[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO327535B1 - Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat - Google Patents

Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO327535B1
NO327535B1 NO20011479A NO20011479A NO327535B1 NO 327535 B1 NO327535 B1 NO 327535B1 NO 20011479 A NO20011479 A NO 20011479A NO 20011479 A NO20011479 A NO 20011479A NO 327535 B1 NO327535 B1 NO 327535B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
phenyl
thienyl
residue
hydroxy
Prior art date
Application number
NO20011479A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011479L (no
NO20011479D0 (no
Inventor
De Lassauniere Pierre-Etienne Chabrier
Jeremiah Harnett
Serge Auvin
Dominique Pons
Gerard Ulibarri
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO20011479D0 publication Critical patent/NO20011479D0/no
Publication of NO20011479L publication Critical patent/NO20011479L/no
Publication of NO327535B1 publication Critical patent/NO327535B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasøytisk preparat.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig nye derivater av amidiner som har en hemmende aktivitet på NO-syntaseenzymer som produserer nitrogenmonoksyd NO og/eller en aktivitet som fanger reaktive oksygenarter (ROS). Oppfinnelsen vedrører spesielt til derivatene tilsvarende generelle formel (I) definert nedenfor, de farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem for terapeutiske formål, spesielt anvendelse av dem som NO-syntase inhibitorer og selektive eller ikke selektive feller for reaktive oksygenarter.
Med den potensielle rollen til NO og ROS i fysiopatologi, kan de nye derivater beskrevet tilsvarende generelle formel (I) produsere fordelaktige effekter ved behandling av patologier hvor disse kjemiske arter er involvert. Spesielt: Proliferative og inflammatoriske sykdommer så som for eksempel aterosklerose,
pulmonal hypertensjon, åndenød, glomerulonefritt, portal hypertensjon, psoriasis, artrose og revmatoid artritt, fibroser, angiogenese, amyloidoser, inflammasjoner i
mave-tarm-systemet (ulcerative eller ikke ulcerativ kolitt, Crohn's sykdom), diaré. Sykdommer som påvirker lungesystem eller luftveier (astma, sinusitt, rhinitt). Cardio-vaskulære og cerebro-vaskulære lidelser omfattende for eksempel migrene,
arteriell hypertensjon, septisk sjokk, ischemisk eller hemorragisk hjerte- eller
cerebrale infarkter, ischemi og tromboser;
Lidelser i sentralt eller perifert nervesystem så som for eksempel neuro-degenerative sykdommer hvor det spesielt kan nevnes cerebrale infarkter, sub-arachnoid blødning, aldring, senil demens omfattende Alzheimer's sykdom, Huntington's chorea, Parkinson's sykdom, Creutzfeld Jacob sykdom og prion sykdommer, amyotrofisk lateralsklerose; okulære nevropatier så som glaukom men også smerte, cerebral og benmarg traumer, avhengighet av opiater, alkohol og vanedannende substanser, kognitive lidelser, encefalopatier og encefalopatier med
viral eller toksisk opprinnelse;
Lidelser i skelettmuskel og neuromuskulære ledd (myopati, myose) så vel som
hudsykdommer.
Katarakter.
Organ transplantater.
Autoimmune og virale sykdommer så som for eksempel lupus, AIDS, parasitt og
virale infeksjoner, diabetes og multippel sklerose.
Kreft.
Nevrologiske sykdommer forbundet med forgiftning (Kadmium forgiftning,
inhalering av n-heksan, pesticider, herbicider), forbundet med behandlinger
(radioterapi) eller lidelserav genetisk opprinnelse (Wilson's sykdom).
Alle patologier karakterisert ved en for høy produksjon eller dysfunksjon av NO
og/eller ROS.
I alle disse patologier, er det eksperimentell bevis som demonstrerer involvering av NO eller ROS ( J. Med. Chem. (1995) 38, 4343-4362; Fri Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Neuroscientist (1997) 3,327-333).
Videre er det i tidligere patenter av oppfinnerene allerede beskrevet NO Syntase inhibitorer og anvendelse av dem (Patenter US 5,081,148; US 5,360,925) og mer nylig kombina-sjonen av disse inhibitorer med produkter som har antioksydant eller antiradiculære egen-skaper (Patentsøknad PCT WO 98/09653). I søknader som enda ikke er publisert har de også beskrevet andre derivater av amidiner eller, mer nylig, derivater av aminopyridiner. Disse derivater av amidiner eller aminopyridiner er karakteristiske ved at de er inhibitorer av NO Syntaser og inhibitorer av ROS.
Gjenstand for søknad WO 95/05363 er forbindelser som er inhibitorer av NO syntaser med den generelle formel (Al)
hvor
D representerer fenyl, pyridinyl eller en aromatisk heterocyklisk gruppe med 5 medlemmer inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, N og S, disse tre grupper er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, halogen, (d-C6)perfluoralkyl eller D representerer (Ci-C6)-perfluoralkyl;
R<1> representerer hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller halogen;
R2 representerer-X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)„NHCO(CH2)sNR<3>R<4>,
-X(CH2)PNR<3>R<4>, -X(CH2)„NHCOR<5> OR (CH2)qNHC(NH)R<6>,
R3 og R<4> representerer uavhengig hydrogen, (Ci-C6)alkyl, -(CH2)rA, -(CH2)mOA eller -CH(CH3)(CH2)tA;
eller NR3R4 gruppen representerer 1-indanyl, piperonylamino, piperidynyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl eller piperazinyl eventuelt substituert i stilling 4 med (Ci-C6)alkyl;
R<5> representerer (C|-C6)alkyl, (Ci-C6)perfluoralkyl, -(CH2)r-A eller -0(CH2)wA;
A representerer fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller en aromatisk heterocyklisk gruppe med 5 medlemmer inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, N og S, disse 4 grupper er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra (Ci-Ce)alkyl, halogen, nitro, cyano og trifluormetyl;
R6 representerer fenyl, pyridinyl eller en aromatisk heterocyklisk gruppe med 5 medlemmer inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, N og S, disse tre grupper er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkoksy, halogen, (Ci-C6)perfluoralkyl eller R6 representerer (Ci-C6)perfluoralkyl;
n og r representerer uavhengig hele tall fra 0 til 6;
p og w representerer uavhengig hele tall fra 1 til 5;
m representerer et helt tall fra 2 til 5;
q og t representerer uavhengig hele tall fra 0 til 5;
s representerer et helt tall fra 1 til 3;
X representerer O eller en binding;
Z representerer O, NR<7> eller en binding;
R7 representerer hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl;
idet det skal forstås at:
(a) D, når den inneholder et heteroatom, er ikke forbundet med gjenværende av forbindelsen med formel (Al) av heteroatomet; (b) når R<2> representerer -X(CH2)nZCONR3R4 og verken X eller Z representerer en
binding representerer n deretter et helt tall fra 2 til 6;
(c) når R<2> representerer -X(CH2)„NHCO(CH2)sNR<3>R<4> eller a-X(CH2)nNHCOR<5> og X
representerer O, representerer n deretter et helt tall fra 2 til 6;
(d) når R<2> representerer -X(CH2)PNR<3>R<4> og X representerer O, representerer p deretter
et helt tall fra 2 til 5;
(e) når R<2> representerer -(CH2)qNHC(NH)R<6>, R<1> representerer hydrogen, D
representerer fenyl og R6 representerer fenyl, representerer deretter q ikke 0;
(f) når R<2> representerer -(CH2)qNHC(NH)R6, R<1> representerer hydrogen, D og R<6>
representerer 2-klorfenyl, representerer deretter q ikke 0;
(g) når R2 representerer -(CH2)qNHC(NH)R<6>, R1 representerer hydrogen, D og R<6>
representerer 3-pyridinyl, representerer deretter q ikke 0; og
(h) når R<2> representerer -(CH2)qNHC(NH)R<6>, R<1> representerer hydrogen, D og R<6>
representerer 4-pyridinyl, representerer deretter q ikke 0.
En gjenstand ifølge Patentsøknad PCT WO 98/42696 er forbindelser som er inhibitorer av NO syntaser og ROS feller med den generelle formel (A2)
hvor
A representerer én av
rester hvor Ri og R2 representerer uavhengig et hydrogenatom, halogen, OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R3 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -COR4 rest,
R4 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
og R5 representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 medlemmer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen, furan, pyrrol eller tiazol rester, arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrester som har 1 til 6 karbonatomer,
X representerer-Zi, -Zi-CO-, -CH=CH-CO-, -Zi-NR3-CO=, -Z1-NR3-CS-, -Z1NR3-SO2-eller en enkeltbinding;
Y representerer en rest valgt fra -Z2-Q, piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5 dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin, -NR3-Z2-Q-, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-NH-CO-Z2-, -NH-NH-Z2-, -NR3-O-Z2-, -NR3-S02-NR3-Z2, -O-Z2-Q-, -O-CO-Z2-Q eller -S-Z2-Q- rester, hvor Q representerer en enkeltbinding, O-Z3, R3N-Z3 eller S-Z3;
Zi, Z2 og Z3 representerer uavhengig en enkeltbinding eller en lineær eller forgrenet alkylenrest som har 1 til 6 karbonatomer,
og R6 representerer et hydrogenatom eller OH gruppe.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er nye derivater av amidiner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til generelle formel (I) karakterisert ved at de omfatter forbindelsene med den generelle formel (T):
hvor A representerer:
enten en
rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig halogen, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R5 representerer et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer;
eller en
rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH eller SR14 gruppe, et halogen eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO- R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en
rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogen, OH eller SR6 gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest,
R4 og R5 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
eller R4 og R5 danner sammen med nitrogenatomet en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som har 4 til 7 medlemmer og 1 til 3 heteroatomer omfattende allerede til stede nitrogenatom, ytterligere heteroatomer er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, N og S atomer,
eller videre R4 representerer en alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd eller alkylkarbonylrest og deretter R5 representerer H,
R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer;
eller en
rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en rest hvor R7 og Rs representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller en
rest hvor R9 representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
eller en
rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og Ri7 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkylrest eller også R17 representerer en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest,
eller en rest hvor Rio og Ri i representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller til slutt én av
rester,
B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 medlemmer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen, furan, pyrrol eller tiazol rester, arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrester som har 1 til 6 karbonatomer,
eller også B representerer en NR13R14 rest, hvor R13 og R14 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller Rl3 og R14 danner sammen med nitrogenatomet en ikke aromatisk heterocyklisk gruppe med fem til seks medlemmer, elementer av kjeden er valgt fra en gruppe omfattende
-CH2-, -NH-, -O- eller -S-; X representerer en binding eller en -(CH2)m-, -(CH2)m-C0, -0-(CH2)m-, -S-(CH2)nr, -NR36-(CH2)m-, -CO-NR36-, -0-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-, -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-, -CH=CH- eller -CH=N- rest;
Y representerer en binding eller en -(CH2)n- eller -(CH2)rQ-(CH2)s- rest,
Q representerer en piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin,
2,5-dimetylpiperazin, piperidin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, pyrrolidin, azetidin eller tiazolidin rest eller en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer;
O representerer en binding eller en -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-S-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, -(CH2)p-CO-NR37-(CH2)q- eller -CO-(CH2)p-NR37-(CH2)q-rest;
Rl2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
Rl5 og Ri6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor Ri8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
m, n, p, q, r og s er hele tall fra 0 til 6;
idet det skal forstås at:
- hvis A representerer
rest representerer Y en piperidin rest;
- hvis A representerer
rest representerer Y en -(CH2)rQ-(CH2)s- rest hvor Q representerer en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer; og
- og hvis A representerer
rest hvor minst to av Ri, R2, R3 og R5 restene representerer H, da representerer X en - CH=CH- eller -CH=N- rest og X-Y-O- gruppen representerer ikke en -CH=CH-CO-0- rest hvor <D representerer en hvilken som helst rest;
idet det er å bemerke at:
med alkyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstår som en lineær forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer,
i alkoksy, alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd, alkylkarbonyl, (heterocyklo)alkyl og aralkylrestene, har alkylrestene betydningen angitt ovenfor,
med alkenyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstås en lineær forgrenet alkylrest med 2 til 6 karbonatomer og som presenterer minst en umetning (dobbeltbinding),
med karbocyklisk eller heterocyklisk aryl forstås et karbocyklisk eller heterocyklisk system omfattende 1 til 3 ringer med minst en aromatisk ring, idet et system er nevnte heterocykliske gruppe hvor minst en av cyklene som den utgjør omfatter et heteroatom (O, N eller S),
med heterocyklisk gruppe menes tiofen, piperidin, piperazin, kinolin, indolin og indolrester,
idet nevnte generelle formel (I) også omfatter de følgende forbindelser:
- 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{ 2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2,6-dihydroksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N- {1 -[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-l-piperazinyl] fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]fenoksy} azetidin; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4- {[2-tienyl(imino)metyl]amino }benzen-butanamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino}benzen-propanamid; - N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} fenetyl)-2-hydroksy-5-metoksy-3-metylbenzamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - 3- [(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - N'-(4- {2-[(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)amino]etyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7)8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksirnidamid; - N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]fenyl}-2 tiofenekarboksimidamid;
-N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-
2- tiofenekarboksimidamid;
- N-{4-[2-( 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)ethyl]phenyl}-
2- tiofenekarboksimidamid;
eller også saltene av produktene med den generelle formel (I).
Med alkyl, når ikke noe nærmere er angitt, er forstått en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer. Med cykloalkyl, når ikke noe nærmere er angitt, er forstått et karbonert monocyklisk system som har 3 til 7 karbonatomer. Med alkenyl, når ikke noe nærmere er angitt, er forstått en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer og som presenterer minst én umetning (dobbeltbinding). Med alkynyl, når ikke noe nærmere er angitt, er forstått en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer og presenterer minst én dobbel umetning (trippelbinding). Med karbocyklisk eller heterocyklisk aryl er forstått et karbocyklisk eller heterocyklisk system omfattende minst en aromatisk ring, en system er heterocyklisk når minst én av cyklene som utgjør den omfatter et heteroatom (O, N eller S). Med heterocyklisk gruppe er forstått et mono- eller polycyklisk system, idet nevnte system omfatter minst et heteroatom valgt fra O, N og S og er mettet, delvis eller fullstendig umettet eller aromatisk. Med halogenalkyl er forstått en alkylrest hvor minst én av hydrogenatomene (og eventuelt alle) blir erstattet med et halogenatom.
Med alkyltio, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl og aralkylrester er forstått henholdsvis alkyltio, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, aminoalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl og (heterocyklo)alkyl hvor alkylresten har betydningen angitt tidligere.
Med heterocyklisk gruppe er forstått tiofen, piperidin, piperazin, kinolin, indolin og indol rester. Med lineær eller forgrenet alkyl som har 1 til 6 karbonatomer, er forstått spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, heksyl, isoheksylrester. Til slutt, med halogen, er forstått fluor, klor, brom eller jodatomer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre produkt som svarer til generelle formel (I') og videre:
A representerer:
enten en
rest hvor RI, R2 og R3 representerer uavhengig OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R5 representerer et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en
rest hvor RI, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R4 og R5 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
eller R4 og R5 danner sammen med nitrogenatomet en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som har 4 til 7 medlemmer og 1 til 3 heteroatomer omfattende allerede til stede nitrogenatom, idet ytterligere heteroatomer er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, N og S atomer,
eller også R4 representerer en alkylsulfonyl eller alkylkarbonylrest og deretter R5 representerer H,
eller en
rest hvor RI, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe, et halogen eller lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer,
eller en
rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en
rest hvor R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe,
eller en
rest hvor R9 representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer,
eller en
rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R17 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkylrest eller R17 representerer videre en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest,
eller en rest hvor RIO og RI 1 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller til slutt
resten
B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 medlemmer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen, furan, pyrrol eller tiazol rester, arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrester som har 1 til 6 karbonatomer,
X representerer en binding eller en -(CH2)m-, -(CH2)m-CO, -0-(CH2)m-, -S-(CH2)m-, -NR36-(CH2)m-, -CO-NR36-, -0-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-eller -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO- rest;
Y representerer en binding eller en -(CH2)n- eller -(CH2)r-Q-(CH2)s- rest,
Q representerer en piperazin, piperidin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, azetidin eller tiazolidin rest eller en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer;
O representerer en binding eller en -(CH2)p-0-(CH2)q- rest;
R12 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
R15 og R16 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor RI8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
m, n, p, q, r og s er hele tall fra 0 til 6;
eller et salt av et slikt produkt.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge oppfinnelsen én av de følgende forbindelser:
- 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2-hydroksy-5-metyltio-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2,6-dihydroksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4,5,6-trimetoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} - benzamid; - 2-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,4-dihydroksy-3,6-dimetyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2,7-dihydroksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-2-naftalenekarboksamid; - 2-hydroksy-4-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{ l-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2,6-bis-(l, l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-l-piperazinyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; -1 -(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3- {4- [(imino(2-tienyl)metyl)amino] fenoksy}azetidin; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-propanamid; - fert-butyl 2- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)amino] -karbonyl} - 4-metoksyfenylkarbamat; - 2-amino-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-5-metoksybenzamid; - 5-amino-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-2-hydroksybenzamid; - N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-2-hydroksy-5-metoksy-3-metylbenzamid; - N-[2-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}anilino)-2-oksoetyl]-3,5-di(ferf-butyl)-4-hydroksybenzamid; - N'-{4-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)- 1-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - 4-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino }fenyl)-N- {4-[(metylsulfonyl)-amino]fenyl }butanamid; - 4-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]butanamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - (4/?)-2-(3 - {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} -fenyl)-N- [4-(dimetylamino)fenyl] -1,3-tiazolidin-4-karboksamid; - N'- [4-(4- {2- [3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksy-fenoksy] acetyl} -1 -piperazinyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; - N- {4-[4-(2- {[3,5-di(etrt-butyl)-4-hydroksyfenyl]tio} acetyl)-1 -piperazinyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{4-[2-(4-hydroksy-2,3,5,6-tetrametylfenoksy)-acetyl]-l-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-fenetyl)-2-[3,5-di(fert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]acetamid; - N-{4-[2-({2- [3,5-di(ferr-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - te/t-butyl 3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl{3-[4-(dimetylamino)anilino]-3-oksopropyl }karbamat; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -benzyl-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)propanamid; - 3 - [(3 - {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} benzyl)amino] -A^- [ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3 - dihydro- l//-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} fenetyl)-amino]metyl} fenyl)acetamid; - N'-[4-(2- {[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-fenyl-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'- [4-(2- {[3 -(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl] amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]amino}-etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{2-[(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid ;
- 4-{ [(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-amino]metyl}-
1- pyridiniumolat;
- N'-[4-(2-{[(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)metyliden]-amino}etyl)fenyl]-2- tiofenekarboksimidamid; - tert- butyl 4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino }fenetyl(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)karbamat; - N'- {4-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-{4-[( 1 -benzhydryl-3-azetidinyl)oksy]fenyl}-2-tiofen-karboksimidamid; - N'-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-2-tiofen-karboksimidamid; - N'-(4- {4- [2-hydroksy-2-metyl-4-(2,4,5-trimetyl-3,6-diokso-1,4-cykloheksadien-1 -yl)butanoyl] -1 -piperazinyl} fenyl)-2-tiofen-karboksimidamid; - N- {4-[2-( 1,3-dimetyl-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)etyl]fenyl} - 2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{4-[2,6-di( 1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-{4-[2-({[4-(dimetylamino)anilino]karbonyl}amino)-etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - N-{[l-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]-amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl}-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid; - N'-{4-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)- 1-piperidinyl]-fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{2-[[5-(dimetylammo)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]-(m tiofenekarboksimidamid; - 4-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-Af-{ l-[3-(dimetylamino)propyl]-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl}butanamid; - 3-[(5- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -2-metoksybenzyl)amino]-A^-[l-(l-naftylmetyl)-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid; eller et salt derav; - 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-dimetoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino }benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{l-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino}benzen-propanamid; - 5-amino-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)-2-hydroksybenzamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - N- {4-[2-( {2- [3,5-di(fert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl} amino)etyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-[4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)am indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -benzyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)propanamid; - 3 - [(3 - {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} benzyl)amino] - N- [ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3 - dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)-amino]metyl} fenyl)acetamid; - N'-[4-(2- {[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-fenyl-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino }etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{ 2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-{4-[2-({[4-(dimetylamino)anilino]karbonyl}amino)-etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamid; - N-{ [l-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]-amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl}-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid; eller et salt derav; - 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino ]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl] amino }benzen-propanamid ; - 5-amino-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} fenetyl)-2-hydroksybenzamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3- (2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3- (3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - N- {4-[2-({ 2-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl} amino)etyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]arnino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} -benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4- hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl)amino]-AT-[l-(l-naftylmetyl)-2,3-dihydro-l#-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2- {[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl] amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid;
- N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl Jfenyl)-
2-tiofenekarboksimidamid; eller et salt derav;
- N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino}benzen-propanamid; - N-{4-[2-({2-[3,5-di(fert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino]-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -metyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl)amino]- N-[ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3-dihydro- l/f-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl] amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid;
eller et salt av den sistnevnte.
I visse tilfeller kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatte asymmetriske karbonatomer. Som et resultat har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse to mulig enantiomere former, dvs. "R" og "S" konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse omfatter de to enantiomere former og alle kombinasjoner av disse formene, omfattende "RS" racemiske blandinger. I en anstrengelse på å forenkle, når ingen spesifikk konfigurasjon er angitt i strukturell formeler, skal det forstås at de to enantiomere former og deres blandinger er representert.
Oppfinnelsen gir videre, som nye industriell produkter, forbindelsene med den generelle formel (IS), som er anvendelige syntesemellomprodukter ved fremstilling av produkter med den generelle formel (I), generelle formel (IS) hvor
hvor A representerer:
enten en
Oppfinnelsen angår videre forbindelsene med den generelle formel (IS'), som er syntese mellomprodukter ved fremstilling av produkter med den generelle formel (I)
hvor:
n representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe av karbamat type;
R15 og RI6 representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor RI8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer;
T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2;
R17 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkyl eller R17 representerer også en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest;
og p er et helt tall fra 0 til 6.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre medikament, kjennetegnet ved at det er et produkt med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel minst et produkt ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament for behandling av proliferative og inflammatoriske sykdommer; sykdommer som påvirker lungesystem eller luftveier; cardio-vaskulære og cerebro-vaskulære lidelser, lidelser i sentralt eller perifert nervesystem, lidelser i skelettmuskel og neuromuskulære ledd, katarakter, organ transplantater, autoimmune og virale sykdommer, kreft; og nevrologiske sykdommer
Det er videre beskrevet anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament ment for å hemme lipidperoksydasjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament som har både en NO syntase hemmende aktivitet og en lipidperoksydasjons-hemmende aktivitet.
Med farmasøytisk akseptable salt forstås spesielt addisjonssalter av uorganiske syrer så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, difosfat og nitrat eller av organiske syrer så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metan-sulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, oksalat og stearat. Saltene dannet fra baser så som natrium eller kaliumhydroksyd faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, når de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter kan det refereres til "Farmasøytiske salter", 7. Pharm. Sei. 66:1(1977).
Det farmasøytiske preparatet kan være i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, gelatinkapsler, liposomer eller suppositorier. Passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinyl-pyrrolidin og voks.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i væske fra, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. Passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykoler, så vel som deres blandinger, i varierende proporsjoner, i vann.
Administreringen av et medikament ifølge oppfinnelsen kan utføres ved topisk, oral, parenteral vei, ved intramuskulær injeksjon, osv.
Administreringsdose som kommer i betraktning for et medikament ifølge oppfinnelsen omfatter mellom 0,1 mg og 10 g i henhold til typen aktiv forbindelse som blir anvendt.
I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor.
FREMSTILLING AV FORBINDELSENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilsvarende til generelle formel (I) men ikke til den generelle formel (I') kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i eksemplene. Produktene med den generelle formel (I<*>) blir fremstilt som beskrevet nedenfor.
Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I'):
Forbindelsene med den generelle formel (I') kan fremstilles fra mellomprodukter med den generelle formel (II) i henhold til Diagram 1 hvor A, B, X, Y, O og R12 er som definert ovenfor og Gp er en beskyttende gruppe med karbamat type, for eksempel t-butoksykarbonylgruppe.
Anilin-derivatene med generell formel (II) kan kondenseres med forbindelser med den generelle formel (III), hvor L representerer en avspaltbar gruppe (for eksempel en alkoksy, alkyltio, aralkyltio, sulfonsyre, halogenid, arylalkohol eller tosylrest), for å produsere den endelige forbindelsen med den generelle formel (I') av substituert amidin-type (cf. Diagram 1). For eksempel for B = tiofen, kan derivatene med generelle formel (II) kondenseres med S-metyltiofentiokarboksamidhydrojodid, fremstilt i henhold til en metode i litteraturen ( Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). Kondensering kan utføres ved oppvarmning i en alkohol (for eksempel i metanol eller isopropanol), eventuelt i nærvær av DMF ved en temperatur omfattet mellom 50 og 100 °C i en varighet generelt omfattet mellom noen få timer og natten over.
I det spesielle tilfellet hvor A representerer en pyridin-oksyd, blir pyridinoksydasjonen bare utført i løpet av siste syntesetrinn på grunn av svakhetene med disse forbindelser i reduksjon av medium. Metaklorperbenzosyre, anvendt som oksydasjonsmiddel, tillater oppnåelse av pyridin-oksydderivater med generelle formel (I')-
Saltdannelse av forbindelsene med den generelle formel (F), når utført i nærvær av en sterk syre så som for eksempel saltsyre, tillater aminene som er beskyttet i form av tert-butylkarbamat i løpet av syntesen å bli frigjort samtidig.
I tilfellet hvor B er et amin, er de endelige forbindelser med den generelle formel (T) guanidiner. Disse kan fremstilles, for eksempel ved kondensering av aminene med den generelle formel (II) med derivatene av generelle formel (IV) eller (IV). Reagensene med den generelle formel (IV) hvor L representerer, for eksempel en pyrazol-ring blir kondensert med aminene med den generelle formel (II) i henhold til betingelsene beskrevet i litteraturen (7. Org. Chem. (1992) 57, 2497-2502), tilsvarende for reagensene med den generelle formel (IV) hvor L representerer, for eksempel en pyrazol-ring og Gp representerer en tBuOCO gruppe ( Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) eller når L representerer -N-SO2-CF3 gruppe og Gp representerer tBuOCO gruppe (7. Org. Chem.
(1998) 63, 3804-3805). I løpet av det endelige syntesetrinnet, blir avbeskyttelse av guanidinfunksjonen utført i nærvær av en sterk syre så som for eksempel trifluoreddiksyre. Forbindelser med den generelle formel (I') som definert ovenfor kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor A, B, X, Y.O og R39 er som definert ovenfor,
blir omsatt med mellomproduktet med den generelle formel (III)
hvor B er som definert ovenfor og L representerer en avspaltbar gruppe, for eksempel en alkoksy, alkyltio, aralkyltio, sulfonsyre, halogenid, arylalkohol eller tosylrest.
Derfor er gjenstand for foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I') som definert ovenfor og hvor B representerer et amin, idet nevnte prosess er karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor A, B, X, Y,0 og R39 er som definert ovenfor, blir omsatt a) enten med mellomproduktet med den generelle formel (IV)
hvor L representerer en avspaltbar gruppe, for eksempel en alkoksy, alkyltio, aralkyltio,
sulfonsyre, halogenid, arylalkohol eller tosylrest,
b) eller med mellomproduktet med den generelle formel (IV)
hvor L representerer en avspaltbar gruppe, for eksempel en alkoksy, alkyltio, aralkyltio,
sulfonsyre, halogenid, arylalkohol eller tosylrest og Gp er en beskyttende gruppe med karbamat type, for eksempel t-butoksykarbonylgruppe,
denne reaksjonen er fulgt, i tilfellet hvor reaksjonen med forbindelsen med den generelle formel (IV) er valgt, ved hydrolyse i nærvær av en sterk syre, for eksempel trifluoreddiksyre.
Spesifikt tilfelle hvor A representerer en 2,3,5-trimetyl-benzokinon:
Forbindelsene med den generelle formel (I') hvor A representerer en 2,3,5-trimetylbenzo-kinon og X = -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO- med B, Y, O og R39 som definert ovenfor kan oppnås fra forbindelsene omfattende en Trolox gruppe, Diagram 1'. Reaktiviteten til Trolox med hensyn til fri rester tillater en kjemisk modifikasjon av denne gruppen idet virkningen av FeCl3 i et vandig medium ( Heiv. Chim. Acta (1963) 46, 333) forårsaker en radiculær åpning av benzopyransystemet og fører til forbindelsene med den generelle formel (I').
FREMSTILLING AV FORBINDELSER MED DEN GENERELLE FORMEL (II):
Ikke-kommersielle mellomprodukter med den generelle formel (II), blir oppnådd enten ved kobling av en beskyttende gruppe eller ved reduksjon av en forløper av nitrotype, som illustrert i syntesen diagramene nedenfor.
Reduksjon av forløpere for nitrotype:
Reduksjonen av nitrofunksjonen til mellomproduktene med den generelle formel (V), Diagram 2, hvor A, X, Y, O og R39 er som definert ovenfor, blir generelt utført ved katalytisk hydrogenering, i etanol, i nærvær av Pd/C, bortsett fra i tilfellet av molekyler sensitive for disse betingelsene hvor nitrogruppen er selektivt redusert, for eksempel ved oppvarmning av produktet i et passende løsningsmiddel så som etylacetat med litt etanol i nærvær av SnCtø ( J. Heterocyklisk Chem. (1987), 24, 927-930; Tetrahedron Letters
(1984), 25 (8), 839-842) eller ved anvendelse av NaBH4-biCl3 ( Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) i et løsningsmiddel så som etanol eller deretter ved anvendelse av Raney Ni med hydrazinhydrat tilsatt ( Monatshefte flir Chemie, (1995), 126,725-732) eller også ved anvendelse av SnCl2 i nærvær av Zn ( Syntese (1996), (9), 1076-1078). I det spesielle tilfellet med indolderivater med generelle formel (V) (Diagram 6), blir forsiktige reduksjonsbetingelser av nitrofunksjonen (Zn i eddiksyre) alltid ledsaget av tap av umetning at nivået av 1,2,3,6-tetrahydropyridin for å produsere piperidin.
Avbeskyttelse av aminogruppen:
Mellomproduktene med den generelle formel (II), hvor A, X, Y, O og R39 er som definert ovenfor, kan også fremstilles fra mellomproduktene med den generelle formel (VI), Diagram 3, som er forbindelser omfattende et amin beskyttet i form av for eksempel på 2,5-dimetylpyrrole (N=Gp') eller av terf-butyl karbamat (NH-Gp). Pyrrolener blir for eksempel avbeskyttet ved oppvarmning i nærvær av hydroksylamin-hydroklorid i minst 24 timer for å til slutt produsere primære aminer med den generelle formel (II). Aminene beskyttet i form av terf-butyl karbamater blir frigjort på standard måte i surt medium ved behandling med trifluoreddiksyre eller saltsyre.
FREMSTILLING AV FORBINDELSER MED DEN GENERELLE FORMEL (V):
Syntese av karboksamidene:
Karboksamidene med den generelle formel (V), Diagram 4, hvor X representerer -CO-NR36- og A, Y, Q, O, R39 og R36 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av syrene med den generelle formel (VII) med de kommersielle aminene med den generelle formel (VIII) under standard betingelser for peptidsyntese (M. Bodanszky og A. Bodanszky, Practice av Peptidsyntese, 145 (Springer-Verlag, 1984)) i THF, diklormetan eller DMF i nærvær av et koblingsreagens så som dicykloheksylkarbo-diimid (DCC), l,l'-karbonyldiimidazol (CDI) ( J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (EDC eller WSCI) (John Jones, kjemisk syntese av peptider, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)). Syntesene av ikke-kommersielle syrer med den generelle formel (VII) er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene"
( A- X- CO- N series)
Karboksamidene med den generelle formel (V), Diagram 5, hvor X representerer -0-(CH2)m-, -S-(CH2)m- eller -NR36-(CH2)m- med A, Y, O, R39 og R36 som definert ovenfor (Q er en heterocyklisk gruppe), blir fremstilt ved kondensering av syrene med den generelle formel (IX) med aminene med den generelle formel (X) eller (XXII) under standard betingelser for peptidsyntese som beskrevet tidligere. Syntesene av syrene med den generelle formel (IX) og av aminene med den generelle formel (X), ikke-kommersiell,
er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene"
Syntese av derivatene av 1,2,3,6-tetrahydropyridin:
Indolderivater med generelle formel (V), hvor Q representerer 1,2,3,6-tetrahydropyridin, O, R30 og R39 er som definert ovenfor, blir fremstilt fra substituerte kommersielle indoler med den generelle formel (XI), Diagram 6. eksperimentell protokoll av kondenserings-reaksjonen med piperidon er beskrevet i Eur. J. Med. Chem. (1987) 22, 33-43. Mellomproduktet med den generelle formel (XII) blir deretter kondensert på standard måte med de halogenerte derivater med generelle formel (XIII) i nærvær av en base så som f.eks. Na2C03, i et passende polart løsnings-middel så som for eksempel DMF, for å produsere mellomproduktene med den generelle formel (V) (spesifikt tilfelle med mellomproduktene med den generelle formel (V)). Derivatene med generelle formel (Va) (spesifikt tilfelle av mellomproduktene med den generelle formel (V)), Diagram 7, hvor Q representerer 1,2,3,6-tetrahydropyridin, <D, Y og R39 er som definert ovenfor, Hal er et halogenatom, er også fremstilt ved kondensering av 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrin med de halogenerte derivater med generelle formel (XIII) i nærvær av en base så som for eksempel K2CO3, i et passende polart løsningsmiddel så som for eksempel DMF. Alternativt kan forbindelsene med den generelle formel (Va) oppnås ved Mitsonobu type kondensering ( Syntese (1981), 1) mellom 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrin og alkoholiske derivater med generelle formel (XVIII).
Syntese av Teofyllinderivater:
Teofyllinderivater med generelle formel (Vb) (spesifikt tilfelle av mellomproduktene med den generelle formel (V)), Diagram 8, hvor Y, 0 og R39 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av kommersiell Teofyllin med de halogenerte derivater med generelle formel (XIV) i nærvær av en base så som for eksempel NaOH, i en hydro-alkoholisk løsningsmiddel.
Syntese av etere med den generelle formel (V):
Når O, representerer -(CH2)p-0-(CH2)q-, med A, Q, R39, p og q som definert ovenfor, kan etere med den generelle formel (V), Diagram 9, fremstilles i et enkelt trinn ved kondensering av alkoholene med den generelle formel (XV) med de halogenerte derivater med generelle formel (XVI) i nærvær av en base så som for eksempel NaH i et polart løsningsmiddel så som for eksempel THF.
Når O representerer -(CH2)p-0-(CH2)q-, med A, R39, p og q som definert ovenfor, kan etere med den generelle formel (V) også fremstilles fra de halogenerte derivater med formel (XVII) og alkoholene med den generelle formel (XVIII), Diagram 10, i nærvær av en base så som for eksempel NaH i et polart løsningsmiddel så som for eksempel DMF.
Syntese av karboksamider ( A- X- N- CO- serier) :
Karboksamidene med den generelle formel (V), Diagram 11, hvor A, R39, R36, Y og O er som definert ovenfor, blir fremstilt under samme peptidkoblings-betingelser som karboksamidene fra A-X-CO-N- seriene. Fremstilling av ikke-kommersielle aminer med den generelle formel (XIX) og syrer med den generelle formel (XX) er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene"
Syntese av aminene ved reduserende aminering:
Aminene med den generelle formel (V), Diagram 12, hvor A, R39, R36, Y, m og O er som definert ovenfor, kan fremstilles ved kondensering av et aldehyd med den generelle formel (XXI) med et kommersielt amin med den generelle formel (XXII) i et reduksjonsmedium. Reaksjonen finner sted i et alkoholisk løsningsmiddel så som for eksempel metanol i nærvær av en pulverulent 4 A o molekylsikt, aktivert på forhånd og av et reduksjonsmiddel så som for eksempel NaBH4 eller NaBH3CN. Før tilsetning av reduksjonsmidlet kan noen iminer isoleres som mellomprodukter med den generelle formel (V).
Sekundære aminer med den generelle formel (V) blir deretter beskyttet i form av tert-butylkarbamat i nærvær av di-tø/?-butyldikarbonat og av en base så som for eksempel trietylamin og i et løsningsmiddel så som for eksempel diklormetan. Syntesene av ikke-kommersielle aldehyder med den generelle formel (XXI) er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene"
Aminene med den generelle formel (V), Diagram 13, hvor A, X, R39, R37, p og q er som definert ovenfor, kan også fremstilles ved kondensering av et amin med den generelle formel (XXIII) med en kommersielt aldehyd med den generelle formel (XXIV) i et reduksjonsmedium under betingelsene beskrevet tidligere. Sekundære aminer med den generelle formel (V) blir deretter beskyttet i form av te/?-butylkarbamat, under betingelsene beskrevet tidligere. Syntesene av aminene med den generelle formel (XXIII) er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene". Videre kan ikke-kommersielle aldehyder med den generelle formel (XXVI) fremstilles i henhold til J. Org. Chem., 1993, 58,1385-92.
Syntese av aminene ved reduksjon av karboksamidene:
Aminene med den generelle formel (V), Diagram 14, hvor A, X, R39, R37 og q er som definert ovenfor, kan oppnås ved reduksjon av karboksamidderivater med generelle formel (V), syntesen er som beskrevet i "Syntese av karboksamidene". (Diagram 4). Reduksjonstrinnet blir utført i et vannfritt medium, ved oppvarmning ved 70-80 °C, i nærvær av et karboksamidselektivt reagens så som for eksempel BH3.THF, i et løsnings-middel så som for eksempel THF. Sekundære aminer således fremstilt kan beskyttes i form av tert- buty\ karbamat under betingelsene beskrevet tidligere.
Syntese av urinstoffene:
Urinstoffene med den generelle formel (V), Diagram 15, hvor A, Y, O, R39, R36 og R37 er som definert ovenfor, kan oppnås ved omsetning av aminene med den generelle formel (XIX) med aminene med den generelle formel (XXII) i nærvær av trifosgen og av en base så som for eksempel diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel så som diklormetan i henhold til en eksperimentell protokoll beskrevet i J. Org. Chem. (1994) 59 (7), 1937-1938.
Syntese av pyrrolidinyl-pyrimidin derivater:
Pyrimidinderivater med generell formel (V), Diagram 16, hvor Q representerer piperazin, O og R39 er som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av 4-klor-2,6-di-pyrrolidin-l-yl-pyrimidin (/. Med. Chem. (1990) 33 (4), 1145-1151) med piperazin-derivater med generelle formel (X), ved oppvarmning, i 24 til 48 timer, i vannfri pyridin ved en temperatur på 80-110 °C.
Syntese av karboksamidene ( A- X- CO- N serier) :
Karboksamidene med den generelle formel (VI), Diagram 17, hvor A, Y, 0, R39, R36, Gp og Gp' er som definert ovenfor, kan fremstilles fra kommersielle syrer med den generelle formel (VII) og aminene med generelle formlene (XXV) eller (XXVI) under standard betingelser for peptidsyntese som beskrevet tidligere. Syntesene av aminene med generelle formlene (XXV) og (XXVI) er beskrevet i "Fremstilling av mellomproduktene"
Syntese av karboksamidene ( A- X- N- CO serier) :
Karboksamidene med den generelle formel (VI), Diagram 18, hvor A, Y, O, R39, R36
og Gp er som definert ovenfor, kan fremstilles ved kondensering av aminene med den generelle formel (XIX), beskrevet tidligere, med syrene med den generelle formel (XXVII) under standardbetingelser for peptidsyntese som beskrevet tidligere. Syrene med den generelle formel (XXVII) kan lett oppnås ved beskyttelse av anilinfunksjonen i form av, for eksempel tert- butyl karbamat under standard betingelser.
FREMSTILLING AV FORSKJELLIG SYNTESEMELLOMPRODUKTER:
Syntese av mellomprodukter (VII):
Ikke-kommersielle syrer med den generelle formel (VII) hvor A er som definert ovenfor kan oppnås ved anvendelse av metodene i litteraturen. For eksempel blir 2-hydroksy-4,5,6-trimetoksybenzosyre oppnådd i to trinn fra 3,4,5-trimetoksyfenol i henhold til 7. Org. Chem. (1961) 26,1221-1223, Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890 eller Kan. 7. Chem. (1972) 50, 1276-1282.
Visse syrer med den generelle formel (VII), hvor A er som definert ovenfor, omfatter et amin (Ri substituent) som må bli beskyttet i form av et karbamat, spesielt tert-butyl, før utføring av kondenseringenstrinnet. Denne beskyttelsen blir utført under standard betingelser beskrevet i "M. Bodanszky et A. Bodanszky, Practice av Peptidsyntese, 145 (Springer Verlag, 1984)".
Syrederivater av benzofuraner blir fremstilt ved anvendelse av en eksperimentell protokoll beskrevet i 7. Org. Chem. (1989) 54, 560-569.
Syntese av mellomprodukter (IX):
Ikke-kommersielle syrer med den generelle formel (IX) hvor X representerer -0-(CH2)nr med A som definert ovenfor blir fremstilt fra hydrokinoner med den generelle formel (IX,1) oppnådd i henhold til litteraturen (7. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). Kondensering med kommersielle halogenoestere med den generelle formel (IX,2) blir utført i nærvær av en base så som for eksempel K2CO3, ved oppvarmning i et polart løsningsmiddel så som for eksempel THF i minst 5 timer. Estrene med den generelle formel (IX,3) oppnådd i mellomtiden blir deretter avbeskyttet (i et syremedium i tilfellet av ferf-butylestere) for å produsere syrene med den generelle formel (IX).
Syrene med den generelle formel (IX) hvor X representerer -S-(CH2)nr med A som definert ovenfor, blir fremstilt i henhold til litteraturen (7. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918).
Syntese av mellomprodukter (X):
Ikke-kommersielle aminer med den generelle formel (X), hvor Q representerer homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, 4-aminopiperidin, blir syntetisert i tre trinn fra de tilsvarende kommersielle diaminer. Diaminene blir selektivt monobeskyttet i form av karbamat ( Syntese (1984), (12), 1032-1033; Synth. Commun. (1990), 20, (16), 2559-2564) før reaksjon ved nukleofil substitusjon på et halogennitrobenzen, spesielt 4-fluornitrobenzen. Aminene, tidligere beskyttet, blir frigjort i siste trinn, i henhold til metoder beskrevet i litteraturen (T.W. Grønn og P.G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)), for å produsere mellomproduktene med den generelle formel (X).
Syntese av mellomprodukter (XIX):
Aminene med den generelle formel (XIX), som er indolin eller 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-derivater, Diagram 11,1, hvor T og R31 er som definert ovenfor, kan fremstilles fra de tilsvarende nitroderivater med generelle formel (XIX,1)- 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokinolin er beskrevet i Kan. 7. Chem. (1952), 30, 720-722. Alkylering av aminet blir utført på standard måte av en sterk base så som for eksempel NaH, i et aprotisk polart løsnings-middel så som for eksempel DMF i nærvær av et halogenen derivat så som for eksempel Mel eller PhCH2Br. Nitroderivatet med generelle formel (XIX,2) oppnådd i mellomtiden blir deretter redusert, for eksempel av Raney-nikkel i nærvær av hydrazinhydrat for å produsere anilinene med den generelle formel (XIX).
Visse ikke-kommersielle fenylendiaminderivater med generelle formel (XIX) kan også fremstilles i henhold til Farmaco (1951) 6, 713-717.
I det spesifikke tilfellet hvor A er et fenolisk derivat, blir anilinene med den generelle formel (XIX) oppnådd ved hydrogenering, i nærvær av Pd/C, av nitrofenolforløper-derivater. Nitrerte derivater av di-ferf-butyl fenoler kan oppnås i henhold til en metode beskrevet i J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226.
Syntese av mellomprodukter (XX):
Ikke-kommersielle karboksylsyrer med den generelle formel (XX) hvor R12, Y og O er som definert ovenfor kan oppnås ved metoder beskrevet i litteraturen. Syntesene av mange 0-(4'-nitrofenyl)alkansyrer er beskrevet i J. Med. Chem. (1978) 21 (5), 430-437. Syntesen av karboksylsyrene med den generelle formel (XX), hvor R12 og Y er som definert ovenfor og 0=tiazolidin, blir utført ifølge en protokoll beskrevet i Liebigs Ann. Chem.
(1987), 927-934.
Syntese av mellomprodukter (XXI):
Ikke-kommersielle aldehyder med den generelle formel (XXI) hvor A og m er som definert ovenfor kan oppnås fra metodene i litteraturen: Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458.
Syntese av mellomprodukter (XXIII):
Aminene med den generelle formel (XXIII), Diagram 13,1, hvor A, X, R37, Gp og p er
som definert ovenfor, blir fremstilt ved kondensering av aminene med den generelle formel (XIX) beskrevet tidligere og de beskyttede aminosyrer med den generelle formel (XXIII,1) under standard betingelser av peptidsyntese (se kap. Syntese av karboksamidene (Diagram 4)). Avbeskyttelse av aminet av forbindelser med den generelle formel (XXIII,2) blir
deretter utført i surt medium så som for eksempel trifluoreddiksyre eller saltsyre.
Syntese av mellomprodukter (XXV):
Aminene med den generelle formel (XXV), hvor Y og O er som definert ovenfor, blir fremstilt i mange trinn fra kommersielle anilinderivater med generelle formel (XXV,1), Diagram 17,1. For å beskytte anilinfunksjonen, blir en beskyttende gruppe anvendt som er resistent for et sterk basisk medium, for eksempel 2,5-dimetylpyrrolgruppe. Med opp-varmningen under tilbakeløp, i et passende løsningsmiddel (f.eks. toluen), av en blanding av mellomproduktet med den generelle formel (XXV,1) med 2,5-heksanedion og para-oluensulfonsyre, med samtidig eliminering av vannet dannet i løpet av reaksjonen, blir mellomproduktet med den generelle formel (XXV,2) oppnådd. Mellomproduktet med den generelle formel (XXV,3) blir oppnådd ved dobbel alkylering av en karbon ved anvendelse av to ekvivalenter av en sterk base, så som for eksempel NaH i DMSO (/. Org. Chem.
(1971) 36 (9), 1308-1309), i nærvær av et dihalogenert derivat. Aminene med den generelle formel (XXV) blir deretter oppnådd ved reduksjon av nitrilet ved anvendelse av, for eksempel LiAlH4, i et løsningsmiddel så som for eksempel vannfri THF.
Syntese av mellomprodukter (XXVI):
Aminene med den generelle formel (XXVI), Diagram 17,2, hvor R39 og <S> er som definert ovenfor, blir fremstilt i mange trinn fra et kommersielt azetidinderivat og et halogenen derivat med generelle formel (XIII). Kondenseringstrinnet blir utført på standard måte i nærvær av en sterk base så som for eksempel NaH i et inert vannfritt løsningsmiddel så som for eksempel THF. Reduksjon av nitroderivat ved tinnklorid ( J. Heterocyklisk Chem.
(1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) gir anilinderivat med generell formel (XXVI,2) som er direkte beskyttet i form av et ?er/-butylkarbamat under betingelsene beskrevet tidligere. Aminet med den generelle formel (XXVI) blir oppnådd ved hydrogenolyse av dibenzylgruppen i nærvær av palladiumhydroksyd.
Hvis ikke de er definert annerledes, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som det som vanligvis forstås av en vanlig spesialist på området som foreliggende oppfinnelse tilhører.
De følgende eksempler er presentert for å illustrere ovenfor prosedyrer.
EKSEMPLER
Eksempel 1: 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl] etyl}-benzamidhydro-klorid: 1,1.) 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-(4-nitrofenyl)etyl} -benzamid: 4-nitrofenetylaminhydroklorid (1,81 g; 8,9 mmol), trietylamin (2,8 ml; 20 mmol), hydroksybenzotriazol (1,45 g; 10,7 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbo-diimid-hydroklorid (3,75 g; 19,62 mmol) blir satt til en løsning av 1,5 g (8,9 mmol) 5-metoksy-salicylsyre i diklormetan (80 ml). Reaksjonsmediet blir omrørt natten over ved 25 °C. Blandingen blir fortynnet med 40 ml vann og omrørt i ti minutter, produktet blir deretter ekstrahert med diklormetan. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum og inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel = etylacetat/heptan; 50/50) for å produsere et hvitt, fast stoff som blir oppnådd i et utbytte på 64%. Smeltepunkt: 200 °C.
NMR <*>H (DMSO d6,400 MHz, 5): 3,00 (m, 2H, CH2); 3,60 (m, 2H, CH2);
3,70 (S, 3H, -OCH3); 6,80 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,00 (d, 1H, arom.,
J = 8,8 Hz); 7,35 (s, 1H, arom.); 7,50 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz); 8,10 (d, 2H, arom., J = 7,6 Hz); 8,90 (bred s, 1H, CO-NH); 11,90 (bred s, 1H, -OH).
1.2) 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-(4-aminofenyl) etyl} -benzamid:
Mellomprodukt 1,1, 2,10 g (6,64 mmol) blir oppløst i en blanding av etanol (40 ml) og diklormetan (60 ml) og 0,3 g palladium på karbon (10%) blir tilsatt. Reaksjonsmediet blir plassert under en hydrogenatmosfære under et trykk på 4 bar. Katalysatoren blir filtrert fra og løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel = etylacetat/heptan; 50/50) for å produsere en hvitt-kremfarget fast stoff. Smeltepunkt: 130 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,67 (t, 2H, CH2, J = 7,4 Hz);
3,43 (m, 2H, CH2); 3,73 (S, 3H, -OCH3); 4,90 (S, 2H, NH2); 6,50 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz); 6,82 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 6,90 (d, 2H, arom., J = 7,8 Hz);
7,00 (d, 1H, arom., J = 8,8 Hz); 7,39 (S, 1H, arom.); 8,87 (bred s, 1H, CO-NH); 12,09 (bred s, 1H, -OH).
1.3) 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -
benzamidhydroklorid:
Mellomprodukt 1,2 (0,6 g; 2,1 mmol) blir oppløst i 2-propanol (10 ml), 0,896 g S-metyl-2-tiofenetiokarboksimid hydrojodid (3,14 mmol) (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337) blir tilsatt. Etter oppvarmning ved 50 °C i 15 timer, blir reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet under vakuum. Residuet blir tatt opp i etylacetat og en mettet løsning av natriumkarbonat. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket suksessivt med 50 ml av en mettet løsning av natriumkarbonat, vann og saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet under redusert trykk. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel etanol/diklormetan, 5/95). 0,523 g fri base blir oppnådd. Hydrokloridet blir fremstilt fra 0,523 g (1,32 mmol) av basen oppløst i 20 ml aceton og saltdannet i nærvær av 2,0 ml (2,0 mmol) en molar løsning av HC1 i vannfri dietyleter. Krystallene som blir oppnådd blir filtrert og skyllet i dietyleter for å oppnå etter tørking 0,58 g (utbytte av 64%) av antatt produkt i form av et hvitt, fast stoff. Smeltepunkt: 242 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 5): 2,94 (t, 2H, CH2, J = 7,2 Hz); 3,58 (m, 2H, CH2); 3,73 (s, 3H, -OCH3); 6,85 (d, 1H, arom., J = 9,0 Hz); 7,01 (d, 1H, arom.,
J = 8,8 Hz); 7,20 - 7,70 (m, 6H, arom.); 8,16 (m, 2H, tiofen); 8,88 (bred s, 1H, NH<+>); 9,11 (bred t, 1H, CO-NH, J = 5,15 Hz); 9,83 (bred s, 1H, NH<+>); 11,54 (bred s, 1H, NH<+>); 12,10 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin): 1645 cm-<1>; vc=0 (amid): 1645 cm-<1>.
Eksempel 2: 2-hydroksy-5-metyltio-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamidhydrojodid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er like som den beskrevet for EKSEMPEL 1, bortsett fra at 5-metyltiosalicylsyre erstatter 5-metoksysalicylsyre. Hydrojodid som blir dannet presipiterer i løpet av reaksjonen. Krystallene som blir dannet blir filtrert fra og vasket med dietyleter. Et gråhvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 211,4 - 212,6 °C. NMR <i>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,49 (s, 3H, -SCH3); 2,94 (t, 2H, CH2, J = 7,36 Hz); 3,57 (m, 2H, CH2); 6,90 (d, 1H, arom., J = 8,64 Hz); 7,20 - 7,60 (m, 6H, arom.); 7,80 (s,
1H, arom.); 8,10 (m, 2H, tiofen); 8,87 (bred s, 1H, NH<+>); 9,02 (bred t, 1H, CO-NH, J = 5,12 Hz); 9,77 (bred s, 1H, NH<+>); 11,35 (bred s, 1H, NH<+>); 12,48 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin): 1639 cm-<1>; vc=0 (amid): 1656 cm-<1>.
Eksempel 3: 2,5-dihydroksy-N-{2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etylbenzamid-hydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er like den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2,5-dihydroksybenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et rosa hvitt fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 250 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,92 (t, 2H, CH2, J = 7,20 Hz); 3,55 (m, 2H, CH2); 6,75 (d, 1H, arom., J = 8,76 Hz); 6,85 (d, 1H, arom., J = 8,76 Hz); 7,24 (s, 1H, arom.); 7,30 - 7,50 (m, 5H, arom.); 8,16 (m, 2H, tiofen); 8,83 (m, 1H, CO-NH); 8,9 (bred s, 1H, NH<+>); 9,07 (s, 1H.-OH); 9,8 (bred s, 1H, NH<+>); 11,40 (s, 1H, -OH); 11,70 (S, 1H, NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1652 cm~<l>; vc=0 (amid): 1668 cm"<I>.
Eksempel 4: 2-hydroksy-3-isopropyl-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl] etyl}-benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-3-isopropyl-benzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 142,5 - 144 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,17 (d, 6H, isopropyl, J = 6,9 Hz); 2,93 (m, 2H, CH2); 3,24 (m, 1H, isopropyl); 3,58 (m, 2H, CH2); 6,82 (t, 1H, arom., J = 7,8 Hz); 7,20-7,60 (m, 6H, arom.); 7,80 (d, 1H, arom. J = 7,9 Hz); 8,19 (m, 2H, tiofen); 8,89 (bred s, 1 H, NH<+>); 9,23 (bred s, 1H, CO-NH); 9,86 (bred s, 1 H, NH<+>); 11,62 (bred s, 1 H, NH<+>); 13,45 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin): 1637 cm-<1>; vc=0 (amid): 1648 cm"<1>.
Eksempel 5: 2,6-dihydroksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl}-benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2,6-dihydroksybenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et blekgult-hvitt fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt > 280 °C.
NMR <!>h (DMSO d6, 400 MHz, 8): 2,94 (t, 2H, CH2, J=7,14 Hz); 3,61 (m, 2H, CH2); 6,40 (d, 2H, arom., J=8,32 Hz); 7,14 (t, 1H, arom., J=8,28 Hz), 7,20-7,60 (m, 5H, arom.); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,9 (bred s, 1H, NH<+>); 9,03 (t, 1H, CO-NH, J = 5,24 Hz); 9,85 (bred s, 1H, NH<+>); 11,55 (bred s, 1H, NH<+>); 12,71 (bred s, 2H, -OH).
IR: VC=N (amidin): 1593 cm-<1>; vc=0 (amid): 1633 cm-<1>.
Eksempel 6: 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]-etyl} -benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med -2-hydroksy-4,6-dimetoksy benzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 196-199 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,92 (t, 2H, CH2, J = 7,24 Hz); 3,58 (m, 2H, CH2); 3,76 (s, 3H, -OCH3); 3,85 (s, 3H, -OCH3); 6,07 (s, 1H, arom.); 6,10 (s, 1H, arom.); 7,30 - 7.60 (m, 5H, arom.); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,58 (bred t, 1 H, CONH, J = 5,36 Hz); 8,88 (bred s, 1H, NH<+>); 9,85 (bred s, 1H, NH<+>); 11,60 (bred s, 1H, NH<+>); 14,39 (s, 1H, -OH). IR: VC=N (amidin): 1598 cm-<1>; vc=0 (amid): 1637 cm-<1>.
Eksempel 7: 2-hydroksy-4,5,6-trimetoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl (imino)metyl)amino]fenyl]-etyl} -benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-4,5,6-trimetoksybenzosyre (7. Org. Chem. (1961)26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890) som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Smeltepunkt: 90-95 °C. NMR <*>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,95 (t, 2H, CH2, J =7,12 Hz); 3.61 (m, 2H, CH2); 3,66 (s, 3H, -OCH3); 3,79 (S, 3H, -OCH3); 3,80 (S, 3H, -OCH3); 6,32 (S, 1H, arom.); 7,39 - 7,48 (m, 5H, arom.); 8,16 (m, 2 H, tiofen); 8,62 (bred s, 1 H, CO-NH); 8,90 (bred s, 1 H, NH<+>), 9,80 (bred s, 1 H, NH<+>); 11,40 (bred s, 1 H, NH<+>); 13,67 (s, 1H, OH). IR: vc=N (amidin): 1591 cm"<1>; vc=0 (amid): 1631 cm"<1>.
Eksempel 8: 2-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]-etyl-benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-3,5-di-tert-butylsyre som erstatter 5-metoksy-salicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 172,4 - 173,8 °C.
NMR <*>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,28 (s, 9H, t-Bu); 1,36 (s, 9H, t-Bu); 2,96 (t, 2H, CH2, J = 7,28 Hz); 3,58 (m, 2H, CH2); 7,36-7,46 (m, 6H, arom.); 7,70 (s, 1H, arom.); 8,17
(m, 2H, tiofen); 8,88 (bred s, 1 H, NH<+>); 9,22 (bred t, 1 H, CONH, J = 5,32 Hz); 9,82 (bred s, 1H, NH<+>); 11,55 (bred s, 1H, NH<+>); 13,60 (s, 1H, -OH).
IR: vc=N (amidin): 1585 cm"<1>; vc=0 (amid): 1631 cm-<1>.
Eksempel 9: 2-hydroksy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl (imino)metyl)amino]fenyl]-etyl} -benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet i EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-3,5-diisopropylbenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 212,6°-214 °C.
NMR <i>H (DMSO d6,400 MHz, 8). 1,35 (m, 12H, isopropyl); 2,98 (m, 1H, isopropyl); 3,12 (t, 2H, CH2, J = 7,58 Hz); 3,38 (m, 1H, isopropyl); 3,72 (m, 2H, CH2); 7,37 (s, 1H, arom.); 7,54-7,63 (m, 5H, arom.); 7,77 (S, 1H, arom.); 8,33 (m, 2H, tiofen); 9,00 (bred s, 1H, NH<+>); 9,30 (m, 1H, CONH); 10,00 (bred s, 1H, NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1590 cm-<1>; vc=0 (amid): 1637 cm-<1>.
Eksempel 10:2,4-dihydroksy-3,6-dimetyl-N-{2-[4-[(2-tienyl (imino)metyl)amino]fenyl]-etyl -benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2,4-dihydroksy-4,6-dimetylbenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et beige, faststoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 150,3 -151,9 °C.
NMR <i>H (DMSO d6, 400 MHz, 8): 2,08 (S, 3H, CH3); 2,38 (S, 3H, CH3); 3,09 (t, 2H, CH2, J=7,36 Hz); 3,61 (m, 2H, CH2); 6,38 (s, IH, arom.); 7,55-7,63 (m, 5H, arom.); 8,15
(bred t, IH, CONH, J = 5,28 Hz); 8,35 (m, 2H, tiofen); 9,00 (bred s, IH, NH<+>); 9,78 (bred s, IH, NH<+>); 10,00 (s, IH, -OH); 10,70 (bred s, IH, -NH<+>); 11,69 (bred s, IH, NH<+>).
IR: VC=N (amidin): 1590 cm-<1>; vc=0 (amid): 1637 cm-<1>.
Eksempel 11: 2,7-dihydroksy-N-{ 2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-2-naftalenekarboksamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 3,7-dihydroksy-2-naftosyre som erstatter 5-metoksy salicylsyre. Et gult, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 219-219,7 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,98 (t, 2H, CH2 J=7,30 Hz); 3,64 (m, 2H, CH2); 7,09-7,60 (m, 9H, arom.); 8,16 (m, 2H, tiofen); 8,32 (S, IH, arom.); 8,90 (bred s, IH, NH<+>); 9,16 (bred s, IH, CONH); 9,60 (s, IH, -OH); 9,80 (bred s, IH, NH<+>); 11,40 (bred s, 1H.NH+); 11,77 (s, IH, OH).
IR: vc=N (amidin): 1625 cm-<1>; vc=0 (amid): 1657 cm-<1>
Eksempel 12: 2-hydroksy-4-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl] etyl}-benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-4-metoksybenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Smeltepunkt >
250 °C. NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 2,93 (t, 2H, CH2, J = 7,20 Hz); 3,54 (m, 2H, CH2); 3,76 (s, 3H, -OCH3); 6,44 (m, 2H, arom.); 7,40 (m, 5H, arom.); 7,87 (d, IH, arom.,
J = 8,80 Hz); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,91 (bred s, IH, CONH); 8,91 (bred s, IH, NH<+>); 9,82 (bred s, IH, NH<+>); 11,54 (bred s, IH, NH<+>); 13,08 (s, IH, -OH).
IR: vc=N (amidin): 1599 cm~<l>; vc=0 (amid): 1640 cm"<1>.
Eksempel 13:2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]-fenyl]etyl} -benzamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksybenzosyre (Kan. J. Chem. (1972) 50,1276-1282) som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 170-175°C. NMR <i>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,15 (d, 6H, isopropyl, J = 6,88 Hz); 2,96 (t, 2H, CH2, J = 7,36 Hz); 3,23 (m, IH, isopropyl); 3,57 (m, 2H, CH2); 3,75 (s, 3H, -OCH3);
6,93 (s, IH, arom.); 7,39 (m, 6H, arom.); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,90 (bred s, IH, NH<+>); 9,27 (bred t, IH, CONH, J = 5,14 Hz); 9,90 (bred s, IH, NH<+>); 11,60 (bred s, IH, NH<+>); 13,00 (s, IH, OH). IR: vc=N (amidin): 1594 cm"<1>; vc=0 (amid): 1648 cm"<1>.
Eksempel 14: N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino }-benzen-butanamidhydroklorid
14,1.) N-(2-metoksy-metoksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-nitrobenzen-butanamid Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,1, med 4-(4-nitrofenyl)smørsyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre og 2-metoksymetoksy-3-terf-butyl-5-metoksyanilin ( Biorg & Med. Chem. (1998), 6, 849-868) som erstatter 4-nitrofenetylamin-hydroklorid. En rød olje blir oppnådd i et utbytte på 82%.
NMR ^ (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,32 (s, 9H, t-butyl); 1,93 (m, 2H, CH2); 2,37
(m, 2H, CH2); 2,77 (m, 2H, CH2); 3,53 (s, 3H, OCH3); 3,68 (s, 3H, OCH3); 4,90 (s, 2H, -OCH2O-); 6,57 (s, IH, arom.); 7,38 (s, IH, arom.); 7,51 (d, 2H, arom., J = 8,50 Hz); 8,16 (d, 2H, arom., J = 8,50 Hz); 9,28 (s, IH, NHCO).
14.2) N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-nitro-benzenbutanamid Konsentrert saltsyre (0,6 ml) blir satt til en løsning av 1,49 g (3,86 mmol) N-(2-metoksy-metoksy-3-tert-butyl-5-metoksy)4-nitrobenzen-butanamid i metanol (30 ml). Reaksjonsmediet blir omrørt natten over ved 25 °C. Løsningsmidlene blir avdampet og residuet vasket suksessivt med 3 x 40 ml vann og deretter med 40 ml saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk for å produsere en brun olje, som er tilstrekkelig ren for å bli anvendt direkte i det følgende trinn. NMR <l>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,34 (s, 9H, t-Bu); 1,76 (m, 2H, CH2); 2,44 (m, 2H, CH2); 2,78 (m, 2H, CH2); 3,65 (s, 3H, OCH3); 6,61 (s, IH, arom.); 6,66 (S, IH, arom.); 7,53 (d, 2H, arom, J = 8,62 Hz); 8,18 (d, 2H, arom., J = 8,62 Hz); 8,56 (s, IH, NH-CO); 9,94 (s, IH, -OH).
14.3) N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-aminobenzen-butanamid Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt
1,2, med N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-nitro-benzenbutanamid som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-(4-nitrofenyl) etyl} -benzamid.
14.4) N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4- {[2-tienyl(imino) metyl] amino Jbenzen-butanamidhydroklorid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 3, med N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-aminobenzen-butanamid som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-(4-aminofenyl)etyl}-benzamid. Smeltepunkt: 146-154 °C. NMR <!>h (DMSO d6, 400 MHz, 8): 1,34 (s, 9H, t-butyl); 1,96 (m, 2H, CH2); 2,70 (m, 2H, CH2); 3,42 (m, 2H, CH2); 3,65 (s, 3H, -OCH3); 6,59 (s, IH, arom.); 6,83 (s, IH, arom.); 7,36-7,41 (m, 5H, arom.); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,75 (s, IH, NHCO); 8,90 (bred s, IH, NH<+>); 9,80 (bred s, IH, NH<+>); 10,35 (s, IH, -OH); 11,60 (bred s, IH, NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1596 cm-<1>; VC=0 (amid): 1698 cm-<1>.
Eksempel 15:3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)-metyl)amino]fenyl]etyl}-2H-l-benzopyran-2-karboksamidhydroklorid. Den eksperimentelle protokoll er lik som den anvendt for EKSEMPEL 1,1., med TROLOX som erstatter 5-metoksy-salicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 160-168 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,34 (s, 3H, -CH3); 1,70 (m, IH, CH2-Trolox);l,99 (s, 3H, -CH3); 2,07 (s, 6H, CH3 x 2); 2,13 (m, IH, CH2-Trolox); 2,40 (m, IH, CH2-Trolox); 2,60 (m, IH, CH2-Trolox); 2,72 (m, 2H, CH2); 3,31 (m, 2H, CH2); 4,30 (bred s, IH,
NH<+>); 7,20-7,23 (m, 6H, Arom); 7,57 (s, IH, -OH); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,90 (bred s, IH, NH<+>); 9,80 (bred s, IH, NH<+>). IR vc=N (amidin): 1599 cm"<1>; vc=0 (amid): 1653 cm'<1>.
Eksempel 16:3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{ l-[4-[(2-tienyl(imino)-metyl)amino]fenyl]metyl}-2H-l-benzopyran-2-karboksamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med Trolox som erstatter 5-metoksy-salicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 128-130 °C. NMR *H (400 MHz, DMSO d6, 8): 1,45 (s, 3H, CH3); 1,95 (m, 2H, Q CH2-CH2); 2,00 (s, 3H, CH3); 2,10 (2s, 6H, 2 x CH3); 2,50 (m, 2H, Cl CH2-CH2); 4,25
(m, 2H, CH2-N); 6,35 (bred s, 2H, OH + NH<+>); 6,65 (d, 2H, arom.); 6,90 (d, 2H, arom.);
7,10 (m, IH, arom.); 7,60 (m, 2H, arom.); 7,75 (bred s, 2H, NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1617 cm'l; vc=0 (amid): 1654 cm'<1>.
Eksempel 17:N-(4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydrojodid:
En blanding omfattende 0,55 g (5 mmol) 4-aminofenol og 1,42 g (5 mmol) S-metyl-2-tiofenetiokarboksimidhydrojodid i løsning i 20 ml isopropanol blir omrørt i 2 timer ved 40 °C. Den dannede fellingen blir deretter filtrert og skyllet to ganger med 25 ml etyleter. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et hvitt pulver i et utbytte på 77%. Smeltepunkt: 258-259 °C.
Eksempel 18:N-(2-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 17, med 2-aminofenol som erstatter 4-aminofenol. Reaksjonsproduktet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan / metanol: 9/1). Den frie basen blir deretter saltdannet ved anvendelse av en IM løsning av HC1 i vannfri etyleter. Hydrokloridet blir oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 20%. Smeltepunkt: 206-207 °C.
Eksempel 19:N-(3-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydrojodid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 17, med 3-aminofenol som erstatter 4-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 72%. Smeltepunkt: 198-200 °C.
Eksempel 20: N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 18, med 5-amino-2-metoksyfenol som erstatter 2-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 30%. Smeltepunkt:253-254 °C.
Eksempel 21: N-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 18, med 3- amino-o-cresol som erstatter 2-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 61%. Smeltepunkt: 245-246 °C.
Eksempel 22: N-(4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 18, med p-anisidin som erstatter 2-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 40%. Smeltepunkt 78-79 °C.
Eksempel 23: N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid hydrojodid:
23.1) 4-amino-2,6-dimetylfenol:
En løsning av 1 g (6 mmol) 2,6-dimetyl-4-nitrofenol i 20 ml etanol blir plassert under 1,5 bar hydrogen i nærvær av 10% Pd/C i 1 time. Pd/C blir eliminert ved filtrering på celite og filtratet blir konsentrert under redusert trykk. Inndampningsresiduet krystalliserer spontant, blir vasket to ganger med 50 ml heptan og tørket natten over under vakuum. Et kremfarget, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 86%. Smeltepunkt: 139-140 °C.
23.2) N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid hydrojodid Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 17, med 4- amino-2,6-dimetylfenol som erstatter 4-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et hvitt pulver i et utbytte på 65%. Smeltepunkt: 253-254 °C.
Eksempel 24: N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 18, med 4-amino-2,6-diklorfenol som erstatter 2-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et kremfarget pulver i et utbytte på 30%. Smeltepunkt: >260°C.
Eksempel 25: N-(3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
25.1) 4-amino-2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-fenol:
3,6 g (14 mmol) 4-nitro-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenol (/. Org. Chem. (1968), 33 (1), 223-226) blir oppløst i 60 ml av en blanding (2/1) av etanol og diklormetan, i en 250 ml Parr flaske, i nærvær av en katalytisk mengde av 10 % Pd/C. Blandingen blir omrørt i 2 timer, ved 20 °C, under 20 PSI hydrogen. Etter filtrering på celite, blir filtratet konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Rødaktig brunt pulver blir oppnådd , suspendert i heptan (30 ml), filtrert og skyllet med samme volum av heptan. Det forventede produkt oppnådd i form av et lakse-rosa pulver i et utbytte på 50 % (1,56 g). Smeltepunkt: 123-124 °C.
NMR <*>H (100 MHz, CDCI3, 8): 6,60 (s, 2H, Ph); 4,65 (bred s, IH, OH); 3,15 (bred s, 2H, NH2); 1,42 (s, 18H, 2xtBu).
25.2) N-(3,5-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 18, med 4-amino-2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-fenol som erstatter 2-aminofenol. Etter tørking blir det forventede produkt oppnådd i form av et blekgult pulver i et utbytte på 65%. Smeltepunkt: 258-259 °C.
NMR<X>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 1,42 (s, 18H, 2x tBu); 7,18 (s, 2H, Ph); 7,38 (s, IH, OH); 7,39 (s, IH, tiofen); 8,18 (m, 2H, tiofen); 8,80 (bred s, IH, NH+); 9,70 (bred s, IH, NH+); 11,30 (bred s, IH, NH+).
Eksempel 26: N- {4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1 -benzopyran-2-yl)metyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid: 26,1) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4[(fenylmetyl)-1 -piperazinyl]-karbonyl}-2H-1-benzopyran-6-ol: 3,3 g (20,4 mmol) l,r-karbonyldiimidazol blir satt til en løsning av 5 g (20 mmol) trolox i 40 ml THF. Etter agitering i 1 time ved 23 °C, blir 3,52 g (20 mmol) 1-benzyl-piperazin oppløst i 20 ml THF tilsatt. Etter agitering i 15 timer, blir reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Inndampningsresiduet blir oppløst i 50 ml diklormetan og løsningen blir vasket to ganger med 50 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heptan: 3/2). 6,17 g av et hvitt pulver blir oppnådd i et utbytte på 75%. Smeltepunkt: 63-65 °C. 26.2) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4[(fenylmetyl)-l-piperazinyl]-metyl}-2H-l- benzopyran-6-ol: En løsning av 4 g (9,8 mmol) mellomprodukt 26,1 blir satt dråpevis til en suspensjon av 0,74 g (19,6 mmol) LiAlH4 i 20 ml THF ved 0 °C. Etter 15 minutter ved 0 °C, blir reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved 23 °C. Reaksjonen blir deretter avkjølt ved anvendelse av et isbad og hydrolysert ved suksessiv tilsetning av 4 ml etylacetat, 0,8 ml vann, 0,8 ml 15% soda og til slutt 2,4 ml vann. Reaksjonsblandingen blir deretter filtrert på celite og fellingen blir vasket 3 ganger med 25 ml etylacetat. Filtratet blir konsentrert under vakuum og residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: etylacetat/ heptan: 1/1). En oransje olje blir oppnådd i et utbytte på 65%. 26.3) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-[(l-piperazinyl)-metyl]-2H-l-benzopyran-6-ol: 0,4 g 10% Pd/C blir satt til en løsning av 2,52 g (6,39 mmol) mellomprodukt 26,2 i 15 ml eddiksyre. Blandingen blir omrørt under 3 bar hydrogen i 1 time. Katalysatoren blir eliminert ved filtrering og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir fordelt i en blanding av 80 ml etylacetat og 100 ml 2N NaOH. Etter dekantering, blir den organiske løsningen vasket to ganger med 150 ml vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet blir konsentrert under vakuum og residuet renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: diklormetan/metanol/NH40H (28%): 25/1/0,5). Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 62%. 26.4) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4[(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-metyl}-2H-1 -benzopyran-6-ol: 0,6 g (1,97 mmol) mellomprodukt 26,3, 0,54 g (3,94 mmol) kaliumkarbonat og 0,31 g (2,17 mmol) l-fluor-4-nitrobenzen oppløses i 20 ml DMF. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 100 °C i 16 timer. Etter returning til 23 °C, blir blandingen fortynnet med 30 ml vann og 30 ml etylacetat. Den organiske fasen blir dekantert, vasket to ganger med 20 ml vann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet blir konsentrert under vakuum og inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: etylacetat/heptan: 1/1). Et gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 52%. Smeltepunkt: 72-75 °C.
26.5) 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2-{4[(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-metyl}-2H-1 -
benzopyran-6-ol:
Den eksperimentelle protokoll er identisk med den beskrevet for mellomprodukt 1,2, med mellomprodukt 26,4 som erstatter mellomprodukt 1,1. Et gult, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 37%. NMR <J>H (100 MHz, CDCI3, 8): 1,30 (s, 3H, CH3); 2,00 (m, 4H, CH2-CH2); 2,10 (s, 6H, 2 x CH3); 2,20 (s, 3H, CH3); 2,60 (s, 2H, CH2); 2,75 (m, 6H, piperazin, NH2); 3,00 (m, 4H, piperazin); 4,00 (bred s, IH, OH); 6,70 (m, 4H, arom.). 26.6) N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran- 2-yl)metyl]-l-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid: Den eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,3 bortsett fra at produktet forblir i form av en fri base. Et gult pulver blir oppnådd i et utbytte på 55%. Smeltepunkt: 100-102 °C.
NMR <X>H (400 MHz, DMSO d6, 8): 1,25 (s, 3H, CH3); 1,90 (m, 2H, Q. CH2-CH2); 2,14 (s, 3H, CH3); 2,15 (s, 3H, CH3); 2,20 (s, 3H, CH3); 2,60 (s, 2H, NH2); 2, 65 (bred s, 2H, Q CH2-CH2); 2,80 (m, 4H, piperazin); 3,15 (m, 4H, piperazin); 4,80 (bred s, IH, OH); 6,90 (s, 4H, arom.); 7,05 (m, IH, tiofen); 7,40 (m, 2H, tiofen). (MH)+: 505,3.
Eksempel 27: l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoksy} azetidinhydroklorid:
27,1) l-(difenylmetyl)-3-(4-nitrofenoksy)azetidin:
0,5 g (2 mmol) l-(difenylmetyl)-3-hydroksyazetidin blir satt til en suspensjon av 0,06 g (2,3 mmol) NaH i 20 ml tørr THF, under en argonatmosfære. Etter agitering i én time ved 23 °C, blir en løsning av 0,29 g (2,1 mmol) 4-fluornitrobenzen i 5 ml tørr THF satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Agitering blir holdt for ytterligere 2 timer ved 23 °C og blandingen blir til slutt hellet i 25 ml vann. Produktet blir ekstrahert to ganger med 25 ml etylacetat, den organiske fasen blir deretter vasket to ganger med 25 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Produktet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: 12% etylacetat i heptan). De rene fraksjoner blir inndampet for å produsere en fargeløs olje i et utbytte på 40%.
NMR <l>H (CDCI3 ,400 MHz, 5): 3,20 (m, 2H, azetidin); 4,50 (s, IH, CH-(Ph)2); 4,80 (m, 2H, azetidin); 4,90 (m, IH, CH-O); 6,80 (m, 2H, H arom.); 7,20-7,50 (m, 10H, H arom.); 8,20 (m, 2H, H arom.).
27.2) l-(difenylmetyl)-3-(4-aminofenoksy)azetidin:
3,59 g (16 mmol) SnCtø, 2H2O blir innført i en løsning av mellomprodukt 27,1 (1,14 g; 3,18 mmol) i 50 ml av en etylacetat/etanol/aceton blanding (2/1/2). Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer og til slutt etter avkjøling, konsentrert til halv under vakuum. Inndampningsresiduet blir deretter hellet i 50 ml av en mettet løsning av kald NaHC03 og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den uklare blandingen blir filtrert på celite og filtratet blir dekantert. Den organiske fasen blir vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml saltvann. Etter tørking over magnesiumsulfat og filtrering, blir den organiske løsningen konsentrert under vakuum. En fargeløs olje blir oppnådd i et utbytte på 75%. NMR lU (CDCI3 , 400 MHz, 8): 3,10 (m, 2H, azetidin); 3,40 (bred s, 2H, NH2); 4,40 (s, IH, CH-(Ph)2); 4,70 (m, 2H, azetidin); 4,75 (m, IH, CH-O); 6,60 (s, 4H, H arom.); 7,10-7,40 (m, 10H, H arom.).
27.3) l-(difenylmetyl)-3-{4-[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-aminofenoksy} azetidin: Beskyttelsen av aminet blir utført på standard måte ved anvendelse av BocOBoc i nærvær av trietylamin i diklormetan. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 77%. Smeltepunkt: 149-151 °C.
NMR <*>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,40 (s, 9H, tBu); 2,90 (bred s, 2H, azetidin); 3,60 (bred s, 2H, azetidin); 4,50 (s, IH, CH-(Ph)2); 4,70 (m, IH, CH-O); 6,70 (m, 2H, H arom.); 7,10-7,60 (m, 12H, H arom.); 9,10 (s, IH, NH).
27.4) 3-{4-[( 1,l-dimetyletoksy)karbonyl]aminofenoksy}azetidin:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,2 bortsett fra for hydrogeneringskatalysatoren som blir erstattet med Pd(OH)2- Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 78%. Smeltepunkt: 184-186 °C.
NMR <*>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,50 (s, 9H, tBu); 3,50 (m, 2H, azetidin); 3,70 (m, 2H, azetidin); 4,90 (m, IH, CH-O); 6,70 (m, 2H, H arom.); 7,30 (m, 2H, H arom.); 9,10 (s, IH,
NH).
27.5) 1 -(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3- {4- [(1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]-aminofenoksy} azetidin:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzosyre som erstatter 5-metoksysalicylsyre. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 95 °C. NMR <J>H (DMSO d6,400 MHz, 8): 1,45 (s, 9H, Boe); 3,72 (s, 3H, -OCH3); 3,73 (s, 3H, -OCH3); 3,90 (m, 2H, CH2, azetidin); 4,20 (m, IH, CH2, azetidin); 4,40 (m, IH, CH2, azetidin); 5,00 (m, IH, CH, azetidin); 6,07 (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz); 6,76 (d, 2H, arom., J = 8,95 Hz); 7,36 (m, 2H, arom.); 9,2 (bred s, NH-Boc); 10,3 (bred s, IH, -OH).
27.6) l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3-aminofenoksy-azetidin:
Mellomprodukt 27,5 (0,8 g; 1,8 mmol) blir innført i 20 ml diklormetan i en kolbe under en argonatmosfære. Løsningen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad og trifluoreddiksyre (0,7 ml; 9,0 mmol) blir tilsatt dråpevis. Agitering blir holdt mens den returneres til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen blir inndampet til tørrhet, residuet blir tatt opp i natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Rensning blir deretter utført på en silikakolonne (elueringsmiddel = kloroform med 3% etanol) for å produsere et hvitt, fast stoff i et utbytte på 52%. Smeltepunkt: 95 °C.
NMR ln (CDCI3,400 MHz, 8); 3,60 (m, 2H, CH2, azetidin); 3,80 (s, 3H, -OCH3); 3,83 (s, 3H, -OCH3); 4,20 (bred s, 2H, CH2); 4,37 (m, 2H, CH2, azetidin); 4,86 (m, IH, CH, azetidin); 5,95 (s, IH, arom.); 6,15 (s, 1 H, arom.); 6,62 (m, 4H, arom.); 11,61 (bred s, IH,
-OH).
27.7) l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino]-fenoksy} azetidinhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,3, med mellomprodukt 27,6 som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-(4-aminofenyl)etyl}-benzamid. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 185-187,7 °C.
NMR <!>H (DMSO d6,400 MHz, 8); 3,71 (s, 3H, -OCH3); 3,73 (s, 3H, -OCH3); 3,85 (m, 2H, CH2, azetidin); 4,32 (m, 2H, CH2, azetidin); 5,08 (m, IH, CH, azetidin); 6,09 (m, 2H, arom.); 7,02 (m, 2H, arom.); 7,36 (m, 3H, arom.); 8,16 (m, 2H, tiofen); 8,74 (bred s, IH, NH<+>); 9,72 (bred s, IH, NH<+>); 10,33 (s, IH, -OH); 11,39 (bred s, IH, NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1590 cm-<1>.
Eksempel 28: N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamidhydroklorid
28.1) 2-amino-4-metoksyfenol
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,2, med 4-metoksy-2-nitrofenol som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-(4-nitrofenyl)etyl}-benzamid.
28.2) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-nitro-benzen-butanamid
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,1, med 4-(4-nitrofenyl)smørsyre som erstatter 5-metoksysalicyklisk syre og med 2-amino-4-metoksyfenol som erstatter 4-nitrofenetylamin-hydroklorid.
28.3) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-amino-benzen-butanamid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,2, N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4 nitro-benzen-butanamid som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-(4-nitrofenyl)etyl} -benzamid.
28.4) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino Jbenzen-butanamidhydroklorid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-amino-benzen-butanamid som erstatter 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-(4-aminofenyl) etyl}-benzamid. Smeltepunkt: 199,1 - 200,7 °C.
NMR <!>h (DMSO d6,400 MHz, 8): -1,9 (m, 2H, CH2); 2,45 (m, 2H, CH2); 2,70 (m, 2H, CH2); 3,64 (s, 3H, -OCH3); 6,51-6,9 (m, 2H, arom.); 7,36 (m, 6H, arom.); 8,17 (m, 2H, tiofen); 8,88 (bred s, IH, NH<+>); 9,38 (s, 2H, -OH & CONH); 9,81 (bred s, IH, NH<+>); 11,52 (breds, 1H,NH<+>).
IR: vc=N (amidin): 1662 cm-<1>; vc=0 (amid): 1693 cm-<1>.
Eksempel 29: N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-propanamid.
29.1) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-N-Boc-benzen-propanamid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 28,2, med 3-(4-f-butoksykarbonylamino)fenylpropansyre som erstatter 4-(4-nitrofenyl)smørsyre.
29.2) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-amino-benzen-propanamid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 14,2, med N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-N-(4-f-butoksykarbonylamino)benzenpropanamid som erstatter N-(2-metoksymetoksy-3-tert-butyl-5-metoksy)4-nitrobenzenbutanamid.
29.3) N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl (imino) metylamino}-benzen-propanamidhydroklorid.
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 28, med N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-amino-benzen-propanamid som erstatter N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-amino-benzen-butanamid. Smeltepunkt: 197,6-197,8 °C.
NMR <!>h (DMSO d6, 400 MHz, 8): 2,49 (m, 2H, CH2); 2,70 (m, 2H, CH2);
3,61 (s, 3H, -OCH3); 6,50-7,00 (m, 2H, arom.); 7,40 (m, 6H, arom.); 8,90 (bred s, IH,
NH<+>); 9,40 (s, 2H, -OH og -CONH); 9,90 (bred s, 1 H, NH<+>); 11,60 (bred s, IH, NH<+>). IR: VC=N (amidin): 1660 cm"<1>; vc=0 (amid): 1685 cm_<l>.
Eksempel 30: terf-butyl 2-{[(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl) amino]-karbonyl} -4-metoksyfenylkarbamat: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-metoksybenzosyre (fremstilt på standard måte fra kommersiell 2-amino-5-metoksy benzosyre) som erstatter 5-metoksysalicylsyre.
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 31:2-amino-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-5-metoksybenzamid: Forbindelse 31 blir fremstilt fra forbindelse 30 som blir behandlet på standard måte med saltsyre i en organisk løsning, reaksjonsproduktet blir deretter renset på en silikakolonne (elueringsmiddel CHiCh/MeOH/NJ^OH: 80/20/0,5).
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt >200°C.
Eksempel 32:5-amino-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino }fenetyl)-2-hydroksybenzamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er identisk med den beskrevet for EKSEMPEL 31, med 5-[(?erf-butoksykarbonyl)amino]2-hydroksybenzosyre som erstatter 2-amino-5-metoksybenzosyre i det første trinn.
Gulaktig hvitt fast stoff. Smeltepunkt >260°C.
Eksempel 33: N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-2-hydroksy-5-metoksy-3-metylbenzamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, med 2-hydroksy-5-metoksy-3-metyl-benzosyre ( Kan. J. Chem. (1972) 50,1276-1282) som erstatter 5-metoksy salicylsyre.
Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 175,2-175,8°C.
Eksempel 34: N-[2-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}anilino)-2-oksoetyl]-3,5-di(/ert-butyl)-4-hydroksybenzamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 3,5-di(te/f-butyl)-4-hydroksybenzosyre og glycin-p-nitroanilid.
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt >250°C.
Eksempel 35: N'-{4-[4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)-l-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med l,2,3,4-tetrahydro-2-naftosyre og 4-nitrofenylpiperazin.
Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 191-194°C.
Eksempel 36:4-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-{4-[(metylsulfonyl)-amino] fenyl} butanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 4-nitrofenylbutansyre og N-(4-aminofenyl)metansulfonamid ( Farmaco (1951) 6,713-717). Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 187,3-187,5°C.
Eksempel 37: 4-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)-fenyl]butanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 4-nitrofenylbutansyre og N,N-dimetyl-p-fenylendiamin.
Rosa fast stoff. Smeltepunkt: 175-179°C.
Eksempel 38:5-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-pentanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 4-nitrofenylpentansyre (7. Med. Chem. (1978) 21 (5), 430-437) og N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 166-168°C.
Eksempler 39 til 43 blir syntetisert i henhold til samme strategi som den anvendt for EKSEMPEL 1, bortsett fra nitroderivat reduksjonstrinn som ikke er utført med hydrogen og Pd/ C men i nærvær av SnCl2, 2H20 som angitt i syntesen av mellomprodukt 27, 2. Eksempel 39: (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid:
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 145-155°C.
Eksempel 40: (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid:
Beige fast stoff. MH+: 392,12.
Eksempel 41: (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid:
Gul olje. MH+: 408,08.
Eksempel 42: (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid: Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 196,4-197,6°C. Eksempel 43: ( 4R)- 2-( 3-{ [ammo(2-tienyl)metyliden]ammo}-fenyl)-N-[4-(dimetylamino)- fenyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamidhydroklorid: Forbindelse 43 blir fremstilt fra (4Æ)-2-(4-nitrofenyl)-tiazolidin-4-karboksylsyre ( Liebigs Ann. Chem. (1987), 927-934).
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 195-197°C.
Eksempel 44: N'-[4-(4- {2-[3,5-di(te/t-butyl)-4-hydroksy-fenoksy]acetyl} -1-piperazinyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamiddihydroklorid:
44.1) 2-[3,5-di(et/t-butyl)-4-hydroksyfenoksy] eddiksyre:
3,6 ml (46 mmol) trifluoreddiksyre blir satt til en løsning av 1,56 g (4,64 mmol) terf-butyl 2-[3,5-di(etrf-butyl)-4-hydroksyfenoksy] acetat (fremstilt i henhold til J. Heterocycl. Chem.
(1994) 31,1439-1443) i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 1 time, konsentrert under vakuum og residuet blir oppløst i 50 ml Et20. Den organiske løsningen blir ekstrahert to ganger med 25 ml av en mettet løsning av NaHCC«3, den vandige fasen blir deretter vasket med 25 ml Et20. Basisk vandig løsning blir deretter surgjort, ved 0°C, med en mettet løsning av KHSO4 og til slutt blir det forventede produkt ekstrahert ved anvendelse av to ganger 25 ml Et20. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum for å produsere et hvitt pulver i et utbytte på 70%. Smeltepunkt: 172-173°C.
44.2) N'-[4-(4-{2-[3,5-di(et/t-butyl)-4-hydroksyfenoksy]acetyl}-l-piperazinyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamiddihydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med mellomprodukt 44,1 og 4-nitrofenylpiperazin.
Gult fast stoff. Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 45: N-{4-[4-(2-{ [3,5-di(te/t-butyl)-4-hydroksyfenyl]tio}acetyl)-l-piperazinyl] fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 2-{[3,5-di(tetr-butyl)-4-hydroksyfenyl]tio}eddiksyre (fremstilt i henhold til J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918) og 4-nitrofenylpiperazin.
Gult fast stoff, Smeltepunkt: 67-69°C.
Eksempel 46: N'-(4-{4-[2-(4-hyd^oksy-2,3,5,6-tetrarnetylfenoksy)-acetyl]-l-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med 2-(4-hydroksy-2,3,5,6-tetrametylfenoksy)eddiksyre og 4-nitrofenylpiperazin. Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 47: N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-fenetyl)-2-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]acetamidhydrojodid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for EKSEMPEL 1, ved å starte med mellomprodukt 44,1 og 4-nitrofenetylamin. Gult fast stoff. Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 48: N-{4-[2-({2- [3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
48.1) 2,6-di(tert-butyl)-4-{2-[(4-nitrofenetyl)amino]etoksy}fenol:
1,92 g (4,5 mmol) 2-[3,5-di(terr-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-N-(4-nitrofenetyl)acetamid (syntesemellomprodukt av forbindelse 47) blir innført i 80 ml vannfri THF i en kolbe, under en argonatmosfære. en løsning av 13,45 ml (13,45 mmol) BH3 i THF blir satt til reaksjonsblandingen og blandingen blir omrørt under oppvarmning ved tilbakeløp i 4 timer 30 minutter. Ved slutten av reaksjonen, blir 10 ml MeOH tilsatt og oppvarmning blir holdt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen blir deretter konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i 30 ml av en MeOH/HCl 3N blanding (2/1) og blandingen blir bragt til tilbakeløp i en ytterligere time. Reaksjonsblandingen blir returnert til 22°C, fortynnet med 50 ml CH2CI2 og 2M vandig soda blir tilsatt inntil en basisk pH blir oppnådd. Etter dekantering blir den organiske fasen vasket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det forventede produkt blir renset ved kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: C^Cb/EtOH: 25/1). Blekgult fast stoff.
48.2) tert- butyl 2-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]etyl(4-nitrofenetyl) karbamat: 1,27 g (3 mmol) mellomprodukt 48,1 blir oppløst i en blanding av 15 ml CH2CI2 og 0,53 ml (3 mmol) N,N-diisopropyletylamin. Blandingen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad før tilsetningen i én porsjon av 0,67 g (3 mmol) (Boc)20. Reaksjonsblandingen blir omrørt
ved 23°C i 5 timer. Etter konsentrasjon under vakuum, blir residuet tatt opp i 50 ml etylacetat og hellet i en vann-is blanding. Den organiske fasen blir dekantert, vasket suksessivt med 20 ml vann og 20 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon under vakuum, blir et gult, fast stoff oppnådd med et kvantitativt utbytte.
48.3) terf-butyl 4-aminofenetyl{2-[3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl} karbamat: 1,7 g (3 mmol) mellomprodukt 48,2 og 0,8 ml (15 mmol) hydrazinhydrat oppløses i 50 ml absolutt etanol før tilsetningen av 0,2 g Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen blir deretter
oppvarmet til tilbakeløp inntil utgangsproduktet ble fullstendig borte (4 timer 30 minutter). Etter avkjøling, blir en liten mengde av silika satt til kolben og løsningsmidlet blir til slutt eliminert under vakuum. Pulveret således oppnådd blir plassert direkte på toppen av en kromatografikolonne. Produktet blir eluert ved anvendelse av en AcOEt/Heptan blanding: 1/2. Det forventede produkt blir oppnådd i form av en oransje olje i et utbytte på 83%.
48.4) terf-butyl 4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl{2-[3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksyfenoksyjetyl }karbamat:
0,93 g (1,9 mmol) mellomprodukt 48,3 og 0,60 g (2,1 mmol) S-metyl-2-tiofenetiokarboks-imidhydrojodid ( Ann. Chim. (1962) 7, 303-337) oppløses i 50 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 timer ved 60°C. Etter avdampning av løsningsmidlet under vakuum, blir residuet tatt opp i 60 ml AcOEt og 40 ml av en mettet løsning av Na2CC>3. Blandingen blir kraftig omrørt og til slutt dekantert. Den organiske fasen blir vasket suksessivt med 20 ml vann, 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Produktet blir anvendt direkte i det følgende trinn uten ytterligere rensning. 48.5) N-{4-[2-({2- [3,5-di(rerr-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid: 0,8 g (1,3 mmol) mellomprodukt 48,4 blir oppløst i 20 ml etanol og 7 ml av en 3N løsning av saltsyre blir tilsatt. Blandingen blir omrørt i 1 time ved 23°C. Etter avkjøling ved anvendelse av et isbad, blir løsningen gjort basisk ved tilsetning av Na2CC«3 i pulver form og blandingen blir til slutt fortynnet med 50 ml AcOEt. Etter kraftig agitering og dekantering, blir den organiske fasen vasket med 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: AcOEt/Heptan/NH40H: 12,5/12,5/0,5). 48,6) N-{4-[2-({2- [3,5-di(te^butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}-amino)etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Mellomprodukt 48,5 (0,29 g, 0,6 mmol) blir oppløst i 30 ml absolutt etanol, blandingen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad før tilsetningen av 2,4 ml (2,4 mmol) av en IN løsning av HC1 i vannfri eter. Etter agitering i 30 minutter ved 23°C, blir løsningsmidlet avdampet under vakuum for å produsere et rosa, fast stoff. Smeltepunkt: 151-153°C.
Eksempel 49: ferf-butyl 3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl{3-[4-(dimetyl-amino)anilino]-3-oksopropyl}karbamat:
49.1) te/t-butyl 3-[4-(dimetylamino)anilino]-3-oksopropylkarbamat:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,1, ved å starte med N-Boc-D-alanin og N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 166-168°C.
49.2) 3-amino-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid:
35 ml av en 6N løsning av HC1 blir satt til en løsning av 3,46 g (11,3 mmol) mellomprodukt 49,1 i 85 ml AcOEt. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 15 minutter ved 23°C. Etter dekantering, blir den vandige fasen oppsamlet, gjort basisk ved tilsetning av 2N NaOH ved 0°C. Produktet blir deretter ekstrahert ved anvendelse av to ganger 100 ml CH2C12- Den organiske løsningen blir deretter vasket med 25 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Et beige, fast stoff (73%) blir oppnådd som blir anvendt som det er i det følgende trinn.
49.3) N-[4-(dimetylamino)fenyl]-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propanamid 1,15 g (5,5 mmol) mellomprodukt 49,2, 0,92 g (6 mmol) 3-nitrobenzaldehyd og 3 g av en tidligere aktivert pulverulent 4 A o molekylsikt blir tilsatt suksessivt til en kolbe inneholdende 100 ml vannfri MeOH, under en inert atmosfære. Reaksjonsblandingen blir omrørt kraftig i 15 timer før tilsetningen, porsjonsvis, av 0,24 g (6 mmol) NaBH4. agitering blir holdt i ytterligere 4 timer før tilsetningen av 10 ml vann. Etter 15 min blir det siktede filtrert fra og reaksjonsblandingen blir ekstrahert to ganger med 100 ml CH2C12- Den organiske fasen blir vasket suksessivt med 50 ml vann, 50 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en
silikakolonne (elueringsmiddel: CH2Cl2/EtOH: 20/1). Et beige, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 86%.
49,4) fe/t-butyl 3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl{3-[4-(dimetylamino)
anilino]-3-oksopropyl Jkarbamat:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er identisk med den beskrevet for syntesen av mellomprodukter 48,2 til 48,4. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 70-72°C.
Eksempel 50: 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetyl-amino)fenyl]propanamidhydroklorid: Denne forbindelsen blir oppnådd ved omdannelse av forbindelse 49 i henhold til en den eksperimentelle protokoll beskrevet for mellomprodukter 48,5 og 48,6. Et beige, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 142-144°C.
Eksempel 51:3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 50, med 4-amino-2,6-di(etA?-butyl)fenol (mellomprodukt 25,1) som erstatter N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Et lyse beige fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 166-169°C.
Eksempel 52:3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]propanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 50, med 4-(4-metyl-l-piperazinyl)anilin som erstatter N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Et lyse beige fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 195-197°C.
Eksempel 53: 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 50, med 4-(4-morfolinyl)anilin som erstatter N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Et lyse beige fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 54: 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamidhydroklorid:
54.1) l-metyl-5-nitroindolin:
25 ml vannfri DMF blir innført i en 150 ml trehalset kolbe, under en inert atmosfære, fulgt av 0,84 g (21 mmol) 60% NaH. Reaksjonsblandingen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad før dråpevis tilsetning av en løsning av 3,28 g (20 mmol) 5-nitroindolin i 5 ml vannfri DMF. Når denne tilsetning er fullstendig blir agiteringen holdt i 1 time ved 23 °C, før dråpevis innføring av en løsning av 1,31 ml (21 mmol) Mel i 5 ml vannfri DMF. Agitering blir holdt i 15 timer ved 23°C. Reaksjonen er til slutt nøytralisert, ved 0°C, med 20 ml av en mettet løsning av NH4CI. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med 20 ml vann og 50 ml AcOEt. Etter dekantering, blir den organiske fasen vasket suksessivt med 20 ml vann, 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Et mørke gult pulver blir oppnådd.
54.2) l-metyl-5-aminoindolin:
Omtrent 400 mg Raney-nikkel blir satt til en blanding av 2,84 g (15,9 mmol) l-metyl-5-nitroindolin og 4 ml (80 mmol) hydrazinhydrat i 60 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Etter returning til 23 °C, blir litt silika satt til kolben og løsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Inndampningsresiduet blir plassert direkte på toppen av en kromatografikolonne. Det forventede produkt blir eluert ved anvendelse av en Heptan/AcOEt blanding (3/7). Et fiolett pulver blir oppnådd (65%) og som blir anvendt direkte i det følgende trinn. 54.3) 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-metyl-2,3-dihydro- lH-indol-5-yl)propanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 49, med l-metyl-5-aminoindolin som erstatter N,N-dimetyl-p-fenylendiamin. Avbeskyttelse og saltdannelse blir utført i henhold til den eksperimentelle protokoll beskrevet for mellomprodukt 48,5. Et lyse beige fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 134-136°C.
Eksempel 55: 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-benzyl-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)propanamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 54, med benzylbromid som erstatter jodmetan. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 193-195°C. Eksempel 56: 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl)ammo]-AT-[l-(l-naftyl- metyl)-2,3-dmydro-l//-indol-5-yl]propanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 54, med l-(klormetyl)-naphhtalen som erstatter jodmetan. Et beige, fast stoff blir oppnådd. Smeltepunkt: 185-187°C.
Eksempel 57: N'-[4-(2- {[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 49,3 og 48,2 til 48,5 ved å starte med 4-nitrofenetylamin og 5-(dimetylamino)-2-hydroksy-benzaldehyd ( Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434).
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 182,3-182,6°C.
Eksempler 58 til 65 blir syntetisert i henhold til samme strategi som den anvendt for EKSEMPEL 57.
Eksempel 58: N-(4-{[(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-amino]metyl}-fenyl)acetamid:
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 237,8-239°C
Eksempel 59: N'-[4-(2-{ [(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid:
Blekgult fast stoff. Smeltepunkt >230°C.
Eksempel 60: N'-[4-(2-{[3-fenyl-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboks-imidamidhydroj odid:
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 151-153°C.
Eksempel 61: N'- [4-(2- {[3 -(4-hydroksy-3 -metoksyfenyl)-2-propenyl] amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamiddifumarat:
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 174-176°C.
Eksempel 62: N'-[4-(2-{ [3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}-etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamiddihydroklorid:
Beige fast stoff. Smeltepunkt: 182-184°C.
Eksempel 63: N'-[4-(2-{ [5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]amino}-etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid: 5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd blir fremstilt i henhold til Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434). Brunt skum.
Eksempel 64: N'-(4-{2-[(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)amino]etyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid:
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt >230°C.
Eksempel 65: N'-[4-(2-{ [(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)-metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid: Denne forbindelsen blir fremstilt fra 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromane-karbaldehyd ( Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8, 3453-3458).
Hvitt fast stoff. Smeltepunkt >230°C.
Eksempel 66: N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)-amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid: Denne forbindelsen blir fremstilt fra N-metyl-2-(4-nitrofenyl)-etylamin-hydroklorid og (£)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenal i henhold til den eksperimentelle protokoll beskrevet suksessivt for mellomprodukter 49,3,27,2 og 1,3 (produktet gjenværende i form av den frie basen). Rosa-hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 153,2-154°C.
Eksempel 67:4- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)-amino] metyl} -1-pyridiniumolat:
67.1) N'-(4-{2-[(4-pyridinylmetyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for forbindelse 50 ved å starte med isonikotinsyrealdehyd og 4-nitrofenetylamin.
67.2) 4- {[(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-amino]metyl}-1 -pyridiniumolat: 0,1 g (0,23 mmol) mellomprodukt 67,2 blir oppløst, under en argonatmosfære, i 10 ml kloroform. Løsningen blir avkjølt til 0°C før dråpevis tilsetning av 0,052 g (0,3 mmol) metaklorperbenzosyre i 10 ml kloroform. Reaksjonsblandingen blir omrørt i 30 minutter ved 0°C før den blir hellet i en vann + is blanding. Produktet blir ekstrahert ved anvendelse av to ganger 20 ml CH2CI2, den organiske løsningen blir vasket med 20 ml
saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: CH2Cl2/EtOH/NH40H: 0,5/9,5/0,5) for å produsere en gul olje i et utbytte på 20%. MH+ = 453,18.
Eksempel 68: N'-[4-(2-{ [(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)metyliden]-amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid: Dannelsen av iminet mellom 2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzaldehyd og 4-nitrofenetylamin blir utført i henhold til den anvendte eksperimentelle protokoll for syntesen av mellomprodukt 49,3, bortsett fra for tilsetningen av NaBHj. Andre trinn er identisk med de beskrevet for syntesene av mellomprodukter 27,2 og 1,3 (produktet er gjenværende i form av en fri base). Lyse gul olje som delvis krystalliserer.
Eksempel 69: terf-butyl 4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)karbamat: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den beskrevet for syntesen av mellomprodukter 49,3 og 49,4, ved å starte med 2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzaldehyd og 4-nitrofenetylamin. Et blekgult skum blir oppnådd. MH+ = 512,23.
Eksempel 70: N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid:
70.1) 1 -(4-nitrofenyl)-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin:
En blanding av 0,5 g (2,5 mmol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 0,51 ml (2,8 mmol) diisopropyletylamin, 0,71 g (5 mmol) K2CO3, 0,40 g ((2,8 mmol) 4-fluornitrobenzen i 10 ml DMF blir oppvarmet ved 100°C, i 24 timer. Ved slutten av reaksjonen, blir blandingen hellet i 25 ml av en mettet løsning av NaHCC>3 og produktet blir ekstrahert ved anvendelse av 25 ml AcOEt. Etter dekantering blir den organiske løsningen vasket to ganger med 20 ml vann fulgt av 20 ml saltvann, tørking over magnesiumsulfat, filtrering og avdampning av løsningsmidlet under vakuum produsere et gult, fast stoff i et utbytte på 42%. Smeltepunkt: 185-192°C (dekomponering).
70.2) N'-{4-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]fenyl}-2-tiofen-karboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 27,2 og 1,3 (produktet gjenværende i form av en fri base).
Eksempel 71: N'-(4- {2-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]etyl} fenyl)-2-tiofene-karboksimidamiddihydroklorid:
71.1) 1 -(4-nitrofenetyl)-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin:
1,29 g (6,6 mmol) 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydroklorid, 0,92 ml (6,6 mmol) Et3N og 1,62 ml (6,6 mmol) tributylfosfin blir satt til en løsning av 1,0 g (5,98 mmol) 4-nitrofenetylalkohol i 25 ml CH2CI2. Reaksjonsblandingen blir omrørt kraftig ved 23°C og 1,04 ml (6,6 mmol) dietylazodikarboksylat blir tilsatt dråpevis. Etter 4 timer, blir reaksjonen stanset ved tilsetning av 5 ml av en mettet løsning av NH4CI. Etter dekantering, blir den vandige fasen ekstrahert to ganger med 5 ml CH2CI2, de organiske fasene samles og vaskes to ganger med 5 ml vann, to ganger med 5 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel Heptan/AcOEt: 9/1 til 7/3) for å produsere 1,20 g av det forventede produkt. 71.2) N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-2-tiofene- karboksimidamiddihydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 27,2 og 1,3. Blekgult fast stoff. Smeltepunkt: 185°C (dekomp.)
Eksempel 72: N'-{4-[(l-benzhydryl-3-azetidinyl)oksy]fenyl}-2-tiofen-karboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,3 (produktet er isolert i form av en fri base), mellomprodukt 27,2 som erstatter mellomprodukt 1,2. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 210-211°C.
Eksempel 73: N'-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-2-tiofen-karboksimidamidhydrojodid: 73,1) 2-[(4-nitrofenoksy)metyl]kinolin: 0,4 g (11 mmol) 60% NaH blir innført i en kolbe inneholdende 25 ml vannfri DMF under en argonatmosfære. En løsning av 1,38 g (10 mmol) 4-nitrofenol i 5 ml vannfri DMF blir tilsatt dråpevis, under agitering ved 23°C. Etter 30 minutter blir en løsning av 1,77 g (10 mmol) 2-(klormetyl)-kinolin i 5 ml vannfri DMF blir tilsatt dråpevis og agitering blir fortsatt i 15 timer under oppvarmning av blandingen ved 90°C. Ved slutten av reaksjonen, blir blandingen hellet i is og et betydelig presipitat blir dannet. Suspensjonen blir filtrert, skyllet to ganger med 25 ml vann fulgt av 20 ml etyleter. Et hvitt, fast stoff blir således oppnådd i et utbytte på 75%. Smeltepunkt: 154-155°C.
73,2) N'-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamidhydrojodid:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 1,2 og 1,3, bortsett fra at hydrojodid presipiterer spontant i reaksjonen, det blir derfor isolert rent i løpet av en enkel filtrering.
Eksempel 74: N'-(4-{4-[2-hydroksy-2-metyl-4-(2,4,5-trimetyl-3,6-diokso-l,4-cykloheksa-dien-1 -yl)butanoyl]-1 -piperazinyl} fenyl)-2-tiofen-karboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet i litteraturen ( Heiv. Chim. Acta (1963) 46, 333), ved å starte med AT-[4-(4-{ [(25)-6-hydroksy-2,5,7,8-tetra-metyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]karbonyl}-l-piperazinyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimid-amiddihydroklorid (W09842696, Eksempel 27). Et brunt krystallinsk skum blir oppnådd. MH+ = 534,20.
Eksempel 75: N- {4-[2-( 1,3-dimetyl-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)etyl]-fenyl} -2-tiofenekarboksimidamidfumarat:
75.1) l,3-dimetyl-7-(4-nitrofenetyl)-3,7-dihydro-l//-purin-2,6-dion:
En blanding av 0,59 g (3,26 mmol) teofyllin, 1,5 g (6,52 mmol) 2-(4-nitrofenyl)etylbromid, 0,13 g (3,26 mmol) NaOH pellets i 4 ml vann og 8 ml isopropanol blir oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Etter returnering til 23°C, blir uoppløselig porsjon filtrert og filtratet blir ekstrahert med 25 ml CH2CI2. Den organiske fasen blir vasket med 10 ml vann fulgt av 10 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon til tørrhet, blir residuet renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: C^Cb/MeOH: 95/5). Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 50%. 75.2) N-{4-[2-(l,3-dimetyl-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamidfumarat: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 1,2 og 1,3 bortsett fra at den frie basen er saltdannet i etanol i nærvær av fumarsyre. Hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 225-227°C.
Eksempel 76: N'-(4-{4-[2,6-di(l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l-piperazinyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid:
76.1) 4-[4-(4-nitrofenyl)-1 -piperazinyl]-2,6-di( 1 -pyrrolidinyl)pyrimidin:
2,52 g (10 mmol) 4-klor-2,6-di-pyrrolidin-l-yl-pyrimidin (7. Med. Chem. (1990) 33 (4), 1145-1151) og 2,07 g (10 mmol) 4-nitrofenylpiperazin oppløses i en 250 ml kolbe inneholdende 20 ml vannfri pyridin, under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved 100°C i 48 timer. Etter avkjøling blir innholdet av kolben hellet i 250 ml vann og produktet blir ekstrahert ved anvendelse av to ganger 50 ml CH2CI2. Den organiske fasen blir deretter vasket med 50 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: Heptan/AcOEt: 2/1). Et oransje, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 49%. Smeltepunkt: 200-201°C. 76.2) N'-(4- {4-[2,6-di( 1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl}fenyl)-2- tiofenekarboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukter 1,2 og 1,3 bortsett fra at produktet blir isolert i form av en fri base. Gult fast stoff. Smeltepunkt: 215-217°C.
Eksempel 77: N'-{4-[2-({ [4-(dimetylamino)anilino]karbonyl}amino)-etyl]fenyl }-2-tiofenekarboksimidamidhydrojodid:
77.1) A^-[4-(dimetylamino)fenyl]-AT-(4-nitrofenetyl)urinstoff:
0,9 g (3,3 mmol) trifosgen blir oppløst i 5 ml vannfri CH2CI2 i en 100 ml trehalset kolbe, under en argonatmosfære og løsningen blir omrørt ved 23 °C. Ved anvendelse av en motorisert sprøyte, blir en løsning av 2,09 g (10 mmol) N,N-dimetyl-p-fenylendiamin-dihydroklorid og 5,2 ml (30 mmol) diisopropyletylamin i 20 ml vannfri CH2C12 tilsatt dråpevis over 1 time. Ti minutter etter at tilsetningen er fullført, blir en løsning av 1,36 g (10 mmol) 2-(4-aminofenyl)etylamin og 1,8 ml diisopropyletylamin i 5 ml vannfri CH2CI2 tilsatt i én porsjon. Etter agitering i 2 timer ved 23 °C, blir den dannete fellingen eliminert ved filtrering, filtratet blir vasket med 10 ml vann fulgt av 10 ml saltvann. Den organiske løsningen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det opp-nådde residuet blir renset ved å bli ført raskt gjennom en silikakolonne (elueringsmiddel: AcOEt). Hvitt fast stoff. 77.2) N'-{4-[2-({[4-(dimetylamino)anilino]karbonyl}amino)-etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamidhydrojodid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik den beskrevet for syntesen av mellomprodukter 1,2 og 1,3 bortsett fra at hydrojodid presipiterer spontant i løpet av reaksjonen, og blir derfor isolert ren i løpet av en enkel filtrering. Gult fast stoff. MH+ = 408,2.
Eksempel 78: N-{ [l-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]-amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl}-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamidhydroklorid:
78.1) 2-[4-(2,5-dimetyl-l//-pyrrol-l-yl)fenyl]acetonitril:
20 g (0,15 mol) p-aminobenzylcyanid, 19 ml (0,17 mol) 2,5-dicetoheksan og 2,88 g (0,015 mol) hydratisert p-toluen sulfonsyre oppløses i en 500 ml kolbe. Denne blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp, vannet som blir dannet blir fanget ved anvendelse av et Dean Stark apparat. Ved slutten av reaksjonen, blir løsningsmidlet avdampet under vakuum og residuet blir tatt opp i 300 ml AcOEt. Den organiske løsningen blir vasket suksessivt med to ganger 200 ml vann, 200 ml av en mettet løsning av Na2C03, 200 ml vann, 200 ml av en mettet løsning av KHSO4 og til slutt 200 ml vann og 200 ml saltvann. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og konsentrasjon under vakuum, blir residuet renset raskt på en silikakolonne. Et lyse beige fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 34%. Smeltepunkt: 112-113°C.
78.2) l-[4-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)fenyl]cyklopentanekarbonitril:
0,88 g (22 mmol) 60% NaH blir innført i en 100 ml trehalset kolbe inneholdende 20 ml vannfri DMSO, under en argonatmosfære. En løsning av 2,1 g (10 mmol) mellomprodukt 78,2 og 2,23 ml (11 mmol) 1,3-dibrompropan i 10 ml vannfri DMSO blir tilsatt så raskt som mulig til denne suspensjonen, under agitering. Tilsetningshastigheten blir regulert i henhold til temperaturen på reaksjonsmediet som må forblir i regionen 25-35°C. Ved slutten av reaksjonen (1 time 30 minutter), blir innholdet av kolben hellet i 100 ml av en vann + is blanding. Produktet blir ekstrahert med 50 ml AcOEt og den organiske løsningen blir vasket suksessivt med 5 ganger 20 ml vann, 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: Heptan/AcOEt: 9/1). Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 55%. Smeltepunkt: 117-120°C.
78.3) {l-[4-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)fenyl]cyklopentyl}metanamin:
En løsning av 2,03 g (8,1 mmol) mellomprodukt 78,2 i 20 ml vannfri THF blir innført dråpevis ved 0°C inn i en 100 ml trehalset kolbe, under en argonatmosfære, inneholdende 20 ml (20 mmol) av en IM løsning av LiALRi i vannfri THF. Ved slutten av tilsetningen, blir reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved 23°C. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt ved anvendelse av et isbad og overskudd av LiAlHi blir ødelagt ved langsom tilsetning av 20 ml AcOEt fulgt av 10 ml av en IM vandig løsning av NaOH. Etter kraftig agitering i 30 minutter ved 23°C, blir innholdet av den trehalsete kolben filtrert gjennom celite. Filtratet blir fortynnet med 40 ml AcOEt og 20 ml vann. Etter dekantering blir den organiske løsningen vasket med 20 ml av en IM løsning av NaOH, 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: C^Ch/EtOH: 9/1 til 8/2). En gul olje blir oppnådd i et utbytte på 64%. 78.4) AK{l-[4-(2,5-dimetyl- 1/f-pyrrol-1 -yl)fenyl]cyklopentyl}metyl)-6-hydroksy- 2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 26,1, med mellomprodukt 78,3 som erstatter 1-benzylpiperazin. Et hvitt, fast stoff blir oppnådd i et utbytte på 79%. Smeltepunkt: 90-94°C. 78.5) N-{ [l-(4-aminofenyl)cyklopentyl]metyl}-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2- chromankarboksamid: En løsning av 0,49 g (1 mmol) mellomprodukt 78,4 og 1,05 g (15 mmol) hydroksylamin-hydroklorid i en blanding av 13 ml isopropanol og 1 ml vann blir oppvarmet ved 100°C i 72 timer. Etter avkjøling blir løsningsmidlet avdampet under vakuum og residuet blir tatt opp i 20 ml AcOEt og 20 ml vann. Den organiske fasen blir dekantert og vasket med 20 ml vann fulgt av 20 ml saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Inndampningsresiduet blir renset på en silikakolonne (elueringsmiddel: Heptan/ AcOEt: 6/4). Det forventede produkt oppnådd i form av en gul olje i et utbytte på 50%. 78.6) N-{ [l-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl}-6-hydroksy- 2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,3, med mellomprodukt 78,5 som erstatter mellomprodukt 1,2. Beige fast stoff. Smeltepunkt: 185-187°C.
Eksempel 79: N'-{4-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-fenyl}-2-tiofenekarboksimidamidhydroklorid:
79.1) 5-metoksy-3-( 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-l//-indol:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er beskrevet i litteraturen ( Eur. J. Med. Chem.
(1987) 22, 33-43), ved å starte fra 5-metoksy-l//-indol og 4,4-piperidinediol.
79.2) 5-metoksy-3-[l-(4-nitrofenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-l//-indol:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 26,4, ved å starte fra mellomprodukt 79,1.
79.3) 4-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]fenylamin:
9,2 g sink blir tilsatt, ved små porsjoner, til en løsning, avkjølt med et isbad, av 0,7 g (2 mmol) mellomproduktet 79,2 i 35 ml eddiksyre. Denne blandingen blir omrørt i 18 timer ved 20°C før filtrering. Filtratet blir konsentrert under vakuum og spor av eddiksyre blir eliminert ved koavdampning i nærvær av toluen. Inndampningsresiduet blir til slutt oppløst i 100 ml CH2C12- Den organiske løsningen som blir oppnådd blir deretter vasket suksessivt med 50 ml vann og 50 ml saltvann. Etter tørking over MgS04, filtrering og avdampning av løsningsmidlet under vakuum, blir residuet anvendt som det er i det følgende trinn. 79.4) N'-{4-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-fenyl}-2- tiofenekarboksimidamidhydroklorid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 1,3, idet mellomproduktet 79,3 som erstatter mellomprodukt 1,2. Orange fast stoff. Smeltepunkt: 209-213°C.
Eksempel 80: N'-(4-{2-[[5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]-(metyl)amino]etyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er like som den beskrevet for Eksempel 57, ved å starte fra 5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd (fremstilt i henhold til Bull. Chem. Soc. Jpn. (1978) 51 (8), 2433-2434) og N-metyl-2-(4-nitrofenyl)etylamin-hydroklorid. Mørke gult skum. MS : MH+ : 439,2.
Eksempel 81: 4-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-A7-{ l-[3-(dimetylamino)propyl]-2,3-dmydro-l#-indol-5-yl}butanamid
81.1) A^,A^-dimetyl-3-(5-nitro-2,3-dihydro-lH-indol- 1-yl)-1 -propanamin :
4,92 g (30 mmol) 5-nitroindolin blir innført porsjonsvis inn i en 250 ml dobbel-halset kolbe, under argonatmosfære, inneholdende en suspensjon av 2,4 g (60 mmol) NaH (60%) i 60 ml DMF,. Kraftig hydrogenutvikling blir ledsaget av dannelsen av en rød suspensjon. Agitering blir holdt i 30 minutter ved 23°C før tilsetningen, porsjonsvis, av 4,74 g (30 mmol) 3-dimetylaminopropylkloridhydroklorid. Reaksjonsblandingen blir omrørt og oppvarmet ved 60°C i løpet av 18 timer. Det hele blir til slutt hellet i 200 ml av en vann/is blanding. Produktet blir deretter ekstrahert to ganger med 100 ml AcOEt. Den organiske løsningen blir vasket suksessivt med 100 ml vann og 100 ml saltvann. Etter tørking over MgS04 og konsentrasjon under vakuum, blir inndampningsresiduet renset ved flash kromatografi på en silikakolonne (elueringsmiddel: AcOEt/MeOH : 100/0 til 0/100). En mørke gul olje blir oppnådd i et utbytte på 48%.
81.2) l-[3-(dimetylamino)propyl]-5-indolinamin:
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for mellomprodukt 54,2, mellomprodukt 81,1 som erstatter mellomprodukt 54,1. Fiolet olje. 81.3) 4-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-/V-{ l-[3-(dimetylamino)propyl]-2,3- dihydro-l//-indol-5-yl}butanamid: Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for Eksempel 1, ved å starte fra mellomprodukt 81,2 og 4-nitrofenylbutansyre.
Eksempel 82:3-[(5-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-2-metoksybenzyl)amino]-/V-[l-(1 -naftylmetyl)-2,3-dihydro- l//-indol-5-yl]propanamid
Den anvendte eksperimentelle protokoll er lik som den beskrevet for Eksempel 56, 2-metoksy-5-nitrobenzaldehyd ( J. Org. Chem. (1993) 58, 1385-1392) som erstatter 3-nitrobenzaldehyd.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV PRODUKTENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Undersøkelse av effektene på neuronal konstitutiv NO svntase av en rottecerebellum
Den hemmende aktiviteten av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved å 0 må0 le deres effekter på 0 omdannelsen ved NO syntase av [ 3 H]L-arginin til [ 3H]L-citrullin 1 henhold til modifisert metode til Bredt og Snyder ( Proe. Nati. Acad. Sei. USA, (1990) 87: 682-685). cerebellumer fra Sprague-Dawley rotter (300 g - Charles River) blir raskt fjernet, dissekert ved 4°C og homogenisert i et volum på ekstraksjonsbuffer (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptin 10 mg/ml). Homogenateter blir deretter sentrifugert ved 21000 g i 15 min ved 4°C. Dosering blir utført i glass testrør hvor 100 ul av inkuberingsbuffer inneholdende 100 mM av HEPES (pH 7,4), 2 mM av EDTA, 2,5 mM av CaCl2, 2 mM av ditiotreitol, 2 mM av redusert NADPH og 10 ug/ml calmodulin blir fordelt. 25 ul av en løsning inneholdende 100 nM av [ H]L-arginin (Spesifikk aktivitet: 56,4 Ci/mmol, Amersham) og 40 uM av ikke-radioaktiv L-arginin blir tilsatt. Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av 50 ul av homogenat, idet det endelige volum er 200 ul (manglende 25 ul er enten vann eller testet produkt). Etter 15 min, blir reaksjonen stanset med 2 ml stoppbuffer (20 mM av HEPES, pH 5,5, 2 mM av EDTA). Etter føring av prøvene gjennom en 1 ml kolonne av DOWEX harpiks, blir radioaktiviteten kvantifisert ved væske scintillasjonsspektrometri. Forbindelsene i eksemplene 1 til 7,10 til 12,19,21, 22, 26 til 28, 31, 32, 38 til 42,48, 50 til 62,65,66, 68,71 og 73 beskrevet ovenfor viser en IC50 lavere enn 3,5 uM.
Undersøkelse av effektene på lipidperoks<y>dasjon av cerebral cortex til en rotte
Den hemmende aktiviteten av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ved å måle deres effekter på graden av lipidperoksydasjon, bestemt ved konsentrasjonen av malondialdehyd (MDA). MDA produsert av peroksydasjon av umettet fettsyrer er en god indikasjon på lipidperoksydasjon (H Esterbauer og KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421). Sprague dawley hannrotter som veier 200 til 250 g (Charles River) ble avlivet ved dekapitasjon. Cerebral cortex blir fjernet, deretter homogenisert ved anvendelse av en Thomas potter i en 20 mM Tris-HCl buffer, pH = 7,4. Homogenatet ble sentrifugert to ganger ved 50000 g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten blir lagret ved -80°C. På forsøksdagen, blir pelleten erstattet i suspensjon i en konsentrasjon på 1 g/15 ml og sentrifugert ved 515 g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten blir anvendt umiddelbart for å bestemme lipidperoksydasjon. Homogenatet av rottecerebral cortex (500 ul) blir inkubert ved 37°C i 15 minutter i nærvær av forbindelsene som skal testes eller av løsningsmiddel (10 ul). Lipidperoksydasjonsreaksjon blir initiert ved tilsetning av 50 ul av FeCl2 ved 1 mM, EDTA ved 1 mM og askorbinsyre ved 4 mM. Etter inkubering i 30 minutter ved 37°C, blir reaksjonen stanset ved tilsetning av 50 ul av en løsning av hydroksylert ditertio butyltoluen (BHT, 0,2 %). MDA blir kvantifisert ved anvendelse av en kolorimetrisk test, ved omsetning av et kromogent reagens (R), N-metyl-2-fenylindol (650 ul) med 200 ul av homogenatet i 1 time ved 45°C. Kondenseringen av et MDA molekyl med to molekyler av reagens R produsere en stabil kromofor hvor den maksimale absorbanse bølgelengde er lik 586 nm. (Caldwell et al. Europeisk J. Farmakol. (1995)285,203-206). Forbindelsene av Eksempler 1,3,14 til 16, 25,29, 32 til 34, 37 til 39,41,42,44 til 48, 50, 51, 54 til 57, 61, 62, 70, 71, 74 og 76 til 78 beskrevet ovenfor viser alle en IC50 lavere enn 30 uM.

Claims (13)

1. Produkt med den generelle formel (I), karakterisert ved at det omfatter forbindelsene med den generelle formel (F) hvor A representerer: enten en rest hvor Ri, R.2 og R3 representerer uavhengig halogen, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R5 representerer et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH eller SR14 gruppe, et halogen eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO- R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogen, OH eller SR6 gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 og R5 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller R4 og R5 danner sammen med nitrogenatomet en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som har 4 til 7 medlemmer og 1 til 3 heteroatomer omfattende allerede til stede nitrogenatom, ytterligere heteroatomer er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, N og S atomer, eller videre R4 representerer en alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd eller alkylkarbonylrest og deretter R5 representerer H, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en rest hvor R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller en rest hvor R9 representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og Rn representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkylrest eller også R17 representerer en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest, eller en rest hvor Rio og Ri 1 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller til slutt én av rester, B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 medlemmer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen, furan, pyrrol eller tiazol rester, arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrester som har 1 til 6 karbonatomer, eller også B representerer en NR13R14 rest, hvor R13 og R14 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller Ri3 og R14 danner sammen med nitrogenatomet en ikke aromatisk heterocyklisk gruppe med fem til seks medlemmer, elementer av kjeden er valgt fra en gruppe omfattende -CH2-, -NH-, -O- eller -S-; X representerer en binding eller en -(CH2)m-, -(CH2)m-CO, -0-(CH2)nr> -S-(CH2)m-. -NR36-(CH2)m-, -CO-NR36-, -0-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-, -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-, -CH=CH- eller -CH=N- rest; Y representerer en binding eller en -(CH2)n- eller -(CH2)rQ-(CH2)s- rest>Q representerer en piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, piperidin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, pyrrolidin, azetidin eller tiazolidin rest eller en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer; O representerer en binding eller en -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-S-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, -(CH2)p-CO-NR37-(CH2)q- eller -CO-(CH2)p-NR37-(CH2)q-rest; Rl2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; Rl5 og Ri6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor Ri8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; m, n, p, q, r og s er hele tall fra 0 til 6; idet det skal forstås at: - hvis A representerer rest representerer Y en piperidin rest; - hvis A representerer rest representerer Y en -(CH2)rQ-(CH2)s- rest hvor Q representerer en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer; og - og hvis A representerer rest hvor minst to av Ri, R2, R3 og R5 restene representerer H, da representerer X en - CH=CH- eller -CH=N- rest og X-Y-O- gruppen representerer ikke en -CH=CH-CO-0- rest hvor O representerer en hvilken som helst rest; idet det er å bemerke at: med alkyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstår som en lineær forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, i alkoksy, alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd, alkylkarbonyl, (heterocyklo)alkyl og aralkylrestene, har alkylrestene betydningen angitt ovenfor, med alkenyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstås en lineær forgrenet alkylrest med 2 til 6 karbonatomer og som presenterer minst en umetning (dobbeltbinding), med karbocyklisk eller heterocyklisk aryl forstås et karbocyklisk eller heterocyklisk system omfattende 1 til 3 ringer med minst en aromatisk ring, idet et system er nevnte heterocykliske gruppe hvor minst en av cyklene som den utgjør omfatter et heteroatom (O, N eller S), med heterocyklisk gruppe menes tiofen, piperidin, piperazin, kinolin, indolin og indolrester, idet nevnte generelle formel (I) også omfatter de følgende forbindelser: - 2-hydroksy-5-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N- {2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,6-dihydroksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-{ 2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl}-2H-l-benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{l-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2,6-bis-(l,l-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrame piperazinyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; -1 -(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3 - {4- [(imino(2-tienyl)metyl)amino] fenoksy} azetidin; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino }benzen-propanamid; - N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino }fenetyl)-2-hydroksy-5-metoksy-3-metylbenzamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino Jfenetyl)- 3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)- 3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)- 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - N'-(4- {2-[(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)amino]etyl }fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'- {4- [4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]fenyl} -2 tiofenekarboksimidamid; - N'-(4- {2-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]etyl} fenyl)-
2- tiofenekarboksimidamid; - N- {4-[2-( 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)ethyl]phenyl}-2- tiofenekarboksimidamid; eller også saltene av produktene med den generelle formel (I).
2. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at det svarer til generelle formel (I') og videre : A representerer: enten en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R5 representerer et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R4 og R5 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller R4 og R5 danner sammen med nitrogenatomet en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som har 4 til 7 medlemmer og 1 til 3 heteroatomer omfattende allerede til stede nitrogenatom, idet ytterligere heteroatomer er uavhengig valgt fra gruppen bestående av O, N og S atomer, eller også R4 representerer en alkylsulfonyl eller alkylkarbonylrest og deretter R5 representerer H, eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe, et halogen eller lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en rest hvor R7 og Rg representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller en rest hvor Ro, representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R17 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkylrest eller R17 representerer videre en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest, eller en rest hvor Rio og Ri 1 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller til slutt resten B representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, karbocyklisk eller heterocyklisk aryl med 5 eller 6 medlemmer inneholdende fra 1 til 4 heteroatomer valgt fra O, S, N og spesielt tiofen, furan, pyrrol eller tiazol rester, arylresten er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrester som har 1 til 6 karbonatomer, X representerer en binding eller en -(CH2)nr. -(CH2)m-CO, -0-(CH2)nr. -S-(CH2)nr, -NR36-(CH2)m-, -CO-NR36-, -0-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-eller -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO- rest; Y representerer en binding eller en -(CH2)n- eller -(CH2)rQ-(CH2)s- rest, Q representerer en piperazin, piperidin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, azetidin eller tiazolidin rest eller en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer; <D representerer en binding eller en -(CH2)p-0-(CH2)q- rest; Rl2 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; Rl5 og Ri6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor Ri8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; m, n, p, q, r og s er hele tall fra 0 til 6; eller et salt av et slikt produkt.
3. Produkt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - 2-hydroksy-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-5-metyltio-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{ 2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,6-dihydroksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4,6-dimetoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-4,5,6-trimetoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} - benzamid; - 2-hydroksy-3,5-di-tert-butyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2-hydroksy-3,5-diisopropyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,4-dihydroksy-3,6-dimetyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl-benzamid; - 2,7-dihydroksy-N- {2-[4- [(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -2-naftalenekarboksamid; - 2-hydroksy-4-metoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl}-benzamid; - 2-hydroksy-3-isopropyl-5-metoksy-N- {2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4- {[2-tienyl(imino)metyl] amino }benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]etyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{l-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3-hydroksy-4-metylfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-metoksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(3,5-diklor-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(2,6-bis-( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-yl)metyl]-l-piperazinyl] fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - l-(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzoyl)-3-{4-[(imino(2-tienyl)metyl)amino] fenoksy} azetidin; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4- {[2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-butanamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-propanamid; - tert- butyl 2-{[(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)amino]-karbonyl} - 4-metoksyfenylkarbamat; - 2-amino-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-5-metoksybenzamid; - 5-amino-N-(4-{[amino(2-tienyl)m - N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-2-hydroksy-5-metoksy-3-metylbenzamid; - N-[2-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} anilino)-2-oksoetyl]-3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksybenzamid; - N'- {4- [4-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenylkarbonyl)-1 -piperazinyl] fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - 4-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-{4-[(metylsulfonyl)-amino]fenyl} butanamid; - 4-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]butanamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)- 3-(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)- 3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)- 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - ( 4R)- 2-( 3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid; - N'-[4-(4-{2-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksy-fenoksy]acetyl}-l-piperazinyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N-{4-[4-(2-{[3,5-di(etrr-butyl)-4-hydroksyfenyl]tio}acetyl)-l-piperazinyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{4-[2-(4-hydroksy-2,3,5,6-tetrametylfenoksy)-acetyl]-l-piperazinyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-fenetyl)-2-[3,5-di(terr-butyl)-4-hydroksyfenoksy]acetamid; - N-{4-[2-({2- [3,5-di(fert-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - terf-butyl 3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}benzyl{3-[4-(dimetylamino)anilino]-3-oksopropyl Jkarbamat; - 3 - [(3 - {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} -benzyl)amino] -N- [4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyljpropanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -metyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-benzyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl)propanamid; - 3 - [(3- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} benzyl)amino] - N-[ l-( l -naftylmetyl)-2,3 - dihydro- lH-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4-{ [(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-amino]metyl}fenyl)acetamid; - N'-[4-(2-{[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-fenyl-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{ [3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino }etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]amino}-etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{2-[(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl] amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)- 2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - 4- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)-amino]metyl} - 1-pyridiniumolat; - N'-[4-(2-{[(2-hydroksy-4,6-dimetoksyfenyl)metyliden]-amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - tert- butyl 4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl(2-hydroksy-4,6-dimetoksybenzyl)karbamat; - N'- {4-[4-fenyl-3,6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)- 2-tiofenekarboksimidamid; - N'- {4- [(1 -benzhydryl-3-azetidinyl)oksy]fenyl} -2-tiofen-karboksimidamid; - N'-[4-(2-kinolinylmetoksy)fenyl]-2-tiofen-karboksimidamid; - N'-(4-{4-[2-hydroksy-2-metyl-4-(2,4,5-trimetyl-3,6-diokso-l,4-cykloheksadien-1- yl)butanoyl]-l-piperazinyl}fenyl)-2-tiofen-karboksimidamid; - N-{4-[2-( 1,3-dimetyl-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl)etyl]fenyl}-2- tiofenekarboksimidamid; - N'-(4- {4-[2,6-di( 1 -pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1 -piperazinyl} fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'- {4- [2-( {[4-(dimetylamino)anilino]karbonyl} amino)-etyl]fenyl} - 2-tiofenekarboksimidamid; - N-{[ 1 -(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]-amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl}-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid; - N'-{4-[4-(5-metoksy-lH-indol-3-yl)-l-piperidinyl]-fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{2-[[5-(dimetylamino)-2-hydroksy-3-metoksybenzyl]-(metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - 4-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-A</->{ l-[3-(dimetylamino)propyl]-2,3-dihydro-l/f-indol-5-yl }butanamid; - 3-[(5-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-2-metoksybenzyl)amino]-A7-[l-(l-naftylmetyl)-2,3-dihydro-l//-indol-5-yl]propanamid; eller et salt av den sistnevnte.
4. Produkt ifølge krav 3, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - 2-hydroksy-5-metoksy-N-{ 2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - 2,5-dihydroksy-N- {2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - 2-hydroksy-3-dimetoksy-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl} -benzamid; - N-(2-hydroksy-3-tert-butyl-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl]amino}benzen-butanamid; - 3,4-dihydro-6-h<y>droksy-2,5J,8-tetrametyl-N-{2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] f enyl] etyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - 3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-N-{l-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino] fenyl]metyl} -2H-1 -benzopyran-2-karboksamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-propanamid; - 5-amino-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino }fenetyl)-2-hydroksybenzamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino Jfenetyl)-
3 -(2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - N-{4-[2-({2- [3,5-di(ter?-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(4-morfolinyl)fenyl]propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -metyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} -benzyl)amino]-N-( 1 -benzyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)propanamid; - 3 - [(3 - {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} benzyl)amino] - N- [ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3 - dihydro-lH-indol-5-yl]propanamid; - N'-[4-(2-{[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N-(4- {[(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]amino} fenetyl)-amino]metyl} fenyl)acetamid; - N'-[4-(2- {[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[3-fenyl-2-propenyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{ [3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino }etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5J,8-tetrametyl-3,4-dmydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; - N'- {4- [2-( {[4-(dimetylamino)anilino]karbonyl} amino)-etyl]fenyl} - 2- tiofenekarboksimidamid; - N-{[ 1 -(4- {[amino(2-tienyl)metyliden]-amino}fenyl)-cyklobutyl]metyl} - 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2-chromanekarboksamid; eller et salt av den sistnevnte.
5. Produkt ifølge krav 4, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - 2-hydroksy-5-metoksy-N-{ 2-[4-[(2-tienyl(imino)metyl)amino ]fenyl]etyl}-benzamid; - 2,5-dihydroksy-N-{ 2-[4[(2-tienyl(imino)metyl)amino]fenyl]etyl -benzamid; - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{[2-tienyl(imino)metyl] amino Jbenzen-propanamid ; - 5-amino-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-2-hydroksybenzamid; - 5-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenyl)-N-[4-(dimetylamino)fenyl]pentanamid; - (E)-N-(4-{ [amino(2-tienyl)metyliden] amino }fenetyl)-
3- (2-hydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-propenamid; - (E)-N-(4-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}fenetyl)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenamid; - N- {4-[2-({ 2-[3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl} amino)etyl]fenyl} -2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{ [amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]am 4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]am indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-benzyl-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino }benzyl)amino]-Af-[ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3-dihydro- l//-indol-5-yl]propanamid; - NI-[4-(2-{[5-(dimetylarnino)-2-hydroksybenzyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[(8-hydroksy-2-kinolinyl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'- [4-(2- {[3 -(4-hydroksy-3 -metoksyfenyl)-2-propenyl] amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-(4-{2-[4-fenyl-3,6-dihydro-l(2H)-pyridinyl]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; eller et salt av den sistnevnte.
6. Produkt ifølge krav 5, karakterisert ved at det er én av de følgende forbindelser: - N-(2-hydroksy-5-metoksy)-4-{ [2-tienyl(imino)metyl] amino jbenzen-propanamid; - N- {4-[2-({2-[3,5-di(terf-butyl)-4-hydroksyfenoksy]-etyl}amino)etyl]fenyl}-2-tiofenekarboksimidamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[4-(dimetylamino)fenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-[3,5-di(tert-butyl)-4-hydroksyfenyl]propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amino]-N-(l-metyl-2,3-dihydro-lH^ indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3-{[amino(2-tienyl)metyliden]amino}-benzyl)amm^ indol-5-yl)propanamid; - 3-[(3- {[amino(2-tienyl)metyliden] amino} benzyl)amino]- N-[ 1 -(1 -naftylmetyl)-2,3 - dihydro- l//-indol-5-yl]propanamid; - N'- [4-(2- {[5-(dimetylamino)-2-hydroksybenzyl] amino} etyl)fenyl] -2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2-{[3-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-2-propenyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-[4-(2- {[3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)-2-propenyl]amino} etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; -N'-[4-(2-{[(6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)metyl]amino}etyl)fenyl]-2-tiofenekarboksimidamid; - N'-(4-{ 2-[[(E)-3-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)- 2-propenyl](metyl)amino]etyl}fenyl)-2-tiofenekarboksimidamid; eller et salt av den sistnevnte.
7. Nye industrielle produkter, karakterisert ved at de er forbindelsene med den generelle formel (IS) hvor A representerer: enten en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et halogen, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R5 representerer et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, OH eller SR6 gruppe, et halogen eller en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor Ri, R2 og R3 representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogen, OH eller SR23 gruppe, en lineær eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en NR7R8 rest, R4 og R5 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller R4 og R5 danner sammen med nitrogenatomet en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som har 4 til 7 medlemmer og 1 til 3 heteroatomer omfattende nitrogenatomet som allerede er til stede, idet de ytterligere heteroatomer er valgt uavhengig fra gruppen bestående av O, N og S atomer, eller også R4 representerer en alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd eller alkylkarbonylrest og R5 representerer H, R6 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, R7 og R8 representerer uavhengig et hydrogenatom, en OH gruppe, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R9 rest hvor R9 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer; eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R5 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en rest hvor R7 og R% representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller en rest hvor Ro, representerer et hydrogenatom, OH gruppe eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer, eller en rest hvor T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2 og R17 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkylrest eller R17 også representerer en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest, eller en rest hvor R10 og Ri 1 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en OH gruppe, eller til slutt én av rester, X representerer en binding eller en -(CH2)nr> -0-(CH2)m->"S-(CH2)m-. -NR36-(CH2)m-, -CO-NR36-, -0-(CH2)m-CO-, -S-(CH2)m-CO-, -NR36-(CH2)m-CO-, -(CH2)m-C(OH)(CH3)-CO-, -CH=CH- eller -CH=N- rest; Y representerer en binding eller en -(CH2)n- eller -(CH2)rQ-(CH2)s- rest, Q representerer en piperazin, homopiperazin, 2-metylpiperazin, 2,5-dimetylpiperazin, piperidin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, pyrrolidin, azetidin eller tiazolidin rest eller en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer; O representerer en binding eller en -(CH2)p-0-(CH2)q-, -(CH2)p-S-(CH2)q-, -(CH2)p-NR37-(CH2)q-, -(CH2)p-CO-NR37-(CH2)q- eller -CO-(CH2)p-NR37-(CH2)q-rest; Z representerer NO2 eller NH2; R12 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; Rl5 og Ri6 representerer uavhengig et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor Ri8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; m, n, p, q, r og s er hele tall fra 0 til 6; idet det skal forstås at: - hvis A representerer rest representerer Y piperidin rest; - og hvis A representerer rest representerer Y en -(CH2)rQ-(CH2)s- rest hvor Q representerer en mettet karbon ring som har 3 til 7 medlemmer. - og hvis A representerer rest hvor minst to av Ri, R2, R3 og R5 restene representerer H, da representerer X en - CH=CH- eller -CH=N- rest og X-Y-O- gruppe representerer ikke en -CH=CH-CO-0- rest hvor <& representerer en hvilken som helst rest; idet det er å bemerke at: med alkyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstår som en lineær forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer, i alkoksy, alkylsulfonyl, alkylsulfoksyd, alkylkarbony, (heterocyklo)alkyl og aralkylrestene, har alkylrestene betydningen angitt ovenfor, med alkenyl, når ingen nærmere angivelse er gitt, skal forstås som en lineær forgrenet alkylrest med 2 til 6 karbonatomer og som presenterer minst en umetning (dobbeltbinding), med karbocyklisk eller heterocyklisk aryl forstås et karbocyklisk eller heterocyklisk system omfattende 1 til 3 ringer med minst en aromatisk ring, idet et system er nevnte heterocykliske gruppe hvor minst en av syklene som den utgjør omfatter et heteroatom (O, N eller S), med heterocyklisk gruppe menes tiofen, piperidin, piperazin, kinolin, indolin og indolrester,
8. Nye industrielle produkter, karakterisert ved at de omfatter forbindelsene med den generelle formel (IS') hvor:TC representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe av karbamat type; Ri5 og Rl6 representerer uavhengig et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer eller en -CO-R18 rest hvor Ri8 representerer en lineær eller forgrenet alkyl eller alkoksyrest som har 1 til 6 karbonatomer; T representerer en -(CH2)k- rest, k representerer 1 eller 2; Rl7 representerer en lineær eller forgrenet alkylrest som har 1 til 6 karbonatomer, arylalkyl, diarylalkyl, bis-arylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl eller dialkylaminoalkyl eller R17 representerer også en (heterocyklo)alkylrest hvor den heterocykliske gruppen er mettet eller umettet, har 3 til 7 medlemmer og omfatter minst et nitrogenatom, idet nevnte nitrogenatom er eventuelt substituert med et hydrogenatom eller en alkylrest; og p er et helt tall fra 0 til 6.
9. Medikament, karakterisert ved at det er et produkt med den generelle formel (I) ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel minst et produkt ifølge ett av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt.
11. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament for behandling av proliferative og inflammatoriske sykdommer; sykdommer som påvirker lungesystem eller luftveier; cardio-vaskulære og cerebro-vaskulære lidelser, lidelser i sentralt eller perifert nervesystem, lidelser i skelettmuskel og neuromuskulære ledd, katarakter, organ transplantater, autoimmune og virale sykdommer, kreft; og nevrologiske sykdommer
12. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament ment for å hemme lipidperoksydasjon.
13. Anvendelse av et produkt med den generelle formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte produkt, for å produsere et medikament som har både en NO syntase hemmende aktivitet og en lipidperoksydasjons-hemmende aktivitet.
NO20011479A 1998-09-23 2001-03-22 Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat NO327535B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9811868A FR2783519B1 (fr) 1998-09-23 1998-09-23 Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR1999/002250 WO2000017190A2 (fr) 1998-09-23 1999-09-22 Derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011479D0 NO20011479D0 (no) 2001-03-22
NO20011479L NO20011479L (no) 2001-05-18
NO327535B1 true NO327535B1 (no) 2009-08-03

Family

ID=9530744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011479A NO327535B1 (no) 1998-09-23 2001-03-22 Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6653312B1 (no)
EP (2) EP1318149A1 (no)
JP (1) JP2002526493A (no)
KR (1) KR100746762B1 (no)
CN (1) CN1148367C (no)
AT (1) ATE233750T1 (no)
AU (1) AU766373B2 (no)
BR (1) BR9913904A (no)
CA (1) CA2344224A1 (no)
CZ (1) CZ20011055A3 (no)
DE (1) DE69905738T2 (no)
DK (1) DK1115719T3 (no)
ES (1) ES2194501T3 (no)
FR (1) FR2783519B1 (no)
HK (1) HK1042486B (no)
HU (1) HUP0103513A3 (no)
IL (1) IL141998A (no)
MY (1) MY127537A (no)
NO (1) NO327535B1 (no)
NZ (1) NZ511189A (no)
PL (1) PL347480A1 (no)
PT (1) PT1115719E (no)
RU (1) RU2238939C2 (no)
WO (1) WO2000017190A2 (no)
ZA (1) ZA200103204B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2798127A1 (fr) * 1999-09-03 2001-03-09 Expansia Sa Nouveau procede de preparation d'amidines derivees de l'acide 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchrommane-2-carboxy- lique
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
FR2812198B1 (fr) * 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
EP1549632A4 (en) * 2002-05-28 2005-11-09 Dimensional Pharm Inc NEW THIOPHENAMIDINE, COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENTED DISEASES AND SUFFERING
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US7071223B1 (en) * 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
EP1622569B1 (en) 2003-04-24 2015-12-02 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases
DE602004005033T2 (de) * 2003-05-12 2007-08-09 Pfizer Products Inc., Groton Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
EP1654249A1 (en) * 2003-08-07 2006-05-10 Pharmacia & Upjohn Company LLC Anthelmintic and insecticide pyrimidine derivatives
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
CA2572118A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
MXPA06014023A (es) * 2004-06-29 2007-02-08 Warner Lambert Co Terapias combinadas que utilizan inhibidores de benzamida del receptor p2x7.
EP1871420A4 (en) 2005-04-15 2010-09-22 Univ North Carolina PROCESS FOR ENABLING CELL SURVIVAL VIA NEUROTROPHINE MIMETICS
US8168658B2 (en) * 2006-02-28 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
TWI417099B (zh) * 2007-03-23 2013-12-01 Neuraxon Inc 具抑制一氧化氮合成酶活性之喹諾酮、四氫喹啉及其相關化合物
WO2009002495A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
MX2010004622A (es) 2007-11-06 2010-05-20 Edison Pharmaceuticals Inc Derivados de 4-(p-quinonil)-2-hidroxibutanamida para tratamiento de enfermedades mitocondriales.
WO2009111543A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hearing and balance impairments with redox-active therapeutics
US8686009B2 (en) 2009-06-25 2014-04-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of NH-acidic compounds
CA2766088C (en) 2009-06-25 2017-06-13 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
WO2011060262A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
ES2691671T3 (es) 2010-06-24 2018-11-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de compuestos NH-acídicos: derivados de éster, carbonato, carbamato y fosfonato
CN103561746B (zh) 2011-03-18 2018-05-29 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 包含脱水山梨糖醇酯的药物组合物
EP2790734B1 (en) 2011-12-15 2019-02-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US9999670B2 (en) 2012-03-19 2018-06-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
AU2013235519C1 (en) 2012-03-19 2018-04-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaaceutical compositions comprising fatty acid esters
WO2013142202A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising glycerol esters
US9024044B2 (en) * 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
KR102137450B1 (ko) * 2012-07-12 2020-07-27 콘드리온 아이피 비.브이. 미토콘드리아 질환을 치료하기 위한 크로마닐 유도체
US9193685B2 (en) 2012-09-19 2015-11-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
EP2762134A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Bioversys AG Composition for treatment of pathogens that are resistant to tetracyclines
AU2015231278B2 (en) 2014-03-20 2020-01-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
PT3233786T (pt) 2014-12-16 2022-05-06 Ptc Therapeutics Inc Formas polimórficas e amorfas de (r)-2-hidroxi-2-metil-4- (2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanamida
US10815211B2 (en) * 2015-10-08 2020-10-27 Khondrion Ip B.V. Compounds for treating mitochondrial disease
CA3092335A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CA3162166A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
CN114621101A (zh) * 2020-12-11 2022-06-14 李冰坚 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的精制方法
WO2024189382A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 University Of Sunderland Wound dressing

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948071A (en) * 1959-05-01 1964-01-29 May & Baker Ltd New heterocyclic compounds
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
DE3728748A1 (de) * 1987-08-28 1989-03-09 Henkel Kgaa Haarfaerbemittel
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
DE3908298A1 (de) * 1989-03-14 1990-09-20 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
WO1994021621A1 (en) 1993-03-23 1994-09-29 Astra Aktiebolag Guanidine derivatives useful in therapy
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
EP0713483B1 (en) * 1993-08-12 2003-01-15 AstraZeneca AB Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
DK0759027T3 (da) * 1994-05-07 2000-03-27 Astra Ab Bicykliske amidinderivater som inhibitorer af nitrogenoxidsynthetase
JP3720395B2 (ja) * 1994-09-20 2005-11-24 京都薬品工業株式会社 新規ヘテロ環誘導体、その製造方法およびその医薬用途
WO1996018607A1 (fr) * 1994-12-12 1996-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derive d'aniline inhibant la synthase du monoxyde d'azote
DE69617731T2 (de) 1995-10-05 2002-08-08 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Neue heterozyklische derivate und ihre medizinische anwendung
FR2753098B1 (fr) * 1996-09-06 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Composition pharmaceutique comprenant au moins un inhibiteur de no synthase et au moins un piegeur des formes reactives de l'oxygene
US6335445B1 (en) * 1997-03-24 2002-01-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of 2-(iminomethyl)amino-phenyl, their preparation, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
FR2761066B1 (fr) * 1997-03-24 2000-11-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2764889B1 (fr) * 1997-06-20 2000-09-01 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-(iminomethyl)amino-phenyle, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20011055A3 (cs) 2002-01-16
NO20011479L (no) 2001-05-18
HUP0103513A2 (hu) 2002-05-29
ZA200103204B (en) 2002-09-19
PL347480A1 (en) 2002-04-08
DE69905738D1 (de) 2003-04-10
FR2783519A1 (fr) 2000-03-24
IL141998A0 (en) 2002-03-10
EP1318149A1 (fr) 2003-06-11
DE69905738T2 (de) 2004-03-18
HK1042486A1 (en) 2002-08-16
BR9913904A (pt) 2001-07-03
CN1324353A (zh) 2001-11-28
EP1115719B1 (fr) 2003-03-05
RU2238939C2 (ru) 2004-10-27
HUP0103513A3 (en) 2002-10-28
KR100746762B1 (ko) 2007-08-06
RU2001111022A (ru) 2004-01-20
CA2344224A1 (fr) 2000-03-30
PT1115719E (pt) 2003-07-31
EP1115719A2 (fr) 2001-07-18
KR20010085835A (ko) 2001-09-07
WO2000017190A2 (fr) 2000-03-30
NZ511189A (en) 2003-09-26
US20060084667A1 (en) 2006-04-20
IL141998A (en) 2005-09-25
US7576241B2 (en) 2009-08-18
US20050261269A1 (en) 2005-11-24
US7473779B2 (en) 2009-01-06
CN1148367C (zh) 2004-05-05
HK1042486B (zh) 2005-02-25
ES2194501T3 (es) 2003-11-16
WO2000017190A3 (fr) 2000-10-26
AU5631499A (en) 2000-04-10
ATE233750T1 (de) 2003-03-15
MY127537A (en) 2006-12-29
JP2002526493A (ja) 2002-08-20
FR2783519B1 (fr) 2003-01-24
NO20011479D0 (no) 2001-03-22
AU766373B2 (en) 2003-10-16
US6653312B1 (en) 2003-11-25
DK1115719T3 (da) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327535B1 (no) Produkter av amidinderivater samt anvendelse derav og medikament og farmasoytisk preparat
CA2490888C (en) Diaminopyrimidinecarboxamide derivative
KR100655340B1 (ko) 신규 ｎ-(이미노메틸)아민 유도체, 그의 제법, 약제로서그의 용도 및 이를 함유하는 조성물
JP2001507349A (ja) 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
US9067897B2 (en) 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
NZ303415A (en) Di-n-substituted piperazine or 1,4 di-substituted piperadine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2176935C (fr) Arylpiperazines derivees d&#39;indole comme ligands pour les recepteurs 5 ht1-like 5 ht1b et 5 ht1d
IL131915A (en) History of 2-Aminomethyl-Amino-Phenyl, their preparation and use as medicines and pharmaceuticals containing them
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
CA2446365A1 (en) Sulfonamides
AU2005254945B8 (en) 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
NZ241296A (en) Substituted 1,2,4-triazine derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA06006858A (es) Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina.
US8188115B2 (en) 5-HT7 receptor antagonists
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
MXPA01003014A (en) Novel amidine derivatives, their preparation and application as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CN115677703A (zh) 吡啶酮类化合物及其用途
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
AU2002303678A1 (en) Sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees