[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO328159B1 - Substituerte kinazolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom. - Google Patents

Substituerte kinazolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO328159B1
NO328159B1 NO20043158A NO20043158A NO328159B1 NO 328159 B1 NO328159 B1 NO 328159B1 NO 20043158 A NO20043158 A NO 20043158A NO 20043158 A NO20043158 A NO 20043158A NO 328159 B1 NO328159 B1 NO 328159B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
propoxy
pyrazol
acetamide
methoxyquinazolin
Prior art date
Application number
NO20043158A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20043158L (no
Inventor
Frederic Henri Jung
Georges Rene Pasquet
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20043158L publication Critical patent/NO20043158L/no
Publication of NO328159B1 publication Critical patent/NO328159B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte kinazolinderivater, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
Kreft (og annen hyperproliferativ sykdom) er karakterisert ved ukontrollert cellulær proliferasjon. Dette tap av den normale regulering av celleproliferasjon synes ofte å skje som resultat av genetisk skade på cellulære baner som kontrollerer utvikling gjennom cellecyklusen.
I eukaryoter er en ordnet kaskade av proteinfosforylering antatt å kontrollere cellecyklusen. Mange familier av proteinkinaser som spiller kritiske roller i denne kaskade er nå identifisert. Aktiviteten til mange av disse kinaser er øket i humane tumorer sammenlignet med normalt vev. Dette kan forekomme enten ved økede nivåer av ekspresjon av proteinet (for eksempel som et resultat av genamplifisering) eller ved endringer i ekspresjon av koaktivatorer eller hemmende proteiner.
De først identifiserte og mest omfattende studerte av disse cellecyklus-regulatorer er cyklinavhengige kinaser (eller CDK). Aktivitet til spesifikke CDK på spesifikke tider er essensiell for både initiering og koordinert utvikling gjennom cellecyklusen. For eksempel synes CDK4-protein å kontrollere inntreden i cellecyklusen (G0-G1-S overgang) ved fosforylering av retinoblastom-genprodukt pRb. Dette stimulerer frigjøring av transkripsjonsfaktoren E2F fra pRb, som deretter virker til å øke transkripsjonen av gener nødvendige for inngang i S-fase. Den katalytiske aktivitet til CDK4 blir stimulert av binding til et partner-protein, Cyklin D. Én av de første demonstrasjoner av en direkte binding mellom kreft og cellecyklusen ble utført med observasjonen at Cyklin Dl-gen ble amplifisert og cyklin D protein-nivåer øket (og således aktiviteten til CDK4 øket) i mange humane tumorer (Oversikt i Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Andre undersøkelser (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392) har vist at negative regulatorer av CDK-funksjon ofte er nedregulert eller deletert i humane tumorer, hvilket igjen fører til uheldig aktivering av disse kinaser.
Mer nylig er proteinkinaser som er strukturelt distinkte fra CDK-familien identifisert som spiller kritiske roller i regulering av cellecyklusen og som også synes å være viktige ved onkogenese. Disse omfatter de nylig identifiserte humane homologer av Drosophila aurora og S. cerevisiae Ipll-proteiner. De tre humane homologer av disse gener Aurora-A, Aurora-B og Aurora-C (også kjent som henholdsvis aurora2, aurora 1 og aurora3) koder for cellecyklus-regulerte serin-treonin-proteinkinaser (oppsummert i Adams et ai, 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54). Disse viser en topp av ekspresjon og kinase-aktivitet gjennom G2 og mitose. Mange observasjoner impliserer involvering av humane aurora-proteiner i kreft. Dette bevis er spesielt sterkt for Aurora-A. Aurora-A gen kartlegges til kromosom 20ql3, en region som ofte er amplifisert ved humane tumorer, omfattende både bryst- og kolon-tumorer. Aurora-A kan være hoved-målgenet for dette amplikon, siden Aurora-A DNA er amplifisert og mRNA overuttrykt i mer enn 50% av primær human kolorektal kreft. I disse tumorer synes Aurora-A protein-nivåer sterkt forhøyet sammenlignet med i tilstøtende normalt vev. I tillegg fører transfeksjon av gnager-fibroblaster med human Aurora-A til transformasjon, som gir evnen til å vokse i myk agar og danne tumorer i nakne mus (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Annet arbeid (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) har vist at kunstig overekspresjon av Aurora-A fører til en økning i centrosom-tall og en økning i aneuploidi, en kjent hendelse ved utvikling av kreft. Andre arbeider har vist en økning i ekspresjon av Aurora-B (Adams et ai, 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) og Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40) i tumorceller sammenlignet med normale celler.
Det er viktig at det også har vært demonstrert at opphevelse av Aurora-A-ekspresjon og -funksjon ved antisense oligonukleotid-behandling av humane tumorcellelinjer (WO 97/22702 og WO 99/37788) fører til cellecyklusstans og utøver en antiproliferativ effekt i disse tumorcellelinjer. I tillegg er lavmolekylære inhibitorer av Aurora-A og Aurora-B vist å ha en antiproliferativ effekt i humane tumorceller (Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer Research annual meeting). Dette indikerer at hemning av funksjonen av Aurora-A (og muligens Aurora-B) vil ha en antiproliferativ effekt som kan være nyttig ved behandling av humane tumorer og andre hyperproliferative sykdommer. Videre kan hemning av Aurora-kinaser som en terapeutisk behandling for disse sykdommer ha betydelige fordeler fremfor målretting av signaliseringsbaner oppstrøms for cellecyklusen (f.eks. de aktivert av vekstfaktor-reseptor tyrosinkinaser så som epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) eller andre reseptorer). Siden cellecyklusen til slutt er nedstrøms for alle disse diverse signaliserings-hendelser, kunne cellecyklus-rettede terapier så som hemning av Aurora-kinaser forutsies å være aktive for alle prolifererende tumorceller, mens metoder rettet mot spesifikke signaliseringsmolekyler (f.eks. EGFR) kunne forutsies å være aktive bare i underklassen av tumorceller som uttrykker de reseptorer. Det er også antatt at betydelig "krysstale" eksisterer mellom disse signaliseringsbaner hvilket betyr at hemning av én komponent kan kompenseres av en annen.
Flere kinazolinderivater er foreslått hittil for anvendelse for hemning av forskjellige kinaser. For eksempel beskriver WO 96/09294, WO 96/15118 og WO 99/06378 anvendelse av visse kinazolinforbindelser som reseptor-tyrosinkinase-inhibitorer, som kan være anvendelige ved behandling av proliferativ sykdom og WO 00/21955 beskriver visse kinazolinderivater som inhibitorer av virkningene av VEGF.
Kinazolinderivater er også beskrevet for anvendelse ved hemning av Aurora-A kinase. WO 02/00649 beskriver kinazolinderivat som bærer en 5-leddet heteroaromatisk ring hvor ringen spesielt er substituert tiazol eller substituert tiofen. Til tross for forbindelsene i WO 02/00649 eksisterer imidlertid fortsatt behov for ytterligere forbindelser som har Aurora-kinase-hemmende egenskaper.
Søkerne har lykkes i å finne en ny serie av forbindelser som hemmer virkningene av Aurora-kinaser og spesielt Aurora-A-kinase og som således er anvendelige ved behandling av proliferativ sykdom så som kreft, spesielt ved slike sykdommer så som kolorektal- eller bryst-kreft hvor Aurora-kinaser er kjent å være aktive.
I henhold til ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav;
hvor:
X er O eller NR<6> hvor R6 er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R<5> er en gruppe med formel (a) eller (b):
hvor <*> indikerer bindingspunktet til gruppen X i formel (I); ;R<1> er hydrogen eller -X'R<9>; ;R<2> er hydrogen, halogen eller -X1 R9; ;R<3>er-X'R<9>; ;R<4> er hydrogen; ;X<1> er en direkte binding, -O- eller -N(Ci-3alkyl)-; ;R<9> er valgt fra én av de følgende grupper: ;1) hydrogen eller Ci.salkyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor eller amino; 3) Ci.5alkylX3R<20> (hvor X<3> representerer -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR<21>CO-, - CONR<22->, -S02NR<23->, -NR<24>S02- eller -NR<25-> (hvor R<21>, R22, R23, R2<4> og R<25> hver uavhengig representerer hydrogen, Ci^alkyl eller Ci_3alkoksyC2-3alkyl) og R<20 >representerer hydrogen, Cualkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt fira O, S og N, hvilke C|.3alkylgruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci^alkoksy og hvilke cykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, C1.4 hydroksyalkyl og Ci^alkoksy); 4) C|.5alkylX<4>Ci.5alkylX<5>R<26> (hvor X<4> og X<5> som kan være like eller forskjellige er hver -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR<27>CO-, -CONR28-, -S02NR29-, -NR<30>SO2- eller -NR<31-> (hvor R 97 ,R 98 ,R 9Q ,R TO og R Tl hver uavhengig representerer hydrogen, Ci-3alkyl eller Ci. 3alkoksyC2.3alkyl) og R<26> representerer hydrogen eller C|.3alkyl); 5) R32 (hvor R<32> er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt av O, S og N, hvilken heterocykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci^alkyl, C|.4 hydroksyalkyl, Ci.4alkoksy, Ci.4alkoksyCi.4alkyl og Ci^alkylsulfonylCi. 4alkyl); 6)Ci.5alkylR<32>(hvorR<32> er som definert ovenfor); 9) R (hvor R representerer en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, N og S, hvilke pyridon, fenyl eller aromatiske heterocykliske gruppe kan bære opptil 5 substituenter på tilgjengelige karbonatomer valgt fra hydroksy, halogen, amino, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci.4 hydroksyalkyl, Ci. 4aminoalkyl, Ci.4alkylamino, C1.4 hydroksyalkoksy, karboksy, trifluormetyl, cyano, - CONR<34>R35 og -NR<36>COR<37> (hvor R<3>4, R35, R36 og R<37>, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, Ci.4alkyl eller Ci.3alkoksyC2-3alkyl)); 18) Ci-salkyl eventuelt substituert med 1,2 eller 3 halogen; 19) Ci.5alkylX10Ci.5alkylX' 'R90 (hvor X<10> og X1som kan være like eller forskjellige, er hver -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR<91>CO-, -CONR<92->, -S02NR<93->, -NR<94>S02- eller -NR<95-> (hvor R<91>, R<92>, R<93>, R94 og R<95> hver uavhengig representerer Ci. salkyl, Ci.3alkyl (substituert med 1, 2 eller 3 halogen, Ci^alkyl eller Ci^alkoksygrupper (og når det er 2 Cj^alkoksygrupper kan Ci^alkylgrupper i alkoksy sammen danne en 5-eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe som har 2 oksygenatomer)), C2.salkenyl, C2. salkynyl, C3-6cykloalkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, C|.3alkyl eller Cj. 4 hydroksyalkyl), C3-6cykloalkylCi.3alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci^alkyl eller Cm hydroksyalkyl) eller Ci.3alkoksyC2.3alkyl) og R<90> representerer hydrogen eller Ci^alkyl); 20) C3.6cykloalkyl; 22)C,.5alkylR<96>(hvorR<96> er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan være mettet eller umettet (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt fra O, S og N hvilken heterocykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substitutenter valgt fra C|_4 hydroksyalkyl, Cj^alkyl, hydroksy og Ci.4alkoksyCi-4alkyl); og hvor: R<60> er hydrogen, nitro, halogen, cyano, okso eller Cualkyl; ;R<61> er en gruppe med sub-formel (k): ;;hvor: ;p er 0 eller 1; ;Rf og Rf uavhengig er hydrogen eller Cijalkyl; ;R er aryl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci^alkyl, Ci-4alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, nitro, difluormetyl, difluormetoksy og cyano hvor aryl er fenyl eller naftyl; ;R<64> er hydrogen eller Cjjalkyl; ;og ;R er hydrogen, halogen eller C i ^alkyl. ;Også tilveiebrakt er anvendelse av en forbindelse som definert over ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av proliferativ sykdom, og spesielt hvor den proliferative sykdom er kreft. ;Også tilveiebrakt er farmasøytisk preparat omfattende forbindelse som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. ;Også tilveiebrakt er fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse som beskrevet over omfattende trinnet: ;a) når X er NH, omsetning av en forbindelse med formel (VII) ;hvor R<1>, R<2>, R3 og R4 er som definert tidligere og R<85> er en gruppe NR<86>R87 hvor R<86> og R<87> uavhengig er valgt fra Ci^alkyl, med en forbindelse med formel (VIII) ;hvor R<5> er en gruppe R<5> som definert tidligere eller en forløpergruppe derav; og deretter om ønsket eller nødvendig, omdannelse av en forløpergruppe R<5> til en gruppe R<5> og/eller modifikasjon av substituenter på gruppen R<5>; eller ;b) når X er som definert tidligere, omsetning av en forbindelse med formel (X) ;;hvor R1', R2, R<3> og R4 er ekvivalent til en gruppe R<1>, R<2>, R3 og R4 som definert ;Of ;tidligere eller en forløper derav og R er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (XI) ;;og R<5> er som definert tidligere: og deretter om ønsket eller nødvendig omdannelse av en gruppe R<1>, R<2>, R3 eller R4 til henholdsvis en gruppe R1, R<2>, R3 og R4 eller til en annen slik gruppe. ;Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner. ;I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen alkyl når anvendt enten alene eller som et suffiks eller prefiks, rettkjedede og forgrenede mettede strukturer omfattende karbon- og hydrogenatomer. Hvis ikke annet er angitt kan disse grupper inneholde opptil 10 karbonatomer (Ci-ioalkyl), fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer (Ci.6alkyl) og mer foretrukket opptil 4 karbonatomer (Ci^alkyl). Referanser til individuelle alkylgrupper er spesifikke for bare den rettkjedede versjon og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som f-butyl er spesifikke for bare den forgrenede versjon. For eksempel omfatter Ci^alkyl eksemplene metyl, etyl, propyl, butyl og ferf-butyl hvor etyl-, propyl- og butylgrupper kan være bundet i 1- eller 2-stilling (f.eks. prop-l-yl og prop-2-yl). En lignende analyse av alkylgrupper som har forskjellige områder av karbonatomer kan utføres. ;Tilsvarende refererer betegnelsene alkenyl og alkynyl til umettede rettkjedede eller forgrenede strukturer inneholdende for eksempel fra 2 til 10 karbonatomer (C2-loalkenyl og C2-ioalkynyl) og fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer (C2-6alkenyl og C2-6alkynyl) og mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer (C2-4alkenyl og C2.4alkynyl). Igjen er referanser til individuelle grupper spesifikke bare for den rettkjedede versjon og referanser til individuelle forgrenede grupper er spesifikke for bare den forgrenede versjon. Bemerkningen ovenfor angående bindings-stilling av alkyl gjelder alkenyl- og alkynylgrupper. ;Cykliske grupper så som cykloalkyl, cykloalkenyl og cykloalkynyl er lignende i natur, men har minst 3 karbonatomer, idet de følgende betegnelser således anvendes i beskrivelsen for å indikere minimum og maksimum antall karbonatomer i ringene: C3.iocykloalkyl, C3-iocykloalkenyl og C3.iocykloalkynyl og fortrinnsvis C3-6cykloalkyl, C3.6cykloalkenyl og C3.6cykloalkynyl og mest foretrukket C3_4cykloalkyl. ;Betegnelser så som alkoksy omfatter alkylgrupper som er kjent på området og således inneholder opptil 10 karbonatomer (Ci-ioalkoksy), fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer (Ci.6alkoksy) og mer foretrukket opptil 4 karbonatomer (C|.4alkoksy). ;Betegnelsen halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. ;Referanser til arylgrupper omfatter aromatiske karbocykliske grupper så som fenyl og naftyl. ;Betegnelsene heterocyklyl og heterocyklisk gruppe omfatter (hvis ikke spesifikt angitt) aromatiske eller ikke-aromatiske ringer og kan omfatte mer enn én ring (f.eks. er monocykliske, bicykliske eller tricykliske og fortrinnsvis er de monocykliske og bicykliske), for eksempel inneholdende fra 4 til 20, hensiktsmessig fra 5 til 8 ringatomer, hvorav minst ett er et heteroatom så som oksygen, svovel eller nitrogen. Eksempler på slike grupper omfatter furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl eller benzofuryl. ;Heteroaryl angir de heterocyklylgrupper beskrevet ovenfor som har en aromatisk karakter. ;Betegnelsen aralkyl angir aryl-substituerte alkylgrupper så som benzyl. ;Andre betegnelser anvendt i beskrivelsen omfatter hydrokarbyl som angir hvilken som helst struktur som omfatter karbon- og hydrogenatomer. For eksempel kan disse være alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heterocyklyl, alkoksy, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl eller cykloalkynyl. ;Betegnelsen funksjonell gruppe angir reaktive substituenter så som nitro, cyano, halogen, okso, =CR<7>8R7<9>, C(0)x<R77>, OR77, S(0)yR<77>, NR<7>8R79, C(0)NR<78>R<79>, OC(0)NR<78>R79, =NO<R77,><->NR<77>C(0)xR<78>, -NR<77>CONR<78>R<79>, -N=CR<78>R<79>, S(0)yNR<78>R<79> eller -NR<77>S(0)y<R78> hvor R77, R78 og R79 uavhengig er valgt fra hydrogen eller eventuelt substituert hydrokarbyl eller R78 og R<79> sammen danner en eventuelt substituert ring som eventuelt inneholder ytterligere heteroatomer så som S(0)y oksygen og nitrogen, x er et helt tall på 1 eller 2, y er 0,1,2 eller 3. ;Egnede eventuelle substituenter for hydrokarbylgrupper R<77>, R78 og R<79> omfatter halogen, perhalogenalkyl så som trifluormetyl, merkapto, hydroksy, karboksy, alkoksy, aryl, heteroaryl, heteroaryloksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkoksy, aryloksy (hvor arylgruppen kan være substituert med halogen, nitro eller hydroksy), cyano, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino, oksimino eller S(0)y hvor y er som definert ovenfor. ;Egnede eventuelle substituenter for hvilken som helst hydrokarbylgruppe, heterocyklylgruppe eller Ci.ioalkoksygruppe (hvis ikke spesifikt angitt) omfatter halogen, perhalogenalkyl så som trifluormetyl, merkapto, hydroksy, karboksy, alkoksy, aryl, heteroaryl, heteroaryloksy, alkenyloksy, alkynyloksy, alkoksyalkoksy, aryloksy (hvor arylgruppen kan være substituert med halogen, nitro eller hydroksy), cyano, nitro, amino, mono- eller di-alkylamino, oksimino eller S(0)y hvor y er som definert ovenfor. ;Når eventuelle substituenter er valgt fra én eller flere grupper eller substituenter skal det forstås at denne definisjonen omfatter alle substituenter som er valgt fra én av de spesifiserte grupper dvs. alle substituenter er like eller substituentene er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper, dvs. substituentene er ikke like. Fortrinnsvis betyr én eller flere 1,2, 3 eller 4 men én eller flere kan også bety 1, 2 eller 3 eller 1 eller 2. ;Når en forbindelse med formel (I), formel (IA) eller formel (IB) inneholder mer enn én spesifikk R-gruppe skal det forstås at hver seleksjon gjort for en slik gruppe uavhengig er fra hvilken som helst annen seleksjon gjort for den samme gruppe, for eksempel når en forbindelse med formel (I) inneholder mer enn én R 77-gruppe, kan hver R<77->gruppe være samme som de andre R<77->grupper eller forskjellige. ;Innen denne spesifikasjonen blir sammensatte betegnelser anvendt for å beskrive grupper omfattende mer enn én funksjonalitet så som Ci_3alkoksyC2-3alkyl. Slike betegnelser skal tolkes som det er forstått på området. ;Hvis ikke spesifikt angitt kan bindingsatomet av en gruppe være hvilket som helst atom i den gruppen så for eksempel propyl omfatter prop-l-yl og prop-2-yl. ;Egnede betydninger for hvilken som helst av R-gruppene (R<1> til R<96>) eller hvilken som helst del eller substitutenter for slike grupper omfatter:- ;Ved foreliggende oppfinnelse skal det forstås at en forbindelse med formel (I), eller et salt, ester eller amid derav kan vise fenomenet tautomerisme og at formeltegningene i denne spesifikasjon kan representere bare én av de mulige tautomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter hvilken som helst tautomer form som har Aurora-kinase-hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A-kinase- eller Aurora-B-kinase-hemmende aktivitet og skal ikke være begrenset til bare hvilken som helst tautomer form anvendt i formeltegningene. Formeltegninger i denne spesifikasjon kan representere bare én av de mulige tautomere former og det skal forstås at spesifikasjonen omfatter alle mulige tautomere former av forbindelsene tegnet, ikke bare de former som det har vært mulig å vise grafisk her. Muligheten for tautomere former er spesielt relevant for R e når R fin er hydrogen. ;Det skal også forstås at så lenge visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former på grunn av ett eller flere racemiske karbon- eller svovelatomer omfatter oppfinnelsen innen dens definisjon hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har Aurora-kinase-hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A-kinase-hemmende aktivitet. Syntese av optisk aktive former kan utføres ved standard teknikker innen organisk kjemi velkjent på området, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. ;Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I), og salter derav kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som har Aurora-kinase-hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A kinase-hemmende aktivitet. ;Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er betegnet ved anvendelse av data-programvare (ACD/Name versjon 6.6 eller ACD/ Name batch versjon 6.0). ;Foretrukne betydninger for X, R<1>, R<2,><R3,><R4> og R<5> er som følger. Slike betydninger kan anvendes når det passer med hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelsesformene definert ovenfor eller nedenfor. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor R<60> og R<62> begge er hydrogen. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor R<61> er - CH2-CONR<64->J og hvor J er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogen. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor X er NH. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor R<9> er hydrogen, C3-6cykloalkyl, -Ci-5alkyl-0-Ci_3alkyl eller en 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, S eller N hvilken heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med Ci_4alkyl eller R<9> er en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1,2 eller 3 heteroatomer eller R<9> er -Ci.salkylR32, -Ci. 5alkylR<96>, Ci.5alkyl (eventuelt substituert med halogen), -Ci.5alkyl-OR<20>, -Ci.5alkyl-NHR<20>, -Ci.5alkyl-N(Ci.3alkyl)-R<20>, -Ci.5alkyl-NH-Ci_5alkyl-OH, -Ci.5alkyl-N(Ci. 3alkyl)-C,.5alkyl-OH og -Ci.5alkyl-NR<95->Ci.5alkyl-OH og hvor R<3>2, R96, R20 og R<95> er som definert tidligere. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor R er hydrogen, halogen eller -X<!>R<9> hvor X<1> er en direkte binding eller -O- og R<9> er en gruppe 1) som definert i krav 1. ;I ett annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav er de hvor R er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy eller -OCi.3alkyl (eventuelt substituert med 1 eller 2 hydroksy eller halogen). Foretrukket er forbindelser hvor R er hydrogen eller metoksy. Ytterligere foretrukket er forbindelser over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor X<1> er en direkte binding, -O-, -NH-eller -NMe- og R<9> er valgt fra en gruppe 1), 3), 5), 9) eller 20) som definert tidligere. Enda ytterligere foretukket er forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen eller -X<1> R<9> hvor X<1> er en direkte binding, -O- eller -NH- og R<9> er hydrogen, Ci.salkyl, C3.6cykloalkyl, -Ci-salkyl-O-Ci. 3alkyl eller en 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, S eller N hvilke heterocykliske grupper eventuelt er substituert med Ci.4alkyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen med 1, 2 eller 3 heteroatomer. Videre foretrtukket er forbindelser over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen, metoksy, N-( C\. 5alkyl)piperidin-4-yloksy, prop-2-yloksy eller metoksyetoksy. Spesielt foretrukket er forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen. ;I ett aspekt angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene over eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R er -X R hvor X<1> er -O- og R<9> er valgt fra en gruppe 3), 4), 6), 18), 19) eller 22) som definert tidligere. Foretrukket er forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R3 er -X<*>R<9> hvor X<1> er -O- og R<9> er -Ci.5alkylR<32>, -Ci.5alkylR<96>, Ci.5alkyl (eventuelt substituert med halogen), -Ci-5alkyl-OR20, -C,.5alkyl-NHR<20>,-Ci.5alkyl-N(Ci.3alkyl)-R<20>,-Ci.5alkyl-NH-Ci.5alkyl-OH, -d.salkyl-NtCsalky^-Ci.salkyl-OH og -Ci.5alkyl-NR<95->Ci.5alkyl-OH. Ytterligere foretrukket er forbindelsene eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<3> er -X1 R9 hvor X<1> er -O- og R<9> er -Ci^alkylR32 (hvor R T9 er pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl som hver er eventuelt substituert med hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, metyl eller 2-(terf-butoksy)etyl), -Cj.salkyl-NHR<20>, -Ci.5alkyl-NH-Ci.5alkyl-OH, -C,.5alkyl-N(C1.3alkyl)-C,.5alkyl-OH og -C,. 5alkyl-NR<95->Ci-5alkyl-OH; og forbindelser eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<3> er 3-morfolinopropoksy, 3-klorpropoksy, 3-[ N-etyl-AK2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-(2-hydroksymetylpyrrolidin-l-yl)propoksy, 3-(piperidin-l-yl)propoksy, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoksy, 3-( N-( 2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)amino}propoksy, 3-[A^-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[W-(l-hydroksymetyl-2-metylpropyl)amino]propoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, 3-|W-(2-hydroksy-l-metyletyl)amino]propoksy, 3-[A^-(4-hydroksybutyl)amino]propoksy, 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy, 3-[2-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl]propoksy, 3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1 -yl]propoksy, 3- [4-(2-hydroksyetyl)piperidin-1 -yl]propoksy, 3-(3-hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy, 3-[A^2-(hydroksybutyl)amino]propoksy, 3-(4-hydroksymetylpiperidin-1 -yl)propoksy, 3 - [ N-( 3 -hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy, 3-[A^-(l-hydroksymetylcyklopent-l-yl)amino]propoksy, 3-[A^-(2-hydroksypropyl)amino]propoksy, 3-(3-hydroksypyrrolidin-l-yl)propoksy, 3-[ N-(2-fluoretyl)-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 2-[l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy, 3-[A^-(2-hydroksyetyl)-A^-propylamino]propoksy, 3-[AT-(2-hydroksyetyl)-A^-(prop-2-yl)amino]propoksy, 3-[AH2-hydroksyetyl)-N-isobutylamino]propoksy, 3-[ N-( 2-hydroksyetyl)-Af-neopentylamino]propoksy, 3-[7V-allyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2-hydroksyetyl)-AT-(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy, 3-[AT-cyklopropyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[ N-cyklopropylmetyl-AT-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-cyklobutyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^cyklopentyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2,2-dimetoksyetyl)-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[AH2,2-difluoretyl)-AK2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2-hydroksyetyl)-AT-(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoksy, 3-[7V-cyklobutylmetyl-Af-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[N-(2-hydroksyetyl)-AK2-metoksyetyl)amino]propoksy, 3-[AT-(l,3-dioksolan-2-ylmetyl)-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 4-klorbutoksy, 4-[(2-hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]butoksy, 4-[A^(2-hydroksyetyl)-N-isobutylamino]butoksy, 1 -( 2- tert-butoksyetyl)pyrrolidin-2-ylmetoksy, 1 -(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-ylmetoksy, 3-[ N- 2-(hydroksyetyl)-A^-(wo-butyl)amino]propoksy, 3-[Af-2-(hydroksyetyl)-iV-(neopentyl)amino]propoksy, 3-[AT-2-(hydroksyetyl)-7V-(fer?-butyl)amino]propoksy, metoksy og metoksyetoksy.
