NO339620B1 - Topisk avleveringssammensetning i en trykksatt beholder - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår topisk avlevering av minst én farmasøytisk aktiv forbindelse, klindamycin eller dets farmasøytisk akseptable salt eller en ester derav, alene eller i kombinasjon med en annen, farmasøytisk aktiv forbindelse.

Det finnes mange utfordringer ved topisk applisering av farmasøytisk aktive midler. Et hovedproblem er å oppnå perkutan penetrering av den aktive forbindelse til behandlingssetet. Preparatet bør også ha ønskelige, kosmetiske karakteristika. Appliseringen må være lett, glatt og bør ikke etterlate merkbare rester på overflaten av huden. Videre må preparatet ikke forårsake irritasjon, ubehag eller andre problemer.

Mange antifungale og antibakterielle midler benyttes topisk for å behandle epidermale infeksjoner. Noen antibiotika som tetracyklin og klindamycin, benyttes også for å behandle akne og andre hudsykdommer som forårsakes, direkte eller indirekte, av bakterier. En av bivirkningene ved systemisk administrert klindamycin er kolitt som kan være farlig og sågar fatal. Ved behandling av akne er det således ønskelig å administrere klindamycin topisk. Cleocin T<®>, fremstilt av Pharmacia-Upjohn, inneholder klindamycinfosfat som er inaktivt in vitro men som in vivo hydrolyseres til det antibakterielt aktive klindamycin. Cleocin T<®>er i dag tilgjengelig som en gel, en lotion og en topisk oppløsning, og benyttes for topisk behandling av acne vulgaris.

Topiske krem- og geldoseringsformer har den ulempe at det må foretas en lengre inngnidning og det kan etterlates oljerester. Oppløsningsformen renner lett av appliseringssetet og er derfor vanskelig å applisere i kontrollerte mengder ved bruk av oppløsningsform.

Woodford R et al., Journal of pharmaceutical Sciences, vol. 66, no. 1, 1 Jan 1977, side 99-103 beskriver et

hurtigbrytende skum som inneholder betametason benzoat - et kortikosteroid. Det hurtigbrytende skummet inneholder vann og etanol i et forhold på mellom 50:50 og 30:70, en selvemulgerende voks og et drivmiddel slik som en hydrokarbon blanding.

US 5,679,324 beskriver en skumbar duftsammensetning som inneholder en surfaktant, drivmiddel, duftmiddel, tykningsmiddel og en kosmetisk vehikkel, der forholdet mellom surfaktant og drivmiddel er fra 1:1 til 1:10. Sammensetningen kan ytterligere inneholde et medikament, slik som en anti-kvise ingrediens, antibiotika, antimikrobielt middel, antisoppmiddel, antiviralt middel, antibakterielt middel, antiprotozomiddel, antiinflammatorisk middel, astrigensmiddel eller antiseptisk middel.

GB 1,561,423 beskriver en spraybar farmasøytisk sammensetning for topisk applisering på hudskader. Sammensetningen omfatter Ci0-Ci8fettalkohol, en Ci4-Ci8fettsyre, en ikke-ionisk surfaktant, en vandig/glykol blanding, et mikrobielt aktivt middel og et aerosol drivmiddel.

US 5,783,202 beskriver en moussesammensetning for behandling av hodelus. Sammensetningen beskriver minst et pyretrin i kombinasjon med et synergistisk middel, vann, en blanding av alifatiske alkoholer, fettalkohol, surfaktant og et aerosol drivmiddel.

WO 96/27376 beskriver et hurtigbrytende skum som omfatter et kortikosteroid, et hurtigbrytende skummingsmiddel, et drivmiddel og et bufringsmiddel. Det hurtigbrytende skummidlet omfatter alifatisk alkohol, vann, en fettalkohol og en surfaktant. Fortrinnsvis er skumsammensetningen bufret til en pH i området fra 3 til 6.

Foreliggende oppfinnelse overvinner disse mangler ved å tilveiebringe et preparat med minst en farmasøytisk aktiv forbindelse som er brukbar for topisk administrering som beskrevet her, som et skum som er et ikke-løpende, lett påførbart og som benytter en lavrestvehikkel. Når skummet påføres forårsakes kroppsvarmen at skumstrukturen brytes ned og avsetter den eller de aktive bestanddeler i form av en vehikkel som minner om en oppløsning. Skumpreparatet gir god kontroll over applisering av en liten mengde produkt til det ønskede området.

Foreliggende oppfinnelse overvinner manglene ved den kjente teknikk ved å tilveiebringe et farmasøytisk aktivt preparat som er brukbart for topisk administrering, som et skum som er ikke-rennende, lett å påføre og bruker en lavrestvehikkel. Overraskende forbedres skumpreparatene ifølge oppfinnelsen avleveringen av en eller flere aktive forbindelser gjennom huden sammenlignet med gelpreparatene og uten de samtidige mangler som henger sammen med oppløsningsformuleringer (for eksempel at den renner, vanskelighet ved å påføre kontrollerte mengder).

Som sådan angår oppfinnelsen i et aspekt et topisk avleverbart preparat i en trykksatt beholder omfattende: opp til 15 vektprosent av klindamycin eller dets farmasøytisk akseptable salt, eller en ester derav;

fra 83 til 97,9 vektprosent av et hurtigbrytende skummingsmiddel; og

fra 2 til 7 vektprosent av et aerosoldrivmiddel valgt fra gruppen bestående av et hydrokarbon, et klorfluorkarbon og en blanding derav;

der preparatet er et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum etter frigivning fra beholderen.

Det hurtigbrytende skummingsmiddel omfatter en Ci-6alkohol, en C14-22alkohol, vann og en surfaktant. I nok en utførelsesform inneholder det hurtigbrytende skummingsmiddel ikke en Ci-6alkohol. I noen ut f ørelsesf ormer kan det hurtigbrytende skummingsmiddel også omfatte en mykner (emollient) som også kan virke som fukter (humectant). I tillegg omfatter det hurtigbrytende skummingsmiddel et pH-justerende middel.

Antibiotikumet er klindamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav. Et spesielt foretrukket antibiotikum er klindamycinfosfat som er inaktivt in vitro, men som hydrolyserer in vivo til det aktive, antibakterielle klindamycin.

I en ytterligere utførelsesform omfatter den minst ene, farmasøytisk aktive forbindelse en kombinasjon av aktive midler. En hvilken som helst kombinasjon av aktive midler som er egnet for topisk administrering kan benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis omfatter kombinasjonen av aktive midler minst to midler valgt blant et antibiotisk middel, et antifungalt middel, et retinoid (for eksempel tretinoin, tazaroten), et retinoidderivat (for eksempel adapalen), salicylsyre, azelainsyre, natriumsulfektamid, og benzoylperoksid. Mer foretrukket omfatter kombinasjonen av aktive midler klindamycinfosfat og et medlem valgt blant en antifungalt middel, et retinoid (for eksempel tretinoin, tazaroten) et retinoidderivat (for eksempel adapalen), salicylsyre, azelainsyre, natriumsulfektamid, benzoylperoksid, et annet antibiotikum (for eksempel erytromycin, tetracyklin, minocyklin, doksycyklin) og blandinger derav. I en spesielt foretrukket utførelsesform omfatter den minst ene, farmasøytisk aktive forbindelse en kombinasjon av klindamycinfosfat og tretinoin. I en annen, spesielt foretrukken utførelsesform, omfatter den minst ene, farmasøytisk aktive forbindelse en kombinasjon av klindamycinfosfat og benzoylperoksid.

Preparater ifølge oppfinnelsen som omfatter en kombinasjon av aktive midler inneholder fortrinnsvis en effektiv mengde av hvert middel, for eksempel mellom 0,01 og 10 % av et antibiotikum, fortrinnsvis mellom 0,1 og 5 % av et antibiotikum, en hvilken som helst effektiv mengde salicylsyre eller benzoylperoksid, fortrinnsvis mellom 0,5 og 10 vektprosent, og en hvilken som helst effektiv mengde av et retinoid eller et retinoidderivat, fortrinnsvis mellom 0,01 og 0,5 vektprosent. Imidlertid ligger konsentrasjoner av hvert middel over eller under den effektive mengde også innenfor rammen av oppfinnelsen.

I en annen utførelsesform er den farmasøytisk aktive forbindelse et antifungalt middel. Foretrukne, antifungale midler inkluderer ketokonazol, for eksempel i form av Nizoral<®>. I en ytterligere utførelsesform omfatter den farmasøytisk aktive forbindelse en kombinasjon av et antifungalt middel og et middel valgt blant et antibiotikum, et retinoid (for eksempel tretinoin, tazaroten) et retinoidderivat (for eksempel adapalen), salicylsyre, azelainsyre, natriumsulfektamid, benzoylperoksid og blandinger derav.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for modulering av skumbrytningstemperatur for et hurtigbrytende, temperatursensitivt skumpreparat. I en spesiell utførelsesform moduleres skumbrytningstemperatur ved for eksempel å forandre Ci-6alkohol: vannforholdet i det hurtigbrytende, temperatursensitive skumpreparat.

I nok et aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for perkutan behandling av akne ved for eksempel å benytte preparatene ifølge oppfinnelsen. Aknebehandlingsmetoden involverer generelt å applisere et hurtigbrytende, temperatursensitivt skumpreparat omfattende en effektiv mengde klindamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, til et individ som trenger slik behandling. I en foretrukken utførelsesform omfatter det hurtigbrytende, temperatursensitive skumpreparat et retinoid (for eksempel tretinoin, tazaroten). Fortrinnsvis er trinoidet til stede i en mengde fra 0,01 til 0,1 vektprosent. I en annen utførelsesform omfatter det hurtigbrytende, temperatursensitive skumpreparat videre benzoylperoksid. Fortrinnsvis er benzoylperoksid til stede i en mengde fra 0,5 til 10 vektprosent.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å evaluere skumkarakteristika og denne

metode omfatter:

å tilveiebringe et visuelt hjelpemiddel omfattende en illustrasjon av forskjellige skumstrukturer;

å avgi et hurtigbrytende, temperatursensitivt skumpreparat fra en trykksatt beholder omfattende et hurtigbrytende skummingsmiddel og et drivmiddel; og å vurdere skumstrukturen ved anvendelse av det visuelle hj elpemiddelet

I nok en ytterligere utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en anvendelse av et farmasøytisk preparat i en trykksatt beholder ved fremstilling av et medikament for perkutan behandling av akne, idet preparatet omfatter: opp til 15 vektprosent av minst en farmasøytisk aktiv forbindelse, eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller en ester derav;

fra 83 til 97,9 vektprosent av et hurtigbrytende skummingsmiddel;

fra 2 til 7 vektprosent av et aerosoldrivmiddel valgt fra gruppen bestående av et hydrokarbon, et fluorkarbon og en blanding derav;

der preparatet er et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum etter frigivning fra beholderen.

Disse og andre gjenstander, fordeler og utførelsesformer vil bli klarere ved et studium av den følgende beskrivelse og de vedlagte figurer.

Figur 1 er en graf som viser effekten av temperaturen på

klindamycinfosfatskumstrukturen, bestemt ved først å avgi rundt 2 g skum ved 20 °C. Skummet ble så anbrakt i en kontrollert omgivelse ved de antydede

temperaturer og tiden som var nødvendig for å smelte skummet til en væske ble bestemt. Figur 2 viser en utførelsesform av det visuelle hjelpemiddel som kan benyttes ved evaluering av skumstrukturene. Figur 3 er en graf som viser mengden av klindamycinfosfatnedbrytning ved forskjellige pH-verdier og citratbuffernivåer som beskrevet i eksempel 1. Figur 4 er en graf som viser mengden av klindamycinfosfat som er tilbake ved forskjellige tidsrom under varierende pH-nivåer i bokser ved forskjellige temperaturer. Figur 5 viser stabilitetsdata for klindamycinfosfat,

bestemt i eksempel 4.

Figur 6 viser plasmaklindamycinkonsentrasjonen som en funksjon av tid etter applisering av klindamycinskum og Clindagel™. Figur 7 viser en graf av den kumulative, perkutane absorpsjon av klindamycinskum, Clindagel™ og Cleocin T<®>oppløsning i løpet av en 24-timers periode. Hvert tidspunkt representerte midlere totalabsorpsjon ± standardavvik for 3 huddonorer (3 replikater for hver),<*>p < 0,05 (gel vs. Skum); p < 0,06 (gel vs. Oppløsning); p > 0,1 (skum vs. oppløsning). Figur 8 viser en graf av fluksprofilen for den perkutane absorpsjon av klmdamycmskum, ClindaGel og Cleocin T<®>oppløsning i løpet av en 24-timers periode. Hvert tidspunkt representerer den midlere absorpsjon ± standardavvik for 3 huddonorer (3 replikater for hver). Figur 9 viser en graf over fordelingen av klindamycin i forskjellige sjikt i huden 24 timer etter applisering av klindamycinskum, ClindaGel™ og Cleocin T<®>oppløsning.

I. Definisjoner

Hvis ikke konteksten klart sier noen annet, benyttes uttrykkene "aktivt middel", "aktiv forbindelse", "minst en farmasøytisk aktiv forbindelse" og "farmasøytisk aktivt middel" om hverandre og henviser til en substans med en farmasøytisk, farmakologisk eller terapeutisk effekt.

"Homogen" betyr enhetlig gjennom det hele, det vil si en enfaseblanding.

"Farmasøytisk akseptabelt salt" av en aktiv forbindelse betyr et salt som er farmasøytisk akseptabelt og som har opphavsforbindelsens ønskede, farmakologiske aktivitet. Slike salter inkluderer:

(1) syreaddisjonssalter, dannet med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende; eller dannet med organiske syrer som eddik-, propion-, heksan-, cyklopentanpropion-, glykol-, pyruvin-, melke-, malon-, rav-, eple-, malin-, malein-, fumar-, vin-, sitron-, benzo-, 3-(4-hydroksybenzoyl)benzo-, kanel-, mandel- , metansulfon-, etansulfon- 1,2-etan-disulfon-, 2-hydroksy-etansulfon-, benzensulfon-, 4-klorbenzensulfon-, 2-naftalen-sulfon-, 4-toluensulfon-, kamforsulfon-, 4-metylbi-cyklo[2.2.2]-okt-2-en-lkarboksyl-, glukohepton-, 3-fenyl-propion-, trimetyleddik-, tertbutyleddik-, laurylsvovel-, glukon-, glutamin-, hydroksynafto-, salicyl-, stearin-, mukonsyre og lignende; eller (2) salter dannet når et surt proton som er til stede i opphavsforbindelsen enten er erstattet med et metallion, for eksempel et alkalimetallion, et jordalkaliemetallion eller et aluminiumion; eller koordinerer med en organisk base som etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metyl-glukamin og lignende.

"Prodrug" betyr en hvilken som helst forbindelse som frigir et aktivt middel in vivo når et slikt prodrug administreres til et individ. Prodrugs av et aktivt middel fremstilles ved å modifisere en eller flere funksjonelle grupper som er til stede i det aktive middel på en slik måte at

modifikasjonen(e) kan spaltes in vivo for å frigi opphavsforbindelsen. Prodrugs inkluderer forbindelser der en hydroksy-, amino- eller sulfhydrylgruppe i det aktive middel er bundet til en hvilken som helst gruppe, for eksempel beskyttende gruppe, som kan spaltes in vivo for å regenerer den frie hydroksyl-, amino-, henholdsvis sulfhydrylgruppe. Eksempler på prodrugs inkluderer, men er ikke begrenset til, aktive midler hvis funksjon eller grupper er beskyttet med en eller flere beskyttende grupper som angitt hos T.W. Greene og P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Cynthesis", 3.utg., John Wiley & Sons, New York, 1999 og hos Harrison et Harrison et al., i "Compendium of Synthetic Organic Methods", bind 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996. Representative, hydroksybeskyttende grupper som er brukbare ved

fremstillingen av prodrugs inkluderer acylgrupper (for eksempel formyl, acetyl, og trifluoracetyl), alkyletere, fosfatetere, fosfatestere og lignende. Representative aminobeskyttende grupper som er brukbare ved fremstillingen av prodrugs inkluderer acylgrupper (for eksempel formyl, acetyl, og trifluoracetyl), benzyloksykarbonyl (CBS), tert-butoksykarbonyl (Boe) og lignende.

Uttrykkene "antibiotisk" og "antibakteriell" benyttes her om hverandre for å henvise til en forbindelse som inhiberer veksten av, inhiberer virulensen av eller dreper bakterieceller. Antibiotika inkluderer for eksempel substanser som fremstilles av forskjellige specier av mikroorganismer (for eksempel bakterier, fungi og actinomyceter), varianter derav og syntetiske, antibakterielle midler. En fullstendig liste over antibiotika er for lang til å kunne innarbeides her og fagmannen på området vil kjenne det store antall antibiotika som kan benyttes ifølge oppfinnelsen. Det skal for eksempel henvises til Chambers og Sande i "Antimicrobial Agents: General Considerations in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Theapeutics, Hardman og Limbard utg., (1996) : og til Kucers et al. i "The Use of antibiotics: A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, og Antiviral Drugs", Oxford Univ. Press (1997) . Egnede antibiotiske midler inkluderer, men er ikke begrenset til klindamycin, erytromycin, tetracyklin, mincyklin, doksycyklin, penicillin, ampicillin, karbenicillin, meticillin, cefalosporiner, vankomycin, og bacitracin, streptomycin, gentamycin, kloramfenikol, fusidsyre, ciprofloksin og andre kinoloner, sulfonamider, trimetoprim, dapson, isoniazid, teikoplanin, avoparcin, synercid, virginiamycin, cefotoksamin, ceftriakson, pieracillin, cefepim, cefpirom, rifampicin, pyrazinamid, ciprofloksazin, levofloksacin, enrofloksacin, amikacin, netilmycin, imipenem, meropenem, inezolid, farmasøytisk akseptable salter derav, og prodrugs derav. Det antibiotiske middel er klindamycin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav.

"Vehikkel" henviser til et preparat som kun har eksipient eller komponenter som kreves for å bære et aktivt middel men som per se ikke har noen farmasøytisk eller terapeutisk effekt.

Uttrykket "fettalkohol" henviser til en eller flere C14-22alkoholer.

Uttrykket "pH" er definert som den verdi som gis ved hjelp av et egnet, riktig standardisert pH-meter ved bruk av en egnet elektrode.

II. Generelt

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forskjellige, farmasøytisk aktive, topiske avleveringspreparater. I en utførelsesform omfatter et topisk avleveringspreparat i en trykksatt beholder: opp til 15 vektprosent av minst en farmasøytisk aktiv forbindelse, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller en ester derav; fra 83 til 97,9 vektprosent av et hurtigbrytende skummingsmiddel; og fra 2 til 7 vektprosent av et aerosoldrivmiddel valgt fra gruppen bestående av et hydrokarbon, et klorfluorkarbon og en blanding derav, der preparatet er et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum etter frigiving fra beholderen.

I en foretrukken utførelsesform er preparatet ifølge oppfinnelsen til stede i en trykksatt beholder omfattende en homogen blanding av: fra 0,1 til 10 vektprosent av en farmasøytisk aktiv forbindelse, eller dens farmasøytisk akseptable salt eller ester derav, fra 83 til 97,9 vektprosent av et hurtigbrytende skummingsmiddel; og fra 2 til 7 vektprosent av et aerosoldrivmiddel valgt fra gruppen bestående av et hydrokarbon, et klorfluorkarbon og en blanding derav. Når preparatet ovenfor frigis, det vil si avgis, fra en trykksatt beholder, dannes det et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum.

Den maksimale mengde drivmiddel som benyttes bestemmes ofte ved dettes blandbarhet med andre komponenter i preparatet for å danne en blanding, for eksempel en homogen blanding. Det minimale nivå av drivmiddel som benyttes i preparatet bestemmes ofte av de ønskede skumkarakteristika og dets evne til i det vesentlige å tømme beholderen.

Det hurtigbrytende skummingsmiddel omfatter vann og en surfaktant, eller en kombinasjon av surfaktanter, og en Ci-6alkohol, og en C14-22alkohol. I noen utf ørelsesf ormer kan det hurtigbrytende skummingsmiddel også omfatte en mykner som også kan virke som fukter.

Egnede myknere inkluderer men er ikke begrenset til polyoler. Foretrukne polyoler omfatter propylenglykol og glycerol. Mengden fukter som benyttes i de hurtigbrytende skummingsmidler varierer fra 0 til 20 vektprosent, fortrinnsvis fra 0 til 10 vektprosent og helst fra 2 til 7,5 vektprosent.

Det hurtigbrytende skummingsmiddel omfatter en Ci-6alkohol, en C14-22alkohol, vann og en surfaktant.

I tillegg omfatter det hurtigbrytende skummingsmiddel også et pH-justerende middel. Det pH-justerende midlet er en base. Egnede pH-justerende baser er bikarbonater, karbonater og hydroksider som alkali-, eller jordalkalimetallhydroksid, så vel som overgangsmetallhydroksider. Fortrinnsvis er det pH-justerende middel kaliumhydroksid. Det pH-justerende middel er til stede i en mengde tilstrekkelig til å justere pH-verdien i preparatet til mellom pH 4,0 til rundt 6,5.

Det hurtigbrytende skummingsmiddelpreparat omfatter en Ci_6alkohol og mer spesielt en C1-4alkohol som metanol, etanol, isopropanol, butanol og en blanding av to eller flere av disse. En spesielt foretrukken Ci-6alkohol er etanol eller en blanding av etanol med minst en ytterligere alkohol. Mengden Ci-6alkohol som benyttes i det hurtigbrytende skummingsmiddel varierer fortrinnsvis fra 55 til 65 vektprosent og helst fra 58 til 60 vektprosent.

Mengden C14-22alkohol i det hurtigbrytende skummingsmiddel varierer fortrinnsvis fra 1 til 5,0 vektprosent. I visse aspekter omfatter det hurtigbrytende skummingsmiddel fortrinnsvis fra 1 til 2,5 vektprosent av C14-22alkoholen. En spesielt foretrukken mengde C14-22alkohol i det hurtigbrytende skummingsmiddel er fra 1,5 til 2 vektprosent.

En foretrukken C14-22alkohol i det hurtigbrytende skummingsmiddel er en C16-20alkohol. Spesielt er cetylalkohol, stearylalkohol eller en blanding derav, foretrukket. Spesielt foretrukket er en blanding av cetylalkohol og stearylalkohol. Forholdet cetylalkohol:stearylalkohol kan ligge fra 60:40 til 80:20 mens forholdet rundt 70:30 er spesielt foretrukket.

Et vidt spektrum av surfaktanter kan benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen inkludert for eksempel etoksylerte ikke-ioniske og etoksylerte ioniske surfaktanter. Egnede surfaktanter for anvendelse i preparatene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til fettsyreetoksylater, fettalkoholetoksylater, polysorbater, glycerolesteretoksylater, og blokk-kopolymerer som poloksamer. Eksempler på disse er Polysorbate 20, Polysorbate 60, Polysorbate 80, Laureth-4, Laureth-23, POE(15) glycerolmonolaurat, og lignende. I en spesielt foretrukken utførelsesform er surfaktanten Polysorbate 60, Laureth-4, POE(15) glycerolmonolaurat, eller blandinger derav. Mengden surfaktant som er til stede i det hurtigbrytende skummingsmiddel ligger helst fra 0,1 til 10 vektprosent, mer foretrukket fra 0,1 til 6 vektprosent, mens fra 0,5 til 5 vektprosent og fra 0,3 til 0,5 vektprosent er spesielt foretrukne mengder.

Vann, og et pH-justerende middel, omfatter generelt den gjenværende del av det hurtigbrytende skummingsmiddel. Mengden vann som er til stede i det hurtigbrytende skummingsmiddel ligger fra 10 til 95 vektprosent, fortrinnsvis fra 10 til 90 vektprosent, og helst fra 20 til 90 vektprosent, der fra 30 til 40 vektprosent eller alternativt fra 809 til 95 vektprosent er spesielt foretrukket.

Mens en typisk mengde av hver komponent av det hurtigbrytende skummingsmiddel er gitt ovenfor vil det erkjennes av fagmannen at en spesiell mengde av hver komponent av det hurtigbrytende skummingsmiddel avhenger av de ønskede skumkarakteristika.

I visse aspekter formuleres det hurtigbrytende, temperatursensitive skum slik at den skumbrytende temperatur er ved eller nær hudtemperaturen. Den skumbrytende temperatur kan moduleres ved å forandre forholdet mellom forskjellige komponenter i det hurtigbrytende skummingsmiddel, for eksempel forholdet Ci-6alkohol: vann. I en spesiell utførelsesform kan den skumbrytende temperatur justeres til å være fra 30 til 36 °C, for eksempel 30 °C, 31 °C, 32 °C, 33 °C, 34 °C, 35 °C, 36 °C. For eksempel er en spesielt foretrukken skumbrytende temperatur for klindamycin 35 °C.

Fortrinnsvis er den trykksatte beholder en "en-del" aluminiumbeholder der den indre overflate er kledd med et kjemisk inert for. Et foretrukket innvendig overflatefor er polyamidimid(PAM)lakk, levert av HOBA Lacke und Farben GmbH. Typisk er beholderen utstyrt med en opprett eller invertert ventil og hensiktsmessig en skumavgivelsesaktivator.

Det beskrives også forskjellige aspekter relatert til slike preparater inkludert: metoder for å modulere skumegenskapene; metoder for å forbedre lagringstiden for en farmasøytisk aktiv komponent eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller densester; metoder for perkutan behandling av forskjellige sykdommer, infeksjoner og lignende; og metoder for å evaluere skumkarakteristika.

III. Antibiotisk formulering

Det antibakterielle middel er klindamycin, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav. Klindamycin er et antibiotikum som også er kjent som metyl 7-klor-6,7,8-trideoksy-6-(l-metyl-trans-4-propyl-L-2-pyrro-lidinkarboksamido)-1-tio-L-treo-a-D-galakto-okto-pyranosid eller metyl 7-klor-6,7,8-trideoksy-6-[[(l-metyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)karbonyl]amino]-1-tio-L-treo-oc-D-galakto-okto-pyranosid. Som benyttet her inkluderer uttrykket "klindamycin" alene klindamycin som fri base så vel som farmasøytisk akseptable salter og estere derav. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter og estere av klindamycin inkluderer, men er ikke begrenset til klindamycinhydroklorid, -fosfat, -palmitat og -palmitathydroklorid. Det er foretrukket å benytte et klindamycinsalt eller en ester i preparatene ifølge oppfinnelsen idet klindamycinfosfat er spesielt foretrukket.

Egnede konsentrasjonsområder for den minst ene, farmasøytisk aktive forbindelse inkluderer for eksempel fra 0,001 til 50 vektprosent og fortrinnsvis fra 0,01 til 20 vektprosent, for eksempel opp til 15 vektprosent og mer spesielt fra 0,2 til 2 vektprosent. Rundt 1 vektprosent er spesielt foretrukket.

Anvendelser, egenskaper og metoder for syntese av klindamycin er angitt i US 3 969 516 i navnet Stoughton, av 13. juli 1976; US 3 475 407 i navnet Bierkenmeyer av 1969; US 3

487 068 av 1969; US 3 509 127 og 3 544 551 i navnet Kagan og og Magerlein, av 1970; US 3 513 155 navnet Bierkenmeyer og Kagan av 1970; Morozowich og Sinkula, US 3 580 904 av 1971 og US 3 655 885, av 1972; US 3 714 141, av 1973; US 4 568 741, av 1986; og US 4 710 565 av 1984. Ytterligere kunnskap i teknikken angående klindamycin finnes for eksempel hos Magerlein et al. i "Antimicro Ag. Chemother" 727 (1966); Birkenmeyer og Kagan i "J. Med. Chem." 13, 616 (1970); Oesterling i "J. Pharm Sei." 59, 63 (1970); McGeheee et al. i

"Am. J. Med. Sei." 256, 279 (1968); D.A. Leigh i "J. Antimicrob. Chemother". 7 (Supplement A), 3 (1981); J E Gray et al. i "Toxicol. Appl. Pharmacol." 21, 516 (1972) og L W Brown og W F Beyer I "Analytical Profiles of Drug Substances", bind, 10, K. Florey, utg. (Academic Press, New York, 1981) sidene 75-91.

Det vil være klart for fagmannen på området at utviklingen av et klindamycinskumpreparat er spesielt overraskende. Fremfor alt er klindamycin, for eksempel klindamycinfosfat, et vannoppløselig, farmasøytisk middel. For å gjøre skumpreparatet til et hurtigbrytende skumpreparat må smeltepunktet for preparatet ligge innen temperaturområder som allerede er gitt (det vil si ved eller nær hudtemperatur). I visse tilfelle må smeltepunktet justeres og heves, noe som er vanskelig på grunn av vannoppløseligheten for klindamycin og den høye konsentrasjon av klindamycin som ble benyttet. Disse vanskeligheter ble overvunnet ved delvis å justere Ci-6-alkohol: vannforholdene, for eksempel etanol:vannforholdet.

I tillegg kan høye konsentrasjoner av aktive forbindelser også innvirke på skumstruktur og skumkvalitet og kan videre forårsake uønsket krystallisering. Vannoppløselige, aktive forbindelser kan således fjerne vann fra systemet, dette ved å forandre forholdet vann:Ci-6alkohol, og derfor skumegenskapene inkludert smeltepunktet. Dette kan kreve intervensjon for å oppnå en aksepterbar skumkvalitet. Ci-6alkohol behøver ikke å være noe godt oppløsningsmiddel for de vannoppløselige, aktive forbindelser og kan tillate krystallisering ved lavere temperaturer. Det bare å øke vanninnholdet for å forhindre krystallisering vil endre skumegenskapene og forandre oppløseligheten for fettalkoholene, derved også eventuelt forårsake presipitering. Krystallisering kan føre til tap av farmasøytisk aktive forbindelser og/eller blokkering av aerosolventilen.

I tillegg blir en buffer ofte benyttet for å forbedre stabiliteten for en aktiv forbindelse og, når det gjelder aerosolbeholdere, for å redusere korrosjon av metallet. I visse tilfelle kan buffere gjør formuleringen mindre stabil heller enn mer stabil. I disse tilfeller, for eksempel for klindamycinfosfatpreparater, kan en pH-justering være mer effektiv enn en fullbufring. Dette er vist i figur 3 der de høyere nivåer av buffer gir mer nedbrytning i stedet for mindre nedbrytning.

I visse, foretrukne utførelsesformer, er klindamycinfosfat det aktive middel og det hurtigbrytende skummingsmiddel omfatter en blanding av cetylalkohol og stearylalkohol, som er oppløst i en vann:etanoloppløsning. Fortrinnsvis er dette preparat pakket i en polyamidimidforet aluminiumboks og trykksatt med en propan:butanblanding som drivmiddel. Under emballasjetrykk flytendegjøres hydrokarbondrivmidlet og blir blandbart med vann:etanoloppløsningen. Denne flytendegjorte hydrokarbon:vann:etanol-oppløsning tillater øket oppløselighet for cetyl- og stearylalkoholene sammenlignet med vann:etanolblandingene alene. Ved temperaturer over 11 °C kan innholdet i boksen under trykk forbli som en klar, homogen oppløsning. Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori antas det at skumstrukturen, det vil si egenskapene, som gis når preparatet frigis fra boksen, kontrolleres av oppløseligheten av fettalkoholene (for eksempel en blanding av cetylalkohol og stearylalkohol) i den vandige:etanoliske oppløsning. Ved avgivelse ekspanderer og fordamper drivmidlene og tillater at fettalkoholene (for eksempel en blanding av cetylalkohol og stearylalkohol) danner en stabil skumstruktur. Således påvirker forholdene og valgene av disse komponenter (for eksempel vann:etanol:cetylalkohol:stearylalkohol) skummets fysikalske karakteristika.

Fortrinnsvis blir vann-, etanol- og drivmiddelnivået valgt for å gi minimum oppløselighet av fettalkoholene i boksen. I visse aspekter har foreliggende oppfinnere funnet at en forandring i vann:etanolforholdet endrer skumegenskapene. For eksempel fører en økning i vann:etanolforholdet til en redusert oppløselighet av fettalkoholene og kan medføre størkning av skumstrukturen. Omvendt kan en reduksjon i vann:etanolforholdet føre til en økning i oppløseligheten av fettalkoholene og resultere i dannelsen av et mer fluid skum.

Polysorbat benyttes som foretrukken surfaktant der polysorbat 60 er en spesielt foretrukken surfaktant. Uten å ønske å være bundet av noen teori antas det at, i tillegg til rollen ved skumdannelse, forsterker polysorbat 60 cetylalkohol- og/eller stearylalkohol-oppløseligheten.

Et topisk avleveringspreparat av klindamycinfos fat oppnås typisk ved først å oppløse komponentene i enten vann eller etanol. På grunn av den begrensede oppløselighet i vann blir cetylalkohol og stearylalkohol oppløst i den etanolske fase. Polysorbat 60 og propylenglykol (det vil si en mykner som også kan virke som fukter) er oppløselig i både etanol og vann men for hensiktsmessighetens skyld oppløses disse i den etanolske fase. Klindamycinfosfat og kaliumhydroksid (det vil si et pH-justerende middel) oppløses i vann. De vandige og etanolske faser settes så, i riktig forhold, til de individuelle bokser under fyllingen. Ventilene settes på boksene og krympes på plass. En tildosert mengde drivmiddel injiseres så gjennom ventilen for å fullføre formuleringen. Andre midler for å fylle boksene involverer en enkelt-vasske-fase fylling der preparatene holdes varme for å sikre homogenitet, fulgt av krymping og drivmiddelinjeksjon. Ytterligere metoder involverer formulering av hele preparatet, inkludert drivmiddel, i bulk, under trykk, og så å injisere formuleringen inn i den krympede aerosolboks.

En typisk topisk avlevering av klindamycinfosfatpreparat ifølge oppfinnelsen, ekskludert mengden drivmiddel, er vist i tabell 1.

Mengden klindamycinfosfat er beregnet på renheten (typisk 800 mg/g, beregnet som klindamycin), og justeres for å gi 1,00 %, beregnet som klindamycin i sluttblandingen, som vist i tabell 1. Således kan den nøyaktige mengde klindamycinfosfat variere avhengig av renheten.

I et foretrukket aspekt er mengden drivmiddel som settes til det topisk avleverbare klindamycinfos fatpreparat rundt 2,8 g propanibutandrivmiddel per rundt 50 g av blandingen ovenfor. I tillegg til funksjonen som drivmiddel og for å skape mikrostrukturen for skummet ved avgivelse understøtter hydrokarbonet eller blandinger derav å oppløse cetylalkoholen og stearylalkoholen i det vandige:etanoliske system for å gi et klart, enfase (det vil si homogent) system i beholderen. Karakteristisk vil området av drivmiddelkonsentrasjon være fra 2 til 7 vektprosent beregnet på den totale mengde av preparat, særlig fra 3 til 6 vektprosent og spesielt i området 4,6 til 5,4 vektprosent.

Mens klorfluorkarboner (CFCer) også kan benyttes som drivmiddel er, på grunn av miljøhensyn, de foretrukne drivmidler hydrokarboner og særlig propan, butan eller en blanding derav. Andre, egnede drivmidler er dimetyleter og hydrofluorkarboner som 134a og 227. Et spesielt foretrukket drivmiddel er en blanding av propan og butan.

Tabell 2 oppsummerer noen av funksjonene for hver av komponentene i klindamycinfosfatpreparatene ifølge oppfinnelsen.

Karakteristisk er trykkbeholderen utstyrt med et dypprør; således blir preparatet avgitt ved å holde boksen opprett og å trykke aktuatorknappen. Det avgitte skum er termolabilt, det vil si et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum. Fortrinnsvis faller skumstrukturen sammen, det vi si at skumbrytningstemperaturen omtrent tilsvarer hudtemperaturen og fortrinnsvis ligger mellom 30 og 36 °C med en skumbrytningstemperatur på rundt 35 °C som spesielt foretrukket. Dette tillater avgivelse av et relativt stivt skum ved omgivelsestemperatur og den etterfølgende nedbrytning av skumstrukturen ved kontakt med huden. Således kan det klindamycinfosfathurtigbrytende, temperatursensitive skum (det vil si klindamycinfosfatskum) ifølge oppfinnelsen appliseres direkte på lett innsiktbare områder.

For mindre tilgjengelige områder blir klindamycinfosfatet generelt avgitt på en hensiktsmessig overflate før topisk applisering. Den termolabile art av klindamycinfosfatskummet krever avgivelse av preparatet på et underlag, et bokslokk eller en annen kjølig overflate for å opprettholde skumstrukturens integritet. Klindamycinfosfatskummet kan så bringes på for hånd eller med en applikator.

De termolabile kvaliteter for den avgitte skumvehikkel som en funksjon av temperaturen er vist i figur 1 som viser en kritisk temperatur, det vil si skumbrytningstemperatur, på rundt 35 °C. Under denne temperatur forblir skummet relativt stabilt og bibeholder strukturell integritet i over 5 minutter. Over 35 °C er cetylalkoholen og stearylalkoholen oppløselige i oppløsningen og skummet brytes ned.

Kvaliteten for klindamycinfosfatskummet påvirkes også av omgivelsestemperaturen. For eksempel avgir beholdere som er lagret ved høyere temperatur (det vil si mellom 28 og 34 °C) et mykere klindamycinfosfatskum enn de som er lagret ved lavere temperaturer (det vil si under 25 °C). En generell beskrivelse av klindamycinfosfatskumkvaliteten som en funksjon av beholdertemperaturen er vist i tabell 3.

Som vist i tabell 3 er en foretrukken

klindamycinfosfatskumavgivelsestemperatur mellom 23 °C og 27 °C, for eksempel 25 °C eller derunder. Imidlertid er temperaturvirkningene for skumdannelsen reversibel. Avkjøling

av en oppvarmet beholder som avgir et mykt

klindamycinfosfatskum til under 25 °C vil gi et akseptabelt, sprøtt, tørt skum.

Det foretrukne drivmiddel for anvendelse i

klindamycinfosfatskumpreparatene ifølge oppfinnelsen omfatter en propan:butanblanding. Et spesielt foretrukket drivmiddel består av en blanding av propan, n-butan og isobutan. En drivmiddelblanding omfattende rundt 55 % propan, rundt 30 % n-butan og rundt 15 % isobutan er spesielt foretrukket.

Uten å ønske å være bundet av noen spesiell teori antas det at ved avgivelse av preparatet fra beholderen fordamper drivmidlet i oppløsningen og skaper boblene i skumstrukturen. Noe av dette fordampede drivmiddel frigis hurtig og avgis til atmosfæren mens resten fanges i skumstrukturen.

IV. Modifisering av skumkarakteristika

Det beskrives også en fremgangsmåte for å modulere skumkarakteristika for en hurtigbrytende, temperaturfølsom skumblanding ved å forandre Ci-6alkohol:vannforholdet i det hurtigbrytende skummiddel. På denne måte kan et antall skumkarakteristika modifiseres inkludert, men ikke begrenset til klarhet, densitet, viskositet, skumboblestørrelse, skumekspansjonshastighet, skumstrømningshastighet og/eller skumbrytningstemperatur.

I en utf ørelsesform ligger Ci-6alkohol: vannf orholdet i området 1,5:1 til 1,8:1, fortrinnsvis fra 1,55:1 til 1,75:1 og spesielt fra 1,6:1 til 1,7:1. I en annen utførelsesform er Ci-6alkohol:vannforholdet mindre enn rundt 1:7. I nok en utførelsesform ligger Ci-6alkohol:vannforholdet fra 1:7 til 1:16 og er særlig 1:7 til 1:16.

I en ytterligere utførelsesform er Ci-6alkohol:vannforholdet i det hurtigbrytende skummingsmiddel modifisert for å gi en ønsket skumbrytningstemperatur. Tabell 4 viser effekten av etanol:vannforholdet på smeltepunktet (det vil si skumbrytningstemperaturen) for klindamycinfosfatskum. Som vist i tabell 4 oppnås en skumbrytningstemperatur på 35 °C ved å justere forholdet etanol:vann til 1,60:1. Denne formulering ble benyttet for å bestemme den termolabile kvalitet som vist i figur 1.

V. Anvendelse

Klindamycinfosfatskumpreparater ifølge oppfinnelsen er brukbare ved behandling av forskjellige bakteriemedierte sykdommer eller tilstander via topisk applisering, for eksempel ved behandling av acne vulgaris og bakteriell vaginose. Analogt kan andre bakterielle midler eller deres tilsvarende prodrugs benyttes i stedet for klindamycin for å behandle andre bakteriemedierte sykdommer eller tilstander. Egnede, ytterligere antibakterielle midler inkluderer, men er ikke begrenset til erytromycin, tetracyklin, minocyklin, doksycyklin, farmasøytisk akseptable salter derav, og prodrugs derav.

Videre kan antifungale midler som ketokonazol benyttes for å behandle fungale infeksjoner som fotsopp og lignende.

Det skal være klart at når en annen, farmasøytisk forbindelse benyttes i stedet for klindamycinfosfat, kan en eller flere komponenter av preparater (for eksempel det hurtigbrytende skummingsmiddel og/eller drivmidlet) modifiseres eller mengden justeres for å gi de ønskede skumkarakteristika (for eksempel skumglatthet, skumbrytningstemperatur, den aktive forbindelses stabilitet, og lignende).

VI. Skumevaluering

Det beskrives en fremgangsmåte for å evaluere skumkarakteristika. En slik metode involverer generelt å tilveiebringe et visuelt hjelpemiddel som viser forskjellige skumstrukturer eller karakteristika, avgivelse av skummet og evaluering av skumstrukturen ved bruk av det visuelle hjelpemiddel (for eksempel en oppslagstabell). Eksempler på karakteristika som kan angis i det visuelle hjelpemiddel inkluderer form, struktur, klarhet, densitet, viskositet, skumboblestørrelse, skurnekspansj onshastighet, skumstrømningshastighet og skumbrytningstemperatur. Ett eller flere av disse karakteristika kan angis i et visuelt hjelpemiddel som en oppslagstabell.

Det visuelle hjelpemiddel (for eksempel oppslagstabell) kan omfatte en eller flere metoder som beskriver skummets struktur eller dets egenskaper, for eksempel en visuell angivelse (for eksempel bilder enten i papirkopi eller i en digital, det vil si elektronisk form) av forskjellige skumstrukturer, numeriske og/eller alfanumeriske verdier for hver skumstruktur (for eksempel oppslagsverdier) og/eller en verbal beskrivelse av hver skumstruktur. Det visuelle hjelpemiddel fremstilles typisk ved å generere forskjellige skumstrukturer i forskjellige mengder av en eller flere komponenter av den hurtigbrytende, temperatursensitive skumsammensetning. Et eksempel på et visuelt hjelpemiddel er vist i figur 2 som gir forskjellige formater, det vil si visuelle, numeriske og litterale, for evaluering av skumegenskapene. Disse oppslagstabeller og visuelle hjelpemidler er særlig brukbare for forskning og utvikling, god fremstillingspraksis (GMP) og kvalitetskontroll (QC).

I en utførelsesform er skummet som skal evalueres en hurtigbrytende, temperatursensitiv skumsammensetning som avgis fra en trykkbeholder omfattende et hurtigbrytende skummingsmiddel og et drivmiddel. Skumsammensetningen kan også omfatte en farmasøytisk aktiv forbindelse eller dens farmasøytisk akseptable salt, eller et prodrug derav.

Ytterligere formål, fordeler og nye trekk ved oppfinnelsen vil fremgå for fagmannen ved et studium av de følgende eksempler som imidlertid ikke skal anses begrensende.

VII. Eksempler

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel illustrerer virkningen av pH-verdien på stabiliteten av klindamycinfosfat ved bruk av en citratbufferoppløsning og en epoksyfenolforet beholder. Klindamycinfosfatskumsammensetningsprøvene tilsvarende tabell 1 ble fremstilt i aluminiumaerosolbokser med en standard epoksyfenolisk (epon) foring og utstyrt med en ventil fra Precision Valve Company. I denne studie ble en citratbufferoppløsning benyttet for å justere pH-verdien i blanding til pH 4,5, pH 5,5 og pH 6,5 ved bruk av fire forskjellige bufferkonsentrasjoner (det vil si 0, 0,1, 0,3, 0,5 %) og to alternative myknere eller fuktere, det vil si propylenglykol og glycerin. Beholderne ble lagret ved 50 °C i 1 måned og så undersøkt. Resultatene er vist i figur 3.

Som vist i figur 3 resulterte høyere buffernivåer (for eksempel 0,5 %, 0,3 %) i en høyere mengde

klindamycinfosfatnedbrytning enn lavere buffernivåer (for eksempel 0,1 %, 0,0 %). Videre er klindamycinfosfat mer stabilt ved lavere pH-nivå.

Eksempel 2

Dette eksempel illustrerer effekten av pH-verdien på stabiliteten for klindamycinfosfat ved bruk av forskjellige innvendige foringsmaterialer i beholderen. Generelt ble prosedyren i eksempel 1 fulgt bortsett fra unntakene nedenfor.

Lave buffernivåer ved pH 4, 5 eller 6,5 inkludert ikke-bufret pH 4,5 ble testet i bokser med enten epoksyfenol-, polyamid-imid(PAM)-, eller Micoflexforinger. Noen av de PAM-forede bokser ble skrapt innvendig for å undersøke korrosjon på ren aluminium. Boksene ble lagret ved 4 °C, 40 °C og 50 °C i 4 uker og så undersøkt. Resultatene er vist i figur 4.

Som vist i figur 4 er nærværet av en bufferoppløsning ikke nødvendig når det gjelder klindamycinfos fåtets stabilitet. I tillegg ga den PAM-forede beholder uventet høy klindamycinfosfatstabilitet. I tillegg resulterte de med hensikt innvendig oppskrapede beholdere til slutt i en lekkasje av boksinnholdet. Således er integriteten for beholderforingen viktig når det gjelder å opprettholde klindamycinfosfåtets stabilitet.

I tillegg ble en relativt kraftig nedbrytning av klindamycinfosfat observert ved 50 °C og en moderat nedbrytning av klindamycinfosfat observert ved 40 °C. Fordi imidlertid klindamycinfosfat er ustabilt ved 50 °C (data ikke vist) kan tester ved denne temperatur ikke benyttes for å prediktere stabiliteten ved omgivelsestemperatur. Som ventet er generelt nedbrytningen av klindamycinfosfat hurtigere ved høyere temperaturer.

Eksempel 3

Dette eksempel viser effekten av pH-verdien for klindamycinfosfåtets stabilitet ved bruk av kaliumhydroksid som pH-justerende middel. Generelt ble prosedyren i eksempel 1 fulgt med de unntak som er gitt nedenfor.

To pH-nivåer av klindamycinfos fatskumblanding ble testet: en ikke-justert, "naturlig" pH-verdi på 4, 5 og en justert pH-verdi på 5,5 ved bruk av kaliumhydroksid. Det ble testet bokser som var foret med PAM og Microflex. De PAM-forede bokser som ble skrapt innvendig ble også testet. Prøvene ble lagret ved 4 °C, 25 °C, 40 °C og 50 °C i opp til 12 måneder. Denne testing førte til valget av formuleringen som vist i tabell 1 ovenfor med en mål-pH-verdi på 5, 0 (pH-verdi for formulert base ved 40 °C). Denne pH justeres med kaliumhydroksid. PAM ble bekreftet som foretrukken beholderforing for klindamycinfosfatskumblandinger.

Ytterligere testing viste at rundt 0,11 % av en 10 % kaliumhydroksidoppløsning, som vist i tabell 1, var nødvendig for å oppnå en pH-verdi rundt 5.

Eksempel 4

Dette eksempel viser klindamycinfosfåtets stabilitet under forskjellige betingelser.

Ved hver tid/temperatur for de ovenfor angitte stabilitetsforsøk (det vil si eksemplene 1, 2 og 3) ble de følgende parametre også målt: vekttap, sprayhastighet, trykk, pH (pH-verdi for avgasset base ved 40 °C), potens (klindamycinfosfatkonsentrasjon, målt ved HPLC), utseende ved avgivelse og smelting, og boksforing- og ventilinteraksjon.

Neglisjerbare forandringer i sprayhastighet, trykk eller utseende ved avgivelse og smelting ble observert under studiet både hva angikk mellomtemperaturer og over tid. Kanneforingsinteraksjoner ble observert i de tidlige studier kun på epoksy-fenolforinger; ingen ventilinteraksjoner ble observert.

Resultatene for vekttap, pH-verdi og potenstester for denne stabilitetsprøve er vist i figur 5. Som vist i figur 5 var det en minimal forandring i konsentrasjonen av klindamycinfosfat for pH 4,5 og pH 5,5 ved 25 °C over 6 måneder mens det ved 40 °C ble observert en reduksjon på nesten 10 %. Nedbrytningen av klindamycinfosfat i Cleosin T viste et tilsvarende mønster. Totalt sett antyder disse data god stabilitet for klindamycinfosfatet ved normale lagringstemperaturer. Hovednedbrytningsproduktet var klindamycin base.

Begge formuleringer, pH 4,5 (naturlig pH-verdi) og pH 5,5 (justert pH-verdi) viste et lett vekttap ved 4 °C og 25 °C men økede grader av vekttap etter hvert som temperaturen ble øket. Etter tre måneders lagring ble tap på rundt 0,10 g, 0,25 g og 0,45 g notert ved 25 °C, 40 °C henholdsvis 50 °C.

Eksempel 5

Dette eksempel illustrerer klindamycinfosfåtets stabilitet i klindamycinfosfatskumpreparatene ifølge oppfinnelsen.

Klindamycinfosfatskumpreparater tilsvarende det som er vist i tabell 1 ble også lagret ved 25 henholdsvis 40 °C. Hver skumblanding ble analysert hver måned på utseende (for eksempel skumkarakteristika som farge), pH-verdi, og den relative mengde klindamycinfosfat som ble analysert ved bruk av HPLC. Stabilitetstestresultatene ved forskjellige tidsintervaller, det vil si ved 0-9 måneder, er vist i tabell 5.

A = Ved aktivering ble det dannet et hvitt sku. Ved 40 °C er produktet en klar, fargeløs eller blekgul oppløsning uten synlige fremmedstoffer.

B = Ingen synlige bevis på produktinteraksjon med boks, foring eller ventil.

Eksempel 6

Dette eksempel viser en klinisk prøve for å evaluere effektiviteten av klindamycinfosfatskum ifølge oppfinnelsen.

Den kliniske prøve ble gjennomført ved flere sentra. Til sammen 125 menn og kvinner, 12 år gamle eller eldre, med mild til moderat acne vulgaris ble valgt for en randomisert dobbel blindtest. Hvert individ fikk en av tre behandlinger: 1 % klindamycinfosfatskum, vehikkelskum (det vil si placebo), eller 1 % topisk klindamycinfosfatgel. Individene ble randomisert i et 2:1:2 forhold

(klindamycinfosfatskum:placebo:klindamycinfosfatgel).

Individene ble tilskrevet en behandlingsgruppe ved randomisering. Individer og pleiepersonale/koordinatorer var ikke-blinde til formen av den tilskrevne studiemedikering (skum eller gel). Tilskrivning til skumbehandlingsgruppen (aktiv eller placebo) var blindet for individer, pleiepersonale/koordinatorer, og forskere. Forskerne/spesialistene (det vil si person som var trenet og utpekt til å gjennomføre effektivitetsevalueringer) var blindet mot formen av utpekte studiemedikering (skum eller gel) og individene ble instruert ikke å diskutere denne informasjon med forskere/spesialister.

Studievarigheten var 12 uker med visitter ved bunnlinjen (uke 0, dag 1), uke 3, uke 6, uke 9 og i uke 12. Alle behandlinger ble administrert en gang daglig (morgen eller aften) i 12 uker. Cirka femti individer ble vilkårlig utpekt for behandling med klindamycinfosfatskum, omtrent tjuefem individer ble tilfeldig utpekt for placebo og cirka femti individer tilfeldig utpekt for klindamycinfosfatgel. Individene la på en tilstrekkelig mengde av studiemedikeringen til å dekke hele ansiktet. Hvis individet hadde akne i halsområdet, øvre bryst og/eller øvre rygg, ble han eller hun tillatt å bruke studiemedikeringen også på disse områder. Imidlertid var disse områder ikke inkludert i effektivitetsevalueringen.

Effektiviteten for studiemedikeringen ble evaluert basert på lesjonstellinger (totale, inflammatoriske og ikke-inflammatoriske) og en forskers statiske, totale bedømmelse (5-punkts skala) ved bunnlinjen og ukene 3, 6, 9 og 12. Ved uke 12 ble en ytterligere forskers statiske, totale bedømmelse ved bruk av en 6-punkts skala satt opp. I tillegg ble individets totale bedømmelse foretatt ved bunnlinjen og ukene 3, 6, 9 og 12. Effektivitetsresultatene er vist i tabell 6 nedenfor og viser at oppfinnelsens skum hadde en overlegen effektivitet.

Som effektivitetsstudien viser er

klindamycinfosfatskumblandingen ifølge foreliggende oppfinnelse signifikant mer effektiv enn

klindamycingelpreparatet som i dag er tilgjengelig.

Eksempel 7

Dette eksempel illustrerer en andre, klinisk test med flere individer for å evaluere effektiviteten av

klindamycinfosfatskum ifølge oppfinnelsen.

En 12-ukers, multisenter (18 steder), randomisert, dobbelt-blind/dobbeltdummy, vehikkelkontrollert studium av 1026 menn og kvinner med alder 12 år eller mer og med mild til moderat acne vulgaris, ble gjennomført. Individene hadde en "Investigator's Static Global Assessment (ISGA) på 2 eller høyere (se tabell 7). 17-40 inflammatoriske ansiktslesjoner (papuler pluss postuler) inkludert nasallesjoner, og 20-150 ikke-inflammatoriske faciallesjoner (åpne og lukkede komedoner) ekskludert nasallesjoner.

Individene hadde god generell helse. Utelukket fra deltakelse var de som hadde aktive nodulo-cystiske lesjoner eller en historie med regional enteritt eller inflammatorisk tarmsykdom. Individer ble også utelukket fra deltakelse hvis de hadde benyttet de følgende for å behandle sin akne: systemisk antibiotisk eller steroid terapi innen de siste 4 uker; systemiske retinoider innen de siste 3 måneder; eller topisk anti-akne-medikering eller topisk antibiotika de siste 4 uker.

Individer ble også utelukket hvis deres østrogen- eller androgenbruk hadde forandret seg innen de siste 12 uker eller mindre eller hvis de ville benytte noen av de følgende typer produkter eller prosedyrer samtidig: benzoylperoksid, salicylsyre, retinol, a- eller p-hydroksysyrer, neuromuskulære blokkingsmidler, solfargingsmidler, solbading, ansiktsprosedyrer (for eksempel kjemisk eller laserpeeling), eller medikeringer kjent for å eksaserbere akne.

Individer ble innrullert og randomisert for å få en av fire behandlinger i et 3:3:1:1 forhold: (1) 1 %

klindamycinfosfatskum; (2) 1 % klindamycinfosfatgel; (3) vehikkelskum; eller (4) vehikkelgel. Studievarigheten var 12

uker med besøk ved bunnlinjen og ukene 3, 6, 9 og 12. Alle behandlinger ble gitt en gang daglig (det vil si morgen eller aften) i 12 uker.

Effektiviteten for hver behandling ble evaluert ved å gjennomføre aknelesjonstellinger (totalt, inflammatorisk og

ikke-inflammatorisk), en forskers statiske globale bedømmelse av facial acne vulgaris og et individs totale bedømmelse, ved hver visitt. Sikkerheten ble bedømt fra vitale tegn, kliniske laboratoriebedømmelser, og rapporterte ugunstige evenementer. I tillegg ble evaluering av alvoret av tegnene (for eksempel

flassing, tørrhet, erytem, oljeaktivitet) og symptomer (for eksempel brenning eller kløing) på acne vulgaris, gjennomført ved alle visitter. Skalaen som ble benyttet for forskernes statiske totale bedømmelse av facial acne vulgaris er vist i tabell 7 nedenfor. Effektivitetsresultåtene er vist i tabell 8 (Investigator's Static Global Assessment = forskers statiske globale bedømmelse), tabell 9 (prosent reduksjon av tellingen av inflammatorisk lesjon), tabell 10 (prosent reduksjon i telling av ikke-inflammatorisk lesjon) og tabell II (prosent reduksjon i telling av totale lesjoner).

Note: Suksess eller vellykket resultat er definert som andelen av individer som har en "Investigator's Static Global Assessment" bedømmelse på 0 eller 1 ved uke 12 (eller slutten av behandlingen).<1>Tosidig 95 % konfidensintervall for differansen i suksessgraden mellom klindamycinskum og Clindagel ™. 2 P-verdi avledes fra Cochran-Manteel-Haenszel testen (a=0,05), stratifisert ved sete, og sammenligner klindamycinskum mot vehikkelskum.

Breslow-dagtesten for homogenitet av "by-site" Odds forholdene for klindamycinskum versus Clindagel™ behandlingssuksess: p=0, 9445, for klindamycinskum versus vehikkelskum p=0,6505

(a=0,05) med termer for behandling og sete og sammenligner klindamycinskum mot Clindagel™ henholdsvis vehikkelskum. (a=0,05) med termer for behandling og sete og sammenligner klindamycinskum mot Clindagel™ henholdsvis vehikkelskum.

(a=0,05) med termer for behandling og sete og sammenligner klindamycinskum mot Clindagel™ henholdsvis vehikkelskum.

Av de 102 6 individer som ble innrullert i studier var 54 % kvinner og 46 % menn. Majoriteten av individene var kaukasiere (64 %) og gjennomsnittsalderen var 18,9 år (med område 12-55 år). Det var en jevn fordeling av alderen i studien med 50 % (516/1026) i 12-16 års gruppen og 50 %

(510/1026) i gruppen 17 år eller eldre. Lesjonstellinger (total, inflammatorisk og ikke-inflammatorisk) var lik gjennom alle behandlingsgrupper ved bunnlinjen. Totalt hadde majoriteten av individer (54 %; 549/1026) en forskers statisk globalbedømmelsesnote på 3 ved bunnlinjen med tilsvarende fordeling over behandlingsgruppene. Det var ingen signifikante differanser i de demografiske eller sykdomskarakteristika for behandlingsgruppene ved bunnlinjen.

Som effektivitetsstudieresultatene viser (se tabellene 8-11) er klindamycinfosfatskumblandingen ifølge oppfinnelsen statistisk overlegen i klinisk effektivitet i forhold til 1 % klindamycinfosfatgel basert på gjennomsnittlig prosent reduksjon for alle tre lesjonstellinger (total, inflammatorisk og ikke-inflammatorisk) og er statistisk overlegen den vehikkelskumbaserte når det gjelder gjennomsnittlig prosent reduksjon for alle tre lesjonstellinger (total, inflammatorisk og ikke-inf lammatorisk) og behandlingssuksessen basert på forskers statiske globale bedømmelse ved slutten av behandlingen.

Klindamycinfosfatskumblandingen ifølge oppfinnelsen var også godt tolerert. Den mest vanlige rapporterte dermale, ugunstige effekt var litt brenning på påføringssetet: 6 %

(24/386) av individene i klindamycinskumgruppen; 1 % (3/385) av individene i Clindagel™ gruppen; 7 % (9/127) av individene i vehikkelskumgruppen; og 2 % (2/128) av individene i vehikkelgelgruppen. Imidlertid var disse hendelser milde eller moderate, intermittent av art og godt tålt av individene i studien. Alle andre

appliseringssetereaksjoner som ble rapportert med klindamycinskum inkludert pruritus og tørrhet, opptrådte i <2 % av individene.

Eksempel 8

Dette eksempel viser en studie av den komparative absorpsjon av en klindamycinfos fatskumformulering versus en topisk en-gang-daglig klindamycinfosfatgelformulering.

Metoder: Den farmakokinetiske absorpsjonsprofil for en klindamycinfosfat 1 % skumformulering (klindamycinskum) ble sammenlignet med den til en 1 % klindamycinfosfatgelformulering (klindamycingel). Denne studie var en enkelt senter, randomisert, åpen label-studie av menn og kvinner, 12 år eller eldre, med mild til moderat akne vulgaris. For hver behandling ble klindamycinskum eller klindamycingel administrert en gang daglig om morgenen i 5 dager. Individer påførte 4 gram studiemedikering på ansikt, hals, øvre bryst og øvre rygg ved hver behandling. Evaluering av absorpsjonen skjedde den femte behandlingsdag og inkluderte plasma- og urinbestemmelse av klindamycin samlet opp over en 12-timers periode etter applisering av den siste dose. Plasmaprøvene ble oppnådd predose (det vil si før initiering av studiemedikamentbehandlingen) på dag 1 av behandlingen og på dag 5 innen 30 minutter før behandlingspåføring og ved 1, 2, 4, 8 og 12 timer etter behandlingspåføring. Urin ble samlet i 12 timer på dag 5 for å bestemme ekskresjon av klindamycin. Behandlingstolerabiliteten ble bedømt ved rapportert, ugunstige erfaringer.

Demografi: Tjuefire individer ble innrullert og randomisert for å gi en av de to behandlinger (22 individer var kaukasiere, 1 var sort og 1 hispano). Den midlere alder for individene var 19 år (område: 13-46 år), den midlere høyde var 66,9 tommer (område: 67-71 tommer) og den midlere vekt var 146,1 pund (område: 113-185 pund).

Farmakokinetiske resultater: Klindamycinkonsentrasjon var detekterbar i 11 av de 12 individer etter

klindamycinskumadministrering og i alle 12 individer etter klindamycingeladministrering. Totalt sett var gjennomsnittlige Cmaxog AUC(o-i2>verdier lavere for klindamycinskum sammenlignet med klindamycingel, med en 25 % lavere gjennomsnittlig Cmaxog en 9 % lavere AUC(o-i2>; de midlere Cmaxverdier var like mellom de to behandlinger (se tabell 12 og figur 6). Andelen av klindamycindose som ble skilt ut i urinen var marginal etter begge behandlinger ved

0,24 % eiter klindamycinskumapplisering sammenlignet med 0,30 % etter klindamycingelapplisering.

Sikkerhet: Få ugunstige hendelser ble rapportert under studien der kun 4 av 24 individer rapporterte til sammen fire ugunstige hendelser mellom det tidspunkt individene initierte studiebehandlingen og studien var ferdig. To individer med behandling med klindamycinskum rapporterte en ugunstig hendelse hver (det vil si appliseringssetetørrhet og hodepine NOS) og to individer med klindamycingel rapporterte en ugunstig hendelse hver (det vil si blister og svimmelhet). De fleste ugunstige hendelser var milde når det gjelder alvor og ble ikke ansett å være relatert studiemedikamentbehandlingen; kun rapporten om tørrhet ved appliseringssetet var muligens relatert studiemedikamentbehandlingen. Det var ingen dødsfall, alvorlige ugunstige erfaringer, episoder av diaré eller andre signifikante, ugunstige erfaringer som ble rapportert og ingen individer avbrøt studien før fullføring av alle blodprøver den femte dag (studieavslutning). Konklusjoner: Graden av klindamycinabsorpsjon etter klindamycinskumadministrering var lavere men sammenlignbar med den som fulgte klindamycingeladministrering. De midlere Cmax- og midlere AUC(o-i2)~verdier i plasma på dag 5 var 25 % henholdsvis 9 % lavere etter klindamycinskumbehandling sammenlignet med klindamycingelbehandling. Mengden klindamycin som ble skilt ut i urinen i løpet av de første 12 timer etter dosen var 21 % lavere for klindamycinskumbehandlingsgruppen. Klindamycinskum som ble administrert topisk i 5 på hverandre følgende dager i en dose på 4 gram syntes å være sikker og kunne godt tolereres av individene.

Eksempel 9

Dette eksempel viser en sammenligningsstudie på hudpenetrering av forskjellige klindamycinfosfatformuleringer in vitro ved bruk av et human hudmodellsystem.

Oppsummering

Formålet med studien var: (1) å kvantitere den in vitro perkutane absorpsjon av klindamycin; og (2) å karakterisere klindamycinfordelingen i forskjellige hudavsnitt etter applisering av: (1) en 1 % klindamycinfosfatskumformulering ifølge oppfinnelsen (skum); (2) en 1 % topisk ClindaGel™ gelformulering (gel); og (3) en 1 % Cleocin T<®>oppløsningsformulering (oppløsning), i dermatomert humanhud ved bruk av "finite dose" teknikk og In-Line

diffusjonsceller.

Metoder: Formuleringene (skum, gel og oppløsning) ble testet for perkutan absorpsjon av klindamycin på hudseksjoner fra tre forskjellige huddonorer. Hudseksjonene ble dosert i 24 timer i løpet av hvilke den dermale reseptoroppløsning ble samlet hver 4. time og gjemt for etterfølgende analyse. Ved slutten av doseringsperioden ble hudoverflaten vasket og huden delt i epidermis og dermis. Vaskingene fra overflaten av huden, epidermis, dermis og prøvene på reseptorfluid ble så analysert på klindamycin ved bruk av

høyytelsesvæskekromatografi koblet med massespektrometri

(LC/MS).

Resultater: Ved slutten av 24-timers doseringsperioden inneholdt oppløsningsformuleringen den høyeste mengde klindamycin i reseptorfluidet fulgt av skumformuleringen og til slutt gelformuleringen (se tabell 13 nedenfor). Som vist i tabell 13 var det ingen signifikant forskjell (p>0,l) i den kumulative mengde av klindamycin i reseptorfluidet fra skum-og oppløsningsformuleringene 24 timer etter dosering. På dette tidspunkt gav både skum- og oppløsningsformuleringene mer klindamycin til reseptorfluidet enn gelformuleringen (p<0,l). Tilsvarende mengder av klindamycin ble funnet i epidermis fra alle formuleringer. Imidlertid resulterte gelformuleringen i en høyere mengde av klindamycin i dermis enn skum- og oppløsningsformuleringene. Både skum- og oppløsningsformuleringene resulterte i tilsvarende mengder av klindamycin i dermis.

Fluksprofilene for de tre formuleringer var meget like i form der den maksimale hastighet ble oppnådd allerede i løpet av det første tidspunkt (det vil si mellom 0 og 4 timer etter applisering) og sank stadig deretter. Den høyeste maksimale hastighet ble oppnådd fra oppløsnings formuleringen fulgt av skum- og til slutt gelformuleringen.

Konklusj on:

Skumformuleringen gav klindamycin med en profil tilsvarende den til oppløsningsformuleringen som gav den høyeste avlevering av klindamycin i denne in vitro hudpermeasjonsstudie. Mengden klindamycin i epidermis, dermis og reseptorfluid var meget like og viste ingen signifikante forskjeller mellom skum- og oppløsningsformuleringene.

Eksempel 10

Innføring:

1 % klindamycinskumformuleringen er egnet som en topisk behandling for akne. I motsetning til de produkter som i dag er tilgjengelige på markedet gir skumformuleringen en elegant, hurtig og ikke-flekkende medikamentavlevering som etterlater meget få rester på huden. Den foreliggende studie undersøkte og sammenlignet avlevering, hudpermeasjonsprofil og medikamentfordeling i huden for klindamycin fra skum-, gel- og oppløsningsformuleringer.

In vitro human hudpenetrasjonsmodellen har vist seg å være et verdifullt verktøy for studien av perkutan absorpsjon og bestemmelse av farmakokinetikken for topisk påførte medikamenter. Denne metode har en historisk forløper for nøyaktig å forutsi perkutan absorpsjonskinetikk in vivo. Modellen benytter utskåret human hud, montert i spesielt konstruerte diffusjonskammere eller celler som tillater at huden holdes ved en temperatur og fuktighet som er overensstemmende med typiske in vivo betingelser. En endelig dose (for eksempel 4-6 mg/cm<2>) av formuleringen bringes på den ytre overflate av huden og medikamentabsorpsjonen måles ved å følge hastigheten for opptredenen i reseptoroppløsningen som bader den indre overflate av huden. Hudinnholdet kan bestemmes ved ekstrahering og analyse av medikamentet fra forskjellige hudsjikt. Som sådan kan data som definerer totalabsorpsjon, absorpsjonshastighet og medikamentfordeling i huden og på dens overflate nøyaktig bestemmes ved å benytte denne modell.

Avvi k:

En celle (1G) gikk ikke gjennom hudintegritetstesten og ble i stedet benyttet som en ikke-behandlet kontroll. Ingen av de andre celler ble utelukket fra resultatene.

Testgj enstander:

Analytiske standarder ble oppnådd fra Sigma Chemicals and United States Pharmacopeia (USP).

De testede formuleringer var som følger:

1. Skum: 1 % klindamycinfosfatskum ifølge oppfinnelsen;

Produsentens lot nr. SEAX-C.

2. Gel: 1 % topisk Clindagel™ gel (klindamycinfosfat topisk gel ekvivalent 1 % klindamycin;

Galderma Laboratories, L.P., Fort Worth, TX) Produsentens lot nr. RFDA. 3. Oppløsning: 1 % Cleosin T<®>oppløsning (topisk klindamycinfosfatoppløsning, USP; ekvivalent 1 % (10 mg/ml) klindamycin;

Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, MI);

Produsentens lot nr. 89FTK.

Metoder og prosedyrer:

Metodologi: Perkutan absorpsjon ble malt ved bruk av in vitro hud finite dose teknikken. Human abdomen hud uten åpenbare tegn på hudsykdom, oppnådd ved kosmetisk kirurgi, ble benyttet i denne studie. Hudprøvene ble dermatomert til rundt 0,25 mm, forseglet i en vannimpermeabel beholder og lagret ved~-80 °C inntil forsøksdagen. Før bruk ble hudprøvene tint opp ved eksponering av beholderen til omgivelsestemperatur.

Hud fra en enkelt donor ble skåret i flere mindre deler men forble store nok til å passe til et 0,64 cm<2>

eksponeringsareal i In-Line di ffusjonsceller (Permegear Inc., Bethlehem, PA). Det dermale kammer ble fylt til randen med en reseptoroppløsning av 10-ganger fortynnet fosfatbufret, isotonisk saltoppløsning (PBS), pH 7,4 ± 0,2 og det epidermale kammer ble latt åpent mot de omgivende laboratorieomgivelser. Cellene ble så plassert i en cellevarmerbærer hvori temperaturen i dermalkammeret ble holdt ved 37 °C ± 0,2 °C.

For å sikre integriteten av hvert hudavsnitt ble permeabiliteten overfor tritiert vann bestemt før påføring av testformuleringene (Franz et al., "Abst.. Invest. Derm.", 94:525 (1990)). Etter en kort (0,5-1 time) ekvilibreringsperiode ble 100 ul 3H20, sp. Act.~5 uCi/ml) lagt på toppen av huden ved bruk av en pipette slik at hele det eksponerte overflateareal var dekket. Efter 5 minutter ble det vandige<3>H20 sjikt fjernet. Efter 30 minutter ble reseptoroppløsningen samlet og analysert på radioaktivt innhold ved væskescintillasjonstelling. Hudprøver der penetreringen av<3>H20 var mindre enn 1,75 % pålagt dose ble ansett som akseptabel.

Dosering og prøvetaking: Skumformuleringen ble først avgitt som et skum til en 20-ml vial og oppvarmet til 37 °C i et vannbad for grundig å flytendegjørende skummet. Alle formuleringer ble så brakt på huddelene ved bruk av en positiv fortrengningspipette for å avgi 5 ul. Hver testformulering ble lagt på tre replikate deler av den samme donorhud ved en måldose på 5 ul/0,64 cm<2>. Dosen ble spredd ut over hele overflaten med spissen av pipetten. Huddelene ble dosert i 24 timer i løpet av hvilket tidsrom den dermale reseptoroppløsning ble samlet hver 4. time og gjemt for analyse. Et reservekammer ble benyttet med ikke-behandlet hud for å teste på interfererende substanser under den analytiske analyse.

Ved slutten av 24-timers doseringsperioden, etter den siste reseptoroppløsningsprøvetaking, ble hudoverflaten vasket ved å legge på 50 ul acetonitril og strøket av med et på forhånd tilskåret lommetørklepapir to ganger etter hverandre og så strippet med en transparent tape to ganger etter hverandre. Lommetørklepapiret og tapen ble anbrakt i en vial. Huden ble plassert på en 50 °C varmeblokk i 1,5 minutt hvorefter epidermis forsiktig ble trukket av huden og anbrakt i en vial mens det gjenværende hudstykket (dermis) ble anbrakt i en ytterligere vial. Til hver av disse tre vialer ble det satt 5 ml acetonitril for å ekstrahere medikament fra prøvene.

Preparering av prøver: Klindamycin ble ekstrahert fra reseptoroppløsningene ved å kjøre 3,0 ml av prøvene (med 200 ul tilsetning av en indre standard: linkomycinhydroklorid) gjennom fastfaseekstrahering (C18 SPE søyler) og eluering av klindamycinet ved bruk av 0,5 ml metanol. Etter vorteksering ble 100 ul oppløsning anbrakt i HPLC vialer inneholdende 900 ul Milli-Q renset vann og blandet godt før analyse. Fra de acetonitrilbaserte prøver ble 100 ul oppløsning blandet med 100 ul indre standardoppløsning i testrør. Etter tilsetning av 800 ul Milli-Q water ble rørene sentrifugert og supernatanten overført til HPLC vialer for analyse.

Analytiske metoder: Kvantitering av klindamycin ble gjennomført ved HPLC kombinert med massespektroskopi (LC/MS/MS) på et Micromass LC/MS/MS system. Den mobile fase, bestående av acetonitril:metanol:vann:maursyre 33 %:33 %:33 %:0,1 % ble pumpet gjennom en Keystone Aquasil C18 kolonne (1,0 mm x 30 mm, 3 u) ved omgivelsestemperatur i en strømningshastighet på 0,05 ml/min. (5 minutters forsøksvarighet). Førti mikroliter prøve ble injisert. Elueringstoppene ble fulgt ved M/Z på 425 > 126 Da. Topparealene ble kvantitert til konsentrasjon ved bruk av en ytre standard av klindamycinhydroklorid, korrelert til en indre standard linkomycinhydroklorid.

Pivotalstudiedetaljer: Denne studie ble satt opp for å bedømme effektene av forskjellige formuleringer på perkutan klindamycinabsorpsjon. Tre huddonorprøver, hver skåret til 9-10 replikatdeler, ble preparert og montert i kammeret. Reseptoroppløsningsprøver ble samlet i 4-timers intervaller opp til 24 timer etter applisering. Reseptoroppløsningen som ble benyttet hele tiden var PBS (det vil si mM fosfatbufferoppløsning, pH 7,4 ved 25 C. Ekstrakter fra overflatevaskinger, epidermis og dermis ble analysert for å oppnå massebalansen for det påførte medikament. Data for de forskjellige formuleringer ble sammenlignet og evaluert på statistiske differanser ved bruk av Student-t test for multiple sammenligninger.

Resultater:

Medikamentinnhold og fordeling: Resultatene for den midlere, perkutane absorpsjon av klindamycin for de testede formuleringer er oppsummert grafisk i figur 7 som den kumulative, penetrerte mengde (det vil si midlere totalabsorpsjon) i løpet av 24 timer og i figur 8 som fluksprofilen for en 24-timers periode. De numeriske data er vist i tabell 15 nedenfor. Figur 9 viser fordelingen av klindamycin i de forskjellige hudsjikt.

I figur 7 øket den kumulative mengde av klindamycin som penetrerte gjennom huden i løpet av 24 timer skarpt for alle formuleringer allerede ved det første tidspunkt og nådde gradvis et platå nær 24 timer. Oppløsningsformuleringen ga mest klindamycin fulgt av skumformuleringen og til slutt gelformuleringen. Både oppløsnings- og skumformuleringen ga signifikant mer klindamycin til reseptorfluidet enn gelformuleringen (p<0,06 henholdsvis p <0,05) opp til 24-timers tidspunktet. Det var ingen signifikant forskjell (p>0,l) i den kumulative mengde av klindamycin i reseptorfluidet opp til 24 timer fra skum- og oppløsningsformuleringene.

Dette kan videre observeres fra fluksprofilen. Fluksplottene i figur 8 viser at den maksimale avleveringsmengde ble oppnådd i det første tidspunkt (0 til 4 timer etter applisering) for alle formuleringer, og sank stabilt deretter. Fluksprofilene for de tre formuleringer var meget like av form. Den høyeste maksimale mengde ble oppnådd fra oppløsningsformuleringen fulgt av skumformuleringen og til slutt gelformuleringen.

Tilsvarende mengder klindamycin ble funnet i epidermis for alle formuleringer. Selv om gelformuleringen resulterte i en høyere mengde klindamycin i dermis resulterte både skum- og oppløsningsformuleringene i tilsvarende mengder klindamycin i dermis.

Mengden som ble gjenvunnet fra vaskingen var meget lav på grunn av den høye affinitet av klindamycin til adhesivmaterialet i tapen som ble filtrert under prøveprepareringen. Massebalansen for forsøkene er også vist i tabell 15.

Konklusj oner:

Data fra denne studie viser at:

1. Skumbæreren muliggjør et høyere nivå av klindamycinavlevering gjennom huden enn gelformuleringer men et lavere nivå enn oppløsningsformuleringen; 2. Den maksimale fluksmengde ble oppnådd kort etter applisering av alle formuleringer der rekkefølgen ovenfra og nedover var: Oppløsning > Skum > Gel; og 3. Hudfordelingen ved 24 timer viste en lik mengde klindamycin i epidermis for alle formuleringer og en noe høyere mengde i dermis for gelformuleringen sammenlignet med skum- og oppløsningsformuleringene.

Således viser denne studie at

klindamycinfosfatskumformuleringen ifølge oppfinnelsen er overlegen en klindamycingelformulering når det gjelder øket avlevering av klindamycin gjennom huden ved høyere flukshastighet. Videre og til forskjell fra

klindamycinoppløsningsformuleringen renner

klindamycinfosfatskumformuleringen ifølge oppfinnelsen ikke så lett fra appliseringssetet og gir administrering av en mer kontrollert mengde klindamycin.

Eksempel 11

Dette eksempel viser ikke-alkoholiske og alkoholiske skumsammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattende en kombinasjon av klindamycinfosfat og tretinoin.

Punktene 1-4 ble trinnvis satt til blandebeholder A. Punktene 5-9 ble satt trinnvis til blandingsbeholder B. Hver fase ble oppvarmet til rundt 60 °C. Under omrøring ble fase B satt til fase A, blandet til enhetlighet og avkjølt til 30 °C. Aerosolbase (punkt 10) ble så satt til en aerosolboks og en ventil festet på denne. Et drivmiddel (punkt 11) ble satt til aerosolpakken (det vil si aerosolboks med ventil inneholdende aerosolbase). Aerosolpakken ble anbrakt i et 55 °C vannbad i 1-2 minutter og så rystet godt og avkjølt til romtemperatur. Aerosolpakken ble rystet umiddelbart før avgivelse.

Punktene 1-5 ble trinnvis satt til blandebeholder A. Punktene 6-10 ble satt trinnvis til blandingsbeholder B. Under omrøring ble fase B satt til fase A og blandet til enhetlighet. Aerosolbase (punkt 11) ble så satt til en aerosolboks og en ventil festet på denne. Et drivmiddel (punkt 12) ble satt til aerosolpakken (det vil si aerosolboks med ventil inneholdende aerosolbase). Aerosolpakken ble anbrakt i et 55 °C vannbad i 1-2 minutter og så rystet godt og avkjølt til romtemperatur. Aerosolpakken ble rystet umiddelbart før avgivelse.

Eksempel 12

Dette eksempel viser ikke-alkoholiske og alkoholiske skumblandinger ifølge oppfinnelsen omfattende en kombinasjon av klindamycinfosfat og benzoylperoksid.

Eksempel 13

Dette eksempel illustrerer en storskalaproduksjon av klindamycinfosfatskumblandingen ifølge oppfinnelsen.

To blandebeholdere ble benyttet for kompoundering og fremstilling. En rustfri ståltank ble benyttet for å fremstille en etanolisk faseoppløsning inneholdende eksipientene (cetylalkohol, stearylalkohol, polysorbat 60 og propylenglykol). En andre rustfri ståltank ble benyttet for å fremstille en vandig oppløsning av den aktive bestanddel og kaliumhydroksid. Vann og etanol ble først satt til de respektive tanker, veiet og komponentene ble så tilsatt. Oppløsningene ble blandet inntil hver komponent var oppløst før den neste ble tilsatt. Begge faser ble så overført til fyllingsbeholdere. Den vandige fase ble filtrert gjennom et 0,2 mikron filter før overføring til fyllingsbeholderen. Hver fyllingsbeholder var forbundet med et 10 mikron filter før fyllebjelken på fyllelinjen og avleveringen ble kontrollert gjennom en positiv fortrengningsdiafragmapumpe. En alikvot av hver oppløsningsfase ble uavhengig avgitt til hver boks og boksen ble deretter vakuumkrympet og forseglet. En tildosert mengde drivmiddel ble så injisert via ventilen for å fullføre formuleringen. Hver boks ble så lekkasjetestet før endelig plassering av aktuator og lokk, blekkstrålemerking og sekundær emballering.

Som angitt ovenfor ble separate preparater av etanolisk oppløsning og en vandig oppløsning benyttet for fremstilling av klindamycinfosfatskumpreparatet. Etanol benyttes for hurtig og fullstendig oppløsning av cetylalkohol og stearylalkohol som har lav vannoppløselighet. Polysorbat 60 og propylenglykol er væsker som er blandbare i etanol og vann. Den aktive forbindelse er et tørt faststoff og oppløses lett i vann. Kaliumhydroksidoppløsningen tilsettes for å justere pH-verdien.

Eksempel 14

Denne prøve beskriver en skumkvalitetsbedømmelsesskala og en serie forsøk som kan gjennomføres for å karakterisere skumprodukter på kvalitativ og kvantitativ måte.

I dette spesielle eksempel bedømmes skummene i henhold til de observerbare, fysiske karakteristika, som et visuelt hjelpemiddel, for skumprøver: 1. Væske,karakteriserttil å være et lavviskositetsfluid som lett strømmer bort fra avgivelsesområdet ved avgivelse. "Væske" kan i tillegg ha nærvær av små bobler og vil som sådan ha utseende tilsvarende en karbonert drikke. Typisk vil "væske" ha tilsvarende flytegenskaper som en prøve av vann eller melk avgitt til et tilsvarende substrat. 2. Rennende skum,karakteriserttil å være en tredimensjonal, halvfast skumstruktur som lett strømmer bort fra avgivelsesområdet ved avgivelse. Generelt har "rennende skum" en relativt stor boblestørrelse på typisk mindre enn 10 mm i diameter. Typisk vil "rennende skum" vise strømningskarakteristika tilsvarende skum på toppen av en milkshake. 3. Bløtt skum,karakterisertsom en tredimensjonal, halvfast skumstruktur som ikke lett renner bort fra avgivelsesområdet ved avgivelse. Generelt har "bløtt skum" en relativt stor boblestørrelse, karakteristisk mindre enn 5 mm i diameter. Typisk vil "bløtt skum" vise strømningskarakteristika tilsvarende pisket eggehvite. 4. Kremaktig skum,karakterisertsom en tredimensjonal, halvfast skumstruktur som ikke lett strømmer bort fra avgivelsesområdet ved avgivelse. Generelt har "kremaktig skum" relativt liten boblestørrelse og karakteristisk meget mindre enn 1 mm i diameter. Karakteristisk vil "kremaktig skum" vise strømningskarakteristika tilsvarende pisket krem/barberkrem. 5. Sprøtt skum,karakterisertsom en tredimensjonal, halvfast skumstruktur som ikke lett strømmer bort fra avgivelsesområdet ved avgivelse. Generelt har "sprøtt skum" en relativt liten boblestørrelse som typisk er meget mindre enn 1 mm i diameter. Typisk vil "sprøtt skum" vise strømningskarakteristika tilsvarende en løspresset sneball og vil vise tilsvarende strekkegenskaper idet den vil være sprø (kan lett trekkes fra hverandre) og har i det vesentlige "faststoffkarakteristika".

Det generelle, fysiske utseendet av skummet beskrives ved bruk av skumbedømmelsesskalaen over et område av temperaturer.

Boblestørrelse og midlere boblestørrelse måles visuelt med en egnet referansemåleskala over et område av temperaturer. Teknikker inkluderer: (i) visuell, for eksempel estimering av boblestørrelse i forhold til en metrisk skala; og (ii) mikroskopisk, for eksempel estimering av boblestørrelse ved bruk av en kalibrert optisk målestokk.

Skumviskositeten måles med en egnet

viskositetsmåleinnretning. Teknikker inkluderer: (i) Brookfield synkro-lektrik roterende spindelviskosimeter med

ultralav viskositetsadapter der flytendegjort skum innføres i den temperaturkontrollerte innretning og viskositeten måles ved et område av temperaturer; og (ii) Brookfield kon og plateviskosimeter der prøver på skum innføres mellom konen og platen hvor skummets reologi bestemmes over et område av skjærgrader og temperaturer.

Skumdensiteten måles med en egnet

densitetsbestemmelsesapparatur. Teknikker inkluderer: (i) pyknometer/vekt per gallon kopp der skummet ved fast temperatur forsiktig innføres i en fastvolumbeholder med kjent volum og masse; og (ii) elektronisk densitet/spesifikk gravitetsmeter der en langsom strøm av skum ved fikserte temperaturer innføres i en gjennomstrømningscelle og densiteten bestemmes ved metoden med oscillerende legeme.

Skumekspansjonsgraden er bestemmelsen av den grad med hvilken skummet ekspanderer. Egnede teknikker for måling av ekspansjonsgraden inkluderer: (i) visuell der skummet innføres i en målesylinder og det opptatte volum noteres over et tidsrom ved et område av temperaturer; (ii) visuell/tidsforløpsfotografi der tverrsnittsarealet/volumet estimeres over en relativt kort tidsskala, og (iii) visuell/veksthastighet der en fast mengde skum innføres i et kapillærrør med konstant diameter og den tid ved hvilken skummet passerer kalibrerte merker, noteres.

Produktklarheten beskrives ved visuell inspeksjon av produktet. Dette involverer preparering av formuleringer i transparente, plastbelagte glassaerosolbeholdere og lagring av produktene i en inkubator i stand til kontrollert temperaturlagring over et område fra 0 til 30 °C. Temperaturen reduseres (fra minimumslagringstemperaturen ved hvilke produktet er klart) i en hastighet på cirka - 1 °C per dag og observasjonene noteres. Når først den laveste temperatur er nådd økes temperaturen i en hastighet på + 1 °C per dag og observasjonene noteres.

"Minimumsbrukstemperaturen" er den lavest noterte temperatur (det vil si økende temperatur) der presipiterte stoffer er gj enoppløst.

Strømningshastigheten er et mål på flytegenskapene. Denne teknikk involverer å avgi skum ved et område av temperaturer på en overflate med kontrollert temperatur og som er skrådd

(eller eventuelt ved spraying på en vertikal overflate)

hvorefter den avstand væsken beveger seg fra

avgivelsesområdet og den tid dette tar, noteres.

Den foregående diskusjon av oppfinnelsen er gitt for å illustrere og å beskrive.

Claims (15)

1. Topisk avleveringssammensetning i en trykksatt beholder,karakterisert vedat sammensetningen omfatter: opp til 15 vektprosent av minst én farmasøytisk aktiv forbindelse, der den minst ene aktive farmasøytiske forbindelsen er klindamycin eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav; fra 83 til 97,9 vektprosent av et hurtigbrytende skummingsmiddel som omfatter en Ci-C6alkohol, en Ci4-C22alkohol, vann og surfaktant; fra 2 til 7 vektprosent av et aerosoldrivmiddel valgt fra gruppen bestående av et hydrokarbon, et klorfluorkarbon, dimetyleter, hydrofluorkarboner og en blanding derav, og et pH regulerende middel som er en base og der det pH regulerende middelet er til stede i en mengde tilstrekkelig til å justere pH i sammensetningen til mellom 4 og 6,5, og der sammensetningen er et hurtigbrytende, temperatursensitivt skum etter frigivelse fra beholderen.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat den minst ene, farmasøytisk aktive forbindelsen er klindamycin fosfat.

3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat forholdet C1-C6alkohol til vann er fra 1,5:1 til 1,8:1, fortrinnsvis 1,7:1.

4. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat surfaktanten er til stede i en mengde fra 0,1 til 10 vektprosent.

5. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert vedat surfaktanten er valgt fra gruppen bestående av en etoksylert ikke-ionisk surfaktant, en etoksylert ioniske surfaktant og en blanding derav.

6. Sammensetning ifølge krav 4, karakterisert vedat surfaktanten er en polysorbat.

7. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat den ytterligere omfatter et mykningsmiddel, fortrinnsvis en polyol.

8 . Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat mengden av nevnte C1-C6alkohol i det hurtigbrytende skummingsmiddelet er fra 55 til 65 vektprosent.

9. Sammensetning ifølge krav 8, karakterisert vedat nevnte Ci-C6alkohol er valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, isopropanol, butanol og en blanding derav, fortrinnsvis etanol.

10.Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert vedat nevnte C14-C22alkohol i nevnte hurtigbrytende skummingsmiddel er fra 1 til 5,0 vektprosent.

11.Sammensetning ifølge krav 10, karakterisert vedat nevnte C-14-C22alkohol er Ci-C6alkohol.

12. Sammensetning ifølge krav 11, karakterisert vedat nevnte Ci6-C2oalkohol er valgt fra gruppen bestående av cetylalkohol, stearylalkohol, og en blanding derav, fortrinnsvis en blanding av cetyl alkohol og stearyl alkohol.

13. Sammensetning ifølge krav 12, karakterisert vedat forholdet mellom cetylalkohol og stearyl alkohol er fra 60:40 til 80:20, fortrinnsvis 70:30.

14. Sammensetning i følge krav 1, karakterisert vedat nevnte sammensetning omfatter vann i en mengde på opptil 90 vektprosent , fortrinnsvis fra 30 til 40 vektprosent.

15. Sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat basen er valgt fra gruppen bestående av et bikarbonat, et karbonat, et alkalisk hydroksid, et alkalisk jordmetall hydroksid, og et trans isjonsmetal1 hydroksid, fortrinnsvis kalium hydroksid.