NO328460B1 - Anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av medikamenter - Google Patents
Anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av medikamenter Download PDFInfo
- Publication number
- NO328460B1 NO328460B1 NO19993647A NO993647A NO328460B1 NO 328460 B1 NO328460 B1 NO 328460B1 NO 19993647 A NO19993647 A NO 19993647A NO 993647 A NO993647 A NO 993647A NO 328460 B1 NO328460 B1 NO 328460B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- keto
- compounds
- prostaglandin
- use according
- dihydro
- Prior art date
Links
- VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 15-dehydro-prostaglandin E1 Chemical class CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims 2
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 abstract description 17
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 abstract description 17
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZEBTZMIQZVUSE-UHFFFAOYSA-N [6-cyano-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-2-yl]boronic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(B(O)O)=CC2=C1 CZEBTZMIQZVUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LREJKJPHFFLAJS-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-7-methyl-2-oxooctyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)CCCC(F)(F)C(=O)CP(O)(O)=O LREJKJPHFFLAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLJEILMPWPILA-AMFHKTBMSA-N 15-oxoprostaglandin F2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O LOLJEILMPWPILA-AMFHKTBMSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br Chemical compound OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical class N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LOLJEILMPWPILA-UHFFFAOYSA-N prostaglandin 15-keto-F2alpha Natural products CCCCCC(=O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O LOLJEILMPWPILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N prostaglandin E3 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O CBOMORHDRONZRN-QLOYDKTKSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av et medikament, hvor forbindelsen virker som en endotelinantagonist.
Teknikkens stand
Endotelin er et endogent, bioaktivt peptid sammensatt av 21 aminosyrer, og hvorav tre typer, dvs. endotelin-1, endotelin-2 og endotelin-3 er kjente.
Endotelin er et bioaktivt stoff for kontinuerlig sam-mentrekning av vaskulær eller ikke-vaskulær glattmuskel på direkte eller indirekte måte (regulering av frigjørelse av mange forskjellige endogene stoffer), og fremstilling av endotelin øker på grunn av endotelskade. For stor produksjon av endotelin antas å være en årsak til slike sykdommer som hypertensjon, pulmonal hypertensjon, Buerger-sykdom, Raynaud-sykdom, astma, sykdommer i øyegrunnen (amfiblestroder, koriodea og lignende), sukkersyke, arteriell sklerose, nyresvikt, hjer-teinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær kontraksjon og cerebralt infarkt. Dessuten er det kjent at endotelin er en viktig mediator når det gjelder flere organsvikt, og slike sykdommer som disseminert, intravaskulær koagulasjon på grunn av endotoksinsjokk og lignende, samt nyrelesjon indusert av syklosporin og lignende. Dessuten er det også kjent at en en-dotelinkonsentrasjon i blod øker etter organtransplantasjon, slik som levertransplantasjon.
Prostaglandiner (prostaglandin henvises heretter til som PG) er en gruppe av organiske karboksylsyrer som finnes i
et vev eller et organ hos mennesker eller pattedyr, og som har en bredspektret fysiologisk aktivitet. PG-ene som foreligger i naturen, har en prostansyreryggrad representert ved formel (A) som en generell struktur:
På den annen side har noen syntetiske analoger en modifisert struktur.
Naturlige PG-grupper klassifiseres basert på det strukturelle fem-ringtrekk i PGA-gruppe, PGB-gruppe, PGC-gruppe, PGD-gruppe, PGE-gruppe, PGF-gruppe, PGG-gruppe, PGH-gruppe, PGI-gruppe og PGJ-gruppe, og de klassifiseres videre på følgende måte på grunnlag av tilstedeværelse eller fravær av umettethet og oksidasjon i sine kjededeler:
nummerindeks 1 .. 13,14-umettet-15-OH
nummerindeks 2 .. 5, 6- og 13,14-di-
umettet 15-OH
nummerindeks 3 .. 5,6-, 13,14- og 17,18-tri-
umettet-15-0H
Dessuten klassifiseres PGF-gruppen i a - (hydroksygruppen er i en alfa-konfigurasjon) og (3 - (hydroksygruppen er i en beta-konfigurasjon) basert på konfigurasjonen til hydroksygruppen i 9-stillingen.
Det har vært kjent at PGEi, PGE2 og PGE3 har en aktivitet med vasodilatasjon, blodtrykkssenkning, reduksjon av
magesaft, økning av tarmbevegelse, livmorkontraksjon, diurese, bronkodilatasjon og mot sår. Det har også vært kjent at PGFia, PGF2« og PGF3a har en aktivitet med hypertensjon, vasokonstriksjon, økning av tarmbevegelse, livmorkontraksjon, innskrumping av corpus luteum og trakeokontraksjon.
Noen 15-keto-PG-er (dvs. PG-er med en oksogruppe istedenfor en hydroksylgruppe i 15-stillingen) og 13,14-di-hydro-15-keto-PG-er er videre forbindelser som produseres naturlig ved hjelp av den enzymatiske virkning under metabol-isme (Acta Physiologica Scandinavica, vol. 66, 509 (1966)). Det ble rapportert at 15-keto-PGF2a har en antisvangerskaps-virkning. Det var videre kjent at 15-keto-PGE-forbindelser kunne anvendes til behandling av forskjellige typer sykdommer (EP patentsøknad nr. 0 284 180 A).
Som en virkning mot endotelinet har det vært kjent at PGE2 inhiberer vasokonstriksjon hos en rotte som er indusert ved hjelp av endotelinet. Denne oppfinneren har rapportert at prostansyreforbindelser hvis hydrokarbonryggrad er forlenget i a-kjede, har en sterk endotelinantagonistisk aktivitet (WO 97/47595), og en 15-keto-prostaglandin F-forbindelse uttrykker endotelinantagonistisk aktivitet ved hjelp av en øyeadminis-trering (japansk patentsøknad KOKAI nr. Hei.10-007574) . Det har imidlertid ikke vært kjent at 15-keto-prostaglandin E-forbindelser (med unntak av forbindelser som har 8 eller flere karbonatomer i a-kjederyggraden) har en endotelinantagonistisk effekt.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Formålet ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en endotelinantagonist som kan anvendes til behandling av forskjellige typer av sykdom og patologi hvor endotelin deltar, slik som behandling av sykdom forårsaket av for stor produksjon av endotelin, det vil si anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av medikamenter.
Som resultat av forskning vedrørende biologisk aktivitet av 15-keto-PGE-forbindelser, er det blitt funnet at 15-keto-PGE-f orbindelser utviser en svært sterk endotelinantagonistisk effekt. Det vil si at det ifølge oppfinnelsen tilveie-bringes et medikament som omfatter 15-keto-prostaglandin E-forbindelser som en effektiv forbindelse.
Ettersom endotelinantagonisten som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse har en svært sterk endotelinantagonistisk aktivitet, er den effektiv til behandling av forskjellige typer sykdom og patologi relatert til endotelinet. Uttrykket "behandling" omfatter i den foreliggende beskrivelse alle typer kontroll av sykdom, slik som forhindring, helbred-else, reduksjon av alvorligheten av sykdomssymptomer, reduk-
sjon av symptom, stans i progresjon og lignende.
I nomenklaturen for 15-keto-PGE-forbindelser i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse anvendes det her det nummereringssystem for prostansyre som er vist i formel (A) ovenfor. Numrene til karbonatomene som utgjør grunnskjelettet, angis således slik at nr. 1 tildeles karboksylsyren, numrene 2-7 gis til karbonatomene på a-kjeden i overensstemmelse med rekkefølgen mot fem-ringen, numrene 8-12 tildeles karbonatomene i fem-ringen, og numrene 13-20 gis til karbonatomene på co-kjeden. I det tilfellet hvor karbonatomer avtar i a-kjeden, utelates imidlertid numrene suksessivt fra 2-stillingen. Likeledes utelates i tilfellet med avtakende karbonatomer i co-kjeden, antallet karbonatomer suksessivt fra 20-stilling, mens det i tilfellet med økende karbonatomer i co-kjeden lages en nomenklatur på en slik måte at karbonatomene i 21-stillingen og stillingene deretter anses for å være substituenter. Når det gjelder sterisk konfigurasjon, er den videre i overensstemmelse med den som er involvert i det ovenfor an-gitte grunnskjelett, med mindre annet er angitt.
15-keto-PGE-f orbindelser med 10 karbonatomer i co-kjeden navngis derfor som 15-keto-20-etyl-PGE-forbindelser (noe som utelater forbindelser med 8 eller flere ryggradskar-bonatomer i a-kjeden fra foreliggende oppfinnelse).
Formelen ovenfor har en bestemt konfigurasjon som er den mest typiske, men hvilke som helst forbindelser som ellers er spesifikt illustrert, har denne konfigurasjonen i denne beskrivelsen.
PGE-er betyr generelt prostansyrer med en oksogruppe i 9-stillingen og en hydroksylgruppe i 11-stillingen, men ved foreliggende oppfinnelse omfatter 15-keto-prostaglandin E-forbindelser en forbindelse som har en annen gruppe i 11-stillingen istedenfor hydroksylgruppen. I dette tilfellet navngis disse forbindelsene i form av "11-dehydroksy-ll-substituenter". Forbindelsene som har et hydrogenatom istedenfor hydroksylgruppen i 11-stillingen, kalles ganske enkelt 11-dehydroksyforbindelser.
15-keto-PGE-forbindelser som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter hvilke som helst PGE-derivater som har en oksogruppe i 15-stillingen istedenfor hydroksyl-
gruppen, og 5-7 karbonatomer i a-kjederyggraden, og kan ha én dobbeltbinding mellom 13- og 14-stillingene (15-keto-PGE-type 1-forbindelser), i tillegg til dette én dobbeltbinding mellom 5- og 6-stillingene (15-keto-PGE-type 2-forbindelser), og videre to dobbeltbindinger mellom 5- og 6-stillingene, og 17-og 18-stillingene (15-keto-PGE-type 3-forbindelser).
15-keto-PGE-forbindelser omfatter videre forbindelser mettet i 13-14-stillingen, dvs. 13,14-dihydro-15-keto-PGE-forbindelser .
Typiske eksempler som kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er 15-keto-PGE-type 1, 15-keto-PGE-type 2, 15-keto-PGE-type 3, derivater derav og lignende.
Eksempler på substituttene eller derivatene er forbindelser hvor karboksylgruppen i endestillingen i a-kjeden i 15-keto-PGE-er er forestret, eller fysiologisk akseptable salter, bindingen mellom 2- og 3-stillingene er en dobbeltbinding; og forbindelser som har et hydrogenatom istedenfor hydroksylgruppen i 11-stillingen.
Når karbonatomet i 11-stillingen har en hydroksylgruppe som en substituent, kan den steriske konfigurasjon til denne gruppen være a, (3 eller en blanding derav.
13,14-dihydro-15-keto-PGE-forbindelser hvis 13-14-karbonbinding er en enkeltbinding, er eksemplifisert som de mest foretrukne forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse er således rettet på anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser representert ved den følgende generelle formel (I):
hvor
R er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;
A er -COOH eller et in vivo hydrolyserbart salt, ester eller amid derav;
B er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -OC-;
Qi og Q2 er hydrogen eller et halogenatom, forutsatt at minst
en av Qi eller Q2 er halogen;
Ri er en toverdig, mettet eller umettet C4-6-hydrokarbon-rest ;
R2 er en mettet eller umettet, rettkjedet eller
forgrenet alifatisk C2-8-hydrokarbonrest;
til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av Burgers sykdom, Raynauds sykdom, øyebunnsykdommer, sukkersyke og perifer blodomløpsinsuffisiens.
I formelen ovenfor betyr uttrykket "umettet" i defi-nisjonen av Ri og R2 at én eller flere dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger er inneholdt isolert, separat eller etter hverandre som en karbon-karbon-binding i en hovedkjede eller en sidekjede. Ifølge en vanlig nomenklatur representeres stillingen til den umettede binding mellom to på hverandre følgende stillinger ved hjelp av det laveste stillingsnummer, og de umettede bindingene mellom to ikke på hverandre følgende stillinger representeres ved hjelp av begge stillingsnumrene. Foretrukne, umettede bindinger er en dobbeltbinding i 2-stillingen og en dobbeltbinding eller en trippelbinding i 5-stillingen.
Eksempler på egnede "in vivo hydrolyserbare salter" omfatter ikke-toksiske salter som er vanlig brukt, og de er salter med uorganiske baser, f.eks. alkalimetallsalter (natriumsalt, kaliumsalt og lignende); jordalkalimetallsalter (kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende); ammoniumsalter; salter med organiske baser, f.eks. aminsalter (slik som metyl-aminsalt, dimetylaminsalt, sykloheksylaminsalt, benzylamin-salt, piperidinsalt, etylendiaminsalt, etanolaminsalt, dietan-olaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksymetylamino)etan-salt, monometyl-monoetanolaminsalt, lysinsalt, prokainsalt og kaffeinsalt) ; basiske aminosyresalter (slik som argininsalt og lysinsalt); tetraalkylammoniumsalter og lignende. Disse sal-tene kan fremstilles f.eks. fra tilsvarende syrer og baser i overensstemmelse med en vanlig måte eller ved saltutbytting.
Esterne omfatter alifatiske estere, f.eks. lavere alkylestere, slik som metylester, etylester, propylester, iso-propylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentyl-ester og l-syklopropyletylester; lavere alkenylestere, slik som vinylester og allylester; lavere alkynylestere, slik som etynylester og propynylester; hydroksy(lavere)alkylestere, slik som hydroksyetylester; og lavere alkoksy(lavere)alkylestere, slik som metoksymetylester og 1-metoksyetylester, samt f.eks. eventuelt substituerte arylestere, slik som fenylester, tosylester, t-butylfenylester, salisylester, 3,4-dimetoksyfen-ylester og benzamidfenylester; og aryl(lavere)alkylestere, slik som benzylester, tritylester og benzhydrylester. Et eksempel på amider omfatter mono- eller di-lavere alkylamider, slik som metylamid, etylamid og dimetylamid; arylamider, slik som anilid og toluidid; og alkyl- eller arylsulfonylamider, slik som metylsulfonylamid, etylsulfonylamid og tolylsulfonyl-amid.
R er mest foretrukket hydroksyl.
Eksempler på foretrukket A er -COOH, fysiologisk akseptable salter, estere eller amider.
B er foretrukket -CH2-CH2-, dvs. en forbindelse som har en struktur som utgjør 13,14-dihydrotype.
Eksempler på foretrukket Qi og Q2 er minst én som er halogen, og fortrinnsvis er begge halogen. Mest foretrukket er fluor, dvs. 16,16-difluortypen.
Eksempel på foretrukket Ri er Cg-hydrokarbon.
Eksempel på foretrukket R2 er C2-C8-hydrokarbon med én eller to Ci-forgreninger.
I formel (I) ovenfor kan konfigurasjonen til ringen, a- og/eller co-kjede, være lik eller forskjellig fra konfigurasjonen til naturlig prostaglandin. Foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid anvendelse av både forbindelser som har en konfigurasjon til naturlige prostaglandiner, og forbindelser som har en konfigurasjon til ikke-naturlige prostaglandiner.
Eksempler på typiske forbindelser som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono-eller di-fluor-PGE-forbindelser og derivater derav. Som derivater er det eksemplifisert 6-oksoderivater, A<2->derivater, 3-metylderivater, 6-ketoderivater, 5-fluorderivater, 5,5-difluorderivater, 17-metylderivater, 18-metylderivater, 19-metylderivater, 20-metylderivater, 20-etylderivater, 19-
desmetylderivater og 17-torinor-17-fenylderivater.
I 15-keto-PGE-forbindelsene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er det, når 13-,14-stillinger er mettet og 15-stillingen er okso (dvs. i tilfellet 13,14-dihydro-15-ketoform), et tilfelle hvor ketohemiacetallikevekt inntrer som et resultat av dannelse av hemiacetal mellom hydroksy i 11-stillingen og keto i 15-stillingen.
I det tilfellet når slike tautomerer foreligger, er et forhold mellom eksistensen av begge tautomerene avhengig av strukturen til den andre del eller typene av substituenter, og, alt etter omstendighetene, foreligger en av tautomerene i overvekt. Foreliggende oppfinnelse omfatter imidlertid disse begge tautomerene, og det er et tilfelle hvor en forbindelse er angitt i overensstemmelse med enten ketoform-strukturformel eller nomenklatur, uansett tilstedeværelse eller fravær av slike tautomerer. Med andre ord er dette bare for lettvinthets skyld, og det er ikke meningen å utelukke hemiacetalform-forbindelser.
Med foreliggende oppfinnelse kan hvilken som helst av de individuelle tautomerene, blandingen derav eller de optiske isomerene, blandingene derav, racemiske modifikasjoner og andre isomerer, slik som stereoisomerer, anvendes for det samme formål.
Noen av forbindelsene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan fås ved hjelp av fremgangsmåtene angitt i europeisk patentpublikasjon 0281239A (japansk patentsøknad KOKAI nr. 52753/89), europeisk patentpublikasjon 0690049A (japansk patentsøknad KOKAI nr. 48665/96) etc. Som en annen fremgangsmåte kan disse forbindelsene fremstilles i henhold til en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, eller en kjent fremgangsmåte.
Forbindelsene som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, kan benyttes som et farmasøytikum for dyr og mennesker, og de kan vanligvis administreres systemisk eller lokalt i overensstemmelse med oftalmisk administrering, oral administrering, intravenøs injeksjon (inkludert dryppeinfusjon), subkutan injeksjon, intrarektal administrering og på lignende måte. Selv om doseringen varierer avhengig av type, alder, kroppsvekt, symptom som skal behandles, ønsket terapeutisk effekt, administreringsvei, tidsrom når det skal behandles eller lignende, hos individer, slik som dyr eller mennesker, oppnås vanligvis tilstrekkelig effekt ved doseringer på 0,01 til 100 ug/øye i tilfellet med lokal administrering, eller dosering på 0,0001 til 500 mg/kg i tilfellet med systemisk administrering i overensstemmelse med oppdelt dose i to til fire deler pr. dag, eller under forsinkede forhold.
De oftalmiske preparatene omfatter oftalmisk oppløs-ning eller oftalmisk salve og lignende. Oftalmisk oppløsning fremstilles enten ved å oppløse den aktive bestanddel i steril, vandig oppløsning, f.eks. fysiologisk saltoppløsning, bufferoppløsning og lignende, eller ved å kombinere den førstnevnte med den sistnevnte brukt på tidspunktet for administrering. Den oftalmiske salve fremstilles ved å blande den aktive bestanddel med en base.
Det faste preparat for oral administrering omfatter
tablett, pastill, sugetablett, kapsel, pille, pulver, granul og lignende. I et slikt fast preparat blandes én eller flere aktive bestanddeler med minst ett slikt inaktivt fortynningsmiddel som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrro-lidon, magnesiumaluminatmetasilikat. I henhold til en vanlig fremgangsmåte kan et preparat inneholde andre additiver enn det inaktive fortynningsmiddel, f.eks. et slikt smøremiddel som magnesiumstearat; en slik desintegrator som cellulose-kalsiumglukonat; og stabiliseringsmiddel, f.eks. foretret syklodekstrin, slik som a-, (3- og ysy^lodekstrin, eller dimetyl-a-, dimetyl-p-, trimetyl-p- og hydroksypropyl-(3-syklodekstrin, forgrenet syklodekstrin, slik som glykosyl-, maltosyl-syklodekstrin, formylert syklodekstrin, svovelholdig syklodekstrin, misoprotol (fonetisk) og fosfolipid. Når et av de ovenfor beskrevne syklodekstriner anvendes, er det et tilfelle hvor en klatratinklusjonsforbindelse dannes fra syklodekstrinet for å øke stabiliteten til et preparat. Det er dessuten et tilfelle når liposom dannes ved å benytte fosfolipid, at stabiliteten til det resulterende produkt øker. Om ønsket, kan tablett eller pille tildekkes eller belegges med en film eller to, eller flere lag laget av et stoff som er oppløselig i mage eller tarm, slik som sakkarose, gelatin, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylcelluloseftalat. Videre kan det dannes et preparat i kapsel ved bruk av et slikt desintegrerbart materiale som gelatin. I tilfelle det trengs hurtigvirkende egenskap, kan et preparat dannes i sub-lingualtablett.
Som en base kan glyserol, laktose og lignende benyttes. Et eksempel på flytende preparater for oral administrering omfatter emulsjons-, oppløsnings-, suspensjons-, sirup- og eliksirformuleringer. De kan inneholde et inaktivt fortynningsmiddel som vanligvis brukes, som f.eks. renset vann og etanol. Hvilke som helst av disse preparatene kan videre inneholde et slikt additiv som fuktemiddel, og oppslemningsmidde1; søtningsmiddel; smaksmateriale, aromatisk materiale og preser-veringsmiddel i tillegg til de inaktive fortynningsmidler.
Som et annet preparat for oral administrering finnes det et sprøytemiddel som inneholder én eller flere aktive bestanddeler, og som formuleres i overensstemmelse med en måte som i seg selv har vært velkjent.
Et eksempel på parenterale oppløsninger omfatter steril, vandig eller ikke-vandig oppløsning, suspensjon og emulsjon. Et eksempel på medium for den vandige oppløsning og suspensjonen omfatter destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltoppløsning og Ringer-oppløsning.
Et eksempel på fortynningsmiddel for den ikke-vandige oppløsning og suspensjonen omfatter propylenglykol, poly-etylenglykol, vegetabilske oljer, slik som olivenolje, slike alkoholer som etanol, polysorbat og lignende. Disse preparatene kan videre inneholde slike adjuvanser som konserverings-middel, fuktemiddel, emulsjonsmiddel og dispergeringsmiddel. De steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterietil-bakeholdende filter, inkorporering av et baktericid, gass-sterilisering eller strålesterilisering. De kan også produseres i form av et sterilt, fast preparat, og det oppløses i sterilt vann eller et sterilt oppløsningsmiddel for injeksjon før anvendelsen derav.
En annen form for slike preparater er suppositorium eller vaginalt suppositorium. Disse suppositoriene kan fremstilles ved å blande en aktiv bestanddel med en slik base som kakaosmør eller lignende som mykner ved kroppstemperatur, og i dette tilfelle kan det tilsettes et ikke-ionisk, overflateak-tivt middel med en egnet mykningstemperatur i tillegg for å forbedre absorpsjonen derav.
Eksempel
Foreliggende oppfinnelse vil bli underbygget nærmere ved hjelp av de følgende eksempler på synteser og tester.
Synteseeksempel 1
Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGEi-metylester (12): 1-1) Syntese av (IS,5R,6R,7R)-6-hydroksymetyl-7-tetra-hydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (2): Tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (THF)
(1,0 M, 300 ml) ble tilsatt i oppløsningen av kommersielt til-gjengelig (-) Corey-lakton (1) (beskyttet med THP) (37,9 g) i THF, og blandingen ble omrørt ved en romtemperatur på 3 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og den erholdte rest ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (2). Utbytte: 21,70 g (82,8%) . 1-2) Syntese av (IS,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-difluor-5-okso-2-oktenyl)}-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (4): Oksalylklorid i metylenklorid (2,0 M, 45,5 ml) ble oppløst i metylenklorid ved -78 °C under argonatmosfære, og det ble tildryppet dimetylsulfoksid (DMSO) (12,9 ml) med omrøring i 10 minutter. I det resulterende ble oppløsningen av (IS,5R,6R,7R)-6-hydroksymetyl-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksa-bisyklo[3.3.0]oktan-3-on (2) (11,65 g) i metylenklorid tildryppet, det ble omrørt i 30 minutter, og trietylamin (56 ml) ble dryppet til, og det ble omrørt i 1 time. Reaksjonsproduktet ble behandlet ved hjelp av en vanlig opparbeidelse, hvorved man fikk et råprodukt av aldehyd (3).
Dimetyl-3,3-difluor-2-oksoheptylfosfonat (11,9 g) ble tilsatt i en oppløsning av thalliumetoksid (3,26 ml) i metylenklorid, og det ble omrørt i 1 time under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, hvortil oppløsningen av aldehyd (3) fremstilt ovenfor i metylenklorid, ble tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Til reaksjonsopp-løsningen ble det tilsatt eddiksyre, celitt og mettet, vandig oppløsning av kaliumjodid, og det ble filtrert. Filtratet ble behandlet på vanlig måte, og det erholdte råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (4).
Utbytte: 7,787 g (44,3%).
1-3) Syntese av (IS,5R,6R,7R)-6-(4,4-difluor-5-oksoktyl)-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (5): 5% palladium-karbon (katalytisk mengde) ble tilsatt i oppløsningen av (IS,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-difluor-5-okso-2-ok-tenyl}-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (4) (5,57 g) i etylacetat, og det ble blandet ved romtemperatur i 7 timer under hydrogengassatmosfære. Reaksjonsoppløsnin-gen ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk tittelforbindelsen (5) som et råprodukt .
Utbytte: 5,48 g (97,8%).
1-4) Syntese av (IS,5R,6R,7R)-7-{4,4-difluor-5(RS)-hydrok-syoktyl}-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (6): Natriumborhydrid (0,800 g) ble tilsatt til oppløsnin-gen av (IS,5R,6R,7R)-6-(4, 4-difluor-5-oksooktenyl)-7-tetra-hydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (5) (5,48 g) i metanol ved 0 °C, og det ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsproduktet ble behandlet på vanlig måte, og det erholdte råprodukt ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (6).
Utbytte: 5,46 g (99,5%).
1-5) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-ll-tetrahydro-pyranyloksy-PGF2a-metylester (9) : Oppløsningen av (IS, 5R, 6R,7R)-6-{4,4-dihydro-5(RS)-hydroksyoktyl}-7-tetrahydropyranyloksy-2-oksabisyklo[3.3.0]-oktan-3-on (6) (2,579 g) i toluen ble avkjølt til -78 °C under argonatmosfære, hvortil diisobutylaluminiumhydrid i toluen
(1,5 M, 9,6 ml) ble tilsatt, og det ble omrørt i 30 minutter. Metanol og en mettet, vandig oppløsning av Rochelle-salt ble tilsatt i reaksjonsoppløsningen, hvorved den ble behandlet på vanlig måte, hvorved man fikk laktol (7) som råprodukt.
Oppløsning av kalium-t-butoksid i THF (1,0 M,
52,84 ml) ble dryppet til suspensjonen av 4-karboksybutyltri-fenylfosfinbromid (11,72 g) i THF under argonatmosfære, og det ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til 0 °C, hvortil oppløsningen av laktol (7) i THF fremstilt ovenfor, ble tilsatt, og det ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer.
Reaksjonsoppløsningen ble behandlet på vanlig måte, hvorved man fikk karboksylsyren (8) som et råprodukt.
1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) (4,0 ml) og metyljodid (1,7 ml) ble tilsatt i oppløsningen av karboksylsyren (8) i acetonitril under argonatmosfære, og det ble om-rørt ved 60 °C i 3 timer. Et råprodukt erholdt på vanlig måte, ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (9).
Utbytte: 2,737 g (84,5%).
1-6) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-ll-tetrahydropyranyloksy-PGE2-metylester (10):
Oppløsningen av 16,16-difluor-13,14-dihydro-ll-tetra-hydropyranyloksy-PGF2a-metylester (9) (2, 646 g) i metylenklorid ble tilsatt i en oppløsning av Collins-reagens i metylenklorid, som ble fremstilt i henhold til en vanlig opparbeidelse fra pyridin (26,2 ml) og kromsyreanhydrid (16,18 g) ved -20 °C under argonatmosfære, og det ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsproduktet ble omrørt videre ved -5 °C i 9 timer. I reaksjonsproduktet ble det tilsatt eter og natriumhydrogen-sulfat, og det ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og så underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (10).
Utbytte: 1,890 g (64,4%).
1-7) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE2-metylester (11): 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-ll-tetrahydro-
pyranyloksy-PGE2-metylester (10) (2,809 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av eddiksyre, vann og THF (3:1:1),
og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 5 timer. Reaksjonsoppløs-ningen ble konsentrert under redusert trykk og ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (11). Utbytte: 1, 755 g (75,5%) .
1- 8) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGEi-metylester (12): 5% palladium-karbon (katalytisk mengde) ble tilsatt til oppløsningen av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE2-metylester (11) (1,755 g) i etylacetat, og det ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer under hydrogengassatmosfære. Reak-sjonsoppløsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Produktet ble underkastet kolonnekromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen (12).
Utbytte: 1,655 g (93,8%).
<:>H NMR (CDC13) 6 0,87 (3H, t, J=7 Hz), 1,15-2,05 (23H, m) , 2,11-2,30 (3H, m), 2,50 (1H, dd, J=7,5 og 17 Hz), 3,10-3,20 (1H, br), 3,71 (3H, s), 4,05-4,20 (1H, m).
Masse (Dl-El) m/z 404 (M+) ,
355 (M+-H20-CH30) , 297 (M+-C5H9F2) .
Synteseeksempel 2
Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGEi
(16)
2- 1) Syntese av (15RS)-16,16-difluor-13,14-dihydro-ll-tetrahydropyranyloksy-PGF2c<-benzylester (13) : DBu (2,1 ml) og benzylbromid (2,2 ml) ble tilsatt til oppløsningen av karboksylsyre (8) (2,33 g) i diklormetan
(300 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i
1,5 time. Et råprodukt erholdt ved hjelp av en vanlig opparbeidelse ble renset ved hjelp av en silikagelkolonne, hvorved man fikk benzylesteren (13) .
Utbytte: 2,522 g (96,1%).
2-2) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-ll-tetrahydropyranyloksy-PGE2-benzylester (14) : Collins-reagens ble fremstilt ved å anvende kromsyreanhydrid (13,5 g) og pyridin (21,8 ml) i diklormetan, hvortil celitt (40 g) ble tilsatt, og den ovenfor nevnte benzylester (13) (2,550 g) ble oksidert ved -20 °C. Det erholdte råprodukt etterbehandlet ved hjelp av en vanlig opparbeidelse, ble renset ved hjelp av silikagel, hvorved man fikk tittelforbindelsen (14) .
Utbytte: 1,911 g (78,6%).
2-3) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE2-benzylester (15): PGE2-benzylesteren (14) (1,550 g) ble oppløst i eddiksyre:THF:vann (3:1:1, 50 ml), og oppløsningen ble holdt ved 50 °C i 4 timer. Et råprodukt erholdt ved hjelp av en vanlig opparbeidelse, ble renset ved hjelp av en silikagelkolonne, hvorved man fikk PGE2-benzylester (15) .
Utbytte: 1,255 g (92,9%).
2-4) Syntese av 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGEi (16) : PGE2-benzylester (15) (0,844 g) ble underkastet katalytisk reduksjon under anvendelse av 5% palladium-karbon i etylacetat. Produktet ble renset ved hjelp av en kolonne, hvorved man fikk 16,16-difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGEi (16) .
Utbytte: 0,404 g.
<2>H NMR (CDC13) 6 0, 94 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,20-2, 70 (26H, m) , 4,19 (1H, m), 4,80 (2H, br).
Masse (DI-EI) m/z 390 (M+) ,
372 (M<+->H20), 354 (M<+->2 H20).
Reaksjonsskjemaet er vist nedenunder:
Testeksempel 1
Metode
1. Induksjon av perifer sirkulasjonsutilstrekkelighet med endotelin 1 hos hunder: Beaglehunder (hann og hunn, kroppsvekt: 8,2-11,8 kg) ble brukt til denne undersøkelsen. Etter at dyrene var blitt bedøvet ved hjelp av en intravenøs administrering og en subkutan administrering av pentobarbital, ble lårarterien i ett av bakbena blottlagt. Katetere for administreringen av endotelin-1 (henvist til som ET-1 heretter) og for bestemmelsen av arterieblodtrykket, ble innført i små forgreninger av lårarterien og festet. Etter å ha barbert baksiden av de nedre deler av bakbena ble sonder til et laser-Doppler-strømnings-meter (ALF21D: Advance Co., Ltd.) plassert på hudoverflaten for å bestemme blodstrømmen i hudvevet. ET-1 (Peptide Insti-tute Inc.) ble kontinuerlig sprøytet inn i lårarterien ved en hastighet på 3 pmol/kg/min med en sprøytepumpe (modell 1100, KD, Scientific Inc.) via kateteret innføyd i forgreningen av lårarterien for å indusere perifer sirkulasjonsutilstrekkelighet.
2. Forsøksgruppe:
Vehikkel: fysiologisk saltoppløsning inneholdende 0,01% poly-solvat 80 og 0,5% etanol
Testforbindelse 1: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18S-metyl-prostaglandin Ei
3. Forsøksplan:
Etter 30-40 minutter fra begynnelsen av kontinuerlig innsprøytning av ET-1 i én side av lårarterien ble blodstrøm-men i hudvev på baksiden av den nedre del av bakfoten hvortil ET-1 ble injisert, redusert. Etter at det var bekreftet at blodstrømmen i hudvevet avtok og nådde et stabilt nivå, ble vehikkelen eller testforbindelsen administrert i 2 minutter gjennom kateteret plassert i tolvfingertarmen. Blodstrømmen i hudvevet på baksiden av nedre del av begge bakbena og den gjennomsnittlige blodstrøm ble bestemt og målt i 40 minutter etter administreringen.
Resultater
Resultatene av målingene av blodstrømmen gjennom hudvevet i den bakre del av den nedre del av bakfoten (gjennom-snitt ± S.D. ml/100 g/min) er vist i tabell 2. Tiden (minutter) utgjør en tid etter administreringen av vehikkel eller testforbindelsen. Preverdi 1 er en verdi like før oppstart av den kontinuerlige innsprøyting av ET-1, og preverdi 2 betyr en verdi like før administreringen av vehikkelen eller testfor-bindelsene.
Slik det klart er vist i tabell 2, ble blodstrømmen i hudvevet i den bakre del av den nedre del av bakfoten hvortil ET-1 ble administrert, redusert med ca. 40% sammenlignet med før administreringen av ET-1 ved hjelp av den kontinuerlige innsprøyting av ET-1 i lårarterien. Testforbindelse 1 gjenvant doseavhengig blodstrømmen i hudvevet som ble redusert med ET-1. Spesielt i administreringsgruppe med 1,0 ug/kg ble en sig-nifikant økning i blodstrømmen i hudvevet observert 10 eller 15 minutter etter administreringen sammenlignet med kontroll-gruppen.
Ingen påvirkning ved hjelp av administreringen av ET-1 ble observert i blodstrømmen i hudvevet i bakfoten hvortil ET-1 ikke ble administrert. Videre ble det ikke observert noen påvirkning ved hjelp av intravenøs administrering av testforbindelsen.
Noen påvirkning på det arterielle blodtrykk ved hjelp av administreringen av ET-1 og testforbindelsen ble videre ikke observert.
Resultatene ovenfor viser at endotelinantagonisten som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, har en signifi-kant antagonistisk aktivitet mot perifer blodomløpsinsuffi-siens indusert med endotelin.
Industriell anvendelighet
Forbindelsene som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan anvendes som en endotelinantagonist. De kan derfor anvendes til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av Burgers sykdom, Raynauds sykdom, øyebunnsykdommer, sukkersyke og perifer blodomløpsinsuffisiens.
Claims (11)
1. Anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser representert ved den følgende generelle formel (I)
hvor
R er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;
A er -COOH eller et in vivo hydrolyserbart salt, ester
eller amid derav;
B er -CH2-CH2-, -CH=CH- eller -C=C-;
Qi og Q2 er hydrogen eller et halogenatom, forutsatt at minst
en av Qi eller Q2 er halogen;
Ri er en toverdig, mettet eller umettet C4-6-hydrokarbon-
rest ;
R2 er en mettet eller umettet, rettkjedet eller
forgrenet alifatisk C2.8-hydrokarbonrest;
til fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av Burgers sykdom, Raynauds sykdom, øyebunnsykdommer, sukkersyke og perifer blodomløpsinsuffisiens.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin E-forbindelser .
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller -di-halogen-prostaglandin E-forbindelser.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 15-keto-16-mono- eller -difluor-prostaglandin E-forbindelser.
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller -di-fluor-prostaglandin E-forbindelser.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller -di-fluor-18-metyl-prostaglandin E-forbindelser.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-16-mono- eller -di-fluor-18-metyl-prostaglandin Ei-forbindelser.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvor 15-keto-prostaglandin E-forbindelser er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-prostaglandin Ei-forbindelser.
9. Anvendelse ifølge krav 1-8, hvor medikamentet administreres ved hjelp av en fremgangsmåte valgt fra gruppen bestå-ende av øyedrypping, oral administrering, intravenøs administrering, hypoderm injeksjon og intrarektal administrering.
10. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, hvor medikamentet er formulert slik at 15-keto-prostaglandin E-forbindelser administreres ved hjelp av øyedrypping ved en dose på 0,01 til 100 ug/øye.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor 15-keto-prostaglandin administreres systemisk ved en dose på 0,0001 til 500 mg med 2 til 4 alikvoter pr. dag.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32783297 | 1997-11-28 | ||
| PCT/JP1998/005143 WO1999027934A1 (fr) | 1997-11-28 | 1998-11-16 | Antagoniste d'endotheline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993647D0 NO993647D0 (no) | 1999-07-27 |
| NO993647L NO993647L (no) | 1999-09-27 |
| NO328460B1 true NO328460B1 (no) | 2010-02-22 |
Family
ID=18203488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993647A NO328460B1 (no) | 1997-11-28 | 1999-07-27 | Anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av medikamenter |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197821B1 (no) |
| EP (1) | EP0978284B1 (no) |
| JP (1) | JP4319256B2 (no) |
| KR (1) | KR100648868B1 (no) |
| CN (1) | CN1206997C (no) |
| AT (1) | ATE401894T1 (no) |
| AU (1) | AU739343B2 (no) |
| CA (1) | CA2279267C (no) |
| DE (1) | DE69839767D1 (no) |
| DK (1) | DK0978284T3 (no) |
| ES (1) | ES2310013T3 (no) |
| HK (1) | HK1025521A1 (no) |
| NO (1) | NO328460B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336960A (no) |
| PT (1) | PT978284E (no) |
| TW (1) | TW592701B (no) |
| WO (1) | WO1999027934A1 (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04002006A (es) | 2001-08-31 | 2004-06-07 | Sucampo Ag | Analogos de prostagladina como abridor del canal de cloruro. |
| TWI331920B (en) * | 2001-11-14 | 2010-10-21 | Sucampo Ag | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients |
| US7732487B2 (en) * | 2001-11-19 | 2010-06-08 | Sucampo Ag | Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel |
| ES2591252T3 (es) * | 2002-12-27 | 2016-11-25 | Sucampo Ag | Derivados de prostaglandinas para tratar el síndrome de colon irritable y/o la dispepsia funcional |
| US20040225014A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-11-11 | Sucampo Ag | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| CN101146541B (zh) * | 2005-01-27 | 2012-04-11 | 苏坎波公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物 |
| KR20160120809A (ko) | 2005-03-04 | 2016-10-18 | 수캄포 아게 | 말초 혈관 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| CA2856659C (en) * | 2006-02-07 | 2015-09-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandin derivatives |
| WO2007102446A2 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-13 | Sucampo Ag | Method and composition for treating chronic obstructive pulmonary disease |
| SG174050A1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-09-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis |
| US20080207759A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-08-28 | Sucampo Ag | Method for protecting mitochondria |
| US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
| CN102050808B (zh) * | 2009-11-02 | 2014-03-12 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素中间体的制备方法 |
| US20120309990A1 (en) * | 2009-12-18 | 2012-12-06 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the Purification of Lubiprostone |
| CN104557845B (zh) * | 2015-01-13 | 2020-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 一种鲁比前列酮化合物的制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853951A (en) | 1971-07-14 | 1974-12-10 | American Cyanamid Co | Preparation of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid esters by alanate addition to cyclopentenone |
| US4018811A (en) | 1972-02-11 | 1977-04-19 | American Cyanamid Company | 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl)cyclopentanones and esters and salts thereof |
| US3981868A (en) | 1973-05-31 | 1976-09-21 | American Cyanamid Company | Derivatives of 9-oxo-13-trans-prostenoic acid amides |
| CA1323364C (en) * | 1987-01-28 | 1993-10-19 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins e and anti ulcer agents containing same |
| JP2597649B2 (ja) * | 1988-05-11 | 1997-04-09 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 気管・気管支拡張剤 |
| US5362751A (en) | 1988-05-11 | 1994-11-08 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Tracheobronchodilator using 16-substituted PGEs |
| EP0343904B1 (en) * | 1988-05-23 | 1993-04-28 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Hypersphyxia causing composition |
| JPH0232031A (ja) * | 1988-07-22 | 1990-02-01 | Nippon Steel Chem Co Ltd | イソプロピル化ｐ‐ターフェニル類の製造法 |
| CA2027814C (en) * | 1989-10-20 | 1996-07-30 | Ryuji Ueno | Treatment of hepatobiliary disease with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2030346C (en) * | 1989-11-22 | 2000-04-11 | Ryuji Ueno | Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2030344C (en) * | 1989-11-22 | 2000-04-18 | Ryuji Ueno | Treatment of pulmonary dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
| CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| TW249226B (no) | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| EP0455448B1 (en) * | 1990-05-01 | 1998-12-09 | R-Tech Ueno Ltd. | Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin E compounds |
| CA2046069C (en) | 1990-07-10 | 2002-04-09 | Ryuji Ueno | Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds |
| DK0503887T3 (da) * | 1991-03-14 | 1996-09-16 | R Tech Ueno Ltd | Fremme af sårheling med 15-ketoprostaglandinforbindelser |
| CN101085756B (zh) | 1996-06-10 | 2011-03-02 | 苏坎波公司 | 内皮素拮抗剂 |
| JPH107574A (ja) | 1996-06-17 | 1998-01-13 | R Tec Ueno:Kk | エンドセリン拮抗剤 |
-
1998
- 1998-11-16 DK DK98953058T patent/DK0978284T3/da active
- 1998-11-16 AT AT98953058T patent/ATE401894T1/de active
- 1998-11-16 US US09/355,270 patent/US6197821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 CN CNB988035863A patent/CN1206997C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 EP EP98953058A patent/EP0978284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 PT PT98953058T patent/PT978284E/pt unknown
- 1998-11-16 DE DE69839767T patent/DE69839767D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 WO PCT/JP1998/005143 patent/WO1999027934A1/ja active IP Right Grant
- 1998-11-16 AU AU10537/99A patent/AU739343B2/en not_active Ceased
- 1998-11-16 KR KR1019997006752A patent/KR100648868B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ES ES98953058T patent/ES2310013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 CA CA002279267A patent/CA2279267C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 JP JP53056099A patent/JP4319256B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 NZ NZ336960A patent/NZ336960A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-17 TW TW087118975A patent/TW592701B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-27 NO NO19993647A patent/NO328460B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-08 HK HK00104940.3A patent/HK1025521A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000070508A (ko) | 2000-11-25 |
| TW592701B (en) | 2004-06-21 |
| NO993647D0 (no) | 1999-07-27 |
| CA2279267A1 (en) | 1999-06-10 |
| NZ336960A (en) | 2001-02-23 |
| CN1206997C (zh) | 2005-06-22 |
| KR100648868B1 (ko) | 2006-11-24 |
| HK1025521A1 (en) | 2000-11-17 |
| US6197821B1 (en) | 2001-03-06 |
| EP0978284B1 (en) | 2008-07-23 |
| JP4319256B2 (ja) | 2009-08-26 |
| PT978284E (pt) | 2008-10-07 |
| AU739343B2 (en) | 2001-10-11 |
| EP0978284A4 (en) | 2001-07-18 |
| CN1251040A (zh) | 2000-04-19 |
| DE69839767D1 (de) | 2008-09-04 |
| WO1999027934A1 (fr) | 1999-06-10 |
| DK0978284T3 (da) | 2008-10-27 |
| AU1053799A (en) | 1999-06-16 |
| ES2310013T3 (es) | 2008-12-16 |
| ATE401894T1 (de) | 2008-08-15 |
| CA2279267C (en) | 2010-01-12 |
| NO993647L (no) | 1999-09-27 |
| EP0978284A1 (en) | 2000-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2329825B1 (en) | Method and composition for treating peripheral vascular diseases | |
| IL154534A (en) | Laxative | |
| NO328460B1 (no) | Anvendelse av 15-keto-prostaglandin E-forbindelser til fremstilling av medikamenter | |
| AU762133B2 (en) | Method and composition for treatment of female sexual dysfunction | |
| KR100788226B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 또는 이의 유도체를 포함하는세포자연사 억제 조성물 | |
| WO1999018968A1 (fr) | Inhibiteur de l'hypertension portale | |
| JPH07100656B2 (ja) | 白内障処置剤 | |
| RU2481841C2 (ru) | Способ и композиция для лечения заболеваний периферических сосудов | |
| JP2633495B2 (ja) | 循環機能昂進剤 | |
| JPH107574A (ja) | エンドセリン拮抗剤 | |
| MX2007010746A (es) | Metodo y composicion para tratar enfermedades vasculares perifericas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |