NO322119B1 - Farmasøytiske formuleringer inneholdende zolmitriptan for intranasal administrering - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmaseutiske formuleringer, deres fremstilling og anvendelse i behandling av sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår spesielt farmaseutiske formuleringer av antimigrenelegemiddelet zolmitriptan for nasal anvendelse. Oppfinnelsen angår videre anvendelse av zolmitriptan for fremstilling av nevnte formuleringer, og intranasal administreringsanordning samt vandig oppløsning av zolmitriptan.

Zolmitriptan har det kjemiske navnet (S)-4-{{3-[2-(dimetylaminoetyl]-lH-indol-5-yl]metyl]-2-oksazolidinon. Zolmitriptan er en selektiv 5HTl-reseptoragonist. 5HT1-reseptoragonisten formidler vasokonstriksjon, og modifiserer således blodstrøm til det vaskulære karotidornrådet. 5HTl-reseptoragonister er nyttige i behandlingen (inkludert profylakse) av sykdomstilstander, hvor vasokonstriksjon i det vaskulære karotidornrådet er indikert, for eksempel migrene, klusterhodepine og hopepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, i det følgende referert til kollektivt som "migrene". Zolmitriptan har blitt utviklet for den akutte behandlingen av migrene i form av en 2,5 og S mg

tablett beregnet for inntak opp til et maksimum på 15 mg per dag.

Selv om zolmitriptan er et vellykket legemiddel av betydelig nyttevirkning for de som lider av migrene, så er det et stadig behov for alternative metoder for den direkte behandlingen av migrene og den profylaktiske behandlingen av migrene. Pasienter, som lider av migrene eller begynnelsen av migrene, trenger spesielt hurtig lindring for deres lidelse.

Zolmitriptan tilhører en klasse av legemidler, som er kjent som triptaner, for eksempel sumatriptan, naratriptan og rizatriptan, som foreskrives forbehandling av migrene. Det ledende produktet hva salg angår er sumitriptan, som har blitt markedsført som en oral formulering. A subkutan formulering ble også utviklet; denne var mer virkningsfull (P Tfelt-Hansen, Cephalalgia 1998, bind 18(8), side 532-8) og ga en hurtigere virkmngs-begynnelse, men var ikke så akseptabel for pasienten. En intranasal spray ble også utviklet. Denne var mer brukervennlig enn den subkutane injeksjonen, men ble rapportert å være mindre effektiv med hensyn til å redusere symptomene på migreneangrep (C. Dahlof, Cephalalgia 1998; 18(5): 278-282). Mange pasienter har også rapportert om en ubehagelig bitter smak etter bruk av nasalsprayen.

I foreliggende sammenheng er det blitt lett etter en formulering av zolmitriptan, som oppnår hurtig lindring, mens høy virkeevne opprettholdes. Det er også lett etter en formulering som for en rekke forskjellige pasienter, som lider av migrene, har en mer akseptabel administrasjonsvei enn en subkutan injeksjon. Det er klart at tanken på en subkutan injeksjon kan gi mange pasienter motforestillinger med hensyn til å starte hensiktsmessig og nødvendig behandling. Videre er det i foreliggende sammenheng blitt lett etter en formulering som var hensiktsmessig, effektiv og akseptabel for pasienten, og ikke forårsaket noen unødvendig irritasjon eller bivirkninger.

US-patent 5,466,699 beskriver en klasse av kjemiske forbindelser for behandling og profylakse av migrene. I US 5,466,699 angis det at denne klassen av forbindelser kan formuleres for oral, sublingval, buccal, parenteral (for eksempel subkutan, intramus-kulær eller intravenøs), rektal, topisk og intranasal administrasjon og eksempler på slike mulige formuleringer, som inkluderer et eksempel på en intranasal formulering, er angitt. Den intranasale formuleringen består av en aktiv bestanddel, metylhydroksy-benzoat (0,2 %), propylhydroksybenzoat (0,2 %), sitratbuffer og tilstrekkelig saltsyre til å bringe pH-verdien til 7.

I foreliggende sammenheng er det funnet opp en intranasal formulering av zolmitriptan, som gir effektiv og forbedret, hurtig lindring for de som lider av migrene. Selv om man ikke ønsker å være bundet av noen teori, så antas det at dette i det minste delvis skyldes den direkte slimhinneabsorpsjon av en signifikant andel av zolmitriptan administrert av den intranasale veien.

Videre viste studier med en intranasal formulering av zolmitriptan med en pH på over 7,0 med en pH på 7,4; at stabiliteten til nevnte formulering ikke ville være akseptabel over lengre tidsperioder.

I foreliggende sammenheng ble det oppnådd en forbedret, hurtig virkningsbegynnelse med en stabil intranasal formulering av zolmitriptan med en pH på mindre enn 6,0.1 tillegg var denne formuleringen akseptabel for den generelle pasientpopulasjonen, og forårsaket ikke unødvendig irritasjon eller bivirkninger.

Ifølge foreligge oppfinnelse er det således tilveiebrakt en farmaseutisk formulering, som er egnet for intranasal administrasjon, som er kjennetegnet ved at den innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.

Zolmitriptanformuleringen for intranasal administrasjon fremstilles generelt som en vandig formulering, og er typisk bufret. Egnede buffermidler inkluderer sitronsyre, fosfater, slik som dinatriumfosfater (for eksempel dodekahydrat-, heptahydrat-, dihydrat- og vannfrie former) eller natriumfosfat og blandinger derav (for eksempel Mcllvanes buffer, som er en blanding av sitronsyre og dinatriumfosfat).

Ifølge et spesielt aspekt er pH-verdien til den farmaseutiske formuleringen av zolmitriptan i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5. Ifølge et annet aspekt er formuleringens pH-verdi på ca. 5,0.

I tillegg til bufferen kan zolmitriptanformuleringen inneholde andre bestanddeler, som typisk finnes i intranasale formuleringer, slik som antioksidasjonsmidler, for eksempel natriummetabisulfit, smaksmaskerende midler, slik som mentol og søtningsmidler, for eksempel dekstrose, glyserol, sakkarin og sorbitol.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en vandig oppløsning av zolmitriptan, hvor oppløsningen er kjennetegnet ved at den er i en buffer ved en pH-verdi på mindre enn 6,0. pH-verdien kan være i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5; for eksempel ved ca. 5,0. Den vandige oppløsningen av zolmitriptan kan være i en buffer av sitronsyre og fosfat ved en pH mindre enn 6,0; for eksempel i området 3,5-5,5; og spesielt i området 4,5-5,5; for eksempel ved ca. 5,0.

Foreliggende farmaseutiske formulering kan koadministreres (samtidig eller sekvensi-elt) med ett eller flere farmaseutiske midler, som har verdi i behandling av migrene eller relaterte sykdomstilstander.

Foreliggende farmaseutiske formuleringer vil normalt bli administrert til mennesker, slik at for eksempel en enhetsdose på ca. 0,5-15 mg (for eksempel 0,5; 1,0; 2,5; 5,0 og 10 mg) av zolmitriptan avleveres til pasienten som har behov for dette. Formuleringens konsentrasjon og volum kan som kjent variere innen den intranasale teknikken, typisk blir et volum på 50-250 (il administrert, for eksempel 50 eller 100 ul (i én spray eller to 50 ul sprayer - én for hvert nesebor). Den nøyaktige dosen som avleveres, avhenger av forskjellige faktorer, som er kjent innen teknikken, inkludert den behandlende pasientens vekt, alder og kjønn, og av den spesielle migrenesykdomstilstanden som behandles. En slik enhetsdose kan tas ved et hvilket som helst trinn i begynnelsen av, eller i løpet av, et migreneangrep. En slik enhetsdose kan tas etter behov, typisk fra 1-3 ganger om dagen.

De farmaseutiske formuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved oppløsning av zolmitriptan i et surt medium, for eksempel vandig sitronsyre, for derved å danne sitratsaltet av zolmitriptan, og ved å bringe pH-verdien til den ønskede verdien ved tilsetning av et egnet middel, for eksempel et fosfat. Den resulterende bufrede oppløsningen fremstilles typisk for å sikre at den inneholder en lav biobyrde eller at den er steril. Oppløsningen blir typisk sterilisert, for eksempel ved passering gjennom et sterilt filter ( for eksempel 0,2 ul) eller autoklavering. Oppløsningen blir fortrinnsvis spylt med nitrogen og lagt over med nitrogen i den primære emballasjen, for å minimalisere muligheten for nedbrytning. En annen inert gass, slik som argon, kan alternativt benyttes. Ifølge et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er derfor foreliggende farmasøytiske formulering steril.

Foreliggende farmaseutiske formuleringer fylles typisk i en egnet administrasjons-anordning, som kan avlevere en enhetsdosemengde av zolmitriptan til pasienten som har behov for dette. Slike administrasjonsanordninger inkluderer de som er tilgjengelig kommersielt og anordningen angitt i UK-registrert design 2 071 555.

Ifølge et annet aspekt tilveiebringer derfor foreliggende oppfinnelse en intranasal ad^inistrasjonsanordning, som er kjennetegnet ved at den inneholder zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.

Den fylte intranasale administrasjonsanordningen kan emballeres for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys. Det er således et foretrukket trekk ved oppfinnelsen at den intranasale administrasjonsanordningen inneholder zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer i en lysbeskyttende emballasje, for eksempel i folieposer. Selve anordningen kan fortrinnsvis ha en mørk farge for å gi beskyttelse overfor lys, for eksempel en mørkeblå farge.

Foreliggende farmaseutiske formulering, som er egnet for intranasal administrasjon og som innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0; kan benyttes for terapeutisk behandling av en sykdoms-tilstand hos mennesker eller dyr hvor agonisme av 5HT1-reseptorer er nyttig.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer til fremstilling av en farmaseutisk formulering egnet for intranasal administrasjon, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0. Zolmitripan benyttet i foreliggende formuleringer kan fremstilles ifølge beskrivelsene i WO 91/18897 og WO 97/06162.

Eksempel 1- 4

Zolmitripan løses opp i en vandig oppløsning av en sitronsyre, 0,4-M dinatriumfosfatdodekahydrat tilsettes til pH 5,0 og injeksjonsvann tilsettes til det ønskede volumet. På denne måten fremstilles oppløsninger med konsentrasjoner av zolmitriptan på 5,10,25 og 50 mg/ml. Oppløsningen filtreres gjennom et filter av steriliserende kvalitet (0,2 um), og fylles i USP/Ph Eur-type 1 medisinflasker av glass (nominelt sprayvolum 100 uL), som lukkes med klorbutylkorker.

Medisinflaskene monteres inne i den nasale enhetsdosesprayanordningen beskrevet i UK-registrert design 2 071 555. Denne anordningen innbefatter en medisinflaskeholder, betjeningsanordning og beskyttelseshette. Den sammensatte anordningen kan benyttes for avlevering av enhetsdoser av zolmitriptan på 0,5; 1,0; 2,5 eller 5,0 mg i en enkelt administrasjon. Den fylte, nasale sprayanordningen pakkes inn i en plastskål og anbringes inni en eske for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.

' Tilsatt som en 0,4 M-oppløsning av dinatriumfosfatdodekahydrat Ph Eur/USP fortynnet med renset vann USP/Ph Eur.

Eksempel 5- 8

Zolmitripan løses opp i en vandig oppløsning av sitronsyre, 0,4M-dinatriumfosfat tilsettes til pH 5,0 og vann for injeksjon tilsettes til det ønskede volumet. På denne måten fremstilles oppløsninger med konsentrasjoner av zolmitriptan på 5 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml og 50 mg/ml. Oppløsningen filtreres og fylles USP/Ph Eur-type 1 medisinflasker av glass (nominelt sprayvolum 100 uL), som lukkes med klorbutylkorker.

Medisinflaskene autoklaveres ved 121°C i 15 minutter. De monteres deretter i den nasale enhetsdosesprayanordningen, som er angitt i UK-registrert design 2 071 555. Denne anordningen innbefatter en medisinflaskeholder, betjeningsanordning og beskyttelseshette. Den sammensatte anordningen kan benyttes for avlevering av enhetsdoser av zolmitriptan på 0,5; 1,0; 2,5 eller 5,0 mg i en enkelt administrasjon. Den fylte, nasale sprayanordningen emballeres inn i en plastskål og anbringes inni en eske for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.

Eksempel 9

Pasienten fjerner emballasjen fra den nasale sprayanordningen, og fjerner deretter beskyttelseshetten. Pasienten fører anordningens dyse inn i et nesebor, og aktiverer den for å administrere en enkelt dose.

<*> Tilsatt som en 0,4 M-oppløsning av dinatriumfosfatdodekahydrat Ph Eur/USP fortynnet med renset vann USP/Ph Eur.

Claims (10)

1. Farmaseutisk formulering egnet for intranasal administrering, karakterisert ved at den innbefatter zolmitriptan og en farmaseutisk akseptabel bærer, hvor formuleringens pH-verdi er mindre enn 6,0.

2. Farmaseutisk formulering ifølge krav 1, karakterisert v e d at formuleringens pH-verdi er i område 4,5-5,5.

3. Farmaseutisk formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at formuleringen er bufret.

4. Farmaseutisk formulering ifølge krav 3, karakterisert v e d at bufferen er en blanding av sitronsyre og dinatriumfosfat.

5. Farmaseutisk formulering ifølge hvilket som helst kravene 1-4, karakterisert ved at den er steril.

6. Anvendelse av zolmitriptan til fremstilling av en farmaseutisk formulering som definert i hvilket som helst ett av kravene 1-5.

7. Intranasal administreringsanordning, karakterisert ved at den inneholder en farmaseutisk formulering som definert i hvilket som helst ett av kravene 1-5.

8. Intranasal admmistreringsanordning ifølge krav 7, karakterisert ved at den farmaseutiske formuleringen er emballert for tilveiebringelse av beskyttelse overfor lys.

9. Vandig oppløsning av zolmitriptan, karakterisert ved at den er i en buffer ved en pH på mindre enn 6,0.

10. Oppløsning ifølge krav 9, karakterisert ved at bufferen har en pH på i området 4,5-5,5.