KR20160120809A

KR20160120809A - 말초 혈관 질환 치료를 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20160120809A
Application number: KR1020167028023A
Authority: KR
Inventors: 류지 우에노
Original assignee: 수캄포 아게
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2016-10-18
Also published as: US20060247317A1; WO2006093348A3; TW201410248A; ATE489955T1; KR20070108934A; WO2006093348A2; EP1853271B1; AR109605A2; NZ561414A; BRPI0609393B8; BRPI0609393B1; NO20074999L; KR20140098857A; BRPI0609393A2; RU2007136763A; EP2308495A1; EP2329825B1; AU2006219152A1; CA2600331A1; US8143316B2

Abstract

본 발명은 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 그를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서의 말초 혈관 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

말초 혈관 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING PERIPHERAL VASCULAR DISEASES}

본 발명은 특정 프로스타글란딘 화합물을 사용하여 포유류 대상에서 말초 혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 유용한 조성물에 관한 것이다.

혈관 질환은 종종 혈관계 내 감소된 관류, 또는 혈관에 가해진 물리적 또는 생화학적 손상의 결과이다.

말초 혈관 질환 (PVD) 은, 종종 사지의 관을 좁히는 혈관 질환으로서 정의된다. 상기 장애에는 2 가지 주요 유형이 있는데, 한 가지는 혈관 내 결함과는 관계가 없으나 그보다는 추위, 스트레스, 또는 흡연과 같은 자극으로부터 발생하는 기능성 질환이고, 다른 하나는 아테롬성 동맥경화성 손상, 국소 염증, 또는 외상성 손상과 같은 맥관 구조 내 구조적 결함으로부터 발생하는 유기성 질환이다. 이는 혈관 폐색, 비정상 혈류, 및 궁극적으로는 조직 허혈증을 초래할 수 있다.

더욱 임상적으로 유의한 형태의 PVD 중 하나는 말초 동맥 질환 (PAD) 이다. PAD 는 종종 혈관형성술 및 스텐트 이식 또는 동맥 바이-패스 수술에 의해 치료된다. 임상 증상은 폐색된 혈관의 위치에 따라 다르다. 예를 들어, 장에 혈액을 공급하는 동맥이 좁아지는 것은, 소화 및 흡수 과정에서 요구되는 증가된 산소 요구를 폐색된 혈관이 충족시킬 수 없어서, 하복부에 극심한 식후 통증을 초래할 수 있다. 심각한 형태의 허혈증은 장 괴사를 초래할 수 있다. 유사하게는, 다리 내 PAD 는, 활동과 함께 생기고 사라지는, 보통 종아리에서 간헐적인 통증을 초래할 수 있다. 이러한 장애는 간헐성 파행증 (IC) 으로서 알려져 있고, 쉬는 동안에도 지속적인 통증, 허혈성 궤양, 및 심지어 절단에까지 이를 수 있다.

말초 혈관 질환은 또한 신동맥의 아테롬성 동맥경화성 협착증에서 조장되어, 신 허혈증 및 신기능 장애를 초래할 수 있다.

혈관 질환 및 그의 합병증이 매우 흔한 질환은 진성 당뇨병이다.

진성 당뇨병은 다양한 생리학적 및 해부학적 불규칙성을 야기하는데, 그 중 가장 지배적인 것은 인체가 글루코스를 정상적으로 사용하는 것을 불가능하게 하여서, 고혈당증을 초래한다. 만성 당뇨병은 아테롬성 동맥경화증, 크고 중간 크기의 혈관과 관련된 이상 (대혈관합병증), 및 소동맥과 모세혈관과 같은 작은 혈관과 관련된 이상 (세소혈관합병증) 을 포함하는 혈관계 합병증을 초래할 수 있다.

진성 당뇨병 환자는 손상된 신경 기능 (신경병증) 및/또는 허혈증을 포함한 상기 질환의 구축된 장기 (long-term) 합병증의 결과로서, 하나 이상의 족부 궤양이 발달할 위험이 증가된 상태에 있다.

국소 조직 허혈증은 당뇨병성 족부 궤양에 대한 주요 기여 인자이다. 대혈관 질환 외에, 당뇨병 환자는 2 가지 이상의 추가의 방식, 첫째, 비-도관 동맥의 관여로 인해 아테롬성 동맥경화증의 과정에 의해 상해를 받는 방식, 및 둘째, 아마도 더욱 중요하게는, 미세순환 조절 기작 (세소혈관 질환) 의 손상으로 인해 상해를 받는 방식으로, 그의 피부 관류에 대한 추가의 위협을 받는다. 정상적으로는, 신체 일부가 일부 형태의 외상을 겪는 경우, 그 신체 일부는 신체의 치료 기작의 일부로서 증가된 혈류를 경험하게 될 것이다. 세소혈관 질환 및 허혈증이 존재하는 경우, 당뇨병증의 경우에서와 같이, 이러한 자연적인 혈류 증가 반응이 유의하게 감소된다. 이러한 사실은, 저 수준의 혈류 동안에 미세순환계 내에서 혈병을 형성하는 (혈전증) 당뇨병증의 경향과 함께, 궤양 병인론에 있어서 중요한 인자인 것으로 여겨진다.

신경병증은 신경계 기능 장애를 초래하는 질환 과정을 기술하는 일반적인 용어로서, 진성 당뇨병의 주요 합병증 중 하나이고, 그의 증후적 치료 또는 신경 기능의 급진적인 저하의 예방을 위한 어떠한 잘-구축된 치료법은 없다.

당뇨병에 의해 야기된 모세혈관의 두꺼워짐 및 누출은 1 차적으로 눈 (망막증) 및 신장 (신증) 에 영향을 미친다. 당뇨병에 의해 야기된 모세혈관의 두꺼워짐 및 누출은 또한 피부 장애 및 신경계 장애 (신경병증) 와 연관있다. 당뇨병 관련 안 질환은 비증식성 당뇨병성 망막증, 증식성 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반병증, 녹내장, 백내장 등이다.

당뇨병과 연관 있는 것으로 알려지지는 않았더라도 다른 질환이 말초 혈관계에 대한 그의 생리학적 효과 면에서 유사하다. 그러한 질환은 Raynaud 증후군, CREST 증후군, 홍반증, 류마티스성 질환과 같은 자가면역 질환 등이다.

프로스타글란딘 (이후, PG(들) 라고 함) 은 유기 카르복실산 부류의 일원으로서, 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관 내에 함유되어 있으며, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연상에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 (A) 에서 나타낸 바와 같이 프로스탄산 골격을 갖는다 :

.

반면, 1 차 PG 의 합성 유사체 중 일부는 개질된 골격을 갖는다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 추가로 탄소쇄 부분에 있는 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기 3 가지 유형으로 분류된다 :

하위체 1 : 13,14-불포화-15-OH

하위체 2 : 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH

하위체 3 : 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.

추가로, PGF 는 9-위치에서의 히드록실기의 배열에 따라, α-유형 (히드록실기가 α-배열로 있음) 및 β-유형 (히드록실기가 β-배열로 있음) 으로 분류된다.

PGE₁ 및 PGE₂ 및 PGE₃ 은 혈관 확장, 저혈압, 위산 분비 감소, 장관 이동 증진, 자궁 수축, 이뇨 작용, 기관지 확장 및 항궤양 활성을 가지는 것으로 알려져 있다. PGF_1α, PGF_2α 및 PGF_3α 는 고혈압, 혈관 수축, 장관 이동 증진, 자궁 수축, 황체 위축 및 기관지 수축 활성을 가지는 것으로 알려져 있다.

일부 15-케토 (즉, 히드록시 대신에 15-위치에서 옥소를 갖는 것)-PG 및 13,14-디히드로 (즉, 13 및 14-위치 사이에서 단일 결합을 갖는 것)-15-케토-PG 는 1 차 PG 의 대사 동안에 효소의 작용에 의해 자연적으로 생성되는 성분으로서 알려져 있다.

Ueno 등의 미국 특허 제 6,197,821 호는, 일부 15-케토-PGE 화합물이 고혈압, Buerger 질환, 천식, 안저 질환 등과 연관성을 갖고 있는 것으로 여겨지는 엔도텔린에 대한 안타고니스트라고 기술한다 (언급된 참조는 참조로써 본원에 삽입됨).

미국 특허 제 6,197,821 호는, 13- 및 14-위치 사이의 결합이 포화된 경우, 때때로 11-위치의 히드록시기 및 15-위치의 케토기 사이에서의 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형이 형성될 수 있다고 기술한다 (언급된 참조는 참조로써 본원에 삽입됨).

Ueno 등의 미국 특허 제 5,317,032 호는 이환형 호변이성질체의 존재를 포함하여 프로스타글란딘 화합물 하제에 대해 기술하고, Ueno 등의 미국 특허 제6,414,016 호는 항-침체제와 같은 알려진 활성을 가진 이환형 호변이성질체에 대해 기술한다 (언급된 참조는 참조로써 본원에 삽입됨). 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되는 이환형 호변이성질체는 침체를 완화시키기 위해 소량으로 투여될 수 있다. C-16 위치에서, 특히 불소 원자는 침체 완화를 위해 소량으로 투여될 수 있다.

말초 혈관 질환을 위해 흔히 사용되는 경구 약물은, 혈관 확장 효과뿐만 아니라 항혈소판 효과를 갖는 킬로스타졸 (상품명 : Pletaal) 및 프로스타글란딘 (PG) 제제 (상품명 : Dorner, Opalmon, 등), 항혈소판 효과를 주로 갖는 티클로피딘 (상품명 : Panaldine), 고지혈증에도 적용할 수 있는 사르포그렐레이트 (상품명 : Anplag) 및 에틸 이코사펜테이트 (상품명 : Epadel) 를 포함한다. 그것들은 상이한 작용 기작을 가지고 있어서, 병증에 따라 2 또는 3 가지 제제를 병용해서 사용하는 것이 필요할 수 있다. 특히 중증 병증에서는, 다수의 약물을 적용하는 경향이 더욱 크다. 주사 제제는 프로스타글란딘 E1 제제, 항트롬빈 제제 (상품명 : Argatroban) 를 포함한다. 상기 제제는 본래 입원을 필요로 하는 중증 이상의 심각한 병증에 사용된다.

기존 약물의 효능은 전체적으로 만족스럽지 못하다. 특히, 티클로피딘 또는 에틸 이코사펜테이트와 같은 항혈소판제는 거의 효과적이지 못한데, 그 이유는 아마도, 혈소판이 어느 정도 범위까지 각각의 병증과 관련되어 있는지, 또는 약물이 혈관 확장 효과를 가지고 있더라도 그러한 혈관 확장 효과가 충분한지, 또는 허혈증 부위에서의 혈류가 선택적으로 충분히 보장될 수 있는지가 불명확하기 때문이다.

본 발명자들은 강도높은 연구를 수행하였고, 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물이 말초 혈관 질환에 대해 선택적인 유의한 효과를 가지고 있어서, 본 발명의 완성을 초래하였음을 밝혀내었다.

즉, 본 발명은 포유류 대상에서 말초 혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 추가로 포유류 대상에서 말초 혈관 질환을 치료하는 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 포함한다.

더욱이, 본 발명은 포유류 대상에서 말초 혈관 질환을 치료하는 조성물의 제조를 위한 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것으로서, 여기서 상기 조성물은 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유류 대상에서 손상된 말초 혈관벽 및/또는 말초 혈관 내피 세포를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함한다.

도 1A 는 ET-1 에 의해 유도된 래트에서의 감소된 말초 미세순환에 대한 화합물 A (11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁) 의 효과를 보여주는 그래프이다. 그래프에서, 데이타는 평균 ± S.E. 로 나타내고, 비히클-처리 대조군과 비교해 *p < 0.05 이었다. CTBF : 피부 조직 혈류.
도 1B 는 ET-1 에 의해 유도된 래트에서의 감소된 말초 미세순환에 대한 화합물 B (11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르) 의 효과를 보여주는 그래프이다. 데이타는 평균 ± S.E. 로 나타내고, 비히클-처리 대조군과 비교해 *p < 0.05 이었다. CTBF : 피부 조직 혈류.
도 2A 는 내피세포사이 전기 저항 (TEER) 의 회복에 대한 화합물 A 의 효과를 보여주는 그래프이다. 인간 혈관 내피 세포 배양물을 내피세포사이 전기 저항 (TEER) 에 의해 측정된 바와 같이, 풍부하게 될 정도로 배양하였다. 다음, 세포 배양물을 질소 분위기 하에 30 분 동안 인큐베이션시킴으로써, 산소를 제거하였다. 다음, 상기 세포를 0.1% DMSO 로 처리하거나 또는 0.1% DMSO 중 5 nM 화합물 A 로 처리하였다. 통계적 유의성은 약물 처리 후 모든 데이타 점에서 지시된다. N = 10 개의 세포.
도 2B 는 ATP 수준의 회복에 대한 화합물 A 의 효과를 보여주는 그래프이다. 인간 미세혈관 내피 세포 (성인) (HMVEC-AD) 를 풍부하게 되도록 배양하였다. 다음, 세포를 질소 분위기에 30 분 동안 노출시키고, 다시 정상 대기 분위기에 두었다. ATP 수준을 루시페린-루시퍼라제 어세이 시스템 (ATPlite, Perkin Elmer) 을 사용하여 지시된 시점에서 모니터링하였다. ATP 수준은 상대적인 발광으로서 주어진다. N = 각 시점에서 6 개의 세포.
도 3 은 하기 합성예 2 에서 수득된 화합물 (6) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 4 는 하기 합성예 2 에서 수득된 화합물 (6) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 5 는 하기 합성예 3 에서 수득된 화합물 (9) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 6 은 하기 합성예 3 에서 수득된 화합물 (9) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 7 은 하기 합성예 4 에서 수득된 화합물 (12) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 8 은 하기 합성예 4 에서 수득된 화합물 (12) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 9 는 하기 합성예 5 에서 수득된 화합물 (15) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 10 은 하기 합성예 5 에서 수득된 화합물 (15) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 11 은 하기 합성예 6 에서 수득된 화합물 (18) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 12 는 하기 합성예 6 에서 수득된 화합물 (18) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 13 은 하기 합성예 7 에서 수득된 화합물 (21) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 14 는 하기 합성예 7 에서 수득된 화합물 (21) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 15 는 하기 합성예 8 에서 수득된 화합물 (23) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 16 은 하기 합성예 8 에서 수득된 화합물 (23) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 17 은 하기 합성예 9 에서 수득된 화합물 (25) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 18 은 하기 합성예 9 에서 수득된 화합물 (25) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 19 는 하기 합성예 10 에서 수득된 화합물 (34) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 챠트이다.
도 20 은 하기 합성예 10 에서 수득된 화합물 (34) 의 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 챠트이다.

본 발명에서, "11-데옥시-프로스타글란딘 화합물" (이후, "11-데옥시-PG 화합물" 이라고 함) 은 5-원 고리의 배열, 이중 결합의 수, 치환체의 존재 유무, 또는 α 또는 ω 쇄의 임의의 기타 개질에는 상관없이, 프로스탄산 골격의 11-위치에 치환체가 없는 화합물의 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체 포함) 중 임의를 포함할 수 있다.

화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 보여주나, 본 발명은 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 것에 한정되지 않는다. 화학식 (A) 에서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 넘버링은 카르복실산 (수 1) 에서 시작하고, α 쇄에 있는 탄소 원자는 5-원 고리를 향해 2 내지 7 로 넘버링되고, 상기 고리에 있는 탄소 원자는 8 내지 12 로 넘버링되고, ω-쇄에 있는 탄소 원자는 13 내지 20 으로 넘버링된다. 탄소 원자의 수가 α-쇄에서 감소되는 경우, 그 수는 위치 2 에서 시작하여 순서대로 삭제되고 ; 탄소 원자의 수가 α-쇄에서 증가되는 경우, 화합물을 카르복시기 (C-1) 대신에 위치 2 에서 개별 치환체를 갖는 치환 화합물이라고 한다. 유사하게는, 탄소 원자의 수가 ω-쇄에서 감소되는 경우, 그 수는 위치 20 에서 시작하여 순서대로 삭제되고 ; 탄소 원자의 수가 ω-쇄에서 증가되는 경우, 위치 20 뒤에 있는 탄소 원자를 치환체라고 한다. 화합물의 입체 화학은 달리 명시되지 않는 한, 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.

상기 언급된 바와 같이, 11-데옥시-PG 화합물의 명명은 프로스탄산 골격을 기준으로 한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우, 약어 "PG" 를 사용할 수 있다. 따라서, α-쇄가 2 개의 탄소 원자에 의해 신장된, 즉 α-쇄에 9 개의 탄소 원자를 갖는 11-데옥시-PG 화합물을 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-PG 화합물이라고 한다. 유사하게는, α-쇄에 11 개의 탄소 원자를 갖는 11-데옥시-PG 화합물을 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-11-데옥시-PG 화합물이라고 한다. 추가로, ω-쇄가 2 개의 탄소 원자에 의해 신장된, 즉 ω-쇄에 10 개의 탄소 원자를 갖는 11-데옥시-PG 화합물을 11-데옥시-20-에틸-PG 화합물이라고 한다. 그러나, 이러한 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.

유사체 (치환된 유도체 포함) 또는 유도체의 예는, α-쇄의 말단에 있는 카르복시기가 에스테르화된 11-데옥시-PG 화합물 ; α 쇄가 신장된 화합물 ; 그의 생리학적으로 허용가능한 염 ; 위치 2 - 3 에서 이중 결합 또는 위치 5 - 6 에서 삼중 결합을 갖는 화합물 ; 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에서 치환체 (들) 를 갖는 화합물 ; 및 히드록시기 대신에 위치 9 에서 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬 기를 갖는 화합물을 포함한다.

본 발명에 따르면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 에서 바람직한 치환체는 1 ~ 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 의 바람직한 치환체는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위치 17 에서 바람직한 치환체는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위칭 20 에서 바람직한 치환체는 C1-4 알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬, C1-4 알콕시와 같은 저급 알콕시, 및 C1-4 알콕시-C1-4 알킬과 같은 저급 알콕시 알킬을 포함한다. 위치 5 에서 바람직한 치환체는 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자를 포함한다. 위치 6 에서 바람직한 치환체는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 에서 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환체를 갖는 PG 의 입체 화학은 α, β 또는 그의 혼합물일 수 있다.

추가로, 상기 유사체 또는 유도체는 ω-쇄의 말단에서 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있으며, 여기서 상기 쇄는 1 차 PG 보다 더 짧다.

본원에서 사용된 11-데옥시-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 (A) 에서 나타내어진 프로스탄산의 넘버링 시스템을 기준으로 한다.

본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I) 로 나타낸다 :

[식 중, L 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 5-원 고리는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고 ;

A 는 -CH_3,-CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이고 ;

R₁은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소로서, 이것은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환되고 ;

R₀ 은 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 이것은 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기 ; 저급 알콕시 ; 저급 알카노일옥시 ; 시클로(저급)알킬 ; 시클로(저급)알킬옥시 ; 아릴 ; 아릴옥시 ; 헤테로시클릭기 ; 헤테로시클릭-옥시기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환됨].

본 발명에서 사용되는 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II) 로 나타낸다 :

B 는 단일 결합, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -C≡C-CH₂- 또는 -CH₂-C≡C- 이고 ;

Z 은 하기이고 :

(식 중, R₄ 및 R₅ 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 여기서, R₄및 R₅ 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님) ;

R₁ 은 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소로서, 이것은 비치환되거나 또는 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환되고 ;

Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기로서, 이것은 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기 ; 저급 알콕시 ; 저급 알카노일옥시 ; 시클로(저급)알킬 ; 시클로(저급)알킬옥시 ; 아릴 ; 아릴옥시 ; 헤테로시클릭기 ; 헤테로시클릭-옥시기로 치환되고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환됨].

상기-기술된 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물의 군은 하기 화학식 (III) 으로 나타낸다 :

[식 중, L 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서, 5-원 고리는 임의로 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고 ;

Z 은 하기이고 :

X₁ 및 X₂ 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고 ;

R₂ 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고 ;

R₃ 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환됨].

상기 화학식에서, R₁및 Ra 에 대한 정의에서 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에서 단독적으로, 개별적으로, 또는 단계적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것이다. 통상의 명명에 따르면, 2 개의 단계 위치 사이의 불포화 결합을 2 개의 위치 중 더 낮은 수를 지정함으로써 나타내고, 2 개의 떨어진 위치 사이의 불포화 결합을 상기 위치 둘 다를 지정함으로써 나타낸다.

용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 R₁ 에 대해서는 1 내지 14 개의 탄소 원자 (측쇄에 대해서는, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 바람직함) 및 바람직하게는 1 내지 10 개, 특히 6 내지 10 개의 탄소 원자, 및 R_a에 대해서는 1 내지 10 개, 특히 1 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다.

용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

명세서를 통틀어서 용어 "저급" 은 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 것이다.

용어 "저급 알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 말하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.

용어 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 2 가 포화 탄화수소기를 말하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- (여기서, 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음) 의 기를 말한다.

용어 "히드록시(저급)알킬" 은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬을 말한다.

용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (여기서, RCO- 는 아세틸과 같이, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기임) 로 나타낸 기를 말한다.

용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 시클릭기를 말하나 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.

용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기 (여기서, 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같음) 를 말한다.

용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 크실릴을 포함할 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬 (여기서, 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음) 이다.

용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (여기서, Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴임) 로 나타낸 기를 말한다.

용어 "헤테로시클릭기" 는, 임의로 치환 탄소 원자, 및 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 가지 유형의 헤테로 원자를 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 상기 경우의 치환체의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기 (여기서, 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같음) 를 포함한다.

용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- (여기서, Hc 는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릭기임) 로 나타낸 기를 의미한다. .

용어 A 의 "기능성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.

적합한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 통상 사용되는 비-독성의 염, 예를 들어, 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같이 무기 염기로 된 염 ; 또는 예를 들어, 아민염 (예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬 암모늄염과 같이 유기 염기로 된 염 등을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어 상응하는 산 및 염기로부터 통상의 방법에 의해, 또는 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.

에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르 ; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르 ; 올레일 에테르 및 리놀레일 에테르와 같은 불포화 에테르 ; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르 ; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르 ; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르 ; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르 ; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환 아릴 에테르 ; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.

에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르 ; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르 ; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르 ; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르 ; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르 ; 및 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환 아릴 에스테르 ; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.

A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (여기서, R' 및 R" 의 각각은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐임) 로 나타낸 기, 저급 알케닐 및 저급 알키닐을 의미하고, 예를 들어 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드 ; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드 ; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드를 포함한다.

L 의 바람직한 예는 소위 특히 PGF 또는 PGE 유형의 5-원 고리 구조를 갖는 히드록시 또는 옥소를 포함한다.

바람직한 예 A 는 -COOH, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 에스테르 또는 아미드이다.

바람직한 예 B 는 소위 13,14-디히드로 유형의 구조를 제공하는 -CH₂-CH₂- 이다.

X₁ 및 X₂ 의 바람직한 예는 수소이거나, 또는 그 중 하나 이상은 할로겐이고, 더욱 바람직하게는, 그 둘 다 할로겐, 특히 소위 16,16-디플루오로 유형의 구조를 제공하는 불소이다.

바람직한 R₁ 은 1 ~ 10 개의 탄소 원자, 바람직하게는, 6 ~ 10 개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 추가로, 지방족 탄화수소 내 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황에 의해 치환된다.

R₁ 의 예는 예를 들어, 하기 군을 포함한다 :

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-.

바람직한 Ra 는 1 ~ 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 1 ~ 8 개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. Ra 는 1 개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.

바람직한 R₂는 단일 결합이고, 바람직한 R₃은 저급 알킬이다. R₃은 1 개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.

상기 화학식 (I), (II) 및 (III) 의 고리 및 α- 및/또는 ω 쇄의 배열은 1 차 PG 의 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 유형 배열을 갖는 화합물, 및 비-1 차 유형 배열의 화합물의 혼합물을 포함한다.

본 화합물의 전형적인 예는 11-데옥시-13,14-디히드로-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 또는 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE 또는 PGF 화합물 및 그의 유도체 또는 유사체이다. 본 화합물의 바람직한 예는 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁, 11-데옥시-13,14-디히드로-16,16-디플루오로-PGE₁, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₁ 이소프로필 에스테르, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₁, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸- PGE₁, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 메틸 에스테르, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE₁이소프로필 에스테르 또는 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_1α이소프로필 에스테르이다.

본 발명에서, 개별 호변이성질체성 이성질체, 그의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 그의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 다른 입체 이성질체와 같은 임의의 이성질체가 동일한 목적에 사용될 수 있다.

본 발명에 사용되는 화합물 중 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호 및 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호 (상기 언급된 참조는 본원에 참조로써 삽입됨) 에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따르면, 포유류 대상은 상기 기술된 화합물을 투여함으로써 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 상기 대상은 인간을 포함하여 임의의 포유류 대상일 수 있다. 화합물은 전신 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 통상, 화합물은 경구 투여, 비내 투여, 흡입 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 투여, 안 국소 투여 (예를 들어, 눈 주위 (예를 들어, 테논하), 결막하, 안내, 초자체강내, 전방내, 망막하, 맥락막상강, 및 구후 투여) 등에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 동물 계통, 연령, 체중, 치료 증후, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 다를 수 있다. 만족할 만한 효과는 일일 1 ~ 4 회의 전신 투여, 또는 일일 0.000001 ~ 500 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.00001 ~ 100 mg/kg 의 양으로 연속 투여함으로써 수득될 수 있다.

화합물은 바람직하게는 통상의 방식으로 투여되기에 적합한 약학적 조성물에서 제형될 수 있다. 조성물은 경구 투여, 주사 또는 관류에 적합한 것일 수 있으며, 뿐만 아니라 외부 제제, 좌제 또는 질 좌약 (페서리) 일 수 있다.

본 발명의 조성물은 추가로 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 완충제, 용제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 컵슐레이팅제 (cupsulating agent), 연고 베이스, 좌제 베이스, 에어로졸제, 에멀젼화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 등장화제, 완충제, 진정제, 방부제, 항산화제, 교정약, 풍미제, 착색제, 시클로덱스트린과 같은 기능성 물질, 및 생분해가능한 중합체, 안정화제와 같이, 본 화합물과 함께 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 약학 분야의 일반 참고 서적에 기술된 것으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 조성물 내 상기-한정된 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 다양할 수 있고, 일반적으로 0.000001 ~ 10.0%, 더욱 바람직하게는 0.00001 ~ 5.0%, 가장 바람직하게는 0.0001 ~ 1% 일 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물의 예는 정제, 트로키, 설하 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합하여 제조될 수 있다. 조성물은 추가로 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 붕괴제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 필요하다면, 장 또는 위장 필름으로 코팅될 수 있다.

조성물은 2 개 이상의 층으로 코팅될 수 있다. 조성물은 또한 서방성 물질에 흡착되거나, 또는 미세캡슐화될 수 있다. 추가로, 조성물은 젤라틴과 같은 쉽게 분해가능한 물질을 사용해 캡슐화될 수 있다. 조성물은 추가로 지방산 또는 그의 모노, 디 또는 트리글리세리드와 같은 적절한 용매 내에서 용해되어, 연성 캡슐이 될 수 있다. 설하 정제는 빠른-작용 특성을 필요로 하는 경우 사용될 수 있다.

경구 투여용 액체 조성물의 예는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 등을 포함한다. 상기 조성물은 추가로 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에틸 알콜을 함유할 수 있다. 조성물은 습윤제 및 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 향료 및 방부제와 같이, 불활성 희석제 이외의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유하고 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 분무 조성물의 형태로 있을 수 있다.

비경구 투여용의, 본 발명의 주사가능한 조성물의 예는 멸균 수용액 또는 멸균 비-수용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.

수용액 또는 현탁액용 희석제는 예를 들어, 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.

용액 및 현탁액용 비-수성 희석제는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 추가로 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 예를 들어, 박테리아-리테이닝 필터 (bacteria-retaining filter) 를 통한 여과, 멸균화제와의 혼합, 또는 가스 또는 방사선동위원소 조사 멸균에 의해 멸균될 수 있다.

주사가능 조성물은 또한 사용 전에 주사용 멸균 용매 내에서 용해되는 멸균된 분말 조성물로서 제공될 수 있다.

외부 제제의 예는 피부학 및 이비인후과학 분야에 사용되는 외부 제제 모두를 포함하고, 연고, 크림, 로션 및 스프레이를 포함한다.

본 화합물은 또한 안약, 점적액, 안 연고 등에 의해 적용된다. 상기 형태는 모두 이비인후과학 분야에 사용되는 안 국소 투여용 제제를 포함한다.

안약 또는 점적액은 식염수 및 완충액과 같은 멸균 수용액 내에서 활성 성분을 용해시킴으로써, 또는 사용 전에 용해되는 분말 조성물을 조합함으로써 제조된다. 안 연고는 활성 성분을 베이스에 혼합함으로써 제조된다. 제제는 통상의 방법 중 임의에 따라 제조될 수 있다.

오스몰 농도 개질제는 이비인후과학 분야에서 통상 사용되는 것 중 임의의 것일 수 있다. 오스몰 농도 개질제의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산 마그네슘, 인산 수소 나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 수소 이칼륨, 붕산, 붕사, 수산화나트륨, 염산, 만니톨, 이소소르비톨, 프로필렌 글리콜, 글루코스 및 글리세리네아를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

추가로, 이비인후과학 분야에 통상 사용되는 첨가제는 필요하다면, 본 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 첨가제는, 예를 들어, 완충제 (예를 들어, 붕산, 인산 일수소 나트륨 및 인산 이수소 나트륨), 방부제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈토늄 클로라이드 및 크롤로부탄올), 증점제 (예를 들어, 락토스 및 만니톨, 말토스와 같은 사카라이드 ; 예를 들어, 히알루론산, 또는 나트륨 히알루로네이트 및 칼륨 히알루로네이트와 같은 그의 염 ; 예를 들어, 콘드로이틴 술페이트와 같은 무코폴리사카라이드 ; 예를 들어, 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체 및 가교 폴리아크릴레이트) 를 포함하며, 이 모든 것은 참조로써 본원에 포함된다.

본 조성물을 안 연고로서 제조하는 경우, 상기 첨가제 외에도, 조성물은 통상 사용되는 안 연고 베이스를 함유할 수 있다. 그러한 안 연고 베이스는 바셀린, 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 셀렌 50, 플라스티베이스, 마크로골 또는 그의 조합 ; 계면활성제로 에멀젼화된 유상 및 수상을 갖는 에멸젼 베이스 ; 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 베이스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 조성물은 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여량 형태로서 제형될 수 있다.

본 발명의 또다른 형태는 좌제 또는 질 좌약으로서, 이는 체온에서 연해지는 카카오 버터와 같은 통상의 베이스에 활성 성분을 혼합시킴으로써 제조될 수 있으며, 적합한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제는 흡착성을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료" 는 예방, 케어, 증상의 완화, 증상의 감쇠 및 진행의 억제와 같은, 질환 또는 증상 조절의 임의의 수단을 포함한다.

본 발명에 사용된 화합물은 불충분한 말초 순환, 손상된 말초 혈관벽 및/또는 말초 혈관 내피 세포의 회복에 대해 유의한 효과를 가진다.

따라서, 본 화합물은 말초 혈관 질환, 특히 말초 혈관 및 미세혈관 질환을 치료하는데 유용하다. 본 명세서 및 청구항 내 말초 혈관 및 미세혈관 질환은 망막, 피부, 일반 순환, 신장, 또는 말초 또는 자율 신경계의 질환을 포함할 수 있다. 모든 상기 질환은 종종 진성 당뇨병과 연관되어 있으며, 진성 당뇨병의 급성 또는 만성 합병증과 연관된 증후로서 발생할 수 있다. 또한, 당뇨병과 관련된 것으로 알려지지는 않았더라도, 기타 질환이 말초 혈관계에 대한 그의 생리학적 효과 면에서 유사하며, 그러한 질환은 본 발명의 방법에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.

본 발명은 또한 소세혈관 질환 및 직접적으로 대혈관 질환으로부터 발생되는 말초 및 자율 신경병증 및 임의의 기타 질환에 유리할 수 있을 것이다. 상기 방법의 유리한 효과는 소세혈관 혈류의 증가 및 혈관 내피 세포의 보호에 의한 것으로 생각된다.

본원에서 사용되는 용어 "말초 혈관 질환" 은 말초 및 자율 신경병증을 포함하여 임의의 말초 혈관 질환을 포함한다. "말초 혈관 질환" 의 예는 동맥경화증, 급성 말초 동맥 폐색증 및 폐색성 혈전 혈관염 (버거스 (Buerger's) 질환) 을 포함하여 만성 동맥 폐색, 대혈관합병증, 세소혈관합병증, 진성 당뇨병, 혈전성 정맥염, 정맥 혈전증, 레이노 (Raynaud's) 질환, 레이노 증후군, CREST 증후군, 진동으로 인한 보건 위험 (Health hazard due to vibration), 수데크 (Sudeck's) 증후군, 간헐성 파행증, 수족 냉증 (Cold sense in extremities), 사지 이상 감각 (Abnormal sensation in extremities), 저온 감수성 (sensitivity to the cold), 메니에르 (Meniere's) 질환, 메니에르 증후군, 마비, 감각 상실, 무감각증, 휴지기 통증 (resting pain), 작열통 (타는 듯한 통증), 말초 순환 기능 장애, 신경 기능 장애, 운동 기능 장애, 운동 마비, 당뇨병성 말초 순환 장애, 척추관 협착증, 당뇨병성 신경병증, 쇼크, 자가면역 질환 (예컨대 홍반증, 류마티스성 질환 및 류마티스성 관절염), 자율 신경병증, 당뇨병성 자율 신경병증, 자율신경 평형이상, 기립성 저혈압, 발기성 기능 장애, 여성 성 기능 장애, 역방향 사정, 방광병증, 신경성 방광, 질 윤활 결함 (defective vaginal lubrication), 운동 불내성, 심제신경, 열 불내성, 미각성 다한증, 당뇨병성 합병증, 고혈당, 저혈당 무감지증, 저혈당 무반응 ; 녹내장, 신생혈관 녹내장, 백내장, 망막증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반병증, 망막 동맥 폐색, 중심 망막 동맥 폐쇄, 망막 정맥 폐색, 황반 부종, 노인성 황반 변성, 노인성 원판형 황반 변성, 사이스토이드 황반 부종, 눈꺼풀 부종, 망막 부종, 맥락망막증, 신생혈관 황반병증, 포도막염, 홍채염, 망막 혈관염, 안내염, 전체안구염, 전이성 안염, 맥락막염, 망막 색소 상피염, 결막염, 모양체염, 공막염, 외공막염, 시신경염, 구후 시신경염, 각막염, 안검염, 삼출성 망막 박리, 각막 궤양, 결막 궤양, 만성 화폐상 각막염, 타이게슨 (Thygeson) 각막염, 진행성 무렌 궤양 (Mooren's ulcer), 피부 손상, 족부 궤양, 당뇨병성 궤양, 화상 궤양, 하지 궤양, 수술후 궤양, 외상성 궤양, 대상 포진 후 궤양, 방사선 궤양, 약물 유도성 궤양, 동상 (추위 상해), 동창, 괴저 및 급성 괴저 (gangrene and sudden gangrene) 를 포함하여 피부 궤양, 협심증, 이형 맥관염, 관상동맥경화증 (만성 허혈성 심질환, 무증후성 허혈성 심질환, 동맥경화성 심혈관계 질환), 심근경색증, 심부전, 울혈성 심부전 및 무통성 허혈성 심질환, 폐부종, 고혈압, 폐 고혈압 ; 문맥성 고혈압 ; 당뇨병성 신증 ; 욕창, 신부전과 같은 말초 동맥 질환을 포함한다.

본 조성물은 단일 활성 성분, 또는 2 가지 이상의 활성 성분의 조합물을 함유할 수 있다. 다수의 활성 성분의 조합 시, 그의 각각의 함량은 그의 치료 효과 및 안정성을 고려하여 적합하게 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은, 기타 약리학적 성분이 본 발명의 목적에 반대되지 않는 한, 그것들을 추가로 함유할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 상세히 기술될 것이나, 이 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.

[실시예]

테스트 화합물 A : 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁

테스트 화합물 B : 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르

수컷 Wistar 래트 (7-주령) 를 본 연구에 사용하였다. 티오부타바르비탈 나트륨 (80 mg/kg) 을 복강 내 주사하여 동물을 마취시켰다. 동물의 체온 (직장 온도) 을 가열 패드를 사용해 실험 과정 동안에 대략 37℃ 에서 유지시켰다. 탈모 크림으로 우측 뒷다리의 발등을 탈모한 후에, 피부 조직 혈류를 비-접촉성 레이저 도플러 유량계 (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan) 를 사용해 계속 측정하였다. 평균 동맥 혈압을 측정하기 위해, 좌측 대퇴 동맥에 위치시킨 폴리에틸렌 카테터를 증폭기 (AP-641G, Nihon Koden Inc., Japan) 에 연결된 압력 변환기 (TP-400T, Nihon Koden Inc., Japan) 에 연결하였다. 피부 조직 혈류 및 혈압을 기록하고, 컴퓨터 시스템 (HEM Ver. 3.5, Notocord Systems, France) 을 사용해 분석하였다. 엔도텔린-1 (ET-1) 을, 우측 대퇴 동맥으로부터 갈라져 나온 꼬리쪽 상복부 동맥으로 역행하여 삽입시킨 폴리에틸렌 카테터를 통해 주사기 펌프를 사용해, 200 pmol/kg/분의 속도로 대퇴 동맥 내로 주입하였다. 200 pmol/kg/분의 주입이 종료된 후 ET-1 의 주입 속도를 20 pmol/kg/분으로 감소시키고, 감소된 ET-1 주입량을 본 연구의 종료 시까지 유지시켰다. 피부 조직 혈류는 ET-1 의 대퇴 동맥 내로의 주입에 의해 감소되었다. 피부 조직 혈류가 새로운 일정한 수준에 도달하였을 때 (ET-1 주입 시작 후 25 분 내지 50 분째에), 비히클 또는 각각의 테스트 화합물 용액을 좌측 대퇴 정맥에 위치시킨 폴리에틸렌 카테터를 통해 1 mL/kg 의 부피로 2 분에 걸쳐서 동물에게 투여하였다. 투여된 테스트 화합물의 양은 100 ㎍/kg 이었다. 피부 조직 혈류 및 혈압을 비히클 또는 각각의 테스트 용액의 투여 후 60 분 동안 매 5 분마다 계속해서 측정하고 기록하였다.

도 1A 및 1B 에 나타낸 바와 같이, ET-1 의 대퇴 동맥 주입에 의해, 피부 조직 혈류는 ET-1 주입 시작 후 25 분 내지 50 분 사이에 기준값의 대략 37% 로 감소되었다. 비히클 처리에 의해서는 피부 조직 혈류에 변경이 없었다 (도 1A 및 1B).

100 ㎍/kg 화합물 A (11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁) 군에서, ET-1 주입에 의해 기준선의 대략 35% 까지 감소되었던 피부 조직 혈류는 화합물 A 의 투여에 의해 유의하게 증가되었다 (도 1A).

100 ㎍/kg 화합물 B (11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르) 군에서, ET-1 주입에 의해 기준선의 대략 38% 까지 감소되었던 피부 조직 혈류는 화합물 B 의 투여에 의해 유의하게 증가되었다 (도 1B).

혈압은 ET-1 주입에 의해 영향을 받지 않았다. 100 ㎍/kg 의 화합물 A 및 화합물 B 는 혈압에 유의한 영향을 미치지 않았다.

체중이 대략 2.5 ~ 3.5 kg 인 8 마리의 수컷 Japanese 흰토끼 (Std:JW/CSK) 를 본 연구에 사용하였다. 각각의 처리 사이에 약효세척 기간을 두면서 연구과정 동안에 지속적으로, 각각의 동물의 동일한 눈을 테스트 화합물로 처리하고, 나머지 다른 하나의 눈을 비히클로 처리하였다. 각각의 테스트 화합물 용액 중 30 마이크로리터를 마이크로피펫 (Pipetman, Gilson, Inc., France) 을 사용해 각각의 동물의 한쪽 눈에 국소 적용하였다. 반대쪽 대조군 눈에는 동일 부피의 비히클을 투여하였다. 매일 아침 대략 동일한 때에 동물에 약물투여하였다. 동물을 홀더에 고정시킨 후에, 국소 마취제 (0.4% 옥시부프로카인 하이드로클로라이드) 한 방울을 양쪽 눈에 투여하고, 투여 전, 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 및 8 시간째에 IOP 를 압평 안압계 (pneumatonometer) (Model 30 Classic^TM, Mentor O & O, Inc., USA) 를 사용해 측정하였다.

표 1 에서 보여진 바와 같이, 화합물 A 는 안내압을 유의하게 저하시켰다.

테스트 화합물 처리 후의 안내압 (IOP)
처리	농도 %	n	IOP (mmHg)
			투여 후 시간 (hr)
			전	1	2	4	6	8
비히클	-	8	16.4 ± 0.9	18.3 ±1.6	18.9 ±1.6	18.4 ± 1.3	19.5 ± 1.7	19.0 ± 1.1
화합물 A	0.0016	8	17.0 ± 0.8	13.1 ± 0.6**	14.5 ± 0.6*	13.8 ± 0.8*	15.1 ± 1.0*	17.5 ± 1.3
데이타는 비히클-처리 반대쪽 대조군 눈과 비교해 평균 ± SE, p < 0.05, *p < 0.01 (페어드 스튜던츠 t-테스트) 로서 나타냄. 화합물 A : 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁

7-주령 수컷 Crl: CD(SD) 래트에 50 mg/kg 스트렙토조토신 (STZ) 을 1 회 정맥 내 주사하여 당뇨병을 유도하였다. STZ 처리 후 19 일째에 혈장 글루코스 농도가 400 mg/dL 이상인 동물을 본 연구에 사용하였다. STZ 주사 후 3 주째에, 티오부타바르비탈 나트륨을 복강 내 주사하여 동물을 마취시켰다. 동물의 체온 (직장 온도) 을 가열 패드를 사용해 실험 과정 동안에 대략 37℃ 에서 유지시켰다. 탈모 크림으로 우측 뒷다리의 발등을 탈모한 후에, 피부 조직 혈류 (DTBF) 를 비-접촉성 레이저 도플러 유량계 (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan) 를 사용해 계속 측정하였다. 혈압 및 심박수를 동시에 모니터링하였다. 화합물 A 또는 비히클을 10 분에 걸쳐서 동물에 정맥 내 투여하였다.

표 2 에서 보여진 바와 같이, 화합물 A 는 비히클 처리군과 비교해 피부 조직 혈류를 유의하게 증가시켰다. 화합물 A 는 혈압 (BP) 및 심박수에는 아무런 영향을 미치지 않았다.

스트렙토조토신-유도성 당뇨병 래트에서의 피부 조직 혈류에 대한 SAG-017 의 효과
군	투여량 ㎍/kg 정맥 내	n	피부 정맥 혈류 (mL/분/100 g 조직)
			전	투여 개시 후 시간 (분)
				5	10	30
비히클 대조군	0	5	3.8 ± 0.2	3.8 ± 0.2	3.7 ± 0.2	3.6 ± 0.2
화합물 A	30	5	4.8 ± 0.5	6.2** ± 0.5	5.9** ± 0.5	5.2* ± 0.5
데이타는 비히클 대조군과 비교해 평균 ± SE, p < 0.05, *p < 0.01 로서 나타냄. 화합물 A : 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁

4 월령의 수컷 Kbs: J. W. 토끼를 실온 (23 ~ 24℃), 상대 습도 (55 ~ 74%), 환기율 (1 시간에 10 ~ 20 회) 및 12-시간의 명/암 주기 (명기 : 7:00 a.m. ~ 7:00 p.m.) 에서 조절된 동물실에서 알루미늄 우리 안에서 키웠다. 자동 간이식 시스템에서 동물이 자유롭게 토끼용 고형 먹이 (120 g/동물/일) 및 물을 먹게 하였다. 동물을 6 일 이상 동안 격리 및 순화시켰다. 이 기간 동안에, 동물의 체중 측정 및 일반적인 상태 관찰을 수행하였고, 양호한 건강상태에 있는 것으로 판단되는 동물을 본 연구에 사용하였다.

이소플루란의 흡입 마취 하에, 토끼의 총경 동맥 내에 캐뉼러를 삽입하였다. 캐뉼러를 통해 수득된 혈액 샘플 중 9 부를 3.8 w/v % 나트륨 시트레이트 1 부와 혼합하였다. 1,000 rpm 에서 10 분 동안 혈액 샘플을 원심분리한 후, 혈소판이 풍부한 혈장 (PRP) 을 상층에서 수합하였다. 다음, 하층을 추가로 3,000 rpm 에서 15 분 동안 원심분리하고, 혈소판이 거의 없는 혈장 (PPP) 을 상층에서 수합하였다. ADVIA120 혈구 측정기 (ADVIA120, Bayer Medical Ltd.) 를 사용해 PRP 및 PPP 분획의 혈소판 수를 측정하였다. PRP 분획을 PPP 분획으로 희석시켜서, 혈소판 수가 대략 30 x 10⁴ 세포/㎕ 가 되게 조정하였다. 그렇게 해서 수득된 PRP (0.178 mL) 를 큐벳에 넣고, 37℃ 수조에서 약 5 분 동안 예비-인큐베이션시켰다. 프로스타글란딘 E1 또는 화합물 A 를 함유하는 테스트 용액 (0.022 mL) 을 PRP 에 첨가하였다. 1 분 후에, 25 μM ADP 용액 (0.022 mL) 을 첨가하고, 혈소판 응집의 정도를 혈소판 응집 측정 장치 (NBS hematolaser, Nikko Bioscience Inc.) 를 사용해 측정하였다. 각 테스트 용액 당, 2 벌의 중복 테스트를 3 마리 동물의 혈액 샘플에 대해 수행하였다. 테스트 성분 군에서의 응집을 비히클 대조군에서의 응집 (100%) 과 비교하여, 억제율 (%) 을 평가하였다.

표 3 에서 보여진 바와 같이, 프로스타글란딘 E₁ (PGE₁) 은 혈소판 응집을 1 x 10^-8, 1 x 10^-7 및 1 x 10^-6g/mL 농도에서 각각 20.9%, 91.2% 및 89.0% 까지 억제시켰다. 반면, 화합물 A 는 테스트된 가장 높은 농도 (1 x 10^-5g/mL) 에서도 혈소판 응집에 아무런 영향을 미치지 않았다. 상기 결과는, 화합물 A 가 혈소판 응집에 아무런 영향을 미치지 않음을 지시한다.

군	농도 (g/mL)	n	최대 응집률 (%)	억제율 (%)
대조군 (생리 식염수)	-	3	37.5 ±3.1	-
비히클 대조군	-	3	36.3 ±2.8	-
화합물 A	1 x 10^-7	3	35.2 ±3.9	3.0
	1 x 10^-6	3	36.2 ±4.0	0.3
	1 x 10^-5	3	36.8 ±3.1	-1.4
PGE₁	1 x 10^-8	3	28.7 ±3.6	20.9
	1 x 10^-7	3	3.2 ±0.6**	91.2
	1 x 10^-6	3	4.0 ±0.7**	89.0
최대 응집률 (%) 은 3 마리 토끼의 평균 ± S.E 를 나타냄. ** : p < 0.01 ; 비히클 대조군과의 유의한 차이 (Dunnett's 다수 비교 테스트)

수컷 Crl: CD(SD) 래트를 티오부타바르비탈 나트륨을 복강 내 주사하여 마취시켰다. 동물의 체온 (직장 온도) 을 가열 패드를 사용해 실험 과정 동안에 대략 37℃ 에서 유지시켰다. 탈모 크림으로 우측 뒷다리의 발등을 탈모한 후에, 비-접촉성 레이저 도플러 유량계 (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan) 를 사용해 화합물 C (11-데옥시-13,14-디히드로-16,16-디플루오로-PGE₁) 또는 비히클의 정맥 내 투여 전 및 투여 후 30 분째에 피부 조직 혈류 (CTBF) 를 측정하였다. 혈압 및 심박수를 또한 모니터링하였다.

표 4 에서 보여진 바와 같이, 화합물 B 는 비히클 처리군과 비교해 피부 조직 혈류를 유의하게 증가시켰다. 화합물 B 는 혈압 및 심박수에는 아무런 영향을 미치지 않았다.

래트에서의 피부 조직 혈류에 대한 화합물 B 의 효과
군	투여량 ㎍/kg 정맥 내	n	피부 정맥 혈류 (mL/분/100 g 조직)
			투여 전	투여 후
비히클 (대조군)	0	5	11.4 ± 1.1	10.4 ± 0.8
화합물 B	10	5	11.6 ± 0.3	13.0 ± 0.2*
데이타는 비히클 대조군과 비교해, 평균 ± S.E., *p < 0.05 로서 나타냄.

인간 혈관 내피 세포 배양물을 내피세포사이 전기 저항 (TEER) 에 의해 측정된 바와 같이, 풍부하게 될 정도로 배양하였다. 다음, 세포 배양물을 질소 분위기 하에 인큐베이션시켜서 30 분 동안 산소 제거하였다. 다음, 상기 세포를0.1% DMSO 또는 5 nM 화합물 A 및 0.1% DMSO (최종 농도) 의 조합물로 처리하였다. 세포 농도를 지시된 시점에서 TEER 에 의해 측정하였다.

도 2A 에서 보여진 바와 같이, DMSO-처리 세포는 TEER 이 매우 적게 회복되었다. 화합물 A-처리 세포는 TEER 이 즉시 회복되었다.

상기 결과는, 손상된 TEER (내피 세포의 측정된 벽 기능임) 이 화합물 A-처리 후에 빨리 회복됨을 지시한다.

인간 미세혈관 내피 세포 (성인) (HMVEC-AD) 를 풍부하게 되도록 배양하였다. 다음, 세포를 질소 분위기에 30 분 동안 노출시키고, 다시 정상 대기 분위기에 놔두었다. 루시페린-루시퍼라제 어세이 시스템 (ATPlite, Perkin Elmer) 을 사용해, ATP 농도를 지시된 시점에서 모니터링하였다.

도 2B 에서 보여진 바와 같이, 세포가 질소 분위기에 노출되었을 때, ATP 농도가 감소하였다. ATP 농도는 0.01% DMSO 단독으로만 처리한 세포에 비해 5 nM 화합물 A 를 처리한 세포에서 더욱 빨리 복구되었다.

비-인슐린-의존성 당뇨병의 자발적 모델인 수컷 GK/Jcl 래트를 티오부타바르비탈 나트륨을 복강 내 주사하여 마취시켰다. 동물의 체온 (직장 온도) 을 가열 패드를 사용해 실험 과정 동안에 대략 37℃ 에서 유지시켰다. 탈모 크림으로 우측 뒷다리의 발등을 탈모한 후에, 비-접촉성 레이저 도플러 유량계 (FLO-N1, Omegawave Inc., Japan) 를 사용해 화합물 A 또는 비히클의 정맥 내 투여 전 (기준선) 및 투여 후 20 분째에 피부 조직 혈류 (CTBF) 를 측정하였다. 데이타를 기준선 피부 조직 혈류와 비교해 % 로서 표현하였다.

표 5 에서 보여진 바와 같이, 화합물 A 는 비히클과 비교해 자발적 당뇨병 래트의 피부 조직 혈류를 유의하게 증가시켰다.

자발적 당뇨병 래트에서의 피부 조직 혈류에 대한 화합물 A 의 효과
군	투여량 ㎍/kg, 정맥 내	n	기준선과 비교한 피부 조직 혈류 (%)
비히클 (대조군)	0	5	103 ± 2
화합물 A	20	5	122 ± 1*
데이타는 비히클 처리군과 비교해 평균 ± S.E., *p < 0.05 로서 나타냄.

합성예 1

16,16-디플루오로-PGA ₁ 벤질 에스테르 (2) 의 합성

16,16-디플루오로-PGE₁ 벤질 에스테르 (1) (457.8 mg, 0.95 mmol) 를 아세트산 (13.7 mL, 0.24 mol) 중에서 용해시키고, 상기 용액을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔 10 mL 을 상기 용액에 첨가하고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 조작을 5 회 반복하여, 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔: FL60D (70 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)) 에 의해 정제하여, 화합물 (2) 를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 : 391.6 mg (88.9%).

11-데옥시-13,14-디히드로-16,16-디플루오로-PGE ₁ (3) 의 합성

16,16-디플루오로-PGA₁ 벤질 에스테르 (화합물 (2)) (382.5 mg, 0.83 mmol) 를 10% 팔라듐-탄소 (57.4 mg, 50% w/w (물) 로 습식된 것) 의 존재 하에 실온, 대기압에서 2 시간 동안 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과 찌꺼기를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 BW-300SP (50 g, 50% w/w (물) 로 습식된 것), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 에 의해 정제하여, 미정제 화합물 (3) (298.5 mg, 95.7%) 을 수득하였다.

미정제 화합물 (3) 을 또다른 다량의 미정제 화합물과 조합하였다. 그런 다음, 총 약 350 mg 의 미정제 화합물을 제조 HPLC (YMC-Pack D-SIL-5-06 20 x 250 mm, 헥산/2-프로판올/아세트산 (250 : 5 : 1), 20 mL/분) 에 의해 정제하여, 화합물 (3) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 297.3 mg (HPLC 정제 회수율 : 83.5%).

¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ

0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 - 2.29 (28H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.65 - 3.81 (1H, m)

¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ

13.70, 22.40, 23.25, 24.32, 26.28, 26.63), 27.18, 27.58, 28.49, 29.09, 30.39, 31.77 (t, J = 24.4Hz), 33.67, 37.63, 41.05, 54.76, 72.73 (t, J = 29.0Hz), 124.09 (t, J = 244.3Hz), 179.07, 220.79.

합성예 2

합성예 1 에서 기술된 것과 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르 (화합물 (6)) 을 상기 2-단계 반응에 의해 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.285g (제 1 단계 : 96.2%, 제 2 단계 : 97.6%, HPLC 정제 : 회수율 81.0%). 화합물 (6) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 3 및 4 에 나타내었다.

합성예 3

합성예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ 이소프로필 에스테르 (화합물 (9)) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.402 g (제 1 단계 : 94.9%, 제 2 단계 : 92.2%, HPLC 정제 : 회수율 83.1%). 화합물 (9) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 5 및 6 에 나타내었다.

합성예 4

합성예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁ (화합물 (12)) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수율: 0.696 g (제 1 단계 : 95.6%, 제 2 단계 : 99.3%, HPLC 정제 : 회수율 : 87.4%). 화합물 (12) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 7 및 8 에 나타내었다.

합성예 5

합성예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₁ 이소프로필 에스테르 (화합물 (15)) 를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.271 g (제 1 단계 : 91.4%, 제 2 단계 : 97.3%, HPLC 정제 : 회수율 : 79.0%). 화합물 (15) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 9 및 10 에 나타내었다.

합성예 6

합성예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₁ (화합물 (18)) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.637 g (제 1 단계 : 93.3%, 제 2 단계 : 96.6%, HPLC 정제 : 회수율 : 73.9%). 화합물 (18) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 11 및 12 에 나타내었다.

합성예 7

합성예 1 에서와 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE₁(화합물 (21)) 을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.401 g (제 1 단계 : 90.6%, 제 2 단계 : 92.7%, HPLC 정제 : 회수율 : 29.2%). 화합물 (21) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 13 및 14 에 나타내었다.

합성예 8

11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁메틸 에스테르 (화합물 (23)) 를, 디아조메탄을 사용한 화합물 (22) 의 에스테르화에 의해 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 0.860 g (72.9%, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후). 화합물 (23) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 15 및 16 에 나타내었다.

합성예 9

화합물 (24) (0.67 g, 1.66 mmol) 를 DMF (13 mL) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (460.1 mg, 3.33 mmol) 및 이소프로필 요오다이드 (831 ㎕, 8.32 mmol) 를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 물 (10 mL) 및 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 FL60D (50 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)) 에 의해정제하여, 미정제 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE₁이소프로필 에스테르 (화합물 (25)) (0.70 g, 94.6%) 를 수득하였다. 미정제 화합물 (25) 을 제조 HPLC 에 의해 정제하여, 화합물 (25) 를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 245.8 mg (35.1%). 화합물 (25) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 17 및 18 에 나타내었다.

합성예 10

화합물 (26) (8.71 g, 20.2 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 (70 mL) 중에 용해시키고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (5.41 g, 30.3 mmol) 을 첨가하였다. 상기 용액을 70℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 BW-300SP (650 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 에 의해 정제하여, 화합물 (27) 을 담황색 오일 (10.61 g, 97.0%) 로서 수득하였다.

Bu₃SnH (11.21 g, 38.5 mmol) 를 톨루엔 (224 mL) 중에 용해시키고, 가열에 의해 환류시켰다. 톨루엔 (208 mL) 중의 화합물 (27) (10.41 g, 19.2 mmol) 의 용액을 70 분 동안 환류 온도에서 반응 혼합물에 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 화합물 (28) 을 담황색 오일로서 수득하였다.

미정제 화합물 (28) (19.2 mmol) 을 THF (52 mL) 중에 용해시키고, TBAF 용액 (THF 중 1.0 M, 38.5 mL, 38.5 mmol) 을 10 분 동안 적가하였다. 1 시간 후에, TBAF 용액 (THF 중 1.0 M, 19.2 mL, 19.2 mmol) 을 상기 용액에 적가하였다. 총 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 BW-300SP (1,000 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 에 의해 정제하여, 화합물 (29) 를 황색 오일 (4.01 g, 69.3%) 로서 수득하였다.

화합물 (31) 을 Swern 산화 및 ω-쇄의 유도에 의해 화합물 (29) 로부터 수득하였다.

화합물 (31) (807.4 mg, 1.88 mmol) 을 10% 팔라듐-탄소의 존재 하에 실온에서 2 시간 동안 에틸 아세테이트 (8 mL) 중에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜, 미정제 화합물 (32) 를 담갈색 오일로서 수득하였다.

미정제 화합물 (32) (1.88 mmol) 를 EtOH (8 mL) 중에 용해시켰다. 1N-NaOH 용액 (7.4 mL, 7.4 mol) 을 상기 용액에 실온에서 10 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 다음, 얼음으로 냉각시켰다. 1N-HCl (7.1 mL) 을 반응 혼합물에 적가하여, pH 를 3 ~ 4 정도로 조정하였다. 다음, 반응 혼합물을 TBME (30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 15% FL-60D (80 g) 를 포함하는 물, Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)) 에 의해 정제하여, 화합물 (33) 을 담황색 오일 (481.4 mg, 68.8%) 로서 수득하였다.

합성예 9 에서와 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_1α이소프로필 에스테르 (화합물 (34)) 를 화합물 (33) 으로부터 무색 오일로서 수득하였다. 수율 : 166.6 mg (반응 단계 91.9% : HPLC 정제 : 회수율 : 55.4%). 화합물 (34) 의 ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) 및 ¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) 을 각각 도 19 및 20 에 나타내었다.

Claims

본원 명세서에 따른 조성물.