Spesielt foretrukket er forbindelsene: 2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)-N-fenylacetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-1 //-pyrazol-5-yl)acetamid;
2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)-Af-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
AT-(3-klorfenyl)-2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - 1H-pyrazol-5-yl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-piperidin-l-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)acetamid; Af-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksy-1, l-dimetyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
AK3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^(3-fluorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {[ 1 -(hydroksymetyl)-2-metylpropyl] amino} propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l/J-pyrazol-5-yl)acetamid;
N-( 3 -fluorfenyl)-2- [3 -({6-metoksy-7- [3 -(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)- lH-pyrazol-5-yl]acetamid;
Af-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksy- l-metyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(4-hydroksybutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-[3-({7-[3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l/J-pyrazol-5-yl] acetamid;
AK3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[2-(2-hydroksyetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/J-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
AH3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
N-( 3 -fluorfenyl)-2- [3-({7-[3-(3 -hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy] -6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
N-( 3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {[ l-(hydroks ymetyl)cyklopentyl] amino }propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l/J-pyrazol-5-yl)acetamid; AH3-fluorfenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
AT-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {[(25)-2-hydroksypropyl] amino }propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} -1 //-pyrazol-5-yl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {[(2/?)-2-hydroksypropyl] amino} propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(35)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3/?)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- li/-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(2-fluoretyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} -Af-(3-fluorfenyl)acetamid;
7/-(3'fluorfenyl)-2- {3-[(7- {2-[ 1 -(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid;
Af-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l#-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l#-pyrazol-5-yl} -A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
AT-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-1 //-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[cyklopropyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- liJ-pyrazol-5-yl} -JV-(3-fluorfenyl)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} -A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(2,2-dimetoksyetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -iV-(3-fluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(2,2-difluoretyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -JV-(3-fluorfenyl)acetamid;
iV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -iV-(3-fluorfenyl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolm-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(l ,3-dioksolan-2-ylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl} -Af-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-(3- {[7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} -1 //-pyrazol-5-yl)-A^-(3 - fluorfenyl)acetamid;
N-( 3 -fluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]butoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
AH3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]butoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
2-{3-[(7-{[(2/?)-l-(2-?er/-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -AK3-fluorfenyl)acetamid;
AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {[( 2R)- l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-dilfuorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3- [(7- {3-[(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-dilfuorfenyl)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl} acetamid; AK3,5-dilfuorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[2-(2-hydroksyetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl} acetamid;
N-( 3,5-difluorfenyl)-2- {3- [(7- {3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - li/-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl}amino)-l//-pyrazol-5-yl]acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksybutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
N-( 3,5-dilfuorfenyl)-2- {3- [(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolm-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl} acetamid;
AT-(3,5-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid;
//-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid;
AT-(3,5-difluorfenyl)-2-(3-{ [7-(3-{ [(2S)-2-hydroksypropyl] amino }propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} -1 #-pyrazol-5-yl)acetamid;
AT-(3,5-difluorfenyl)-2-(3-{[7-(3-{[(2/?)-2-hydroksypropyl]amino}propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid;
iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(35)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid;
AK3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7-{3-[(3Æ)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l#-pyrazol-5-yl}acetamid;
iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -iV-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
N-( 3,5-dilfuorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-iV-(3,5-difluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} - N-( 3,5-difluorfenyl)acetamid;
A^-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} -A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l^-pyrazol-5-yl}acetamid;
2- {3-[(7- {3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -AT-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2,2-dimetoksyetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2,3 -difluorfenyl)-2- [3 -({7- [3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy] -6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l#-pyrazol-5-yl]acetamid;
N-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl} -A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(l,3-dioksolan-2-ylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; Af-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolm-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; AK2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksy-1, l-dimetyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l#-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{[(2/?)-l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3-klorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l#-pyrazol-5-yl}acetamid; AT-(3-klorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; Af-(3-klorfenyl)-2-[3-( {7-[3-(3-hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl] acetamid; A^-(3-klorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A^-(3-metoksyfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} -N-fenylacetamid;
A^-(4-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-1 //-pyrazol-5-yl} acetamid;
AK3,5-diklorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid;
2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} -A^-[3-(trifluormetyl)fenyl]acetamid; 2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A^-(3-hydroksyfenyl)acetamid;
2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} -7V-(3-nitrofenyl)acetamid;
AT-(4-brom-2-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
Af-(3-klorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(3,5-dimetoksyfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
AK2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid;
A^-(3-klor-2-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(2,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-2- {3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lH-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,4-dilfuorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(2,4-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-1 JJ-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-klor-4-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; N- [2-(difluormetoksy)fenyl] -2-{3-[(7-{3 - [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl] propoksy} - 6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-1 #-pyrazol-5-yl} acetamid; Af-(3-cyanofenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; iV-(3-bromfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy }kinazohn-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}kinazohn-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-
yl} acetamid;
AT-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy} kinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid;
A^-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l - yl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
AH2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-[3-({ 5- {[ l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl] acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-[5-({7-metoksy-5-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-3-yl]acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-
yl} acetamid;
2-(3- {[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid;
A^-(2,3-difluorfenyl)-2-(3- {[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - l#-pyrazol-5-yl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//- pyrazol-5-yl)acetamid;
jV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(5- {[ l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid;
2- {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -Af-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-(3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid;
A^-(3-fluorfenyl)-3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-karboksamid; og
A^-(2,3-difluorfenyl)-3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lH-pyrazol-5-karboksamid
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsene med formel (I), som definert her så vel som saltene derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I), og deres farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel (I), omfatter syreaddisjonssalter så som metansulfonat, fumarat, hydroklorid, hydrobromid, citrat, maleat og salter dannet med fosforsyre og svovelsyre. Det kan være mer enn ett kation eller anion avhengig av antallet ladede funksjoner og valensen av kationer eller anioner. Når forbindelsen med formel (I), omfatter en syrefunksjonalitet, kan salter være basesalter så som et alkalimetallsalt for eksempel natrium, et jordalkalimetallsalt for eksempel kalsium eller magnesium, et organisk aminsalt for eksempel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, iV-etylpiperidin, prokain, dibenzylamin, AT,Af-dibenzyletylamin, etanolamin, dietanolamin eller aminosyrer, for eksempel lysin. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er et natriumsalt.
Oppfinnelsen tilveiebringer også en in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I), inneholdende en karboksy- eller hydroksygruppe. En slik ester er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir hydrolysen i menneske- eller dyrekroppen for å produsere stam-syren eller -alkoholen.
Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci_6alkylestere så som metyl- eller etylestere, C|.6alkoksymetylestere, for eksempel metoksymetyl, Ci-6alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3-8cykloalkoksy-karbonyloksyC|.6alkylestere, for eksempel
1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; l,3-dioksolen-2-onylmetylestere, for eksempel 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl; og C|_6alkoksykarbonyloksyetylestere, for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I), inneholdende en hydroksygruppe omfatter uorganiske estere så som fosfat-estere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som som et resultat av in vivo hydrolyse av esteren nedbrytes til den opprinnelige hydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. En seleksjon av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (hvilket gir alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og AT-(dialkylaminoetyl)-iV-alkylkarbamoyl (hvilket gir karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.
Egnede amider er avledet fra forbindelser med formel (I), som har en karboksygruppe som er derivatisert til et amid så som Af-Ci.6alkyl og N, N- di-( C\. 6alkyl)amid så som Af-metyl, JV-etyl, iV-propyl, Af.N-dimetyl, Af-etyl-Af-metyl eller N, N-dietylamid.
Foretrukne forbindelser med formel (I), er de som er stabile i mus, rotte eller humant serum, fortrinnsvis de som er stabile i humant serum.
Estere som ikke er in vivo hydrolyserbare kan være anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene med formel (I),.
Forbindelser med formel (I), kan fremstilles ved forskjellige metoder som vil være klare fra litteraturen. For eksempel kan forbindelser med formel (I), hvor X er NH, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VU) hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er R1, R<2>, R3 og R<4> som definert i forbindelse med formel (I) og R er en gruppe NR R hvor R og R uavhengig er valgt fra alkyl så som metyl, med en forbindelse med formel (VIII)
hvor R<5> er en gruppe R<5> som definert i forbindelse med formel (I) eller en forløpergruppe derav; og deretter om ønsket eller nødvendig, omdannelse av en forløpergruppe R<5> til en gruppe R<5> eller R<5a> og/eller modifikasjon av substituenter på gruppen R<5> eller R<5a.> Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som en eddiksyre ved forhøyede temperaturer, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Eksempler på reaksjoner hvor en forløpergruppe R<5> blir omdannet til en gruppe R<5> eller R<5a> o<g/>eller substituenter på gruppen R<5> eller R<5a> blir modifisert er standard kjemiske reaksjoner, så som omdannelse av estere til syrer og deretter, hvis nødvendig til de foretrukne amider. Eksempler på slike reaksjoner er gitt nedenfor.
Forbindelser med formel (VII) blir hensiktsmessig fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (DC)
med et passende acetal så som A^N-dimetylformamid-dimetylacetal. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som benzen, ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet. Alternativt kan forbindelser med formel (I), fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (X) hvor R1, R2 , R<3> og R4 er ekvivalent med en gruppe R<1>, R<2>, R3 og R4 som definert i forbindelse med formel (I) eller en forløper derav og R<85> er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (XI)
hvor X som definert i forbindelse med formel (I) og R<5> er R5 som definert i forbindelse med formel (I): og deretter om ønsket eller nødvendig, omdannelse av en gruppe R<1>,
nn a » < f\ n a
R ,R eller R til henholdsvis en gruppe R , R , R og R eller henholdsvis en gruppe R1', R2', R<3>' og R<4>' eller til en forskjellig slik gruppe.
Qf
Egnede utgående grupper for R omfatter halogen så som klor, mesylat og tosylat. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som en alkohol så som isopropanol, ved forhøyede temperaturer, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.
Omdannelsen av en gruppe R<1>, R<2>, R<3> eller R<4> til henholdsvis en gruppe R<1>, R f% , R t og R a eller til henholdsvis en gruppe R i i , R r\ y , R q » og R aj eller til en forskjellig slik gruppe, kan være spesielt anvendelig i forbindelse med fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor disse grupper er komplekse av natur og eksempler på disse fremstillinger er gitt nedenfor.
I en spesiell utførelsesform er R<1>, R<2>, R<3> eller R4 henholdsvis grupper R<1>, R2, R<3> og R<4>.
Forbindelser med formel (X) og (XI) er enten kjente forbindelser eller de kan avledes fra kjente forbindelser ved konvensjonelle metoder som vil være klare fra litteraturen.
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor X er NH fremstilles ved rearrangering av en forbindelse med formel (XII)
hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er R1, R<2>, R<3> og R<4> som definert i forbindelse med formel (I) og R<5> er som definert i forbindelse med formel (VIII) ovenfor og deretter om ønsket eller nødvendig, omdannelse av en forløpergruppe R<5> til en gruppe R5 eller R<5a> og/eller modifikasjon av substituenter på gruppen R<5> eller R<5a>, for eksempel som beskrevet generelt ovenfor.
Omleiringsreaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som en alkylalkohol, spesielt metanol, etanol eller cykloheksanol, eddiksyre eller dimetylformamid, ved anvendelse av en sterk base så som natriumhydrid, natriumhydroksyd, natriumacetat, natriummetylat eller dimetylamin. Forhøyede temperaturer, for eksempel på fra 20°-120°C og fortrinnsvis ca. 75°C blir anvendt.
Forbindelser med formel (XII) blir hensiktsmessig oppnådd ved omsetning av en forbindelse med formel (XIII)
hvor R1, R2, R3 og R<4> er R<1>, R2, R<3> og R<4> som definert i forbindelse med formel (I) og R<86> er en alkylgruppe så som metyl; med en forbindelse med formel (XIV)
hvor R<5> er som definert i forbindelse med formel (VIII). Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som metylenklorid, i nærvær av et salt så som pyridinium-hydroklorid. Moderate temperaturer for eksempel på fra 0°-50°C og hensiktsmessig omgivelsestemperatur, blir anvendt.
Forbindelser med formel (XIII) blir hensiktsmessig fremstilt ved omsetning av
en forbindelse med formel (IX) som definert ovenfor, med et trialkylortoformiat så som trimetylortoformiat. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført ved forhøyet temperatur, for eksempel på fra 50°C til 120°C og fortrinnsvis ved ca. 100°C, i nærvær av en katalytisk mengde av en syre så som p-toluensulfonsyre.
Forbindelser med formel (IX) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder. Spesielt kan forbindelser med formel (IX) fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelse med formel (XV)
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er R<1>, R<2>, R<3> og R<4> som definert i forbindelse med formel (I). Egnede reaksjonsbetingelser er illustrert nedenfor. Forbindelser med formel (XV) kan oppnås ved nitrering av en forbindelse med formel (XVI)
for eksempel ved anvendelse av salpetersyre som nitreringsmiddel. Igjen er egnede reaksjonsbetingelser illustrert nedenfor.
Nitrilet med formel (XVI) kan avledes ved omsetning av det tilsvarende formamid med hydroksylamin som illustrert nedenfor.
Det vil forstås at visse av de forskjellige ringsubstituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannes ved modifikasjoner av konvensjonelle funksjonelle grupper enten før eller umiddelbart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet ved fremgangsmåteaspektet ved foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjons-reaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike prosedyrer er velkjent innen det kjemiske område. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjons-reaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved anvendelse av for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminium-triklorid) under Friedel Crafts betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminium-triklorid) under Friedel Crafts betingelser; og innføring av en halogengruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkel-katalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ønskelig å beskytte eventuelle sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy, kan det være ønskelig å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylamino-gruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller f-butoksykarbonyl-gruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes ved for eksempel hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en ?-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes ved for eksempel hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre, for eksempel bortris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl- eller en aroylgruppe fjernes, ved for eksempel hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe fjernes ved for eksempel hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestrende gruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe som kan fjernes ved for eksempel hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en f-butylgruppe som kan fjernes ved for eksempel behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes ved for eksempel hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes på hvilket som helst hensiktsmessig trinn i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjent på det kjemiske område.
Forbindelser med formel (I) er inhibitorer av Aurora-kinase og spesielt Aurora A-kinase. Som et resultat kan disse forbindelser anvendes for å behandle sykdom mediert av disse midler, spesielt proliferativ sykdom.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en metode for å hemme Aurora-kinase i et varmblodig dyr, så som mennesker, med behov for slik behandling, som omfatter administrering til nevnte dyr av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav. Det er videre tilveiebragt en metode for å hemme Aurora-A-kinase som beskrevet ovenfor og en metode for å hemme Aurora-B-kinase som beskrevet ovenfor.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse angår en metode for behandling av et menneske som lider av en sykdom hvor hemning av Aurora-kinase er fordelaktig, som omfatter trinnene med administrering til en person med behov for dette av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I),. Spesielt er det antatt at hemning av Aurora-A-kinase vil være fordelaktig selv om hemning av Aurora-B-kinase også kan være fordelaktig.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, pastiller, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et findelt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved insufflasjon (for eksempel som et findelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeaktig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intramuskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering eller som en dispergert doseform).
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler, velkjent på området. Således kan preparater ment for oral anvendelse inneholde, for eksempel ett eller flere fargemidler, søtningsmidler, smaksmidler og/eller konserveringsmidler.
Egnede farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for et tablettpreparat omfatter for eksempel inerte fortynningsmidler så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granulerings- og desintegreringsmidler så som maisstivelse eller algensyre; bindemidler så som stivelse; smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmidler så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og antioksydasjonsmidler, så som askorbinsyre. Tablettpreparater kan være ubelagte eller belagt enten for å modifisere deres desintegrering og den påfølgende absorpsjon av den aktive bestanddel i gastrointestinalkanalen eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle, ved anvendelse av konvensjonelle belegningsmidler og prosedyrer velkjent på området.
Preparater for oral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vann eller en olje så som jordnøttolje, flytende paraffin, soyabønneolje, kokosnøttolje eller fortrinnsvis olivenolje eller hvilken som helst annen akseptabel konstituent
Vandige suspensjoner inneholder generelt den aktive bestanddel i finpulverisert form sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som
natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings-eller fuktemidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylen-stearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen-sorbitol-monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med langkjede alifatiske alkoholer, for eksempel heptadekaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen-sorbitol-monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol-anhydrider, for eksempel polyetylen-sorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (så som etyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat, antioksydasjonsmidler (så som askorbinsyre), fargemidler, smaksmidler og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).
Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljeaktige suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en antioksydant så som askorbinsyre.
Dispergerbare eller lyofiliserte pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon eller løsning ved tilsetning av vann inneholder generelt den aktive bestanddel sammen med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de allerede nevnt ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler så som søtningsmidler, smaksmidler og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, så som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av hvilke som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier så som gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider så som soyabønne, lecitin, en ester eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitan-monooleat) og kondensasjonsprodukter av de nevnte partielle estere med etylenoksyd så som polyoksyetylen-sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler, smaksmidler og konserveringsmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler så som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende middel, konserveringsmiddel, smaksmiddel og/eller fargemiddel.
De farmasøytiske preparater kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon, løsninger, emulsjoner eller spesielle systemer som kan formuleres i henhold til kjente prosedyrer ved anvendelse av ett eller flere av de passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler, som er nevnt ovenfor. Et sterilt injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel en løsning i polyetylenglykol.
Suppositorium-preparater kan fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med et egnet ikke-irriterende tilsetningsmiddel som er fast ved normale temperaturer men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for frigjøring av medikamentet. Egnede tilsetningsmidler omfatter for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.
Topiske preparater, så som kremer, salver, geler og vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, kan generelt oppnås ved formulering av en aktiv bestanddel med en konvensjonell, topisk akseptabel konstituent eller fortynningsmiddel ved anvendelse av konvensjonell prosedyre velkjent på området.
Preparater for administrering ved insufflasjon kan være i form av et findelt pulver inneholdende partikler med gjennomsnittlig diameter på for eksempel 30 \ im eller meget mindre, fortrinnsvis 5 um eller mindre og mer foretrukket mellom 5 um og 1 um, idet pulveret selv omfatter enten aktiv bestanddel alene eller fortynnet med én eller flere fysiologisk akseptable bærere så som laktose. Pulveret for insufflasjon blir deretter hensiktsmessig holdt i en kapsel inneholdende for eksempel 1 til 50 mg av aktiv bestanddel for anvendelse med en turbo-inhalator-anordning, så som blir anvendt for insufflasjon av det kjente middel natrium-cromoglycat.
Preparater for administrering ved inhalering kan være i form av en konvensjonell aerosol under trykk arrangert til å levere den aktive bestanddel enten som en aerosol inneholdende findelt fast stoff eller flytende små dråper. Konvensjonelle aerosol-drivmidler så som flyktige fluorerte hydrokarboner eller hydrokarboner kan anvendes og aerosol-anordningen er hensiktsmessig arrangert til å levere en oppmålt mengde av aktiv bestanddel.
For ytterligere informasjon om formulering henvises leseren til kap. 25.2 i Vol. 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Mengden av aktiv bestanddel som er kombinert med én eller flere tilsetningsmidler for å produsere en enkel doseform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som behandles og den spesielle administreringsvei. For eksempel vil et preparat ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel formulert med en passende og hensiktsmessig mengde av tilsetningsmidler som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 prosent etter vekt av det totale preparat. Doseenhetsformer vil generelt inneholde ca. 1 mg til ca. 500 mg av aktiv bestanddel. For ytterligere informasjon om administreringsmetoder og doseregimer henvises leseren til kap. 25,3 i Vol. 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Størrelsen av dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse med formel (I), vil naturlig variere i henhold til naturen og alvorlighetsgraden av lidelsen, alderen og kjønnet til dyret eller pasienten og administreringsveien, i henhold til velkjente prinsipper innen medisin. Ved anvendelse av en forbindelse med formel (I), for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt administreres slik at en daglig dose i området for eksempel 0,5 mg til 75 mg pr. kg kroppsvekt blir mottatt, men et område på 0,1 mg til 75 mg kan også være nødvendig, hvis nødvendig gitt i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser administreres når en parenteral rute blir anvendt. Således vil for eksempel for intravenøs administrering, en dose i området for eksempel 0,5 mg til 30 mg pr. kg kroppsvekt generelt anvendes, men et område på 0,1 mg til 25 mg kan være nødvendig. Tilsvarende, for administrering ved inhalering, vil en dose i området for eksempel 0,5 mg til 25 mg pr. kg kroppsvekt anvendes.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse med formel (I), som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, for anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av proliferativ sykdom. Foretrukne forbindelser med formel (I), for dette formål er som beskrevet ovenfor.
I tillegg til anvendelse av dem i terapeutisk medisin, er en forbindelse med formel (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt også anvendelige som farmakologiske verktøy i utvikling og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for evaluering av virkningene av inhibitorer av cellecyklus-aktivitet i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søk etter nye terapeutiske midler. Anvendelsene ovenfor kan være eneste terapi eller kan involvere, i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, konvensjonell kirurgi eller radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av anti-tumor midler: (i) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt i medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, carboplatin, cyklofosfamid, nitrogen-sennep, melphalan, chlorambucil, busulfan og nitrosourinstoffer); antimetabolitter (for eksempel antifolater så som fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, methotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurea; antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner så som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider så som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taxoider så som taxol og taxotere); og topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllo-toksiner så som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (ii) cytostatiske midler så som antioøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteron-acetat), LHRH-antagonister eller LHRH-agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrol acetat), aromatase-inhibitorer (som for eksempel anastrozol, letrozol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5a-reduktase så som finasterid; (iii) Midler som hemmer kreftcelle-invasjon (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen aktivator reseptor funksjon); (iv) inhibitorer av vekstfaktor-funksjon, for eksempel omfatter slike inhibitorer vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktorreseptor-antistoffer (for eksempel anti-erbb2 antistoff trastuzumab [Herceptin™] og anti-erbbl antistoff cetuximab [C225]), farnesyl-transferase-inhibitorer, tyrosinkinase-inhibitorer og serin-treonin-kinase-inhibitorer, for eksempel inhibitorer av den epidermale vekstfaktor-familie (for eksempel EGFR-familie tyrosinkinase-inhibitorer så som A^-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (gefitinib, AZD1839), AT-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) og 6-akrylamido-A7-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (CI 1033)), for eksempel inhibitorer av blodplate-avledet vekstfaktor-familie og for eksempel inhibitorer av hepatocytt vekstfaktor-familie; (v) antiangiogene midler så som de som hemmer virkningene av vaskulær endotel-vekstfaktor, (for eksempel anti-vaskulær endotel-cellevekstfaktor antistoff bevacizumab [Avastin™], forbindelser så som de beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 og WO 98/13354) og forbindelser som virker ved andre mekanismer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin ocvp3 funksjon og angiostatin); (vi) vaskulær-skadende midler så som Combretastatin A4 og forbindelser beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 og WO02/08213; (vii) antisense-terapier, for eksempel de som er rettet mot målene listet opp ovenfor, så som ISIS 2503, en anti-ras antisense; (viii) genterapi-metoder, omfattende for eksempel metoder for å erstatte avvikende gener så som avvikende p53 eller avvikende BRCA1 eller BRCA2, GDEPT (gen-dirigert enzym prodrug terapi) metoder så som de som anvender cytosin-deaminase, thymidin-kinase eller et bakterielt nitroreduktase-enzym og metoder for å øke pasient-toleranse for kjemoterapi eller radioterapi så som multi-medikament resistensgenterapi; og
(ix) immunoterapi-metoder, omfattende for eksempel ex vivo og in vivo metoder for å øke immunogenisiteten til pasient-tumorceller, så som transfeksjon med cytokiner så som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag koloni-stimulerende faktor, metoder for å redusere T-celle-anergi, metoder som anvender transfekterte immunceller så som cytokin-transfekterte dendrittiske celler, metoder som anvender cytokin-transfekterte tumorcellelinjer og metoder som anvender anti-idiotypiske antistoffer.
Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter av behandlingen. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innen doseområdet beskrevet ovenfor og det andre farmasøytisk aktive midlet innen dets godkjente doseområde.
Som angitt ovenfor hemmer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse serin-treonin-kinase-aktiviteten til Aurora-kinase og spesielt Aurora-A-kinase og/eller Aurora-B-kinase og hemmer således cellecyklus og celleproliferasjon. Disse egenskaper kan bedømmes, for eksempel ved anvendelse av én eller flere av metodene angitt nedenfor:
(a) In vitro Aurora- A- kinase hemningstest
Dette forsøket bestemmer evnen til en testforbindelse til å hemme serin-treonin-kinase-aktivitet. DNA som koder for Aurora-A kan oppnås ved total gensyntese eller ved kloning. Dette DNA kan deretter uttrykkes i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med serin-treonin-kinase-aktivitet. I tilfellet av Aurora-A ble den kodende sekvensen isolert fra cDNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og klonet inn i BamHl og Noti restriksjons-endonuklease-seter av baculovirus ekspresjonsvektor pFastBac HTc (GibcoBRL/Life Technologies). 5' PCR-primer inneholdt en gjenkjennelsessekvens for restriksjon endonuklease BamHl 5' til den Aurora-A-kodende sekvens. Dette tillot insersjon av Aurora-A-genet i ramme med de 6 histidinrester, spacer-region og rTEV protease spaltningssete kodet for av pFastBac HTc vektor. 3' PCR primer erstattet Aurora-A stoppkodon med ytterligere kodende sekvens fulgt av et stoppkodon og en gjenkjennelsessekvens for restriksjon-endonuklease Noti. Denne ytterligere kodende sekvensen (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kodet for polypeptidsekvens YPYDVPDYAS. Denne sekvensen, avledet fra influensa hemagglutin-protein, er ofte anvendt som en merke-epitopsekvens som kan identifiseres ved anvendelse av spesifikke monoklonale antistoffer. Den rekombinante pFastBac vektor kodet derfor for et N-terminalt 6 his merket, C-terminalt influensa hemagglutin- epitop merket Aurora-A protein. Detaljer angående metodene for konstruksjon av de rekombinante DNA-molekyler kan finnes i standard tekster, for eksempel Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2. Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press og Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Produksjon av rekombinante virus kan utføres ved å følge produsentens protokoll fra GibcoBRL. Kort angitt ble pFastBac-1 vektor som bærer Aurora-A gen transformert til E. coli DHlOBac-celler inneholdende baculovirus-genomet (bacmid DNA) og via en transponeringshendelse i cellene, ble en region av pFastBac-vektoren inneholdende gentamycin resistensgen og Aurora-A-gen omfattende baculovirus polyhedrin promoter transponert direkte inn i bacmid DNA. Ved seleksjon på gentamycin, kanamycin, tetracyklin og X-gal, skulle resulterende hvite kolonier inneholde rekombinant bacmid DNA som koder for Aurora-A. Bacmid DNA ble ekstrahert fra en liten skala kultur av mange BHlOBac hvite kolonier og transfektert inn i Spodoptera frugiperda Sf21-celler dyrket i TC 100 medium (GibcoBRL) inneholdende 10% serum ved anvendelse av CellFECTIN-reagens (GibcoBRL) i henhold til produsentens instruksjoner. Virus-partikler ble høstet ved oppsamling av celledyrkningsmedium 72 timer etter transfeksjon. 0,5 ml medium ble anvendt for å infisere 100 ml suspensjonskultur av Sf21 inneholdende 1 x IO<7> celler/ml. Celledyrkningsmedium ble høstet 48 timer etter infeksjon og virus-titere ble bestemt ved anvendelse av en standard plaque forsøksprosedyre. Virus-lagere ble anvendt for å infisere Sf9 og "High 5" celler med infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 3 for å bestemme ekspresjon av rekombinant Aurora-A-protein.
For storskala ekspresjon av Aurora-A-kinaseaktivitet ble Sf21 insektceller dyrket ved 28°C i TC100 medium supplert med 10% føtalt kalveserum (Viralex) og 0,2% F68 Pluronic (Sigma) på Wheaton valseutstyr ved 3 r.p.m. Når celledensiteten nådde l,2xl0<6 >celler ml"<1> ble de infisert med plaque-rent Aurora-A rekombinant virus med en infeksjonsmultiplisitet på 1 og høstet 48 timer senere. Alle påfølgende rensningstrinn ble utført ved 4°C. Frosset insektcellepellet inneholdende totalt 2,0 x 10 g celler ble tint og fortynnet med lysebuffer (25 mM HEPES (N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre]) pH7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 25 mM NaF, 1 mM Na3V04,1 mM PMSF (fenylmetylsulfonyl-fluorid), 2 mM 2-merkaptoetanol, 2 mM imidazol, 1 ug/ml aprotinin, 1 ug/ml pepstatin, 1 |ig/ml leupeptin), ved anvendelse av 1,0 ml pr. 3 x IO<7 >celler. Lyse ble oppnådd ved anvendelse av en dounce homogenisator, hvoretter lysatet ble sentrifugert ved 41,000 g i 35 minutter. Aspirert supernatant ble pumpet på en 5 mm diameter kromatografikolonne inneholdende 500 ul Ni NTA (nitrilo-trieddiksyre) agarose (Qiagen, produkt nr. 30250) som var ekvilibrert i lysebuffer. Et baselinje-nivå av UV-absorbans for elueringsmidlet ble oppnådd etter vasking av kolonnen med 12 ml lysebuffer fulgt av 7 ml vaskebuffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). Bundet Aurora-A-protein ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av elueringsbuffer (25 mM HEPES pH 7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). En elueringsfraksjon (2,5 ml) svarende til toppen i UV-absorbans ble oppsamlet. Elueringsfraksjonen inneholdende aktiv Aurora-A-kinase, ble dialysert grundig mot dialysebuffer (25 mM HEPES pH 7,4 ved 4°C , 45% glycerol (volum/volum), 100 mM KC1,0,25% Nonidet P40 (volum/volum), 1 mM ditiotreitol).
Hver ny porsjon av Aurora-A-enzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym-fortynningsmiddel (25mM Tris-HCl pH 7,5,12,5 mM KC1,0,6 mM DTT). For en typisk porsjon blir lagerenzym fortynnet 1 til 666 med enzymfortynningsmiddel og 20 ul fortynnet enzym blir anvendt for hver forsøksbrønn. Testforbindelser (ved 10 mM i dimetylsulfoksyd (DMSO) ble fortynnet med vann og 10 ul av fortynnet forbindelse ble overført til brønner i forsøksplater. "Total" og "blank" kontrollbrønner inneholdt 2,5% DMSO istedenfor forbindelse. 20 mikroliter nyfortynnet enzym ble satt til alle brønner, bortsett fra "blanke" brønner. 20 mikroliter av enzymfortynningsmiddel ble satt til "blanke" brønner. 20 mikroliter reaksjonsblanding (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KC1, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitol, 6,25 mM MnCl2, 6,25 mM ATP, 7,5 uM peptidsubstrat [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) inneholdende 0,2 uCi [y<33>P]ATP (Amersham Pharmacia, spesifikk aktivitet >2500Ci/mmol) ble deretter satt til alle testbrønner for å starte reaksjonen. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. For å stanse reaksjonen ble 100 ul 20% volum/volum ortofosforsyre satt til alle brønner. Peptidsubstratet ble oppfanget på positivt ladet nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) ved anvendelse av en 96-brønn plate-høster (TomTek) og deretter undersøkt for innføring av <33>P med en Beta plateteller. "Blank"
(intet enzym) og "total" (ingen forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet av testforbindelse som ga 50% hemning av enzymaktivitet.
I denne testen gir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse 50% hemning av enzymaktivitet i konsentrasjoner på O.OOOluM til l,5uM og spesielt forbindelse 8 i Tabell 3 ga 50% hemning av enzymaktivitet i en konsentrasjon på O.OluM og forbindelse 13 i Tabell 3 ga 50% hemning av enzymaktivitet i en konsentrasjon på 0,001uM.
(b) In vitro Aurora- B kinase hemningstest
Dette forsøket bestemmer evnen til en testforbindelse til å hemme serin-treonin-kinase-aktivitet. DNA som koder for Aurora-B kan oppnås ved total gensyntese eller ved kloning. Dette DNA kan deretter uttrykkes i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med serin-treonin-kinase-aktivitet. I tilfellet av Aurora-B ble den kodende sekvensen isolert fra cDNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og klonet inn i pFastBac-system på en måte lignende den beskrevet ovenfor for Aurora-A (dvs. for direkte ekspresjon av et 6-histidin-merket Aurora-B-protein).
For storskala ekspresjon av Aurora-B-kinaseaktivitet ble Sf21 insektceller dyrket ved 28°C i TC100 medium supplert med 10% føtalt kalveserum (Viralex) og 0,2% F68 Pluronic (Sigma) på Wheaton valseutstyr ved 3 r.p.m. Når celledensiteten nådde l,2xl0<6 >celler ml"<1> ble de infisert med plaque-rent Aurora-B rekombinant virus med en infeksjonsmultiplisitet på 1 og høstet 48 timer senere. Alle påfølgende rensningstrinn ble utført ved 4°C. Frosset insektcellepellet inneholdende totalt 2,0 x 10 o celler ble tint og fortynnet med lysebuffer (50 mM HEPES (N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre]) pH7,5 ved 4°C , 1 mM Na3VC>4,1 mM PMSF (fenylmetylsulfonyl-fluorid), 1 mM ditiotreitol, 1 ug/ml aprotinin, 1 ug/ml pepstatin, 1 ug/ml leupeptin), ved anvendelse av 1,0 ml pr. 2 x 10<7> celler. Lyse ble oppnådd ved anvendelse av en ultralyd-homogenisator, hvoretter lysatet ble sentrifugert ved 41,000 g i 35 minutter. Aspirert supernatant ble pumpet på en 5 mm diameter kromatografikolonne inneholdende 1,0 ml CM sepharose Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech) som var ekvilibrert i lysebuffer. Et baselinjenivå av UV-absorbans for elueringsmidlet ble oppnådd etter vasking av kolonnen med 12 ml lysebuffer fulgt av 7 ml vaskebuffer (50 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 1 mM ditiotreitol). Bundet Aurora-B B protein ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av en gradient av elueringsbuffer (50 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 0,6 M NaCl, 1 mM ditiotreitol, som kjørte fra 0% elueringsbuffer til 100% elueringsbuffer over 15 minutter med en strømningshastighet på 0,5 ml/min). Elueringsfraksjoner (1,0 ml) svarende til toppen i UV-absorbans ble oppsamlet. Elueringsfraksjoner ble dialysert grundig mot dialysebuffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 45% glycerol (volum/volum), 100 mM KC1, 0,05% (volum/volum) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM ditiotreitol). Dialyserte fraksjoner ble undersøkt for Aurora-B kinase-aktivitet.
Hver ny porsjon av Aurora-B-enzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym-fortynningsmiddel (25mM Tris-HCl pH7,5,12,5mM KC1,0,6mM DTT). For en typisk porsjon blir lagerenzym fortynnet 1 til 40 med enzymfortynningsmiddel og 20|il av fortynnet enzym blir anvendt for hver forsøksbrønn. Testforbindelser (med lOmM i dimetylsulfoksyd (DMSO) ble fortynnet med vann og 10ul av fortynnet forbindelse ble overført til brønner i forsøksplater. "Total" og "blank" kontrollbrønner inneholdt 2,5% DMSO istedenfor forbindelse. 20 mikroliter nyfortynnet enzym ble satt til alle brønner, bortsett fra "blanke" brønner. 20 mikroliter av enzymfortynningsmiddel ble satt til "blanke" brønner. 20 mikroliter reaksjonsblanding (25mM Tris-HCl, 78,4 mM KC1, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiotreitol, 6,25 mM MnCl2, 37,5 mM ATP, 25 uM peptidsubstrat [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) inneholdende 0,2 uCi [,y33P]ATP (Amersham Pharmacia, spesifikk aktivitet >2500Ci/mmol) ble deretter satt til alle testbrønner for å starte reaksjonen. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. For å stanse reaksjonen ble 100 ul 20% volum/volum ortofosforsyre satt til alle brønner. Peptidsubstratet ble oppfanget på positivt ladet nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) ved anvendelse av en 96-brønn platehøster (TomTek) og deretter undersøkt for innføring av <33>P med en Beta plateteller. "Blank" (intet enzym) og "total" (ingen forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet av testforbindelse som ga 50% hemning av enzymaktivitet.
(c) In vitro celleproliferasjonsforsøk
Dette og andre forsøk kan anvendes for å bestemme evnen til en testforbindelse til å hemme veksten av adherente pattedyrcellelinjer, for eksempel den humane tumorcellelinje SW620 (ATCC CCL-227). Dette forsøket bestemmer evnen til den testforbindelse til å hemme innføringen av thymidin-analogen, 5'-brom-2'-deoksy-uridin (BrdU) i cellulær DNA. SW620 eller andre adherente celler ble typisk podet med lxlO<5> celler pr. brønn i L-15 media (GIBCO) pluss 5% føtalt kalveserum, 1% L-glutamin (lOOul / brønn) i 96 brønn vevkultur-behandlede 96 brønn plater (Costar) og fikk adhere natten over. Den følgende dag ble cellene dosert med forbindelse (fortynnet fra lOmM lager i DMSO ved anvendelse av L-15 (med 5% FCS, 1% L-glutamin). Ubehandlede kontrollbrønner og brønner inneholdende en kjent forbindelse som gir 100% hemning av BrdU-innføring ble inkludert på hver plate. Etter 48 timer i nærvær / fravær av testforbindelse ble evnen til cellene til å innføre BrdU over en 2 timers merkingsperiode bestemt ved anvendelse av et Boehringer (Roche) Cell Proliferation BrdU ELISA sett (kat. Nr. 1 647 229) i henhold til produsentens retningslinjer. Kort angitt ble 15ul BrdU merkingsreagens (fortynnet 1:100 i media - L-15, 5% FCS, 1% L-glutamin) satt til hver brønn og platen returnert til en fuktet (+5% C02) 37°C inkubator i 2 timer. Etter 2 timer ble merkingsreagens fjernet ved dekantering og klapping av platen med papirhåndkle. FixDenat-løsning (50|il pr. brønn) ble tilsatt og platene inkubert ved romtemperatur i 45 min. med risting. FixDenat-løsningen ble fjernet ved dekantering og klapping av den snudde platen på papirhåndkle. Platen ble deretter vasket én gang med fosfatbufret saltvann (PBS) og lOOul /brønn Anti-BrdU-POD antistoffløsning (fortynnet 1:100 i antistoff fortynningsbuffer) tilsatt. Platen ble deretter inkubert ved romtemperatur med risting i 90 min. Ubundet Anti-BrdU-POD antistoff ble fjernet ved dekantering og vasking av platen 4 ganger med PBS før den ble klappet tørr. TMB substratløsning ble tilsatt (100ul/brønn) og inkubert i omtrent 10 minutter ved romtemperatur med risting inntil en fargeforandring fremkom. Den optiske densiteten av brønnene ble deretter bestemt ved 690 nm bølgelengde ved anvendelse av en Titertek Multiscan plateleser. Verdiene fra forbindelsebehandlet, ubehandlet og 100% hemningskontroller ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet for en testforbindelse som ga 50% hemning av BrdU-innføring. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse var aktive ved 0,001 uM til 10uM i denne testen og spesielt forbindelse 8 i tabell 3 var aktiv ved 0,086uM og forbindelse 13 i tabell 3 var aktiv ved 0,079uM.
(d) In vitro cellecvklus analyseforsøk
Dette forsøket bestemmer evnen til en testforbindelse til å stanse celler i spesifikke faser av cellecyklusen. Mange forskjellige pattedyrcellelinjer kan anvendes i dette forsøket og SW620-celler er inkludert her som et eksempel. SW620-celler ble podet ved 7 x IO<5> celler pr. T25 kolbe (Costar) i 5 ml L-15 (5% FCS, 1% L-glutamin). Kolber ble deretter inkubert natten over i en fuktet 37°C inkubator med 5% CO2. Den følgende dag ble 5ul av L-15 (5% FCS, 1% L-glutamin) som bærer den passende konsentrasjon av testforbindelse solubilisert i DMSO satt til kolben. Ingen forbindelse kontroll-behandlinger ble også inkludert (0,5% DMSO). Cellene ble deretter inkubert i en definert tid (24 timer) med forbindelse. Etter denne tid ble media aspirert fra cellene og de ble vasket med 5 ml forvarmet (37°C) steril PB SA, deretter løsnet fra kolben ved kort inkubering med trypsin og fulgt av resuspensjon i 5 ml 1% Bovint serumalbumin (BSA, Sigma-Aldrich Co.) i steril PBSA. Prøvene ble deretter sentrifugert ved 2200 rpm i 10 min. Supernatanten ble aspirert hvilket ga 200 ul av PBS/BSA løsning. Pelleten ble resuspendert i denne 200 ul løsning ved pipettering 10 ganger for å skape en enkel cellesuspensjon. Én ml iskald 80% etanol ble langsomt satt til hver cellesuspensjon og prøvene lagret ved -20°C natten over eller inntil nødvendig for merking. Celler ble pelletert ved sentrifugering, etanol aspirert fra og pellet resuspendert i 200 ul PBS inneholdende 100ug/ml RN Ase (Sigma Aldrich) og 10 Ug/ml Propidiumjodid (Sigma Aldrich). Cellesuspensjoner ble inkubert ved 37°C i 30 min, ytterligere 200ul PBS tilsatt og prøver lagret i mørke ved 4°C natten over.
Hver prøve ble deretter sprøytet 10 ganger ved anvendelse av 21-gauge nål. Prøvene ble deretter overført til LPS-rør og DNA-innhold pr. celle analysert ved Fluorescens aktivert cellesortering (FACS) ved anvendelse av et FACScan strømningscytometer (Becton Dickinson). Typisk ble 30.000 hendelser tellet og registrert ved anvendelse av CellQuest vl.l programvare (Verity Software). Cellecyklus-fordeling av populasjonen ble beregnet ved anvendelse av Modfit programvare (Verity Software) og uttrykt som prosentdel av celler med 2N (G0/G1), 2N-4N (S fase) og med 4N (G2/M) DNA-innhold.
Det følgende Skjema illustrerer den generelle metode for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende eksempler, hvor standard teknikker kjent for en kjemiker og teknikker analoge med de beskrevet i disse eksempler kan anvendes der det passer og hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning i vakuum og opparbeidings-prosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, typisk i området 18-25°C og i luft hvis ikke angitt eller hvis ikke fagfolk ellers ville operere under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash" prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385); (iv) utbytter er gitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (v) strukturene til sluttproduktene med formel (I) ble generelt bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral-teknikker; proton magnetisk resonans kjemiske skift-verdier ble målt i deuterert dimetylsulfoksyd (DMSO de) (hvis ikke annet er angitt) på deltaskala (ppm nedfelt fra tetrametylsilan) ved anvendelse av én av de følgende fire instrumenter - Varian Gemini 2000 spektrometer som opererer med en feltstyrke på 300 MHz
- Bruker DPX300 spektrometer som opererer med en feltstyrke på 300 MHz
- JEOL EX 400 spektrometer som opererer med en feltstyrke på 400 MHz
- Bruker Avance 500 spektrometer som opererer med en feltstyrke på 500 MHz Topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; dd, dobbel dublett; t, triplett; q, kvartett; qu, kvintett; m, multippelt; br s, bred singlett; (vi) robot-syntese ble utført ved anvendelse av en Zymat XP robot, med løsnings-tilsetninger via en Zymate Master Laboratory Station og omrørt via Stem RS5000 Reacto-Station ved 25°C; (vii) opparbeiding og rensning av reaksjonsblandinger fra robotsyntese ble utført som følger: inndampninger ble utført i vakuum ved anvendelse av en Genevac HT 4; kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av enten et Anachem Sympur MPLC system på silika ved anvendelse av 27 mm diameter kolonner fylt med Merck silika (60 um, 25 g); strukturene av sluttproduktene ble bekreftet ved LCMS på et Waters 2890 / ZMD mikromasse-system ved anvendelse av de følgende og er angitt som retensjonstid (RT) i minutter: (viii) Analytisk LCMS for forbindelser som ikke var fremstilt ved robotsyntese ble utført på et Waters Alliance HT system ved anvendelse av de følgende og er angitt som retensjonstid (RT) i minutter:
(ix) Preparativ høyytelse væskekromatografi (HPLC) ble utført på enten
- Waters preparative LCMS instrument, med retensjonstid (RT) målt i minutter: - Gilson preparative HPLC instrument, med retensjonstid (RT) målt i minutter: (x) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendig karakterisert og renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), HPLC, infrarød (IR), MS eller NMR analyse. Eksempel 1 - Fremstilling av Forbindelse 1 i Tabell 1 - 2-( 3-{ r6- metoksy- 7-( 3- morfolin- 4-vlpropoksy) kinazolin- 4- yllamino)- lff- pyrazol- 5- vl)- A7- fenvlacetamid (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl)amino)-l^/-pyrazol-3-yl)-eddiksyre (300 mg, 0,68 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble omsatt med anilin (62 ul, 0,68 mmol) i nærvær av 0-(7-azabenzotriazol-l-yl) N,N,N',N'-tetrametyl-uronium-heksafluorfosfat (260 mg, 0,68 mmol) og diisopropyletylamin (420 ul, 2,38 mmol) ved 40°C i 36 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, vann ble satt til residuet og blandingen ble surgjort (med 6,0 N saltsyre) til pH 3-4. Vannet ble inndampet og residuet ble oppløst i metanol, adsorbert på silikagel og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med metanol : ammoniakk : diklormetan (9:1:90), ga forbindelse 1 i tabell 1 (216 mg, 62 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TF A): 8,92 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 3,97 (m, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 518,6 (M+H)<+>. (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl)amino)-l//-pyrazol-3-yl)-eddiksyre, anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: a) 4-klor-6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin (227 mg, 0,64 mmol) i pentan-2-ol (12 ml) og 6,0 N saltsyre (0,25 ml, 1,5 mmol) ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer i nærvær av metyl-(5-amino-lH-pyrazol-3-yl)acetat (100 mg, 0,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, tørket og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med metanol: ammoniakk: diklormetan (9:1:90), hvilket ga metyl (5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl) acetat (251 mg, 85 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,28-2,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 457,6 (M+H)<+>.
b) Metyl-(5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)acetat (2,44 g, 5,35 mmol) i metanol (61 ml) og 2,0 N vandig natriumhydroksyd-løsning
(61 ml, 122 mmol) ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, metanolen ble inndampet i vakuum og 6,0 N saltsyre ble tilsatt (for å surgjøre blandingen til pH 3-4). Den gjenværende metanol ble inndampet i vakuum og det faste stoffet ble renset ved kromatografi over en Oasis kopolymer (Waters), hvilket ga 5-((6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-eddiksyre (1,64 g, 36 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,09 (m, 2 H), 4,08 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 443,6 (M+H)<+>.
Eksempel 2 - Fremstilling av Forbindelse 2 i Tabell 1 - N-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3-( r6-metoksv- 7-( 3- morfolin- 4- vlpropoksy) kinazolin- 4- vnamino}- lg- pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med 3-fluoranilin (37 ul, 0,41 mmol) ga forbindelse 2 i tabell 1 (34 mg, 19 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H) MS (+ve ESI): 536,6 (M+H)<+>. Eksempel 3 - Fremstilling av Forbindelse 3 i Tabell 2 - 2-( 3-( r7-( 3- klorpropoksv)- 6-metoksykinazolin- 4- vllamino)- lH- pyrazol- 5- yl)- AM3- lfuorfenvl) acetamid (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-l^-pyrazol-3-yl)-eddiksyre (7,83 g, 20 mmol) i dimetylformamid (78 ml) ble omsatt med 3-fluoranilin (2,44 g, 22 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (4,2 g, 22 mmol), 2-hydroksypyridin-1-oksyd (2,22 g, 20 mmol) og diisopropyletylamin (2,8 g, 22 mmol) ved 50°C i 1,7 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning i vakuum, residuet ble utgnidd med vann (to ganger) og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan: metanol (95:3 til 85:15), hvilket ga forbindelse 3 i tabell 2 (4,5 g, 46 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20-7,30 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H): MS (+ve ESI): 485,6 (M+H)<+>. (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-eddiksyre, anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: a) En blanding av 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd (157 g, 649 mmol), natriumacetat (106 g, 1,29 mol), hydroksylamin-hydroklorid (90 g, 1,29 mol) og eddiksyre
(500 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 21 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og is / vann (1000 ml) ble satt til residuet hvilket ga et klebrig fast stoff. Blandingen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksyd-løsning og deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 500 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 1,0 N natriumhydroksyd (100 ml), saltvann (100 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel-inndampning i vakuum, utgnidning av residuet med heksan: etylacetat (3:1) og samling av det faste stoffet ved sugefiltrering ga 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitril (123 g, 80 % utbytte) som et brunt, fast stoff:
'H-NMR (DMSO d6): 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 238 (M-H)\
b) Eddiksyre (17 ml) ble langsomt satt til salpetersyre (40 ml, 440 mmol) ved 5°C. Pulverisert 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitril (10 g, 42 mmol) ble tilsatt og blandingen ble
oppvarmet til 23°C over 10 minutter. En eksoterm reaksjon skjedde og temperaturen ble kontrollert til <30°C ved anvendelse av et isbad. Blandingen ble omrørt ved 23°C i 20 timer og deretter hellet i is / vann (1000 ml). Etter omrøring i to timer ble det gule faste stoffet
oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitril (10,1 g, 85 % utbytte) som et gult, fast stoff: 1 H-NMR (DMSO d6): 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H): MS (-ve ESI): 283 (M-H)". c) En blanding av 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitril (46 g, 162 mmol), natriumbikarbonat (95 g, 1,13 mol), vann (750 ml), diklormetan (550 ml) og tetrabutylammoniumklorid (30 g, 108 mmol) ble raskt omrørt ved 20°C og behandlet porsjonsvis med natrium-ditionitt (66 g, 379 mmol) over 2 timer. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter ble fasene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml) og den samlede organiske løsning vasket med vann (300 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert til 250 ml og 4,0 N saltsyre i 1,4-dioksan (150 ml, 0,6 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med dietyleter (1000 ml) og avkjølt på is. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering og vasket med dietyleter. Det faste stoffet ble omrørt i metanol (1000 ml) og natriumbikarbonat-løsning (800 ml) tilsatt (pH 8) og blandingen ble omrørt i 1 time. Det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med vann, metanol og tørket i vakuum, hvilket ga 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitril (34 g, 82 % utbytte) som et lysebrunt fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 254 (M+H)<+>.
d) 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitril (100 g, 394 mmol) i toluen (1400 ml) ble behandlet med dimetylformamid-dimetylacetal (100 ml, 940 mmol) ved tilbakeløp med
langsom destillering av løsningsmidlet for å opprettholde den indre temperatur ved 105°C. Etter 3 timer ble løsningen avkjølt og filtrert for å fjerne en liten mengde fast stoff. Filtratet ble inndampet i vakuum, residuet utgnidd med dietyleter, det faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering og tørket i vakuum, hvilket ga A7'-(5-(benzyloksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-A^Ar-dimetylimidoformamid (110 g, 90 % utbytte) som et brunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H):
MS (+veESI): 310(M+H)+
MS (-ve ESI): 308 (M-H)\
e) Ar-(5-(benzyloksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-A^,A/-dimetylimidoformamid (110 g, 356 mmol) og trifluoreddiksyre (600 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og deretter azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble utgnidd med dietyleter og det faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering. Det faste stoffet ble tørket i vakuum, hvilket ga A^^-cyano-S-hydroksy^-metoksyfeny^-Af.Af-dimetylimidoformamid (112 g, 95 % utbytte) som et lysebrunt trifluoracetatsalt: 'H-NMR (DMSO d6): 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 220 (M+H)<+>
MS (-veESI):218(M-H)\
f) En blanding av A<7>'-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-Ar,A^-dimetylimidoformamid (21,9 g, 66 mmol), cesiumkarbonat (998 g, 300 mmol) og l-brom-3-klorpropan (11 ml, 110 mmol) i acetonitril (300 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Vann (200 ml) ble tilsatt og dette ble ekstrahert med diklormetan (2 x 150 ml). Den organiske løsningen ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet utgnidd med dietyleter. Det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket i vakuum, hvilket ga A/'-(5-(3-klorpropoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-A;,Ar-dimetylimidoformamid (17,7 g, 91 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 8,89 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 296,4 (M+H)<+>.
g) N'-(5-(3-klorpropoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-A<r>,A</->dimetylimidoformamid (230 mg, 0,78 mmol) i eddiksyre (0,7 ml) ble oppvarmet med metyl-(5-amino-lH-pyrazol-3-yl)acetat (110 mg, 0,74 mmol) ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, eddiksyren ble inndampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med metanol: ammoniakk: diklormetan (9:1:90), hvilket ga metyl (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)acetat (219 mg, 69 % utbytte) som et kremfarget, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 406,5 (M+H)<+>.
h) Metyl-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)acetat (100 mg, 0,247 mmol) i tetrahydrofuran (1,2 ml) / vann (0,6 ml), ble omrørt med
litiumhydroksyd (21 mg, 0,493 mmol) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble surgjort med 6,0 N saltsyre til pH 4 og det faste stoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)eddiksyre (72 mg, 75 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 392,5, 394,5 (M+H)<+>.
Alternativt ble N' -(5-(3-klorpropoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (14,78 g, 50 mmol) i eddiksyre (40 ml) oppvarmet ved tilbakeløp med (5-amino-lH-pyrazol-3-yl)-eddiksyre (8,1 g, 57,5 mmol) i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, vann (250 ml) ble satt til blandingen og det faste stoffet ble gjenvunnet ved sugefiltrering. Det faste stoffet ble vasket med i) vann, ii) etylacetat og iii) dietyleter og tørket i vakuum ved 50°C, hvilket ga (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-kinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)eddiksyre som et gult, fast stoff (13,6 g, 69 % utbytte): i) (5-amino-lH-pyrazol-3-yl)eddiksyre (3,02 g, 0,022 mmol) i metanol (32 ml) ble satt til en blanding av metanol (32 ml) og tionylklorid (3,15 ml) ved 0°C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer, inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med metanol: ammoniakk: diklormetan (9:1:90), hvilket ga metyl (5-amino-lH-pyrazol-3-yl)acetat (1,58 g, 48 % utbytte): 'H-NMR (CDC13): 5,52 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
Eksempel 4 - Fremstilling av Forbindelse 4 i Tabell 2 - 2-( 3-|[ 7-( 3- klorpropoksv)- 6-metoksvkinazolin- 4- vllamino}- Ig- pvrazol- 5- vl)- A7-( 3, 5- difluorfenyl) acetamid
En suspensjon av 3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l//- pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,91 g, 10 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble omsatt med 3,5-difluoranilin (1,42 g , 11 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid-hydroklorid (2,01 g, 10,5 mmol) og 2-hydroksypyridin-l-oksyd (1,11 g, 10 mmol) ved 60°C i 1,75 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet ble utgnidd to ganger med vann. Den resulterende våte pasta ble oppløst i en blanding av diklormetan : metanol (80:20), adsorbert på silikagel og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan: metanol (95:5 til 85:15), hvilket ga forbindelse 4 i tabell 2 (2,45 g, 49 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 503,5, 505,5 (M+H)<+>.
Eksempel 5 - Fremstilling av forbindelse 5 i tabell 2 - 2-( 3-( r7-( 3- klorpropoksv)- 6-metoksykinazolin- 4- vllamino}- lg- pyrazol- 5- vl)- A7-( 2, 3- difluorfenvl) acetamid
3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,91 g, 10 mmol) ble suspendert i pyridin (20 ml) i nærvær av 2,3-difluoranilin (1,55 g, 12 mmol) under argon ved 0°C. Fosforoksyklorid (1,53 g, 10 mmol) i etylacetat (2 ml) ble langsomt tilsatt ved 0°C og den resulterende blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og dietyleter (50 ml) hvilket resulterte i utfelling av et rødt, fast stoff. Det faste stoffet ble gjenvunnet ved sugefiltrering, tørket og resuspendert i vann (100 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°C og pH regulert til 7 ved tilsetning av 1,5 N vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Etter 15 minutters omrøring ble det faste stoffet gjenvunnet, tørket og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (95/5) og øket polaritet til diklormetan: metanolisk ammoniakk (95:2) ga forbindelse 5 i tabell 2 som et rosa, fast stoff (2,55 g, 50 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 503,9 (M+H)<+>.
Eksempel 6 - Fremstilling av Forbindelse 6 i Tabell 2 - , V-( 3- klorfenvl)- 2-( 3- ir7-( 3-klorpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vllamino)- l/ 7- pyrazol- 5- yl) acetamid
3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre (1,3 g, 3 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (13 ml) og omsatt med 3-kloranilin (536 mg, 4,2 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid-hydroklorid (919 mg, 3,9 mmol) og 2-hydroksypyridin-l-oksyd (433 mg, 3,9 mmol) ved 50°C i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silikagel.
Eluering med diklormetan : metanol (95:5) og øket polaritet til diklormetan: metanol (9:1) ga forbindelse 6 i tabell 2 (710 mg, 47 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 501,44 (M+H)<+>.
Eksempel 7 - Fremstilling av Forbindelse 7 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-{ 3- retvl( 2-hydroksyetyl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lH- pvrazol- 5- vl}- A7-( 3-fluorfenvPacetamid
2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3-fluorfenyl)acetamid (97 mg, 0,2 mmol) i dimetylacetamid (1 ml) ble omsatt med 2-(etylamino)etanol (53 mg, 0,6 mmol) ved 90°C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt og renset ved preparativ LCMS , hvilket ga forbindelse 7 i tabell 3 (36 mg, 33 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 6,83-6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,26 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)<+>.
Eksempel 8 - Fremstilling av Forbindelse 8 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 25)-2-( hydroksvmetvl) pvrrolidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med L-prolinol (121 mg, 0,25 mmol) ga forbindelse 8 i tabell 3 (86 mg, 62 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)<+>.
Eksempel 9 - Fremstilling av Forbindelse 9 i Tabell 3 - AT-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3-{ r6-metoksv- 7-( 3- piperidin- l- ylpropoksv) kinazolin- 4- yllamino}- lg- pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med piperidin (85 mg, 1 mmol) ga forbindelse 9 i tabell 3 (31 mg, 23 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H), 1,42 (m, 1H):
MS (+veESI): 534,6 (M+H)<+>.
Eksempel 10 - Fremstilling av Forbindelse 10 i Tabell 3 - A^- O- fluorfenvD- Z- O- ire-metoksv- 7-( 3- pvrrolidin- l- vlpropoksv) kinazolin- 4- yllamino)- lg- pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med pyrrolidin (71 mg, 1 mmol) ga forbindelse 10 i tabell 3 (58 mg, 45 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,91 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520,6 (M+H)<+>.
Eksempel 11 - Fremstilling av Forbindelse 11 i Tabell 3 - AM3- fluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3- r( 2-hvdroksyetyl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol- lg- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med etanolamin (61 mg, 1 mmol) ga forbindelse 11 i tabell 3 (80 mg, 77 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,21 (m, 2H):
MS (+veESI): 509,5 (M+H)<+>.
Eksempel 12 - Fremstilling av Forbindelse 12 i Tabell 3 - A^-( 3- fluorfenvl)- 2- l3- r( 7-{ 3- r( 2-hvdroksv- lJ- dimetvletvl) amino1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lH-pyrazol- 5- yl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-amino-2-metyl-l-propanol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 12 i tabell 3 (47 mg, 35 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,24 (s, 6H):
MS (+veESI): 538,6 (M+H)<+>.
Eksempel 13 - Fremstilling av Forbindelse 13 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2-hvdroksvetvl)( metvl) amino1propoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lH- pyrazol- 5-yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(metylamino)etanol (75 mg, 1 mmol) ga forbindelse 13 i tabell 3 (88 mg, 67 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d«, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,15-3,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)<+>.
Eksempel 14 - Fremstilling av Forbindelse 14 i Tabell 3 - AM3- fluorfenvl)- 2-( 3-{ f7-( 3- iri-( hydroksvmetvl)- 2- metvlpropvl1amino} propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vllamino)- l//-Pvrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-amino-3-metylbutan-l-ol (103 mg, 1 mmol) ga forbindelse 141 tabell 3 (40 mg, 29 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (dd, 1H), 3,66 dd, 1H), 3,23 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 0,97 (d, 3H): MS (+ve ESI): 552,6 (M+H)<+>.
Eksempel 15 - Fremstilling av Forbindelse 15 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2- r3-( f 6-metoksv- 7- r3-( 4- metylpiperazin- l- yl) propoksvlkinazolin- 4- yl) amino)- lg- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 1-metylpiperazin (100 mg, 1 mmol) ga forbindelse 15 i tabell 3 (51 mg, 37 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,20-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 549,6 (M+H)<+>.
Eksempel 16 - Fremstilling av Forbindelse 16 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2-hvdroksv- l- metvletvl) aminolpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lg- pyrazol- 5-<y>llacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-amino-l-propanol (75,1 mg, 1 mmol) ga forbindelse 16 i tabell 3 (80 mg, 61 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,69 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,23 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)<+>.
Eksempel 17 - Fremstilling av Forbindelse 17 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- r( 4-hvdroksvbutyl) amino1propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- l/ Z- pvrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 4-aminobutan-l-ol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 17 i tabell 3 (56 mg, 42 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)<+>.
Eksempel 18 - Fremstilling av Forbindelse 18 i Tabell 3 - Af-( 3- fluorfenvl)- 2- l3-(( 7- r3-( 4-hydroksvpiperidin- l- yl) propoksyl- 6- metoksykinazolin- 4- yl} amino)- lg- pyrazol- 5-<y>llacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 18 i tabell 3 (75 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,12-3,35 (m, 3H), 3,00 (t, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)<+>.
Eksempel 19 - Fremstilling av Forbindelse 19 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- r2-( 2- hydroksyetvl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino]- lg- pyrazol-5- vl| acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(2-hydroksy-etyOpiperidin (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 19 i tabell 3 (63 mg, 44 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 6H), 1,50 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 578,7 (M+H)<+>.
Eksempel 20 - Fremstilling av Forbindelse 20 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenyl)- 2-{ 3- r( 7- f 3- f4-( 2- hvdroksvetvl) piperazin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- l/ Z- pyrazol-5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-piperazin-1-yletanol (130 mg, 1 mmol) ga forbindelse 20 i tabell 3 (69 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 2,70-4,10 (m, 8H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 579,6 (M+H)<+>.
Eksempel 21 - Fremstilling av Forbindelse 21 i Tabell 3 - AJ-( 3- fluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-( 3- r4-( 2- hvdroksvetvl) piperidin- l- yllpropoksyj- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- Lg- pyrazol-5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 4-(2-hydroksyetyl)piperidin (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 21 i tabell 3 (91 mg, 63 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 578,7 (M+H)<+>.
Eksempel 22 - Fremstilling av Forbindelse 22 i Tabell 3 - A/-( 3- fluorfenvl)- 2- r3-(( 7- r3-( 3-hydroksvpiperidin- l- vl) propoksvl- 6- metoksvkinazolin- 4- vl} amino)- lff- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 22 i tabell 3 (65 mg, 47 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)<+>.
Eksempel 23 - Fremstilling av Forbindelse 23 i Tabell 3 - iV-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2-hydroksybutyl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- l//- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 1-aminobutan-2-ol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 23 i tabell 3 (79 mg, 59 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,83 (t, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 538,6 (M+H)<+>.
Eksempel 24 - Fremstilling av Forbindelse 24 i Tabell 3 - A^-( 3- nuorfenvl )- 2- l3- l( 7-{ 3- l4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksv}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- Lg- pyrazol-5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 4-(hydroksymetyl)piperidin (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 24 i tabell 3 (80 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564,6 (M+H)<+>.
Eksempel 25 - Fremstilling av Forbindelse 25 i Tabell 3 - iV-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- r( 3-hydroksy- 2. 2- dimetylpropvl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lff-pyrazol- 5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 3-amino-2,2-dimetylpropan-l-ol (103 mg, 1 mmol) ga forbindelse 25 i tabell 3 (63 mg, 46 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 0,95 (s, 6H):
MS (+veESI): 552,7 (M+H)<+>.
Eksempel 26 - Fremstilling av Forbindelse 26 i Tabell 3 - Af-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- <r7-( 3- iri-( hvdroksvmetvl) cvklopentyllamino) propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- vllamino)- lg-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med (1-amino-cyklopentyl)metanol (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 26 i tabell 3 (69 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,68-1,83 (m, 6H), 1,59 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564,6 (M+H)<+>.
Eksempel 27 - Fremstilling av Forbindelse 27 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7- f3-r( 2/ g)- 2-( hydroksvmetvl) pvrrolidin- l- yllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lg-pyrazol- 5- yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med D-prolinol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 27 i tabell 3 (61 mg, 44 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,53-3,68 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 550,6 (M+H)<+>.
Eksempel 28 - Fremstilling av Forbindelse 28 i Tabell 3 - A^- O- fluorfenyD- Z- O- trT- O-{ r( 25)- 2- hvdroksvpropvllamino} propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yllamino)- l^- pyrazol-5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med (S)-(+)-l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) ga forbindelse 28 i tabell 3 (70 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,23 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 524,6 (M+H)<+>.
Eksempel 29 - Fremstilling av Forbindelse 29 i Tabell 3 - A/-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3-( r7-( 3-{[( 2/ g)- 2- hvdroksypropyllamino} propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vllaminol- l//- pyrazol-5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med (R)-(-)-l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) ga forbindelse 29 i tabell 3 (80 mg, 61 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,14 (d, 3H):
MS (+veESI): 524,6 (M+H)<+>.
Eksempel 30 - Fremstilling av Forbindelse 30 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3-[( 35)- 3- hydroksvpvrrolidin- l- yllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med (S)-(-)-3-hydroksypyrrolidin (87 mg, 1 mmol) ga forbindelse 30 i tabell 3 (84 mg, 63 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6) TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,43-4,51 (m, 1 H), 4,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,02-3,53 (m, 4H), 2,27 (m, 3H), 1,85-2,04 (m, 1H):
MS (+veESI): 536,6 (M+H)<+>.
Eksempel 31 - Fremstilling av Forbindelse 31 i Tabell 3 - / V-( 3- fluorfenvr)- 2-( 3- r( 7-{ 3-r( 3/ g)- 3- hvdroksvpvrrolidin- l- yllpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lf^-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med (R)-(+)-3-hydroksypyrrolidin (87 mg, 1 mmol) ga forbindelse 31 i tabell 3 (70 mg, 52 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (br s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,15-4,24 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,41-2,64 (m, 4H), 2,34 (dd, 1H), 1,91-2,04 (m, 3H), 1,55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 536,6 (M+H)<+>.
Eksempel 32 - Fremstilling av Forbindelse 32 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2- fluoretvl)( 2-hydroksvetvl) aminolpropoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5- vl)- A7-( 3-fluorfenvDacetamid.
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-((2-fluoretyl)amino)etanol (180 mg, 1,68 mmol) og å utføre reaksjonen i N- metyl pyrrolidinon ved 100 °C i 8 timer ga forbindelse 32 i tabell 3 (12 mg, 5 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,43 (t, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (dd, 2H), 2,78 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 556,4 (M+H)<+>.
2-((2-fluoretyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Kaliumkarbonat (22 g, 159 mmol) ble satt til en løsning av etanolamin (4,75 ml, 78,7 mmol) og l-brom-2-fluoretan (10,0 g, 78,7 mmol) i dioksan (100 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (95:5) og øket polaritet til diklormetan: metanol: ammoniakk (90:5:5) ga 2-((2-fluoretyl)amino)etanol (7,94 g, 74 % utbytte). Denne forbindelsen ble ytterligere renset ved destillering under redusert trykk, hvilket ga 2-((2-fluoretyl)amino)etanol (3,44 g, 32 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,94 (br s, 1H), 4,79 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,07 (d, 2H). Eksempel 33 - Fremstilling av Forbindelse 33 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3-[( 7-( 2- ri-( 2- hydroksyetyl) piperidin- 4- ylletoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg- pyrazol- 5-vllacetamid 2- {3-[(7- {2-[ l-(2-fe/-r-butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-AT-(3-fluorfenyl)acetamid (160 mg, 0,25 mmol) ble omsatt med trifluoreddiksyre (3 ml) i diklormetan (3 ml) ved 40°C i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet oppløst i en blanding av diklormetan : metanol. Hydrogenklorid (2,0 N i eter, 0,4 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i utfellingen av et beige, fast stoff som ble isolert og renset ved preparativ LCMS, hvilket ga forbindelse 33 i tabell 3 som et beige, fast stoff (95 mg, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,57 (m, 2H): MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)<+>. 2- {3-[(7- {2-[ l-(2-te^butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A?<->(3-fluorfenyl)acetamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger. a) 4-(2-hydroksyetyl)piperidin (1,94 g, 15 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble omsatt med 2-(2-brometoksy)-2-metylpropan (3,13 g, 17,3 mmol) ved 50°C i 15 timer. Blandingen ble avkjølt og det faste stoffet fjernet ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med etylacetat og de organiske faser ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, hvilket ga 2-(l-(2-terf-butoksy etyl)piperidin-4-yl)etanol som en gul olje (2,35 g, 100 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,63 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,30-1,45 (4H), 1,18 (s, 9H). b) N'-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (876 mg, 4 mmol) i diklormetan (2 ml) ble omsatt med 2-(l-(2-rerf-butoksyetyl)piperidin-4-yl)etanol (916 mg, 4,4 mmol) i nærvær av trifenylfosfin (1,2 g, 4,6 mmol) ved langsom tilsetning av en løsning av di-tert-butyl-azodikarboksylat (1,058 g, 4,6 mmol) i diklormetan (5 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og renset ved kromatografi. Eluering med diklormetan : etylacetat: metanol (5:4:1) ga A</>'-(5-{2-[l-(2-fe/t-butoksyetyl)piperidin-4-yl] etoksy} -2-cyano-4-metoksyfenyty-N.N-dimetylimidoformamid (720 mg, 42 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (d, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 2H), 1,18 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 431,28 (M+H)<+>.
c) iV-(5- {2-[ 1 -(2-te^butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy} -2-cyano-4-metoksyfenyl)-AVV-dimetylimidoformamid (654 mg, 1,5 mmol) i eddiksyre (1,35 ml) ble oppvarmet med (3-amino-lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre (214 mg, 1,52 mmol) ved tilbakeløp i 45 minutter. Eddiksyre ble inndampet og residuet tatt opp i en blanding av diklormetan : metanol. Overskudd av diisopropyletylamin ble tilsatt og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Diklormetan ble satt til det faste stoffet, som ble filtrert og tørket, hvilket ga {3-[(7-{2-[l-(2-rer?-butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-eddiksyre som et hvitt pulver (530 mg, 66 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,98 (d, 2H), 1.9- 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,82 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 527,2 (M+H)<+>.
d) {3-[(7-{2-[l-(2-rerr-butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-eddiksyre (210 mg, 0,4 mmol) i dimetylformamid (2,1 ml) ble
omsatt med 3-fluoranilin (58 mg, 0,52 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (107 mg, 0,56 mmol) og 2-hydroksypyridin-l-oksyd (53 mg, 0,48 mmol) ved 55°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan (7 ml) og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (9:1) og øket polaritet til diklormetan : metanol: ammoniakk (9:1:0,1) ga 2-{3-[(7-{2-[l-(2-ferf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A'-(3-fluorfenyl)acetamid (162 mg, 65 % utbytte) som et lyst rosa fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3.10- 3,30 (m, 3H), 2,99 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,60-1,95 (m, 2H), 1,78 (s, 9H); 1,51 (m, 2H): MS (+ve ESI): 620,3 (M+H)<+>.
Eksempel 34 - Fremstilling av Forbindelse 34 i Tabell 3 - A^- O- nuorfenvD- Z- O- rfy- O- rfZ-hvdroksvetvl)( propvl) amino1propoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (160 mg, 1,55 mmol) og å utføre reaksjonen i N-metyl-pyrrolidinon (2,5 ml) i nærvær av kaliumjodid (103 mg, 0,62 mmol) ved 60°C i 8 timer ga forbindelse 34 i tabell 3 (21 mg, 12 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)<+>.
Eksempel 35 - Fremstilling av Forbindelse 35 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2- f3- r( 7-( 3- r( 2-hydroksyetyl)( isopropvl) aminolpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol- Lg- pyrazol-5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(isopropyl amino)etanol (160 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 35 i tabell 3 (98 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,31 (t, 6H):
MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)<+>.
Eksempel 36 - Fremstilling av Forbindelse 36 i Tabell 3 ■ A7-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2-hvdroksvetvl)( isobutyl) amino1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol- 5-yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(isobutyl amino)etanol (181 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 36 i tabell 3 (101 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 566,3 (M+H)<+.>
2-(isobutylamino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Etylenoksyd (5,28 g, 120 mmol) i metanol (14 ml), avkjølt til - 60°C ble langsomt satt til en løsning av isobutylamin (30,7 g, 420 mmol) i metanol (100 ml) ved - 65°C under argon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer, konsentrert og den gjenværende oljen ble renset ved destillering (130°C ved 0,5 mm Hg), hvilket ga 2-(isobutylamino)etanol (11 g, 78 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 4,40 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H).
Eksempel 37 - Fremstilling av Forbindelse 37 i Tabell 3 - 2- l3- r( 7-( 3-[( 2. 2-dimetvlpropyl)( 2- hvdroksvetyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lH-pyrazol- 5- yl)- iV-( 3- fluorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (203 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 37 i tabell 3 (111 mg, 61 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 580,3 (M+H)<+>.
2-((2,2-dimetylpropyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Etylenoksyd (2,5 ml, 5,0 mmol) avkjølt til -20°C ble langsomt satt til en løsning av (2,2-dimetylpropyl)amin (13 g, 150 mmol) i metanol (15 ml) ved -30°C under argon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved destillering (k.p. 132°C ved 9 mmHg), hvilket ga 2-((2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (6,4 g, 97 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,70 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).
Eksempel 38 - Fremstilling av Forbindelse 38 i Tabell 3 - 2-{ 3- l( 7- 13- rallvl( 2-hvdroksvetvl) amino1propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol- 5- yl|- A7-( 3-fluorfenyDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(allylamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 38 i tabell 3 (33 mg, 19 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 550,2 (M+H)<+>.
2-(allylamino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
Etylenoksyd (2,5 ml, 50 mmol) avkjølt til -20°C ble satt til en løsning av allylamin (14 g, 250 mmol) i metanol (20 ml) ved -20°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer, løsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende oljen renset ved destillering (k.p.140 °C vedl4 mmHg), hvilket ga 2-(allylamino)etanol (4,2 g, 84 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 5,80-5,86 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
Eksempel 39 - Fremstilling av Forbindelse 39 i Tabell 3 - AM3- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r( 2-hvdroksvetvl)( prop- 2- vn- l- vl) aminolpropoksv}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lH-py razol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (153 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 39 i tabell 3 (48 mg, 28 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 548,2 (M+H)<+>.
2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Etylenoksyd (3,3 g, 75 mmol) i metanol (10 ml) avkjølt til -40°C ble langsomt satt til en løsning av propargylamin (16,5 g, 300 mmol) i metanol (60 ml) avkjølt til -65° C under argon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved destillering, hvilket ga 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (5 g, 67 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,91 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,06 (m, 2H).
Eksempel 40 - Fremstilling av Forbindelse 40 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7- f3- rcvklopropvl( 2-hvdroksyetvl) amino1propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH- pyrazol- 5- yl}- A^-( 3-fluorfenvDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(cyklopropylamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol, oppnådd som beskrevet av Morrow, D, F et al i J. Med. Chem. 1973,16,736-9) ga forbindelse 40 i tabell 3 (22 mg, 13 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,94 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 550,2 (M+H)<+>.
Eksempel 41 - Fremstilling av Forbindelse 41 i Tabell 3 - 2- 13- 1( 7- 13-r( cyklopropvlmetvl)( 2- hvdroksvetvl) amino1propoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol-lg- pyrazol- 5- vl)- A/-( 3- fluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((cyklopropylmetyl)amino)etanol (178 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 41 i tabell 3 (19 mg, 11 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,61 (m, 2H), 0,46 (m, 2H): MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)<+>.
2-((cyklopropylmetyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
a) En løsning av etyloksalylklorid (4,2 ml, 37,6 mmol) i diklormetan (35 ml) ble over 30 minutter satt til en løsning av cyklopropylmetylamin (3 ml, 34,6 mmol) og trietylamin (7 ml) i diklormetan (35 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt og pH regulert til 3 ved anvendelse av 2,0 N saltsyre. Den organiske fasen ble separert, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, hvilket ga etyl-[(cyklopropylmetyl)-amino](okso)acetat (5,9 g, 100 % utbytte): 'H-NMR (CDC13): 7,24 (br s, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 172 (M+H)<+>.
b) En løsning av etyl-[(cyklopropylmetyl)amino](okso)acetat (5,9 g, 34,6 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble ved omgivelsestemperatur satt til en blanding av boran-tetrahydrofuran-kompleks (130 ml av en 1,0 N løsning i THF, 130 mmol) og klortrimetylsilan (34 ml, 268 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer.
Metanol (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter før fortynning med diklormetan fulgt av tilsetning av en konsentrert løsning av saltsyre (4 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter, gjort basisk med metanolisk ammoniakk (7 N) og det resulterende faste stoffet filtrert og vasket med diklormetan. De organiske fasene ble gjenvunnet, konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan fulgt av øket polaritet til diklormetan : metanol (95:5), diklormetan : metanolisk ammoniakk (9:1) ga 2-((cyklopropylmetyl)amino)etanol som en blekgul væske (2,99 g, 75 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,66 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H).
Eksempel 42 - Fremstilling av Forbindelse 42 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7- f3- rcvklobutvl( 2-hydroksyetvl) aminolpropoksvl- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg- pyrazol- 5- vl}- A^-( 3-fluorfenvDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(cyklobutylamino)etanol (178 mg, 1,55 mmol - oppnådd som beskrevet av D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973,16, 736-9) ga forbindelse 42 i tabell 3 (42 mg, 24 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,69 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 564,2 (M+H)<+>.
Eksempel 43 - Fremstilling av Forbindelse 43 i Tabell 3 - 2-{ 3- r( 7-( 3- rcvklopentyl( 2-hvdroksvetyl) amino1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5- vl}- A^-( 3-fluorfenvDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-(cyklopentylamino)etanol (200 mg, 1,55 mmol - oppnådd som beskrevet av D.F. Morrow et al J. Med. Chem. 1973,16, 736-9) ga forbindelse 43 i tabell 3 (30 mg, 17 % utbytte): "H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,72 (m, 3H), 1,58 (m, 3H): MS (+ve ESI): 578,3 (M+H)<+>.
Eksempel 44 - Fremstilling av Forbindelse 44 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-{ 3- r( 2. 2-dimetoksvetvl)( 2- hvdroksvetvl) amino1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg-Pvrazol- 5- yl|- AM3- lfuorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((2,2-dimetoksyetyl)amino)etanol (231 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 44 i tabell 3 (89 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,37 (m, 6H), 2,29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)<+>.
2-((2,2-dimetoksyetyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger.
Etanolamin (4 ml, 66,3 mmol) i dioksan (50 ml) i nærvær av kaliumkarbonat (6,9 g, 50 mmol) ble omsatt med 2-brom-l,l-dimetoksyetan (5 ml, 42,3 mmol) ved 75°C i 6 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med dioksan. Den gjenvunnede organiske fase ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan fulgt av øket polaritet til diklormetan : metanol (97:3), diklormetan : metanolisk ammoniakk (94:6) ga 2-((2,2-dimetoksyetyl)amino)etanol (2,4 g, 38 % utbytte) som en blekgul væske: 'H-NMR (DMSO d6, AcOD): 4,64 (t, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,34 (s, 6H), 2,99 (m, 2H), 2,93 (m, 2H).
Eksempel 45 - Fremstilling av Forbindelse 45 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7- f3- r( 2. 2- difluoretvl)( 2-hydroksvetyl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol- lg- pyrazol- 5- vl}- A^-( 3-fluorfenyDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((2,2-difluoretyl)amino)etanol (194 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 45 i tabell 3 (27 mg, 15 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,61 (t, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 574,3 (M+H)<+>,
2-((2,2-difluoretyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
a) Metyl-difluoracetat (5 g, 45 mmol) i acetonitril (50 ml) ble omsatt med etanolamin (2,66 ml, 45,4 mmol) ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende oljen ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (96:4) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (94:6), hvilket ga 2,2-difluor-N-(2-hydroksyetyl)acetamid (6,18 g, 98 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,76 (br s, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,46 (t, 2H), 3,22 (t, 2H): MS (+ve ESI): 140 (M+H)<+>. b) Boran-tetrahydrofuran-kompleks (40 ml av en 1,0 N løsning i THF, 40 mmol) ble satt dråpevis ved 0°C til en løsning av 2,2-difluor-N-(2-hydroksyetyl)acetamid (2,78 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert saltsyre (6 ml) ble tilsatt dråpevis. Løsningsmidlet ble avdampet og råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanolisk ammoniakk (96:4) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (94:6) ga 2-((2,2-difluoretyl)amino)etanol (0,97 g, 39 % utbytte): 1 H-NMR (DMSO d6, TFA): 6,40 (m, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,11 (t, 2H).
Eksempel 46 - Fremstilling av forbindelse 46 i tabell 3 - Af-( 3- fluorfenvl)- 2- l3- 1 ( 7- 13- 1 ( 2-hvdroksvetvl)( 3. 3. 3- trifluorpropyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1-lH- pyrazol- 5- yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((3,3,3-trifluorpropyl)amino)etanol (221 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 46 i tabell 3 (77 mg, 41 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 606,2 (M+H)<+>.
2-((3,3,3-trifluorpropyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: 3-brom-l,l,l-trifluorpropan (5,5 ml, 51,65 mmol) i dioksan (50 ml) i nærvær av kaliumkarbonat (14,15 g, 102,5 mmol) ble omsatt med etanolamin (3,0 ml, 51 mmol) ved 60°C i 36 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på
silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (95:5) deretter øket polaritet til diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:5) ga 2-((3,3,3-trifluorpropyl)amino)etanol (4,47 g, 55 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H).
Eksempel 47 - Fremstilling av Forbindelse 47 i Tabell 3 - 2- f3- r( 7- f3-f( cyklobutvlmetyl)( 2- hydroksvetvl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1-l#- pyrazol- 5- yl)- AM3- fluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol (200 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 47 i tabell 3 (87 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,19-3,34 (m, 6H), 2,75-3,03 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,85 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 578,3 (M+H)<+>.
2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger:
a) Cyklobutan-karbonylklorid (5 ml, 43,8 mmol) ble langsomt satt til en løsning av etyl-glycinat (5,86 g, 42 mmol) i diklormetan (100 ml) og trietylamin (14,6 ml, 105 mmol) ved 0°C. Blandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 1,0 N saltsyre og den organiske fasen separert, tørket (magnesiumsulfat) og inndampet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra diklormetan: petroleter, ga etyl N-(cyklobutylkarbonyl)glycinat som et hvitt, fast stoff (7,78 g, 100 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,08 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
b) Etyl-N-(cyklobutylkarbonyl)glycinat (7,6 g, 41 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble satt til boran-tetrahydrofuran-kompleks (100 ml av en 1,0 N løsning i tetrahydrofuran, 100
mol) og oppvarmet ved 60°C i 24 timer. Ytterligere boran-tetrahydrofuran-kompleks (20 ml) ble satt til blandingen og oppvarmning fortsatt i ytterligere 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet langsomt med metanol (20 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 time. En konsentrert løsning av saltsyre (6 ml) ble langsomt tilsatt etter fortynning med diklormetan. Det faste stoffet som ble utfelt ble fjernet ved filtrering og vasket med diklormetan. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), konsentrert og renset ved
kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (96:4) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (94:6) ga 2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol (4,16 g, 78% utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,38 (br s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m,4H).
Eksempel 48 - Fremstilling av Forbindelse 48 i Tabell 3 - A7-( 3- f1uorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- r( 2-hydroksyetvl)( 2- metoksvetvl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lff-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((2-metoksy etyl)amino)etanol (184 mg, 1,55 mmol - oppnådd i henhold til A. A. Santilli at al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13) ga forbindelse 48 i tabell 3 (37 mg, 21 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,71 (t, 1H), 3,65 (t, 1H), 3,59 (t, 1H), 3,35-3,53 (m, 4H), 3,14 (t, 1H), 3,02 (t, 1H), 2,29 (m, 2H): MS (+veESI): 568,2 (M+H)<+>.
Eksempel 49 - Fremstilling av Forbindelse 49 i Tabell 3 - 2-{ 3- r( 7- l3- r( 1. 3- dioksolan- 2-vlmetyl)( 2- hydroksyetyl) aminolpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg- pyrazol-5- vl)- A/-( 3- fluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 34, men ved å starte med 2-((l,3-dioksolan-2-ylmetyl)amino)etanol (227 mg, 1,55 mmol) ga forbindelse 49 i tabell 3 (105 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31-7,41 (m, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,34-3,55 (m, 6H), 2,31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596,3 (M+H)<+.>
2-((l,3-dioksolan-2-ylmetyl)amino)etanol anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: 2-(brommetyl)-l,3-dioksolan (4,4 ml, 42,5 mmol) i dioksan (60 ml) ble omsatt med etanolamin (4 ml, 66,3 mmol) i nærvær av kaliumkarbonat (6,9 g, 50 mmol) ved 75°C i 7 timer. Blandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med
diklormetan: metanol (97:3) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (94:6), hvilket ga 2-((l,3-dioksolan-2-ylmetyl)amino)etanol (1,90 g, 24 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 5,17 (t, 1H), 3,86-4,04 (m, 4H), 3,67 (t, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 2H).
Eksempel 50 - Fremstilling av Forbindelse 50 i Tabell 3 - 2-( 3-( r7-( 4- klorbutoksv)- 6-metoksvkinazolin- 4- yl1amino}- l//- pyrazol- 5- vl)- AM3- lfuorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 3, men ved å starte med (3-{ [7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre (2,05 g, 5 mmol) ga forbindelse 50 i tabell 3 som et gråhvitt, fast stoff (1,45 g, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,72-6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 4H): MS (+ve ESI): 499,1 (M+H)<+>. (3-{[7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En løsning av N'-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetylimidoformamid (3,29 g, 1,5 mmol) i dimetylformamid (33 ml) og kaliumkarbonat(4,14 g, 30 mmol) ble omsatt med l-brom-4-chorobutan (3,86 g, 2,5 mmol) ved 60°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat), konsentrert og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : etylacetat (8:2) deretter øket polaritet til (6:4) ga A/'-[5-(4-klorbutoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl]-A^,A<?->dimetylimidoformamid som et hvitt, fast stoff (3,7 g, 80 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 7,97 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,06 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,87 (m, 4H). b) A/,-[5-(4-klorbutoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl]-A^^V-dimetylimidoformamid (464 g, 15 mmol) i eddiksyre (13,5 ml, 225 mmol) ble omsatt med (3-amino-lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre (2,22 g, 15,8 mmol) ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etanol (25 ml) og det resulterende, utfelte stoff gjenvunnet ved sugefiltrering. Det faste stoffet ble omrørt i vann i 1 time, oppsamlet ved sugefiltrering og tørket, hvilket ga (3-{ [7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino }-l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre (4,5 g, 74 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,93 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 406,14 (M+H)<+>.
Eksempel 51 - Fremstilling av Forbindelse 51 i Tabell 3 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2- f3- r( 7- f4-r( 2lt)- 2-( hvdroksvmetyl) pvrrolidin- l- vllbutoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(3-{ [7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (125 mg, 0,25 mmol) og D-prolinol (76 mg, 0,75 mmol) i nærvær av kaliumjodid (83 mg, 0,5 mmol) og oppvarmning i 3 timer, ga forbindelse 51 i tabell 3 som et blekgult, fast stoff (68 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 5H), 1,75 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 564,3 (M+H)<+>.
Eksempel 52 - Fremstilling av Forbindelse 52 i Tabell 3 - A^-( 3- fluorfenvl)- 2- i3- r( 7- f4- K2-hydroksyetvl)( isobutvl) aminolbutoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5-yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 51, men ved å starte med 2-(isobutyl amino)etanol (117 mg, 0,75 mmol) ga forbindelse 52 i tabell 3 som et gult, fast stoff (88 mg, 60 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 0,99 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 580,2 (M+H)<+>.
Eksempel 53 - Fremstilling av Forbindelse 53 i Tabell 3 - 2- f3- r( 7-( r( 2/ t)- l-( 2- terf-butoksvetyl) pyrrolidin- 2- vllmetoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5- vl)-AM3- fluorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 3, men ved å starte med 3-[(7-{[(2/?)-l-(2-te^butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//- pyrazol-5-yl} eddiksyre (450 mg, 0,9 mmol) ga forbindelse 53 i tabell 3 (130 mg, 24 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,45 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H): MS (+ve ESI): 592,2 (M+H)<+>. 3-[(7-{[(2/?)-l-(2-te^butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl} eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En løsning av N'-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-N,N-dimetyl-imidoformamid (3,00 g, 13,7 mmol) i diklormetan (30 ml) ble omsatt med terr-butyl (2R)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-karboksylat (3,03 g, 15 mmol) i nærvær av trifenylfosfin (5,38 g, 20,5 mmol) og dietyl-azodikarboksylat (3,23 ml, 20,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med etylacetat: petroleter (2:8) deretter (1:1) ga ferr-butyl (2/?)-2-[(4-cyano-5-{[(l£)-(dimetylamino)metylen]amino}-2-metoksyfenoksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (5,4 g, 99 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 7,88-8,00 (m, 1H), 6,92-7,10 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,41 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 403,3 (M+H)<+>.
b) ter?-butyl-(2/?)-2-[(4-cyano-5-{r(l£)-(dimetylamino)metylen]amino}-2-metoksyfenoksy)metyl]pyrrolidin-l-karboksylat (5,4 g, 13 mmol) ble omsatt med en blanding
av diklormetan / trifluoreddiksyre (5:1) ved omgivelsestemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med
diklormetan : metanol (9:1) deretter diklormetan: metanolisk ammoniakk (9:1), hvilket ga AT-{2-cyano-4-metoksy-5- [(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]fenyl} -A^N-dimetylimidoformamid (1,5 g, 35 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,56 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 330,2 (M+H)<+>.
c) AP- {2-cyano-4-metoksy-5- [(2/?)-pyrrolidin-2-ylmetoksy]fenyl} - N, N-dimetylimidoformamid (1,23 g, 4,06 mmol) i dimetylformamid (13 ml) ble omsatt med 2-(2-brometoksy)-2-metylpropan (809 mg, 4,47 mmol) i nærvær av kaliumkarbonat (842 mg, 6,1 mmol) ved 50°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble deretter inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (98:2) deretter (95:5), hvilket ga ^-(5-1 [(2/?)-l-(2-fert-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy }-2-cyano-4-metoksyfenyl)-A^A^dimetylimidoformamid (908 mg, 56 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 7,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 403,25 (M+H)<+>.
d) A<7>'-(5-{[(2/?)-l-(2-etrt-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-2-cyano-4-metoksyfenyl)-AT,A^dimetylimidoformamid (300 mg, 0,74 mmol) i eddiksyre (0,64 ml) ble omsatt med (3-amino-lH-pyrazol-5-yl)-eddiksyre (110 mg, 0,78 mmol) ved 120°C i 20 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet utgnidd med diklormetan, hvilket ga {3-[(7-{[(2/?)-l-(2-terr-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl} eddiksyre (183 mg, 47 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,25 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 499,17 (M+H)<+>.
Eksempel 54 - Fremstilling av Forbindelse 54 i Tabell 3 - A^-( 3- f1uorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{[( 2/ g)- l-( 2- hvdroksvetvl) pvrrolidin- 2- yllmetoksv}- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lff-pyrazol- 5- vl) acetamid
2- {3-[(7- {[(2/?)- l-(2-terr-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l^-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (120 mg, 0,2 mmol) ble omsatt med en blanding av diklormetan / trifluoreddiksyre (5:2) ved omgivelsestemperatur i 18 timer.
Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (9:1) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:5), hvilket ga forbindelse 54 i tabell 3 (40 mg, 37 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,00 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,93 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,65 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 536,2 (M+H)<+>.
Eksempel 55 - Fremstilling av Forbindelse 55 i Tabell 3 - Af-( 3, 5- difluorfenyl)- 2-( 3-( r6-metoksy- 7-( 3- pvrrolidin- l- vlpropoksv) kinazolin- 4- vllamino}- l/ f- pvrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyl)acetamid (130 mg, 0,26 mmol) og pyrrohdin (71 mg, 1 mmol) ga forbindelse 55 i tabell 3 (24 mg, 17 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 2,20-2,32 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H):
MS (+veESI): 538,5 (M+H)<+>.
Eksempel 56 - Fremstilling av Forbindelse 56 i Tabell 3- A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( 2- hvdroksvetvl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- Lg- pyrazol- 5-vDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55 men ved å starte med etanolamin (61 mg, 1 mmol) ga forbindelse 56 i tabell 3 (50 mg, 36 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 528,5 (M+H)<+>.
Eksempel 57 - Fremstilling av Forbindelse 57 i Tabell 3- iV-( 3. 5- difluorfenvl)- 2- <3- r( 7-{ 3-[( 2- hydroksy- l, l- dimetyletyl) amino1propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lH-pyrazol- 5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 2-amino-2-metyl-l-propanol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 57 i tabell 3 (50 mg, 35 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,25 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)<+>.
Eksempel 58 - Fremstilling av Forbindelse 58 i Tabell 3 - Af-( 3. 5- difluorfenvl )- 2- r3-({ 6-metoksy- 7- r3-( 4- metylpiperazin- l- yl) propoksy] kinazolin- 4- yl} amino)- l^- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 1-metylpiperazin (100 mg, 1 mmol) ga forbindelse 58 i tabell 3 (60 mg, 41 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,34 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,20-3,95 (m, 8H), 3,44 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):
MS (+veESI): 567,5 (M+H)<+>.
Eksempel 59 - Fremstilling av Forbindelse 59 i Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-retvl( 2- hvdroksvetyl) aminolpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- Ig- pyrazol- 5-yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 2-(etylamino)etanol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 59 i tabell 3 (124 mg, 86 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m, 2H),l,27(t, 3H):
MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)<+>.
Eksempel 60 - Fremstilling av Forbindelse 60 i Tabell 3 - iV-( 3, 5- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3-[ 2-( 2- hvdroksyetyl) piperidin- l- vl1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg-pyrazol- 5- vljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 2-(2-hydroksyetyl)piperidin (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 60 i tabell 3 (58 mg, 37 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,70 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596,6 (M+H)<+>.
Eksempel 61 - Fremstilling av Forbindelse 61 i Tabell 3 - AM3. 5- difluorfenvl)- 2- f 3- K7-{ 3-r4-( 2- hvdroksvetvl) piperazin- l- vl1propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- vUacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 2-piperazin-l-yletanol (130 mg, 1 mmol) ga forbindelse 61 i tabell 3 (80 mg, 52 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,30-3,90 (m, 14H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 597,5 (M+H)<+>.
Eksempel 62 - Fremstilling av Forbindelse 62 i Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2- f3- r( 7-( 3-r4-( 2- hydroksvetvl) piperidin- l- vllpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 4-(2-hydroksyetyl)piperidin (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 62 i tabell 3 (67 mg, 43 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,45 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,62 (d, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,15 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596,6 (M+H)<+>.
Eksempel 63 - Fremstilling av Forbindelse 63 i Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2- r3-(( 7- r3-( 3- hvdroksvpiperidin- l- vl) propoksv1- 6- metoksvkinazolin- 4- yl} amino)- lg- pyrazol- 5-<y>llacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 63 i tabell 3 (105 mg, 71 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,80-3,60 (m, 6H), 1,70-2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568,5 (M+H)<+>.
Eksempel 64 - Fremstilling av Forbindelse 64 i Tabell 3 - Ar-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( 2- hydroksybutyl) amino1propoksy|- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol- 5-yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 1-aminobutan-2-ol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 64 i tabell 3 (80 mg, 55 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,90 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556,5 (M+H)<+>.
Eksempel 65 - Fremstilling av Forbindelse 65 i Tabell 3 - Af-( 3. 5- dif1uorfenvl)- 2- 13- r( 7-( 3-r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksvj- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lfZ-py razol- 5- y 1 lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 4-(hydroksymetyl)piperidin (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 65 i tabell 3 (54 mg, 35 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,6 (M+H)<+>.
Eksempel 66 - Fremstilling av Forbindelse 66 i Tabell 3 - AM3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( 3- hydroksv- 2. 2- dimetvlpropyl) amino1propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lH-pyrazol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med 3-amino-2,2-dimetylpropan-l-ol (103 mg, 1 mmol) ga forbindelse 66 i tabell 3 (53 mg, 36 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 0,94 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 570,6 (M+H)<+>.
Eksempel 67 - Fremstilling av Forbindelse 67 i Tabell 3 - A7-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3-r( 2i?)- 2-( hvdroksvmetyl) pyrrolidin- l- vllpropoksv}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- Ig-pyrazol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med D-prolinol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 67 i tabell 3 (83 mg, 56 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):
MS (+veESI): 568,5 (M+H)<+>.
Eksempel 68 - Fremstilling av Forbindelse 68 i Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-[( 25)- 2-( hvdroksvmetvl) pvrrolidin- l- vnpropoksvl- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH-pvrazol- 5- vl| acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med L-prolinol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 68 i tabell 3 (85 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568,5 (M+H)<+>.
Eksempel 69 - Fremstilling av Forbindelse 69 i Tabell 3 - A7-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3-( r7-( 3-( r( 2S)- 2- hvdroksypropyl1amino| propoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yllamino|- l/ y- pyrazol-5- vDacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med (S)-(+)-l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) ga forbindelse 69 i tabell 3 (67 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):
MS (+veESI): 542,5 (M+H)<+>.
Eksempel 70 - Fremstilling av Forbindelse 70 i Tabell 3 - A7-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3-( r7-( 3-{ r( 2j?)- 2- hvdroksvpropyllamino} propoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl1amino)- lg- pyrazol-5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med (R)-(-)-l-aminopropan-2-ol (75 mg, 1 mmol) ga forbindelse 70 i tabell 3 (52 mg, 37 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 542,5 (M+H)<+>.
Eksempel 71 - Fremstilling av Forbindelse 71 i Tabell 3 - A^-( 3, 5- difluorfenvl)- 2-{ 3-[( 7- l3-r( 35)- 3- hvdroksypyrrolidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med (S)-(-)-3-hydroksypyrrolidin (87 mg, 1 mmol) ga forbindelse 71 i tabell 3 (76 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,91 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)<+>.
Eksempel 72 - Fremstilling av Forbindelse 72in Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-f3- f( 3J?)- 3- hvdroksypyrrolidin- l- vnpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 55, men ved å starte med (R)-(+)-3-hydroksypyrrolidin (87 mg, 1 mmol) ga forbindelse 72 i tabell 3 (76 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,00-3,80 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)<+>.
Eksempel 73 - Fremstilling av Forbindelse 73 i Tabell 3 - Af-( 3, 5- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-( 3-r( 2- hvdroksyetyl)( isobutyl) aminolpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - lH-pyrazol-5-yl)-iV-(3.5-difluorfenyl)acetamid (2 g, 4 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (20 ml) ble omsatt med kaliumjodid (1,33 g, 8 mmol) og 2-(isobutylamino)etanol (1,88 g, 16 mmol) under argon, ved 60°C i 8 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (95:5) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:5), hvilket ga forbindelse 73 i tabell 3 (1,05 g, 45 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 584,3 (M+H)<+>.
Eksempel 74 - Fremstilling av Forbindelse 74 i Tabell 3 - A^-( 3. 5- difluorfenvl)- 2- l3- r( 7-( 3-r( 2- hvdroksyetvl)( propvl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol-5- vUacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (1,83 ml, 16 mmol) ga forbindelse 74 i tabell 3 (900 mg, 39 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,63 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H):
MS (+veESI): 570,3 (M+H)<+>.
Eksempel 75 - Fremstilling av Forbindelse 75 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-( 3- rallvl( 2-hvdroksvetvl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol- 5- vlj- A^-( 3, 5- difluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-(allylamino)etanol (101 mg, 1 mmol) i dimetylacetamid (1,4 ml) ved 110°C i 2,5 timer ga forbindelse 75 i tabell 3 (52 mg, 33 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,90-6,10 (m, 1H), 5,50-5,75 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)<+>.
Eksempel 76 - Fremstilling av Forbindelse 76 i Tabell 3 - A7-( 3. 5- difluorfenvl)- 2- f3- f( 7- f3-[( 2- hydroksyetvl)( prop- 2- vn- l- yl) aminolpropoksy|- 6- metoksvkinazolin- 4- yI) amino1- lJy-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (99 mg, 1 mmol) og oppvarmning ved 105°C i 12 timer ga forbindelse 76 i tabell 3 (50 mg, 31 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)<+>.
Eksempel 77 - Fremstilling av Forbindelse 77 i Tabell 3 - iV-( 3. 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( 2- hvdroksvetvl)( isopropyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH-py razol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-(isopropylamino)etanol (130 mg, 1 mmol) og oppvarmning ved 105°C i 12 timer og 125°C i 8 timer, ga forbindelse 77 i tabell 3 (40 mg, 25 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,30 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)<+>.
Eksempel 78 - Fremstilling av Forbindelse 78 i Tabell 3 - iV-( 3, 5- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7- <3-r( 2, 2- dimetylpropvl)( 2- hydroksvetvl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol-l/ 7- pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-((2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (131 mg, 1 mmol) og oppvarmning ved 130°C i 2 timer, ga forbindelse 78 i tabell 3 (42 mg, 25 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 598,2 (M+H)<+>.
Eksempel 79 - Fremstilling av Forbindelse 79 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-( 3- fcvklobutvK2-hydroksyetvl) aminolpropoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- Lg- pyrazol- 5- vl)- A7-( 3, 5- difluorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med 2-(cyklobutylamino)etanol (115 mg, 1 mmol) og oppvarmning ved 80°C i 6 timer i nærvær av kaliumjodid (93 mg, 0,56 mmol), ga forbindelse 79 i tabell 3 (33 mg, 20 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87-3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 1,85 (m, 2H):
MS (+veESI): 582,3 (M+H)<+>.
Eksempel 80 - Fremstilling av Forbindelse 80 i Tabell 3 - 2-( 3- K7- f3-[( cvklopropylmetvl)( 2- hvdroksvetvl) amino1propoksy>- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1-lg- pyrazol- 5- vl|- A7-( 3, 5- difluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 79, men ved å starte med 2-((cyklopropylmetyl)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 80 i tabell 3 (33 mg, 20 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20-3,45 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,3 (M+H)<+>.
Eksempel 81 - Fremstilling av Forbindelse 81 i Tabell 3 - iy-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-[( 25)- 2-( hydroksYmetyl) pyrrolidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol- l^-pyrazol- 5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 73, men ved å starte med L-prolinol (1,3 ml, 13,17 mmol) og 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorfenyl)acetamid (1,63 g, 3,24 mmol) ga forbindelse 81 i tabell 3 (1,64 g, 89 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (m, 1H):
MS (+veESI): 568,3 (M+H)<+>.
Eksempel 82 - Fremstilling av Forbindelse 82 i Tabell 3 - A^-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- f( 7-{ 3-f( 2, 2- dimetvlpropvl)( 2- hvdroksyetyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1-lg- pyrazol- 5- yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-((2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (131 mg, 1 mmol) i dimetylacetamid ved 70°C i 10 timer ga forbindelse 82 i tabell 3 (64 mg, 33 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,22 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 598,3 (M+H)<+>.
Eksempel 83 - Fremstilling av Forbindelse 83 i Tabell 3 - iV-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3-r( 2- hvdroksvetvl)( propvl) amino1propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lH- pyrazol-5- yl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (700 mg, 68 mmol) og oppvarmning ved 85°C i 5 timer, ga forbindelse 83 i tabell 3 som et gråhvitt, fast stoff (650 mg, 67 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,95 (t, 3H):
MS (+veESI): 570,3 (M+H)<+>.
Eksempel 84 - Fremstilling av Forbindelse 84 i Tabell 3 - A7-( 2, 3- difluorfenvl)- 2-{ 3- f( 7-{ 3-r( 2- hydroksyetyl)( isobutvl) amino1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lH-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(isobutylamino)etanol (936 mg, 80 mmol) og oppvarmning ved 90°C i 3,5 timer, ga forbindelse 84 i tabell 3 som et gråhvitt, fast stoff (810 mg, 69 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H):
MS (+veESI): 584,3 (M+H)<+>.
Eksempel 85 - Fremstilling av Forbindelse 85 i Tabell 3 - 2- 13- r( 7-{ 3- fcvklobutvK2-hvdroksyetyl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5- vl}- A7-( 2, 3- difluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(cyklobutylamino)etanol (117 mg, 1 mmol) og kaliumjodid (103 mg, 0,62 mmol) i dimetylacetamid (2 ml) ved 95 °C i 4 timer under argon ga forbindelse 85 i tabell 3 (97 mg, 56 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)<+>.
Eksempel 86 - Fremstilling av Forbindelse 86 i Tabell 3 - 2-{ 3- r( 7-( 3- rcvklopentvl( 2-hvdroksyetyl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- Ig- pyrazol- 5- vl|- A7-( 2, 3- difluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 85, men ved å starte med 2-(cyklopentylamino)etanol (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 86 i tabell 3 (86 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)<+>.
Eksempel 87 - Fremstilling av Forbindelse 87 i Tabell 3 - N-( 2. 3- diflttorfenvl)- 2-{ 3-[( 7-{ 3-r( 2i?)- 2-( hvdroksvmetyl) pvrrolidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lg-pvrazol- 5- vllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med (2R)-pyrrolidin-2-ylmetanol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 87 i tabell 3 (134 mg, 79 % utbytte): 1 H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)<+>.
Eksempel 88 - Fremstilling av Forbindelse 88 i Tabell 3 - / V-( 2. 3- difluorfenvl )- 2-{ 3- 1( 7- 13-r( 2- hydroksvetvl)( prop- 2- yn- l- yl) aminolpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lg-pvrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (99 mg, 1 mmol) ga forbindelse 88 i tabell 3 (128 mg, 75 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 566,2 (M+H)<+.>
Eksempel 89 - Fremstilling av Forbindelse 89 i Tabell 3 - 2-{ 3- f( 7-{ 3-r( cvklopropylmetvl)( 2- hvdroksvetyl) amino1propoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1-lff- pyrazol- 5- vl)- iV-( 2. 3- difluorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(cyklopropylmetyl)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 89 i tabell 3 (6 mg, 3 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,23 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)<+>.
Eksempel 90 - Fremstilling av Forbindelse 90 i Tabell 3 - 2-( 3- K7-( 3-r( cvklobutvlmetyl)( 2- hvdroksyetyl) aminolpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1-lff- pyrazol- 5- yl)- iV-( 2. 3- difluorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 90 i tabell 3 (134 mg, 75 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,61-2,40 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)<+>.
Eksempel 91 - Fremstilling av Forbindelse 91 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( 2. 2- dimetoksyetvl)( 2- hvdroksvetvl) amino1propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1-l//- pyrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-((2,2-dimetoksyetyl)amino)etanol (149 mg, 1 mmol) ga forbindelse 91 i tabell 3 (94 mg, 51 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,30-3,55 (m, 10H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 616,2 (M+H)<+>.
Eksempel 92 - Fremstilling av Forbindelse 92 i Tabell 3 - iV-( 2, 3- difluorfenvl>- 2- 13- r( 7-{ 3-r4-( 2- hvdroksyetvl) piperidin- l- yllpropoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 4-(2-hydroksyetyl)piperidin (129 mg, 1 mmol) ga forbindelse 92 i tabell 3 (113 mg, 63 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,30-1,45 (m,4H):
MS (+ve ESI): 596,2 (M+H)<+>.
Eksempel 93 - Fremstilling av Forbindelse 93 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenyl)- 2- r3-({ 7- r3-( 4- hvdroksvpiperidin- l- vl) propoksv1- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino)- l/ 7- pyrazol- 5-<y>llacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 93 i tabell 3 (146 mg, 86 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 1H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)<+>.
Eksempel 94 - Fremstilling av Forbindelse 94 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3-r4-( 2- hydroksvetyl) piperazin- l- vnpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lg-pyrazol- 5- vl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-piperazin-1-yletanol (130 mg, 1 mmol) ga forbindelse 94 i tabell 3 (52 mg, 29 % utbytte): "H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,45-3,78 (m, 8H), 3,44 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 597,2 (M+H)<+>.
Eksempel 95 - Fremstilling av Forbindelse 95 i Tabell 3 - Af-( 2, 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-r( 2- hvdroksvetvl)( 2- metoksyetyl) amino1propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-((2-metoksyetyl)amino)etanol (119 mg, 1 mmol) ga forbindelse 95 i tabell 3 (124 mg, 71 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 586,2 (M+H)<+>.
Eksempel 96 - Fremstilling av Forbindelse 96 i Tabell 3 - 2-( 3- r( 7-( 3- rallvl( 2-hydroksyetvl) amino1propoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH- pvrazol- 5- vl>- A^-( 2. 3- difluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(allylamino)etanol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 96 i tabell 3 (99 mg, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)<+>.
Eksempel 97 - Fremstilling av Forbindelse 97 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r( l, 3- dioksolan- 2- vlmetvl)( 2- hvdroksyetyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4-yl) aminol- l//- pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-((l,3-dioksolan-2-ylmetyl)amino)etanol (147 mg, 1 mmol) ga forbindelse 97 i tabell 3 (126 mg, 68 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (m, 5H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614,2 (M+H)<+>.
Eksempel 98 - Fremstilling av Forbindelse 98 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-( 3-[ etvl( 2- hydroksyetyl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lH- pyrazol- 5-yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(etylamino)etanol (89 mg, 1 mmol) ga forbindelse 98 i tabell 3 (94 mg, 56 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 1,25 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 556,2 (M+H)<+>.
Eksempel 99 - Fremstilling av Forbindelse 99 i Tabell 3 - AM2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-r( 2- hvdroksvetvl)( isopropyl) aminolpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lH-pyrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-(isopropylamino)etanol (103 mg, 1 mmol) ga forbindelse 99 i tabell 3 (84 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 570,2 (M+H)<+>.
Eksempel 100 - Fremstilling av Forbindelse 100 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- r( 2- hvdroksv- l. l- dimetvletyl) amino1propoksvl- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 2-amino-2-metylpropan-l-ol (101 mg, 1 mmol) ga forbindelse 100 i tabell 3 (165 mg, 99 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,16 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 556,2 (M+H)<+>.
Eksempel 101 - Fremstilling av Forbindelse 101 i Tabell 3 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2- l3- r( 7-( r( 2/ t)- l-( 2- hvdroksyetyl) pyrrolidin- 2- vllmetoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 54, men ved å starte med 2-{3-[(7-{[(2/?)-l-(2-rer?-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A/-(2,3-difluorfenyl)acetamid (67 mg, 0,11 mmol) ga forbindelse 101 i tabell 3 (36 mg, 59 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H): MS (+ve ESI): 554,1 (M+H)<+>. 2-{3-[(7-{[(2/?)-l-(2-?e^butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/J-pyrazol-5-yl}-A^2,3-difluorfenyl)acetamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 5, men ved å starte med {3-[(7-{[(2i?)-l-(2-rerf-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//- pyrazol-5-yl}eddiksyre (240 mg, 0,48 mmol) ga 2-{3-[(7-{[(2/?)-l-(2-fert-butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid (72 mg, 25 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,20 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 610,2 (M+H)<+>.
Eksempel 102 - Fremstilling av Forbindelse 102 i Tabell 3 - N-( 3- klorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-r( 25)- 2-( hvdroksvmetvl) pvrrolidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksy-kinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3-klorfenyl)acetamid (100 mg, 0,2 mmol) og L-prolinol (71 mg, 0,7 mmol) ga forbindelse 102 i tabell 3 (73 mg, 64 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,47-3,70 (m, 4H), 3,12-3,35 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,97-2,20 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)<+>.
Eksempel 103 - Fremstilling av Forbindelse 103 i Tabell 3 - AM3- klorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-( 3-r( 2/ ?)- 2-( hvdroksvmetvl) pvrrolidin- l- vl1propoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino]- lg-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 102, men ved å starte med D-prolinol (71 mg, 0,7 mmol) ga forbindelse 103 i tabell 3 (75 mg, 66 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,95 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)<+>.
Eksempel 104 - Fremstilling av Forbindelse 104 i Tabell 3 - / V-( 3- klorfenvl)- 2- r3- «743-( 3- hydroksvpiperidin- l- vl) propoksy1- 6- metoksykinazolin- 4- vl| amino)- lg- pyrazol- 5-<y>llacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 102, men ved å starte med piperidin-3-ol (71 mg, 0,7 mmol) ga forbindelse 104 i tabell 3 (82 mg, 72 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s,; 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,09 (m, 0,5H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (m, 0.5H), 2,60-3,55 (m, 6H), 1,15-3,40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 566,5 (M+H)<+>.
Eksempel 105 - Fremstilling av Forbindelse 105 i Tabell 3 - iV-( 3- klorfenvl)- 2-( 3- l( 7-{ 3-retyl( 2- hvdroksvetvl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lg- pyrazol- 5-vllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 102, men ved å starte med 2-(etyl-amino)etanol (78 mg, 0,87 mmol) ga forbindelse 105 i tabell 3 (72 mg, 52 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 6H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,26 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 554,5 (M+H)<+>.
Eksempel 106 - Fremstilling av Forbindelse 106 i Tabell 4 - 2-( 3- r( 7-( 3- r4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- yl)- iV-( 3- metoksvfenvl) acetamid
{3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} eddiksyre (118 mg, 0,25 mmol) i dimetylformamid (1,2 ml) ble omsatt med 3-metoksyanilin (46 mg, 0,37 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (81 mg, 0,42 mmol), 2-hydroksypyridin-l-oksyd (42 mg, 0,37 mmol) ved 55°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved preparativ LCMS, hvilket ga forbindelse 106 i tabell 4 (50 mg, 35 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,66 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,87 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H): MS (+veESI): 576,6 (M+H)<+>. {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl} eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: (3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l/f-pyrazol-5-yl)eddiksyre (7,83 g, 20 mmol) i dimetylacetamid (30 ml) ble omsatt med 4-(hydroksymetyl)piperidin (8,05 g, 70 mmol) ved 100°C i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet utgnidd med en blanding av diklormetan : etylacetat (1:1). Pastaen ble gjenvunnet og oppløst i en blanding av diklormetan : metanol. Etanolisk HC1 (7,0 N) (10 ml, 70 mmol) ble satt til blandingen og løsningsmidlene ble avdampet. Metanol (200 ml) ble satt til det faste stoffet og blandingen ble omrørt i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble redusert i volum og diklormetan tilsatt. Det resulterende faste stoffet ble gjenvunnet ved filtrering og tørket, hvilket ga {3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}eddiksyre (6,5 g, 60 % utbytte) som et gult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,24-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,86-1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,47 (m, 2H).
Eksempel 107 - Fremstilling av Forbindelse 107 i Tabell 4 ■ 2-{ 3- r( 7-( 3- r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vl] propoksv}- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lH- pyrazol-5- vl|- iV- fenvlacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med anilin (35 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 107 i tabell 4 (106 mg, 75 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,31 (t, 3H), 7,05 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 546,5 (M+H)<+>.
Eksempel 108 - Fremstilling av Forbindelse 108 i Tabell 4 - Af-( 4- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3-r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- yl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 4-fluoranilin (42 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 108 i tabell 4 (127 mg, 88 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564,5 (M+H)<+>.
Eksempel 109 - Fremstilling av Forbindelse 109 i Tabell 4 - A^-( 3. 5- diklorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-[ 4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lflr-pyrazol- 5- yllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3,5-dikloranilin (62 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 109 i tabell 4 (46 mg, 28 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614,4 (M+H)<+>.
Eksempel 110 - Fremstilling av Forbindelse 110 i Tabell 4 - AT-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 2-{ 3-[( 7-{ 3-[ 4-( hydroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol-l//- pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 5-klor-2-metoksyanilin (60 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 110 i tabell 4 (65 mg, 41 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 610,5 (M+H)<+>.
Eksempel 111- Fremstilling av Forbindelse 111 i Tabell 4 - 2-( 3- f( 7- f3- f4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) aminol- l#- pyrazol-5- yl)- W- r3-( trifluormetvl) fenyllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-trifluor-metylanilin (61 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 111 i tabell 4 (75 mg, 47 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614,5 (M+H)<+>.
Eksempel 112 - Fremstilling av Forbindelse 112 i Tabell 4 - 2- 13- 1 ( 7- 13- 14-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- yllpropoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lg- pyrazol-5- vl)- iV-( 3- hvdroksvfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-hydroksyanilin (41 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 112 i tabell 4 (118 mg, 82 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 562,5 (M+H)<+>.
Eksempel 113 - Fremstilling av Forbindelse 113 i Tabell 4 - 2-( 3- r( 7-( 3- r4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- yl)- A7-( 3- nitrofenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-nitroanilin (52 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 113 i tabell 4 (62 mg, 40 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 591,5 (M+H)<+>.
Eksempel 115 - Fremstilling av Forbindelse 115 i Tabell 4 - A7-( 4- brom- 2- lfuorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3- r4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksy|- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol-lZ7- pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 4-brom-2-fluoranilin (72 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 115 i tabell 4 (28 mg, 16 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 644,4 (M+H)<+>.
Eksempel 116 - Fremstilling av forbindelse 116 i tabell 4 - A7-( 3- klorfenvl)- 2-( 3- r( 7-( 3- r4-( hydroksvmetvl) piperidin- l- yl1propoksy)- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-kloranilin (48 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 116 i tabell 4 (96 mg, 64 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+veESI): 580,5 (M+H)<+>.
Eksempel 117 - Fremstilling av Forbindelse 117 i Tabell 4 - A7-( 2- fluorfenvl)- 2-( 3- r( 7- f3-r4-( hvdroksvmetyl) piperidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 2-fluoranilin (42 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 117 i tabell 4 (74 mg, 50 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 564,5 (M+H)<+>.
Eksempel 118 - Fremstilling av forbindelse 118 i tabell 4 - Af-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- 2-{ 3-[( 7-{ 3-[ 4-( hydroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vI) amino1- lH-pyrazol- 5- vUacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3,5-dimetoksyanilin (58 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 118 i tabell 4 (89 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO dg, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,60 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 606,5 (M+H)<+>.
Eksempel 120 - Fremstilling av Forbindelse 120 i Tabell 4 - ^-( 2, 3- difluorfenvl 1- 2- 13- 1( 7-f3-[ 4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 81, men ved å starte med 4-(hydroksymetyl)piperidin (115 mg, 1 mmol) ga forbindelse 120 i tabell 4 (138 mg, 79 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,2 (M+H)<+>.
Eksempel 121 - Fremstilling av Forbindelse 121 i Tabell 4 - iV-( 3- klor- 2- fluorfenvl)- 2- f 3-r( 7-{ 3-[ 4-( hydroksvmetvl) piperidin- l- yllpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-klor-2-fluoranilin (55 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 121 i tabell 4 (16 mg, 9 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 598,5 (M+H)<+>.
Eksempel 122 - Fremstilling av Forbindelse 122 i Tabell 4 - A^-( 2. 5- dinuorfenvl )- 2-( 3- r( 7-{ 3- r4-( hvdroksvmetyl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lg-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 2,5-difluoranilin (49 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 122 i tabell 4 (15 mg, 8 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)<+>.
Eksempel 123 - Fremstilling av Forbindelse 123 i Tabell 4 - A7- r2- fluor- 5-( trifluormetvl) fenvn- 2-{ 3- r( 7-{ 3- r4-( hvdroksymetvl) piperidin- l- vl1propoksv)- 6-metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lZ7- pyrazol- 5- vl| acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 2-fluor-5-trifluormetylanilin (68 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 123 i tabell 4 (6 mg, 1 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 632,5 (M+H)<+>.
Eksempel 124 - Fremstilling av Forbindelse 124 i Tabell 4 - A7-( 3. 4- difluorfenvl)- 2-{ 3- r( 7-{ 3- r4-( hvdroksvmetyl) piperidin- l- yllpropoksvl- 6- metoksykinazolin- 4- yl) aminol- lg-py razol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3,4-difluoranilin (49 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 124 i tabell 4 (85 mg, 56 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)<+>.
Eksempel 125 - Fremstilling av Forbindelse 125 i Tabell 4 - iV-( 2. 4- difluorfenvl)- 2- l3- r( 7-( 3-[ 4-( hydroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- lH-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 2,4-difluoranilin (49 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 125 i tabell 4 (62 mg, 41 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582,5 (M+H)<+>.
Eksempel 126 - Fremstilling av Forbindelse 126 i Tabell 4 - A^-( 3- klor- 4- fluorfenvl)- 2- f3-r( 7-( 3- r4-( hvdroksymetyl) piperidin- l- yllpropoksy)- 6- metoksykinazolin- 4- yl) amino1- lH-pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-klor-4-fluoranilin (55 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 126 i tabell 4 (84 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,45 (m, 2H): MS (+veESI): 598,5 (M+H)<+>.
Eksempel 127 - Fremstilling av Forbindelse 127 i Tabell 4 - AM2-( difluormetoksv) fenvll-2-{ 3-[( 7- f3- r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- yllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4-yl) amino1- lZ7- pyrazol- 5- yl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 2-difluor-metoksyanilin (60 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 127 i tabell 4 (49 mg, 30 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,30 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 612,5 (M+H)<+>.
Eksempel 128 - Fremstilling av Forbindelse 128 i Tabell 4 - A7-( 3- cvanofenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vllpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) aminol- lg-pyrazol- 5- yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-cyanoanilin (45 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 128 i tabell 4 (65 mg, 43 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,59 (d, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,96 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+veESI): 571,6 (M+H)<+>.
Eksempel 129 - Fremstilling av Forbindelse 129 i Tabell 4 - AM3- bromfenvl)- 2- l3- r( 7-( 3-r4-( hvdroksvmetvl) piperidin- l- vl1propoksy}- 6- metoksvkinazolin- 4- vl) amino1- l/ 7-pyrazol- 5- vl} acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 106, men ved å starte med 3-bromanilin (65 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 129 i tabell 4 (62 mg, 32 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 626,4 (M+H)<+>.
Eksempel 130 - Fremstilling av Forbindelse 130 i Tabell 5 - iV-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3- retyl( 2- hvdroksvetvl) aminolpropoksv) kinazolin- 4- vl) aminol- lg- pyrazol- 5-yllacetamid
2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l//-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (300 mg, 0,634 mmol), kaliumjodid (210 mg, 1,27 mmol), dimetylamin (2 ml) og 2-(etylamino)etanol (226 mg, 2,54 mmol) ble samlet og oppvarmet til 50°C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og fylt på en 40S silika
biotage kolonne. Eluering med diklormetan fulgt av øket polaritet til diklormetan : metanol (9:1), deretter diklormetan : metanol: ammoniakk (9:1:0,8) ga forbindelse 130 i tabell 5 som et blekrosa, fast stoff (181 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 524 (M-H)",
MS (+ve ESI): 526 (M+H)<+>.
2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid, anvendt som utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
a) 2-amino-4-fluorbenzosyre (15 g, 96 mmol) ble oppløst i 2-metoksyetanol (97 ml). Formamidin acetat (20,13 g, 193,4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og residuet omrørt i vandig ammoniumhydroksyd (0,01 N, 250 ml) i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 7-fluorkinazolin-4(3H)-on som et gråhvitt, fast stoff (10,35 g, 65 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H):
MS (-ve ESI): 163 (M-H)\
MS (+ve ESI): 165 (M+H)<+.>
b) Natriumhydrid (14,6 g, 365 mmol) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 1,3-propandiol (27,8 g, 365 mmol) i dimetylformamid (70 ml). 7-fluorkinazolin-4(3H)-on (10 g, 60,9 mmol)
ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60°C, deretter ved 110 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med vann (280 ml) og regulert til pH 5,9. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann deretter eter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga 7-(3-hydroksypropoksy)kinazolin-4(3H)-on som et hvitt pulver (12,41 g, 92 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 221 (M+H)<+>.
c) 7-(3-hydroksypropoksy)kinazolin-4(3H)-on (10,5 g, 47,7 mmol) og tionylklorid (100 ml, 137 mmol) ble samlet. Dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 85°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med toluen og inndampet til tørrhet. Dette ble gjentatt inntil alt tionylklorid var fjernet. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble samlet, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert hvilket ga et gult, fast stoff. Utgnidning med eter fjernet en mindre oppløselig urenhet og eterfiltratet ble konsentrert, hvilket ga 4-klor-7-(3-klorpropoksy)kinazolin som et gråhvitt, fast stoff (8,5 g, 70 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)<+>.
d) 4-klor-7-(3-klorpropoksy)kinazolin (2,5 g, 9,72 mmol) og (3-amino-l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre (1,37 g, 9,72 mmol) ble samlet i dimetylformamid (25 ml). En løsning av 4M
HC1 i dioksan (1,25 ml, 4,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 90°C i 40 minutter. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (250 ml) og filtrert gjennom celite. Den sure løsningen ble gjort basisk til pH 4,9 og det gule pulveret filtrert.
(Ved pH 3 ble et rødt, fast stoff utfelt som ble isolert, suspendert i vann og gjort basisk til pH 12. Forsiktig regulering tilbake til pH 4,8 resulterte i utfelling av et gult pulver, som ble kombinert med den første porsjon). Det faste stoffet ble vasket med dietyleter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket ga (3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)eddiksyre som et blekoransje fast stoff (2,88 g, 82 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,60 (br s, 2H), 10,78 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 360, 362 (M-H)\
MS (+ve ESI): 362, 364 (M+H)<+>.
e) 2,3-difluoranilin (1,15 g, 8,95 mmol) ble satt til en suspensjon av (3-{ [7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre (2,70 g, 7,46 mmol) i pyridin
(30 ml) og reaksjonen avkjølt til 0°C. Fosforoksyklorid (1,14 g, 7,46 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og mer fosforoksyklorid (0,5 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat : eter (100 ml: 37 ml) og omrørt i 18 timer. Fellingen ble filtrert, suspendert i vann og nøytralisert med ammoniumhydroksyd (7 %, 15 ml). Den resulterende gule suspensjon ble
filtrert, vasket med vann og tørket (fosforpentoksyd), hvilket ga 2-(3-{ [7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-Af-(2,3-difluorfenyl)acetamid som et oransje pulver (3,15 g, 89 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,64 (br s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 471, 473 (M-H)\
MS (+ve ESI): 473,475 (M+H)<+>.
Eksempel 131 - Fremstilling av Forbindelse 131 i Tabell 5 - ^-( IJ- difluorfenyD- l- f3- K7-{ 3- r( 2- hvdroksvetyl)( isopropyl) amino1propoksy| kinazolin- 4- vl) aminol- l/ 7- pyrazol- 5-yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med 2-(lsopropylamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) ga forbindelse 131 i tabell 5 som et rosa, fast stoff (182 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 12,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (dt, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H):
MS (-ve ESI): 538 (M-H)\
MS (+ve ESI): 540 (M+H)<+>.
Eksempel 132 - Fremstilling av Forbindelse 132 i Tabell 5 - iV-( 2, 3- difluorfenvl)- 2- <3- l( 7-{ 3-[( 2/ g)- 2-( hvdroksymetyl) pvrrolidin- l- yllpropoksvlkinazolin- 4- yl) aminol- Lg- pyrazoI-5- vllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med D-prolinol (257 mg, 2,54 mmol) ga forbindelse 132 i tabell 5 som et rosa, fast stoff (206 mg, 60 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, AcOD): 11,60 (br s, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 4H):
MS (-ve ESI): 536 (M-H)\
MS (+veESI): 538 (M+H)<+>.
Eksempel 133 - Fremstilling av Forbindelse 133 i Tabell 5 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-[( 2- hvdroksvetvl)( propvl) aminolpropoksv) kinazolin- 4- vl) amino1- Lg- pyrazol- 5-vllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med 2-{ n-propylamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) ga forbindelse 133 i tabell 5 som et rosa, fast stoff (168 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t, 3H):
MS (-ve ESI): 538 (M-H)",
MS (+ve ESI): 540 (M+H)<+>.
Eksempel 134 - Fremstilling av Forbindelse 134 i Tabell 5 - A7-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-f3- r( 2- hvdroksvetvl)( prop- 2- vn- l- vl) amino1propoksv} kinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol-5- yljacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (220 mg, 2,22 mmol) ga forbindelse 134 i tabell 5 som et beige, fast stoff (162 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,40 (s, 1H), 10,22 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,52 (br s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,17 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 1,93 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 534 (M-H)",
MS (+veESI): 536 (M+H)+.
Eksempel 135 - Fremstilling av Forbindelse 135 i Tabell 5 ■ A^-( 2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3- r( 7-{ 3-[( 2- hvdroksvetvl)( isobutyl) aminolpropoksy} kinazolin- 4- yl) aminol- Lg- pyrazol- 5-vllacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med 2-(isobutylamino)etanol (260 mg, 2,22 mmol) ga forbindelse 135 i tabell 5 som et beige, fast stoff (168 mg, 48 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,35 (s, 1H), 10,28 (br s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,57 (br s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,16(d, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,83 (d, 6H):
MS (-ve ESI): 552 (M-H)-,
MS (+ve ESI): 554 (M+H)<+>.
Eksempel 136 - Fremstilling av Forbindelse 136 i Tabell 5 - Af-( 2, 3- difluorfenyl)- 2-{ 3- r( 7-( 3-[( 2, 2- dimetvlpropvl)( 2- hvdroksvetvl) aminolpropoksy} kinazolin- 4- yl) amino]- lH-pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 130, men ved å starte med 2-[(2,2-dimetylpropyl)amino]etanol (291 mg, 2,22 mmol) ga forbindelse 136 i tabell 5 som et beige, fast stoff (93 mg, 26 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,36 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,21(s, 2H), 1,89 (m, 2H), 0,83 (s, 9H):
MS (-ve ESI): 566 (M-H)",
MS (+ve ESI): 568 (M+H)<+>.
Eksempel 137 - Fremstilling av Forbindelse 137 i Tabell 6 - iV-( 3- fluorfenvl)- 2- r3-({ 5- lfl-( 2- hydroksvetvl) piperidin- 4- vlloksy|- 7- r3-( 4- metylpiperazin- l- yl) propoksvlkinazolin- 4-yl} amino)- lff- pvrazol- 5- yllacetamid
2- [3-( {5- {[ 1 -(2-tetr-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-[3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propoksy]kinazolin-4-yl}amino)- lH-pyrazol-5-yl]-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (102 mg, 0;117 mmol) ble behandlet med en blanding av diklormetan: trifluoreddiksyre (5:1) ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved preparativ LCMS, hvilket ga forbindelse 137 i tabell 6 (55 mg, 71 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6): 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,87 (br s, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,19-2,47 (m, 14H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,84 (m, 2H): MS (+ve ESI): 662,3 (M+H)<+>. 2-[3-({5-{[l-(2-?e^butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl}amino)-lH-pyrazol-5-yl]-A^-(3-fluorfenyl)acetamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En løsning av 5,7-difluorkinazolin-4(3H)-on (1,82 g, 10 mmol) og l-(2-tert-butoksyetyl)piperidin-4-ol (1,91 g, 9,5 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble behandlet med kalium-retr-butoksyd (3,36 g, 30 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan: metanolisk ammoniakk (95:5) ga 5-{[l-(2-terf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-fluorkinazolin-4(3#)-on (2,88 g, 83 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d«): 7,98 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,58 (br s, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,13 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 364,3 (M+H)<+>.
b) 5-{[l-(2-etrf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-fluorkinazolin-4(3f/)-on (5,45 mg, 1,5 mmol) i vannfri diglym (15 ml) ble omsatt med 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propan-l-ol (474
mg, 3 mmol) i nærvær av kalium-tert-butoksyd (11,77 g, 10 mmol) ved 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan (10 ml) og vann (10 ml) og pH regulert til 7,7. Blandingen ble ekstrahert mange ganger med diklormetan og den organiske fasen tørket (magnesiumsulfat), inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanolisk ammoniakk (9:1) ga 5-{ [l-(2-rerf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazohn-4(3//)-on (411 mg, 55 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 7,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,49 (br s, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,22-2,43 (m, 12H), 2,14 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 502,4 (M+H)<+>.
c) 5- {[ 1 -(2-fert-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-[3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoksy]kinazolin-4(3fl)-on (400 mg, 0,8 mmol) i dikloretan (8 ml) ble omsatt med
trifenylfosfin (420 mg, 1,6 mmol) og karbontetraklorid (0,78 ml, 8 mmol) ved 70°C i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, residuet oppløst i isopropanol (8 ml) og omsatt med (3-amino-lH-pyrazol-5-yl) eddiksyre (124 mg, 0,88 mmol) ved 80°C under argon i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved preparativ LCMS, hvilket ga [3-({5-{[l-
(2-te^butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)-l//-pyrazol-5-yl]eddiksyre (270 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,99 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,08-5,38 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,29-3,95 (m, 21H), 3,22 (t, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,20 (m, 9H):
MS (+ve ESI): 625,3 (M+H)<+>.
d) [3-({ 5-{ [l-(2-terf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl}amino)-l//-pyrazol-5-yl]eddiksyre (140 mg, 0,22 mmol) i
dimetylformamid (1 ml) ble omsatt med 3-fluoranilin (24 ul, 0,25 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (48 mg, 0,25 mmol) og 2-hydroksypyridin-1-oksyd (27 mg, 0,24 mmol) ved 50°C i 45 minutter. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (97:3) deretter diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:5) ga 2-[3-({5-{[l-(2-te/t-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoksy]kinazolin-4-yl}amino)-lH-pyrazol-5-yl]-A?-(3-fluorfenyl)acetamid (109 mg, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,44 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,20-2,48 (m, 12H), 2,17 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 718,1 (M+H)<+>.
Eksempel 138 - Fremstilling av Forbindelse 138 i Tabell 6 - A7-( 3- fluorfenvl)- 2- r5-({ 7-metoksv- 5- r( l- metvlpiperidin- 4- vl) oksvlkinazolin- 4- vl} amino)- lg- pyrazol- 3- vHacetamid
[5-({7-metoksy-5-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin-4-yl}amino)-lH-pyrazol-3-yljeddiksyre (95 mg, 0,2 mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble omsatt med 3-fluoranilin (21 ul, 0,22 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (46 mg, 0,24 mmol) og 2-hydroksypyridin-l-oksyd (24 mg, 0,22 mmol) ved 60°C i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan deretter øket polaritet til diklormetan: metanolisk ammoniakk (9:1) ga forbindelse 138 i tabell 6 (30 mg, 30 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6): 8,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 2H): MS (+ve ESI): 506,2 (M+H)<+>. [5-( {7-metoksy-5-[( 1 -metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-3-yl]eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) 3,5-dimetoksyanilinhydroklorid (80,21 g, 0,424 mol) ble satt forsiktig til oksalylklorid (136 ml, 1,56 mol) og løsningen oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Løsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Metanol (300 ml) ble satt til residuet og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og det resulterende utfelte stoff filtrert og vasket med metanol, hvilket ga 4,6-dimetoksyisatin (40,4 g, 46%) som et gult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 10,86 (br s, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 (s, 3H).
b) 4,6-dimetoksyisatin (5,00 g, 24,0 mmol) ble oppløst i 33 % (vekt/volum) vandig natriumhydroksyd-løsning (42 ml) ved 75°C. Til denne løsningen ble satt hydrogenperoksyd
(30%, 8 ml) dråpevis over 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 75°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Is ble tilsatt og reaksjonsblandingen surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum, hvilket ga 2-amino-4,6-dimetoksybenzosyre-hydrokloridsalt (3,3 g, 59% utbytte) som et blekgult, fast stoff:
'H-NMR (DMSO d6): 5,92 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 198 (M+H)<+>.
c) Dimetylsulfat (1,04 ml, 11,0 mmol) ble satt dråpevis til en blanding av kaliumkarbonat (3,34 g, 24,2 mmol) og 2-amino-4,6-dimetoksybenzosyre (2,56 g, 11,0 mmol) i
dimetylformamid (70 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter hellet i vann. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert i vakuum. De samlede faste stoffer ble tørket i vakuum, hvilket ga metyl-2-amino-4,6-dimetoksybenzoat (1,8 g, 77 % utbytte) som et gult krystallinsk fast stoff:
'H-NMR (DMSO d6): 6,13 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). d) En løsning av metyl-2-amino-4,6-dimetoksybenzoat (600 mg, 2,8 mmol) og formamidin-acetat (650 mg, 6,3 mmol) i 2-metoksyetanol (7 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med metanol, hvilket ga 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4(3H)-on som et beige, fast stoff (290 mg, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,62 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 207 (M+H)<+>.
e) Magnesiumbromid (3,83 g, 20,8 mmol) ble satt forsiktig til 5,7-dimetoksy-3,4-dihydrokinazolin-4(3H)-on (4,29 g, 20,8 mmol) i pyridin (60 ml) og løsningen ble oppvarmet
ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med vann og filtrert, hvilket ga 7-metoksykinazolin-4,5-diol (3,72 g , 93 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff:
MS (+ve ESI): 193 (M+H)<+>.
f) Natriumhydrid (60 mg, 1,49 mmol) ble satt porsjonsvis over 5 minutter til 7-metoksykinazolin-4,5-diol (260 mg, 1,35 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ved 0°C.
Klormetyl-pivalat (200 ul, 1,36 mmol) ble tilsatt dråpevis over 15 minutter, hvilket ga en klar oransje løsning. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i ytterligere 18 timer. Ufullstendig reaksjon ble sett ved tic, derfor ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og natriumhydrid (10 mg, 0,25 mmol) ble tilsatt fulgt av klormetyl-pivalat (26 ul, 0,18 mmol). Reaksjonen var fullstendig etter omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 2-10% metanol i diklormetan, hvilket ga (5-hydroksy-7-metoksy-4-oksokinazolin-3(4//)-yl)metylpivalat (170 mg, 41 % utbytte) som et kremfarget, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 11,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 305 (M+H)<+>.
g) (5-hydroksy-7-metoksy-4-oksokinazolin-3(4/f)-yl)metylpivalat (500 mg, 1,63 mmol), 4-hydroksy-Af-metylpiperidin (280 mg, 2,45 mmol) og trifenylfosfin (640 mg, 2,45 mmol) ble
oppløst i vannfri diklormetan (8 ml) under en nitrogen-atmosfære ved 0°C. En løsning av di-terr-butyl-azodikarboksylat (560 mg, 2,45 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter og den resulterende gule løsningen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Ytterligere 1 ekvivalent av alle reagenser ble tilsatt i samme rekkefølge som ovenfor under samme reaksjonsbetingelser og fikk omrøres i ytterligere 12 timer ved
omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 2-8% metanol i diklormetan, hvilket ga (7-metoksy-5-((l-metylpiperidin-4-yl)oksy)-4-oksokinazolin-3(4^0-yl)metylpivalat (370 mg, 56 % utbytte) som et kremfarget, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 8,16 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,11 (s, 9H): MS (+ve ESI): 405 (M+H)<+>. h) 7,0 N ammoniakk i metanol (25 ml) ble satt til (7-metoksy-5-((l-metylpiperidin-4-yl)oksy)-4-oksokinazolin-3(4f/)-yl)metyl pivalat (370 mg, 0,92 mmol) og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje som ble utgnidd med dietyleter, hvilket ga et oransje, fast stoff som ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket i vakuum, hvilket ga 7-metoksy-5-((l-metylpiperidin-4-yl)oksy)kinazolin-4(3#)-on (200 mg, 75 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,60 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,68 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 290 (M+H)<+>.
i) En løsning av 7-metoksy-5-((l-metylpiperidin-4-yl)oksy)kinazolin-4(3^/)-on (3,00 g, 10,4 mmol) og diisopropyletylamin (5 ml) i diklormetan (300 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære av nitrogen. Fosforylklorid (10 ml) ble tilsatt og den resulterende oransje løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert i vakuum. Gjenværende fosforylklorid ble deretter fjernet ved azeotropbehandling med toluen, hvilket ga råproduktet som en oransje olje. Rensning ved kromatografi på silikagel, under eluering med 5% trietylamin i diklormetan, ga et oransje, fast stoff, som ble ytterligere renset ved utgnidning under acetonitnl og deretter tørket i vakuum, hvilket ga 4-klor-5-(A</->metylpiperidin-4-yloksy)-7-metoksykinazolin (2,4 g, 75 % utbytte) som et blekgult amorft fast stoff: 'H-NMR (CDC13) 8,80 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 308, 310 (M+H)<+>.
j) 4-klor-7-metoksy-5-[(l-metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin (307 mg, 0,85 mmol) ble kondensert med (3-amino-lH-pyrazol-5-yl) eddiksyre (132 mg, 0,93 mmol) i dimetylacetamid
(3 ml) og saltsyre i dioksan (4,0 N løsning, 467 ul) ved 90°C i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet og den gjenværende oljen ble utgnidd med etanol: dietyleter, hvilket ga [5-({7-metoksy-5- [(1 -metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-3-yl]eddiksyre som et beige, fast stoff (320 mg, 78 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,88 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,05-5,45 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,10-3,60 (m, 4H), 2,80 (m, 3H), 2,00-2,50 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 413,2 (M+H)<+>.
Eksempel 139 - Fremstilling av Forbindelse 139 i Tabell 6 - AM2. 3- difluorfenvl)- 2-( 3-r( 5J- dimetoksykinazolin- 4- yl) aminol- l//- pyrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137d, men ved å starte med {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}eddiksyre (165 mg, 0,5 mmol) og 2,3-difluoranilin (70 ul, 0,6 mmol) ved 50°C i 10 timer ga forbindelse 139 i tabell 6 (30 mg, 14 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,82 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H): MS (+ve ESI): 441,0 (M+H)<+>. {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137c, men ved å starte med 5,7-dimetoksykinazolin-4(3H)-on (618 mg, 3 mmol - se patent WO 0194341) ga {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}eddiksyre (913 mg, 92 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,72 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 330,1 (M+H)<+>.
Eksempel 140 - Fremstilling av Forbindelse 140 i Tabell 6 - 2-( 3-( f5. 7- bis( 2-metoksvetoksv) kinazolin- 4- vllamino)- ljy- pyrazol- 5- vl)- A7-( 2, 3- difluorfenyl) acetamid
En løsning av fosforylklorid (51 ul, 0,55 mmol) i diklormetan (0,5 ml) ble satt langsomt ved 0°C til en løsning av (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//- pyrazol-5-yl)eddiksyre (209 mg, 0,5 mmol) og 2,3-difluoranilin (61 ul, 0,6 mmol) i pyridin (2 ml. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Is ble deretter satt til reaksjonsblandingen ved 0°C og løsningsmidlet ble avdampet. Råproduktet ble renset ved preparativ LCMS, hvilket ga forbindelse 140 i tabell 6 (26 mg, 10 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 10,22 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,14-7,23 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,71 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H): MS (+ve ESI): 529,1 (M+H)<+>. (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger a) 5,7-difluorkinazolin-4(3H)on (728 mg, 4 mmol) i diglym (15 ml) og kaliunWerf-butoksyd (4,48 g, 32 mmol) ble omsatt med 2-metoksyetanol (2,52 ml, 32 mmol) ved 110°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (96:4) deretter øket polaritet til diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:5) ga 5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4(3#)-on (982 mg, 99 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,71 (br s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,32 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 295,1 (M+H)<+>.
b) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137c, men ved å starte med 5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4(3//)-on (648 mg, 2,2 mmol) ga (3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)eddiksyre (632 mg, 68 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 10,90 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,31 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H):
MS (+veESI): 418,1 (M+H)<+>.
Eksempel 141 - Fremstilling av Forbindelse 141 i Tabell 6 - Af-( 2, 3- difluorfenvr)- 2-( 3- ir5-isopropoksv- 7-( 2- metoksvetoksv) kinazolin- 4- yllamino}- lZf- pyrazol- 5- vl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 140, men ved å starte med (3-{ [5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre (230 mg, 0,5 mmol) ga forbindelse 141 i tabell 6 (68 mg, 31 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,92 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H): MS (+ve ESI): 513,16 (M+H)<+>. (3- {[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger. a) 5,7-difluorkinazolin-4(3H)on (2,73 g, 15 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble omsatt med isopropanol (1,26 ml, 16,4 mmol) og natriumhydrid (1,8 g, 45 mmol) ved 0°C under argon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer, surgjort med eddiksyre og konsentrert. Residuet ble vasket med vann og tørket, hvilket ga 7-fluor-5-isopropoksykinazolin-4(3//)-on (3,17 g, 95 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 11,92 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 223,1 (M+H)<+>.
b) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137b, men ved å starte med 7-fluor-5-isopropoksykinazolin-4(3^/)-on (444 mg, 2 mmol) og 2-metoksyetanol (0,32 ml, 4,06
mmol) og oppvarmning ved 120°C i 1,5 timer ga 5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4(3//)-on (155 mg, 28 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 11,62 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,66 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 279,2 (M+H)<+>.
c) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137c, men ved å starte med 5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazohn-4(3//)-on (935 mg, 3,36 mmol) ga (3-{[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l/J-pyrazol-5-yl)eddiksyre som et beige, fast stoff (1,0 g, 74 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,06 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,49 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 402,1 (M+H)<+>.
Eksempel 142 - Fremstilling av Forbindelse 142 i Tabell 6 - iV-( 3- fluorfenvl)- 2-( 3- ir5-isopropoksv- 7-( 2- metoksvetoksv) kinazolin- 4- vllamino|- l//- pvrazol- 5- yl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 140, men ved å starte med (3-{[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l/f-pyrazol-5-yl)eddiksyre (308 mg, 0,7 mmol) og 3-fluoranilin (81 (il, 0,84 mmol) ga forbindelse 142 i tabell 6 som et hvitt, fast stoff (62 mg, 18 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 10,44 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,46 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 495,1 (M+H)<+>.
Eksempel 143 - Fremstilling av Forbindelse 143 i Tabell 6 - iV-( 3- fluorfenyl)- 2-( 3- r( 5- <ri-( 2- hvdroksvetvl) piperidin- 4- ylloksy)- 7- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lg- pyrazol- 5-yl lacetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137, men ved å starte med 2-{3-[(5-{[ 1 -(2-terf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} - N-( 3-fluorfenyl)acetamid (39 mg, 0,066 mmol) ga forbindelse 143 i tabell 6 som et beige, fast stoff (26 mg, 74 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 8,94 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,91-6,85 (m, 3H), 5,10-5,35 (s, 0,5H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (t, 1H), 3,76 (t, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,41 (t, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,14 (m, 1H): MS (+ve ESI): 536,1 (M+H)<+>. 2- {3- [(5- {[ 1 -(2-te/?-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-metoksykinazolin-4-yl)amino]- IH-pyrazol-5-yl}-Af-(3-fluorfenyl)acetamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger. a) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137b, men ved å starte med 5-{ [1-(2-rerr-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-fluorkinazolin-4(3//)-on (363 mg, 1 mmol) og metanol (162 ul, 4 mmol) ved 110°C i 2 timer ga 5-{[l-(2-ferf-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-metoksykinazolin-4(3#)-on (237 mg, 63 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 11,64 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), l,12(s, 9H):
MS (+ve ESI): 376,2 (M+H)<+>.
b) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137c, men ved å starte med 5-{ [1-(2-?err-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-metoksykinazolin-4(3//)-on (458 mg, 1,22 mmol)
og oppvarmning i 4 timer ga {3-[(5-{[l-(2-tert-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-
metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}eddiksyre som et beige, fast stoff (386 mg, 63 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,97 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,67-3,80 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,27-3,46 (m, 3H), 3,22 (t, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (br s, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 499,1 (M+H)<+>.
c) En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 137d, men ved å starte med {3-[(5-{[l-(2-tert-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yljeddiksyre (250 mg, 0,5 mmol) og oppvarmning i 4 timer ga 2-{3-[(5-{[l-(2-terr-butoksyetyl)piperidin-4-yl]oksy}-7-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A;-(3-fluorfenyl)acetamid som et gult, fast stoff (44 mg, 15 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,36 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,85 (br s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,11 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 592,2 (M+H)<+>.
Eksempel 144 - Fremstilling av Forbindelse 144 i Tabell 6- 2-( 3- IY5. 7-dimetoksvkinazolin- 4- vl) aminol- l/ 7- pvrazol- 5- vl}- AM3- lfuorfenvl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 140, men ved å starte med {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}eddiksyre (230 mg, 0,70 mmol) og 3-fluoranilin (81 ul, 0,84 mmol) ga forbindelse 144 i tabell 6 som et blekt oransje fast stoff (43 mg, 15 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,39 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 423 (M+H)<+>.
Eksempel 145 - Fremstilling av Forbindelse 145 i Tabell 6- 2-( 3-( r5. 7- bis( 2-metoksvetoksv) kinazolin- 4- yllamino)- lg- pyrazol- 5- vl)- A7-( 3- fluorfenyl) acetamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 140, men ved å starte med (3-{ [5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l^/-pyrazol-5-yl)eddiksyre (222 mg, 0,70 mmol) og 3-fluoranilin (81 ul, 0,84 mmol) ga forbindelse 145 i tabell 6 som et beige, fast stoff (108 mg, 30 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,90 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 511,1 (M+H)<+>.
Eksempel 146 - Fremstilling av Forbindelse 146 i Tabell 7 - A7-( 3- fluorfenvl)- 3- r( 7-{ 3- r( 2-hydroksyetvl)( isobutvl) amino1propoksv)- 6- metoksvkinazolin- 4- yl) amino1- lH- pyrazol- 5-karboksamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 7, men ved å starte med 2-(isobutylamino)etanol (110 mg, 0,94 mmol) og 3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-AL(3-fluorfenyl)-l//-pyrazol-5-karboksamid (120 mg, 0,23 mmol) i nærvær av kaliumjodid (78 mg, 0,47 mmol) og oppvarmning i 3 timer ga forbindelse 146 i tabell 7 (96 mg, 73 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,04 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H): MS (+ve ESI): 552,2 (M+H)<+>. 3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} -A^-(3-fluorfenyl)- l/Z-pyrazol-5-karboksamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) 3-nitro-lH-pyrazol-5-karboksylsyre (1 g, 6,36 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble omsatt med 3-fluoranilin (673 ul, 7 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,34 g, 7 mmol) og 2-hydroksy-pyridin-l-oksyd (778 mg, 7 mmol) ved 40°C i 1,5 time. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med diklormetan : metanol (99:1) deretter (97:3) ga N-(3-fluorfenyl)-3-nitro-lH-pyrazol-5-karboksamid (668 mg, 42 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 7,86 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,01 (m, 1H). b) N-(3-fluorfenyl)-3-nitro-lH-pyrazol-5-karboksamid (100 mg, 0,4 mmol) i etylacetat: etanol (10:4) ble omrørt med platinadioksyd (10 mg) under en atmosfære av hydrogen (4,9 kg/cm<2>) i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket ga 3-amino-N-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-karboksamid (65 mg, 73 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 7,76 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,22 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 221,2 (M+H)<+>.
c) 3-amino-N-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-5-karboksamid (153 mg, 0,69 mmol) i dimetylacetamid (1,8 ml) og HC1 i dioksan (4 M løsning i dioksan, 174 ul, 0,69 mmol) ble
omsatt med 4-klor-7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin (200 mg, 0,69 mmol) ved 90°C i 1,5 time. Diklormetan (35 ml) ble satt til den avkjølte reaksjonsblandingen og det faste stoffet gjenvunnet ved filtrering, vasket med diklormetan og tørket, hvilket ga 3-{ [7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} -Af-(3-fluorfenyl)- lH-pyrazol-5-karboksamid (286 mg, 81 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 471,0 (M+H)<+>.
4-klor-7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin ble selv fremstilt som følger:
d) En blanding av 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksybenzamid (10 g, 0,04 mol), (fremstilt i henhold til J. Med. Chem. 1977, 20,146-149) og Gold's reagens (7,4 g, 0,05 mol) i dioksan (100 ml) ble omrørt og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Natriumacetat (3,02 g, 0,037 mol) og eddiksyre (1,65 ml, 0,029 mol) ble satt til reaksjonsblandingen og den ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet ved inndampning, vann ble satt til residuet, det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Omkrystallisering fra eddiksyre ga 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrokinazolin-4-on (8,7 g, 84 % utbytte) som et hvitt, fast stoff. e) Klormetylpivalat (225 ml, 1,56 mol) ble satt dråpevis til en omrørt blanding av 6-metoksy-7-benzyloksykinazol-4-on (400 g, 1,42 mol) og kaliumkarbonat (783 g, 5,67 mol) i dimetylacetamid (5500 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert for å fjerne uorganiske salter. Filtratet ble konsentrert i vakuum hvilket ga rå terf-butyl-2-[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]acetat (562 g, 100 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,33 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,10 (s, 9H):
MS (+veESI): 397 (M+H)+.
f) 10% palladium på karbon (56 g, 53 mmol) ble satt til en løsning av tert- butyl-2-[7-(benzyloksy)-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]acetat (562 g, 1,42 mmol) i
dimetylacetamid (3500 ml) ved omgivelsestemperatur og omrørt i 3 timer under en atmosfære av hydrogen (1 bar). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et skikt av celite og løsningsmidlet inndampet i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble oppløst i 20% metanol i diklormetan og ført gjennom et skikt av silikagel. Avdampning av løsningsmidlet i vakuum fulgt av utgnidning med metanol ga ferf-butyl- 2-[7-hydroksy-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]acetat (188 g, 43 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 8,25 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,10 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 307 (M+H)<+>.
g) En blanding av rerf-butyl-2-[7-hydroksy-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]-acetat (100 g, 0,327 mol), 3-brompropanol (49,3 g, 0,355 mol) og kaliumkarbonat (133 g, 0,967
mol) i dimetylformamid (500 ml) ble omrørt ved 80°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble
avkjølt og konsentrert til kvart volum i vakuum. Residuet ble hellet i is/vann (1500 ml) og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering. Rensning ved krystallisasjon fra etanol ga rå te/t-butyl-2-[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]acetat (33,8 g, 41 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 7,95 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,86 (m, 5H), 2,08 (t, 2H), 1,12 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 365 (M+H)<+>.
h) Vandig natriumhydroksyd-løsning (100 ml, 0,2 mol) ble satt til en løsning av terf-butyl- 2-[7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-okso-3(4H)-kinazolinyl]acetat (33,8 g, 93
mmol) i metanol (300 ml) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Metanolen ble inndampet i vakuum, residuet ble surgjort med vandig saltsyre, natriumbikarbonat ble tilsatt og det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Vasking med vann og tørking ga 7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-kinazolon (26 g, 95 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 7,96 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 1,90 (t, 2H):
MS (+veESI): 251 (M+H)+.
i) 7-(3-hydroksypropoksy)-6-metoksy-4-kinazolon (25 g, 100 mmol) ble langsomt satt til en løsning av dimetylforamid (1 ml) i tionylklorid (250 ml). Blandingen ble oppvarmet til
tilbakeløp i 4 timer, deretter avkjølt og løsningsmidlene ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vandig natriumbikarbonat, saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Utgnidning og oppsamling av det faste stoffet ved sugefiltrering ga 4-klor-6-metoksy-7-(3-klorxypropoksy)kinazolin (19,5 g, 68 % utbytte) som et gult, fast stoff: 'H-NMR (CDC13): 8,85 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (t, 2H), 2,40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 287 (M+H)<+>.
Eksempel 147 - Fremstilling av Forbindelse 147 i Tabell 7 - Af-( 2, 3- difluorfenvl)- 3- r( 7- l3-[( 2- hvdroksvetvl)( isobutvl) aminolpropoksv)- 6- metoksykinazolin- 4- vl) amino1- lH-pvrazol- 5- karboksamid
En analog reaksjon med den beskrevet i eksempel 146, men ved å starte med 3-{ [7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-A^-(2,3-difluorfenyl)-l/f-pyrazol-5-karboksamid (120 mg, 0,23 mmol) ga forbindelse 147 i tabell 7 (59 mg, 45 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,03 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,33 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,03 (d, 6H): MS (+ve ESI): 570,2 (M+H)<+>. 3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} -A^-(2,3-difluorfenyl)- l/f-pyrazol-5-karboksamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon med den beskrevet i 146a, men ved å starte med 2,3-difluoranilin (212 ul, 2,1 mmol) ga N-(2,3-difluorfenyl)-3-nitro-lH-pyrazol-5-karboksamid (200 mg, 0,74
mmol) (230 mg, 45 % utbytte):
'H-NMR (DMSO d6): 7,86 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
b) En analog reaksjon med den beskrevet i 146b, men ved å starte med N-(2,3-difluorfenyl)-3-nitro-lH-pyrazol-5-karboksamid (200 mg, 0,74 mmol) ga 3-amino-N-(2,3-difluorfenyl)-lH-pyrazol-5-karboksamid (161 mg, 91 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 9,50 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,28 (s, 2H). c) En analog reaksjon med den beskrevet i 146c, men ved å starte med 3-amino-N-(2,3-difluorfenyl)-lH-pyrazol-5-karboksamid (124 mg, 0,52 mmol) ga 3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-A^-(2,3-difluorfenyl)-l//-pyrazol-5- karboksamid (246 mg, 89 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TFA): 9,02 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 2,33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 489,0 (M+H)<+>.

Claims (1)

1. Forbindelse med formel (I): eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav; hvor: X er O eller NR6 hvor R6 er hydrogen eller Ci.6alkyl; R<5> er en gruppe med formel (a) eller (b): hvor <*> indikerer bindingspunktet til gruppen X i formel (I); R<1> er hydrogen eller -X1 R9; R2 er hydrogen, halogen eller -X1 R9; R<3>er-X'R<9>; R4 er hydrogen; X1 er en direkte binding, -O- eller -N(C|.3alkyl)-; R9 er valgt fra én av de følgende grupper:
1) hydrogen eller Ci.salkyl som kan være usubstituert eller som kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, fluor eller amino;
3) Ci.5alkylX<3>R<20> (hvor X<3> representerer -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OCO-, -NR<21>CO-, -CONR<22->, -S02NR<23->, -NR<24>S02- eller -NR<25-> (hvor R<21>, R<22>, R<23>, R<24> og R<25> hver uavhengig representerer hydrogen, C1.3alk.yl eller Ci_3alkoksyC2-3alkyl) og R representerer hydrogen, Ci^alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt fra O, S og N, hvilke Ci^alkylgruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen og Ci^alkoksy og hvilke cykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, C|.4alkyl, C1.4 hydroksyalkyl og Ci.4alkoksy);
4) Ci_5alkylX<4>Ci_5alkylX<5>R<26> (hvor X<4> og X<5> som kan være like eller forskjellige er hver -O-, - S-, -SO-, -SO2-, -NR<27>CO-, -CONR<28->, -S02NR<29->, -NR<30>SO2- eller -NR31- (hvor R27, R2<8>, R , R og R hver uavhengig representerer hydrogen, Ci^alkyl eller Ci-3alkoksyC2.3alkyl) og R representerer hydrogen eller Ci^alkyl);
5) R (hvor R er en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt av O, S og N, hvilken heterocykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substituenter valgt fra okso, hydroksy, halogen, Ci-4alkyl, C1.4 hydroksyalkyl, Ci.4alkoksy, Ci-4alkoksyCi.4alkyl og Ci-4alkylsulfonylCi.4alkyl);
6) Ci.5alkylR32(hvorR32 er som definert ovenfor);
9) R (hvor R representerer en pyridongruppe, en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra O, N og S, hvilke pyridon, fenyl eller aromatiske heterocykliske gruppe kan bære opptil 5 substituenter på tilgjengelige karbonatomer valgt fra hydroksy, halogen, amino, Ci^alkyl, Ci-4alkoksy, Cm hydroksyalkyl, Ci^aminoalkyl, CMalkylamino, Cm hydroksyalkoksy, karboksy, trifluormetyl, cyano, -CONR34R<35> og -NR<36>COR<37> (hvor R34, R35, R og R , som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, Ci_4alkyl eller C1.3alkoksyC2-3alkyl));
18) Ci.salkyl eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogen;
19) CsalkylX^Ci.salkylX1 'R90 (hvor X<10> og X<1>som kan være like eller forskjellige, er hver -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR<91>CO-, -CONR<92->, -S02NR<93->, -NR<94>S02- eller -NR95- (hvor R91, R92, R93, R<94> og R<95> hver uavhengig representerer CN salkyl, Ci^alkyl (substituert med 1, 2 eller 3 halogen, C|.4alkyl eller CMalkoksygrupper (og når det er 2 CMalkoksygrupper kan C|.4alkylgrupper i alkoksy sammen danne en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe som har 2 oksygenatomer)), C2-salkenyl, C2-salkynyl, C3. 6cykloalkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci^alkyl eller Cm hydroksyalkyl), C3-6cykloalkylCi_3alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci^alkyl eller C1.4 hydroksyalkyl) eller Ci_3alkoksyC2-3alkyl) og R<90> representerer hydrogen eller Ci^alkyl);
20) C3.6cykloalkyl;
22)Ci.5alkylR<96>(hvorR<96> er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan være mettet eller umettet (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer, uavhengig valgt fra O, S og N hvilken heterocykliske gruppe kan bære 1 eller 2 substitutenter valgt fra Ci-4 hydroksyalkyl, Ci.4alkyl, hydroksy og CMalkoksyCi^alkyl); og hvor: R<60> er hydrogen, nitro, halogen, cyano, okso eller Cijalkyl; R<61> er en gruppe med sub-formel (k): hvor: p er 0 eller 1; Ri' og Ri" uavhengig er hydrogen eller Ci^alkyl; R<63> er aryl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt fra halogen, C\.4alkyl, Ci^alkoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksy, nitro, difluormetyl, difluormetoksy og cyano hvor aryl er fenyl eller naftyl; R<64> er hydrogen eller C|.3alkyl; og R er hydrogen, halogen eller C1 _3alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R60 og R<62> begge er hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<61> er -CH2-CONR<64>-J og hvor J er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 halogen.
4. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor X er NH.
5. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R9 er hydrogen, C3-6cykloalkyl, - Ci.5alkyl-0-Ci-3alkyl eller en 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, S eller N hvilken heterocykliske gruppe eventuelt er substituert med Ci^alkyl eller R<9> er en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1, 2 eller 3 heteroatomer eller R9 er -Ci-salkylR32, -Ci-salkylR96, Ci-salkyl (eventuelt substituert med halogen), -Ci.5alkyl-OR<20>, -Ci.5alkyl-NHR<20>, -C1.5alkyl-N(C,.3alkyl)-R<20>, -Ci.5alkyl-NH-Csalkyl-OH, -Ci.5alkyl-N(Ci.3alkyl)-C,.5alkyl-OH og -C,.5alkyl-NR<95->C|.5alkyl-OH og hvor R32, R96, R20 og R<95> er som definert i krav 1.
6. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av de foregående krav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R2 er hydrogen, halogen eller - X'R<9> hvor X<1> er en direkte binding eller -O- og R<9> er en gruppe 1) som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R2 er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy eller -OCi.3alkyl (eventuelt substituert med 1 eller 2 hydroksy eller halogen).
8. Forbindelse ifølge krav 7 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R er hydrogen eller metoksy.
9. Forbindelse ifølge krav 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor X<1> er en direkte binding, -O-, -NH- eller -NMe- og R<9> er valgt fra en gruppe 1), 3), 5), 9) eller 20) som definert i krav 1.
10. Forbindelse ifølge krav 9 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen eller -X'R<9> hvor X<1> er en direkte binding, -O-eller -NH- og R<9> er hydrogen, Ci.salkyl, C3-6cykloalkyl, -Ci-5alkyl-0-Ci-3alkyl eller en 5- til 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen) med 1 eller 2 heteroatomer uavhengig valgt fra O, S eller N hvilke heterocykliske grupper eventuelt er substituert med Ci^alkyl eller en 5- eller 6-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe (bundet via karbon eller nitrogen med 1, 2 eller 3 heteroatomer.
11. Forbindelse ifølge krav 10 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen, metoksy, A<7->(Ci-salkyl)piperidin-4-yloksy, prop-2-yloksy eller metoksyetoksy.
12. Forbindelse ifølge krav 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<1> er hydrogen.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R3 er -X<*>R<9> hvor X<1> er -O- og R<9 >er valgt fra en gruppe 3), 4), 6), 18), 19) eller 22) som definert i krav 1.
14. Forbindelse ifølge krav 13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<3> er -X<*>R<9> hvor X<1> er -O- og R9 er -Ci-salkylR<32>, -Ci.5alkylR<96>, Ci.5alkyl (eventuelt substituert med halogen), -C|.5alkyl-OR<20>, -Ci.5alkyl-NHR2Vc,.5alkyl-N(C,.3alkyl)-R2^-Ci.5alkyl-NH-C,.5alkyl-OH, -Ci.5alkyl-N(Ci.3alkyl)-Ci.5alkyl-OH og-Ci.5alkyl-NR95-Ci.5alkyl-OH.
15. Forbindelse ifølge krav 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<3> er -X<*>R<9> hvor X<1> er -O- og R<9> er -Ci.5alkylR<32> (hvor R<32 >er pyrrohdinyl, piperidinyl eller piperazinyl som hver er eventuelt substituert med hydroksy, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, metyl eller 2-(terf-butoksy)etyl), -Ci-salkyl-NHR<20>, -Ci. 5alkyl-NH-Ci.5alkyl-OH, -Ci.5alkyl-N(Ci.3alkyl)-Ci.5alkyl-OH og -Ci.5alkyl-NR<95->Ci. 5alkyl-OH.
16. Forbindelse ifølge krav 14 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav hvor R<3> er 3-morfolinopropoksy, 3-klorpropoksy, 3-[JV-etyl-AK2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-(2-hydroksymetylpyrrolidin-1 -yl)propoksy, 3-(piperidin-1 - yl)propoksy, 3-(pyrrolidin-l-yl)propoksy, 3-(A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-|7V-(2-hydroksy-1,l-dimetyletyl)amino }propoksy, 3-[AA-metyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[Af<->(l-hydroksymetyl-2-metylpropyl)amino]propoksy, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy, 3-[A?<->(2-hydroksy-l-metyletyl)amino]propoksy, 3-[AA-(4-hydroksybutyl)amino]propoksy, 3-(4-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy, 3-[2-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl]propoksy, 3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]propoksy, 3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yllpropoksy, 3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy, 3-[A;<->2-(hydroksybutyl)amino]propoksy, 3-(4-hydroksymetylpiperidin-l-yl)propoksy, 3-[A?-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy, 3 - [iV-( 1 -hydroksymetylcyklopent-1 -yl)amino]propoksy, 3-[iV-(2-hydroksypropyl)amino]propoksy, 3-(3-hydroksypyrrolidin-l-yl)propoksy, 3-|W-(2-fluoretyl)-Af-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 2-[l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy, 3-[ N-( 2-hydroksyetyl)-N-propylamino]propoksy, 3-[Ar<->(2-hydroksyetyl)-A?<->(prop-2-yl)amino]propoksy, 3-[AT-(2-hydroksyetyl)-A?<->isobutylamino]propoksy, 3-[iV-(2-hydroksyetyl)-./V-neopentylamino]propoksy, 3-[A^-allyl-Ar-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[Af-(2-hydroksyetyl)-Ar<->(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy, 3-[A^-cyklopropyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A7-cyklopropylmetyl-A7-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-cyklobutyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A7-cyklopentyl-AA-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2,2-dimetoksyetyl)-A7-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy,
3- [A7-(2,2-difluoretyl)-Ar-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[AK2-hydroksyetyl)-iV-(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoksy, 3-[A?<->cyklobutylmetyl-A^-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 3-[A^-(2-hydroksyetyl)-A^-(2-metoksyetyl)amino]propoksy, 3-[ N-( 1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-iV-(2-hydroksyetyl)amino]propoksy, 4-klorbutoksy, 4- [(2-hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]butoksy,
4- [Ar-(2-hydroksyetyl)-N-isobutylamino]butoksy, l-(2-rerr-butoksyetyl)pyrrolidin-2-ylmetoksy, l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-ylmetoksy, 3-[A^-2-(hydroksyetyl)-A^-(i'jo-butyl)amino]propoksy, 3-[A^-2-(hydroksyetyl)-A^-(neopentyl)amino]propoksy, 3-[A^-2-(hydroksyetyl)-AT-(ferf-butyl)amino]propoksy, metoksy og metoksyetoksy.
17. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra: 2-(3- {[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino} - lH-pyrazol-5-yl)-N-fenylacetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-morfolin-4-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l^-pyrazol-5-yl)acetamid; 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l^-pyrazol-5-yl)-Ar<->(3-fluorfenyl)acetamid; 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-5-yl)-A<7->(3,5-difluorfenyl)acetamid; 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykmazolin-4-yl]amino}-l^-pyrazol-5-yl)-A?-(2,3-difluorfenyl)acetamid; Ar-(3-klorfenyl)-2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl} - N-( 3 -fluorfenyl)acetamid; iV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- li/-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[6-metoksy-7-(3-piperidin-1 -ylpropoksy)kinazolin-4-yl] amino} - IH-pyrazol-5-yl)acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//- pyrazol-5-yl)acetamid; Ar<->(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksy-1, l-dimetyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[7-(3-{[l-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino}propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} - l/J-pyrazol-5-yl)acetamid; A</->(3-fluorfenyl)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)-l//-pyrazol-5-yl] acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-l-metyletyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(4-hydroksybutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3 -fluorfenyl)-2- [3 -({7- [3 -(4-hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy] -6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[2-(2-hydroksyetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- li/-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3 -fluorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3 -fluorfenyl)-2- [3 -({7- [3 -(3 -hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy] -6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksybutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l#-pyrazol-5-yl} acetamid; A7-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[7-(3-{[l-(hydroksymetyl)cyklopentyl]amino}propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} - l/f-pyrazol-5-yl)acetamid; A7-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- li/-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-(3-{[7-(3-{[(25)-2-hydroksypropyl]amino}propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} - lH-pyrazol-5-yl)acetamid; iV-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {[(2/?)-2-hydroksypropyl] amino }propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid; Ar<->(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(35)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3 -fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(3/?)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2- {3 - [(7 - {3 - [(2-fluoretyl)(2-hydroksyetyl)amino] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} -^-(S-fluorfenyOacetamid; A<7->(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{2-[l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]etoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//- pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid; AH3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn- l-yl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2- {3-[(7- {3-[cyklopropyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -N-CS-fluorfenyljacetamid; 2- {3-[(7- {3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl} -AH3-fluorfenyl)acetamid; 2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl} -AH3-fluorfenyl)acetamid; 2- {3-[(7- {3-[(2,2-dimetoksyetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dilfuoretyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -A^3-fluorfenyl)acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lH-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-AT-(3-fluorfenyl)acetamid; A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[(l,3 -dioksolan-2-ylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}-Ar<->(3-fluorfenyl)acetamid; 2-(3-{[7-(4-klorbutoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lH-pyrazol-5-yl)-Ar-(3-fluorfenyl)acetamid; iV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]butoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A7-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]butoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; 2- {3-[(7- {[( 2R)- l-(2-te^butoksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} -A^3-fluorfenyl)acetamid; AK3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {[(2/?)- l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; AK3,5-difluorfenyl)-2-(3- {[6-metoksy-7-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy)kinazolin-4-yl] amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid; A/<r->(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; #-(3,5-difluorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [(2-hydroksy-1,1 -dimetyletyl)amino] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AT-(3,5-difluorfenyl)-2-[3-({6-metoksy-7-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)- l/f-pyrazol-5-yl]acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,5-dilfuorfenyl)-2- {3-[(7- {3- [2-(2-hydroksyetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,5-difluorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [4-(2-hydroksyetyl)piperazin-1 -yl] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,5-difluorfenyl)-2- {3- [(7- {3- [4-(2-hydroksyetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- lif-pyrazol-5-yl]acetamid; A^-(3,5-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksybutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; N-( 3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AK3,5-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{ 3-[rø metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,5-dilfuorfenyl)-2-(3- {[7-(3- {f (2S)-2-hydroksypropyl] amino} propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-(3-{ [7-(3- {[(2/?)-2-hydroksypropyl]amino }propoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl] amino} - lif-pyrazol-5-yl)acetamid; N-( 3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(35)-3-hydroksypyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3/?)-3-hydroksypyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; 2- {3-[(7- {3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- IH-pyrazol-5-yl} -A^-(3,5-difluorfenyl)acetamid; A^-(3,5-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy}-6-metoksykinazohn-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A<7->(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l#-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3 - [cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} -#-(3,5-difluorfenyl)acetamid; 2- {3-[(7- {3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}-A7-(3,5-difluorfenyl)acetamid; AH2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AK2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)aminoJpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-(2,3-dilfuorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; AT-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -A?-(2,3-difluorfenyl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -Ar-(2,3-difluorfenyl)acetamid; Ar-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/J-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2- {3-[(7- {3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} -A7-(2,3-difluorfenyl)acetamid; 2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/J-pyrazol-5-yl}-A</->(2,3-difluorfenyl)acetamid; AH2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2,2-dimetoksyetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AH2,3-dilfuorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(2-hydroksyetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- li/-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(2,3-difluorfenyl)-2-[3-( {7-[3-(4-hydroksypiperidin-1 -yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; Ar-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(2-hydroksyetyl)piperazin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid; 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l^-pyrazol-5-yl} -AT-(2,3-difluorfenyl)acetamid; AH2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(l ,3-dioksolan-2-ylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; A7-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksy-l, l-dimetyletyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AK2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {[( 2R)- l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-2-yl]metoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AH3-klorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l#-pyrazol-5-yl} acetamid; AK3-klorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2J?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-1 f/-pyrazol-5-yl} acetamid; AT-(3-klorfenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; Af-(3-klorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -AH3-metoksyfenyl)acetamid; 2- {3 - [(7- {3 - [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} -Af-fenylacetamid; A<7->(4-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(3,5-diklorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-1-yljpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-S-ylJ-A^-fS-CtrifluormetyOfeny^acetamid; 2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -iV-(3-hydroksyfenyl)acetamid; 2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} -A^-(3-nitrofenyl)acetamid; Ar-(4-brom-2-fluorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yljpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(3-klorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-meto^ 4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(2-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 3,5-dimetoksyfenyl)-2- {3-[(7- {3- [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yljpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l#-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)aminoJ- lif-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3-klor-2-fluorferiyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar<->(2,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/7-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-[2-fluor-5-(trifluormetyl)fenyl]-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6^ metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; A^-(3,4-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; AK2,4-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; A7-(3-klor-4-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N- [2-(difluormetoksy)fenyl] -2- {3 - [(7- {3 - [4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yljpropoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lfl-pyrazol-5-yl} acetamid; iV-(3-cyanofenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin- l-yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; A7-(3-bromfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-1 -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; N-( 2, 3 -difluorfenyl)-2- {3 - [(7- {3 - [(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy} kinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2/?)-2-(hydroksymetyl)pyn:olidin-l-yl]propoksy}kinazolin^ 4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(23-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-yl} acetamid; A7-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l-yl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; Af<->(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]- lH-pyrazol-5-yl} acetamid; Ar-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lH-pyrazol-5-yl}acetamid; A7-(3-fluorfenyl)-2- [3-( {5- {[ 1 -(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7- [3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propoksy]kinazolin-4-yl} amino)- l//-pyrazol-5-yl]acetamid; A7-(3-fluorfenyl)-2-[5-( {7-metoksy-5-[( l-metylpiperidin-4-yl)oksy]kinazolin-4-yl} amino)- 1H-pyrazol-3-yl]acetamid; A7-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]- l/f-pyrazol-5-yl} acetamid; 2-(3- {[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - l//-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid; Ar-(2,3-difluorfenyl)-2-(3- {[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - IH-pyrazol-5-yl)acetamid; N-(3-fluorfenyl)-2-(3- {[5-isopropoksy-7-(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino} - 1H-pyrazol-5-yl)acetamid; AT-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(5- {[ 1 -(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]oksy} -7-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid; 2- {3-[(5,7-dimetoksykinazolin-4-yl)amino]- l/J-pyrazol-5-yl} -AT-(3-fluorfenyl)acetamid; 2-(3-{[5,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-5-yl)-Ar<->(3-fluorfenyl)acetamid; Ar<->(3-fluorfenyl)-3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]- l//-pyrazol-5-karboksamid; og N-( 2,3 -difluorfenyl)-3 - [(7- {3 - [(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino] propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. 18. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av proliferativ sykdom. 19. Anvendelse ifølge krav 18 hvor den proliferative sykdom er kreft. 20. Farmasøytisk preparat omfattende forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. 21. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse ifølge krav 1 omfattende trinnet: a) når X er NH, omsetning av en forbindelse med formel (VII) hvor R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1 og R<85> er en gruppe NR<86>R87 hvor R<86> og R<87 >uavhengig er valgt fra Ci^alkyl, med en forbindelse med formel (VIII) hvor R<5> er en gruppe R<5> som definert i krav 1 eller en forløpergruppe derav; og deretter om ønsket eller nødvendig, omdannelse av en forløpergruppe R<5> til en gruppe R<5> og/eller modifikasjon av substituenter på gruppen R<5>; eller b) når X er som definert i krav 1, omsetning av en forbindelse med formel (X) 1 ' 1" "3" A* 10 1/1 hvor R , R , R og R er ekvivalent til en gruppe R , R , R og R som definert i krav 1 eller en forløper derav og R<85> er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel (XI) og R er som definert i krav 1: og deretter om ønsket eller nødvendig omdannelse av en gruppe R<1>, R2, R3 eller R4 til henholdsvis en gruppe R<1>, R<2>, R3 og R4 eller til en annen slik gruppe.
NO20043158A 2001-12-24 2004-07-23 Substituerte kinazolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom. NO328159B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01403357 2001-12-24
PCT/GB2002/005845 WO2003055491A1 (en) 2001-12-24 2002-12-20 Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20043158L NO20043158L (no) 2004-09-16
NO328159B1 true NO328159B1 (no) 2009-12-21

Family

ID=8183051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20043158A NO328159B1 (no) 2001-12-24 2004-07-23 Substituerte kinazolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7402585B2 (no)
EP (1) EP1463506B1 (no)
JP (1) JP4498741B2 (no)
KR (1) KR101029281B1 (no)
CN (1) CN100491372C (no)
AR (1) AR038052A1 (no)
AT (1) ATE446093T1 (no)
AU (1) AU2002353196B2 (no)
BR (1) BRPI0215312B8 (no)
CA (1) CA2471577C (no)
CY (1) CY1109681T1 (no)
DE (1) DE60234125D1 (no)
DK (1) DK1463506T3 (no)
ES (1) ES2333702T3 (no)
HK (1) HK1076598A1 (no)
HU (1) HU229477B1 (no)
IL (1) IL162541A0 (no)
IS (1) IS2758B (no)
MX (1) MXPA04006260A (no)
MY (1) MY141739A (no)
NO (1) NO328159B1 (no)
NZ (1) NZ533440A (no)
PL (1) PL211694B1 (no)
PT (1) PT1463506E (no)
RU (1) RU2323215C2 (no)
SA (1) SA03230531B1 (no)
SI (1) SI1463506T1 (no)
TW (1) TWI335818B (no)
UA (1) UA82058C2 (no)
UY (1) UY27604A1 (no)
WO (1) WO2003055491A1 (no)
ZA (1) ZA200404923B (no)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
PL211694B1 (pl) * 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
WO2004006846A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
BRPI0317717B8 (pt) 2002-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, e uso de um composto
JP4709139B2 (ja) * 2003-04-16 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療のためのキナゾリン誘導体
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
TW200505452A (en) * 2003-06-17 2005-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2531142A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Cambridge University Technical Services Ltd Use of aurora kinase inhibitors for reducing the resistance of cancer cells
EP1660090B1 (en) * 2003-08-14 2012-11-21 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
DE602004022318D1 (de) * 2003-10-14 2009-09-10 Supergen Inc Proteinkinaseinhibitoren
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
JP2007514759A (ja) * 2003-12-19 2007-06-07 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
PL1746999T3 (pl) 2004-05-06 2012-07-31 Warner Lambert Co 4-fenyloaminochinazolin-6-yloamidy
EP1768984B1 (en) * 2004-07-16 2010-10-20 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
BRPI0516093A (pt) 2004-10-12 2008-08-19 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, método para tratamento de distúrbios proliferativos celulares em um animal de sanque quente
WO2006044687A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
CA2587427A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2607727A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
GB0510963D0 (en) * 2005-05-28 2005-07-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006272876A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
WO2007041358A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7560551B2 (en) 2006-01-23 2009-07-14 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
EA018128B1 (ru) 2006-01-23 2013-05-30 Амген Инк. Модуляторы аурора киназы, способы их получения и их применение
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007107469A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of inhibiting btk and syk protein kinases
JP2009530330A (ja) * 2006-03-20 2009-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フタラジノンピラゾール誘導体、その製造および医薬品としての使用
GB0609617D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
CA2652634A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof
GB0619342D0 (en) * 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
EP2128272A4 (en) 2006-10-05 2010-06-16 Banyu Pharma Co Ltd GENE / PROTEIN MARKERS FOR PREDICTING OR DIAGNOSING THE PHARMACOLOGICAL EFFECTIVENESS OF AN AORORA A INHIBITOR
JP2010505961A (ja) * 2006-10-09 2010-02-25 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
GEP20135728B (en) 2006-10-09 2013-01-25 Takeda Pharmaceuticals Co Kinase inhibitors
ES2470341T3 (es) 2007-04-05 2014-06-23 Amgen, Inc Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
CA2683152A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
AU2008273017C1 (en) * 2007-06-29 2014-02-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as Raf kinase inhibitors
WO2009111028A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Aurora kinase inhibitors
ES2413806T3 (es) 2008-03-20 2013-07-17 Amgen Inc. Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
WO2010019473A1 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and methods of use
NZ618004A (en) 2009-01-16 2015-06-26 Exelixis Inc Malate salt of n-(4-{ [6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy} phenyl)-n’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US8637532B2 (en) * 2009-02-11 2014-01-28 Merck Patent Gmbh Amino azaheterocyclic carboxamides
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2465842A1 (de) * 2010-12-17 2012-06-20 Sika Technology AG Amine mit sekundären aliphatischen Aminogruppen
CN103857288B (zh) 2011-03-04 2016-09-21 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP6120941B2 (ja) 2012-03-16 2017-04-26 アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド ３，５−ジアミノピラゾールキナーゼ阻害剤
WO2013143466A1 (zh) * 2012-03-27 2013-10-03 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AU2014220300B2 (en) * 2013-02-21 2016-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
CN104098551B (zh) * 2013-04-03 2019-03-22 广东东阳光药业有限公司 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
MY191804A (en) 2013-09-16 2022-07-15 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
EP3071204B1 (en) 2013-11-20 2019-02-20 SignalChem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
TWI703133B (zh) 2014-12-23 2020-09-01 美商艾克斯基製藥公司 ３,５-二胺基吡唑激酶抑制劑
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CA2996989C (en) 2015-09-23 2023-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substituted 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
KR102703498B1 (ko) 2015-09-23 2024-09-04 얀센 파마슈티카 엔브이 신규 화합물
CN112939948B (zh) * 2019-12-11 2022-05-17 苏州美诺医药科技有限公司 新型含喹唑啉类化合物及其中间体与应用

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (no) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US7262201B1 (en) 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
GB9922171D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0006864D0 (en) * 2000-03-21 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc New use
ES2305081T3 (es) * 2000-06-28 2008-11-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinozolina sustituidos y su uso como inhibidores.
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0124299D0 (en) * 2001-10-10 2001-11-28 Astrazeneca Ab Crystal structure of enzyme and uses thereof
PL211694B1 (pl) * 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
US7105425B1 (en) * 2002-05-16 2006-09-12 Advanced Micro Devices, Inc. Single electron devices formed by laser thermal annealing
BRPI0317717B8 (pt) * 2002-12-24 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, e uso de um composto
JP4709139B2 (ja) * 2003-04-16 2011-06-22 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療のためのキナゾリン誘導体
ES2308182T3 (es) * 2003-06-02 2008-12-01 Astrazeneca Ab Derivadosde (3-((quinazolin-4-il)amino)-1h-pirazol-1-il)acetamida y compuestos relacionados como inhibidores de quinasas aurora para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cancer.
JP2008515961A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ 癌に対する使用のためのキナゾリン誘導体
GB0427917D0 (en) * 2004-12-21 2005-01-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008542345A (ja) * 2005-05-28 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン類及びオーロラキナーゼ阻害剤としてのその使用
GB0601215D0 (en) * 2006-01-21 2006-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0609617D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Process & intermediate
GB0609619D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Combination
GB0609621D0 (en) * 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
WO2009074827A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188

Also Published As

Publication number Publication date
MY141739A (en) 2010-06-15
US20090215770A1 (en) 2009-08-27
IL162541A0 (en) 2005-11-20
CA2471577C (en) 2011-08-02
IS7328A (is) 2004-06-21
UA82058C2 (uk) 2008-03-11
RU2004122926A (ru) 2005-07-10
TWI335818B (en) 2011-01-11
EP1463506B1 (en) 2009-10-21
ZA200404923B (en) 2005-11-30
KR20040066929A (ko) 2004-07-27
CY1109681T1 (el) 2014-08-13
US20050070561A1 (en) 2005-03-31
BRPI0215312B1 (pt) 2018-03-27
WO2003055491A1 (en) 2003-07-10
KR101029281B1 (ko) 2011-04-18
AR038052A1 (es) 2004-12-22
CA2471577A1 (en) 2003-07-10
HUP0402454A3 (en) 2009-08-28
EP1463506A1 (en) 2004-10-06
HU229477B1 (en) 2014-01-28
SA03230531B1 (ar) 2008-09-08
HUP0402454A2 (hu) 2005-03-29
PT1463506E (pt) 2009-12-10
SA03230531A (ar) 2005-12-03
NZ533440A (en) 2006-08-31
CN1620296A (zh) 2005-05-25
MXPA04006260A (es) 2005-03-31
HK1076598A1 (en) 2006-01-20
TW200410697A (en) 2004-07-01
PL371253A1 (en) 2005-06-13
AU2002353196A1 (en) 2003-07-15
US7402585B2 (en) 2008-07-22
IS2758B (is) 2011-10-15
ES2333702T3 (es) 2010-02-26
RU2323215C2 (ru) 2008-04-27
AU2002353196B2 (en) 2008-01-17
BRPI0215312B8 (pt) 2021-05-25
PL211694B1 (pl) 2012-06-29
UY27604A1 (es) 2003-07-31
DK1463506T3 (da) 2010-01-11
ATE446093T1 (de) 2009-11-15
CN100491372C (zh) 2009-05-27
NO20043158L (no) 2004-09-16
JP4498741B2 (ja) 2010-07-07
SI1463506T1 (sl) 2010-01-29
BR0215312A (pt) 2004-12-07
DE60234125D1 (de) 2009-12-03
JP2005525307A (ja) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328159B1 (no) Substituerte kinazolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av sykdom.
KR101010299B1 (ko) 포스포노옥시 퀴나졸린 유도체 및 이의 약학적 용도
AU763242B2 (en) Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1613619B1 (en) Quinazoline derivatives for treatment of cancer
CZ20021008A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SK3822002A3 (en) Quinazoline derivatives, process for the preparation thereof and their use
BG107376A (bg) Заместени хиназолинови производни и тяхното използване като инхибитори
KR20050087863A (ko) 퀴나졸린 화합물
AU2004249477A1 (en) Chinazoline derivatives as aurora kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired