NO326155B1 - 2H-pyridazin-3-onderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike og fremgangsmate for fremstilling av den aktive ingrediensen, anvendelse som medikamenter og farmasoytiske preparater - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen angår nye 2H-pyridazin-3-onderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike som den aktive ingrediensen og fremgangsmåte for fremstilling av den aktive ingrediensen, samt anvendelse av nevnte derivater. De nye forbindelsene har nevroleptisk virkning og kan anvendes primært for behandlingen av schizofreni.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Psykiatriske sykdommer som inkluderer affektive kliniske mønstere (schizofreni, angst, depresjon) er en stor utfordring for den medisinske vitenskap. Omtrent 1 % av befolkningen lider av schizofreni. Nyere medikamentterapi er imidlertid ikke fullstendig egnet for behandlingen av sykdommen. Klinisk karakteriseres schizofreni ved to syndromer som er fundamentalt forskjellige hva gjelder etiologi og medikamentterapirespons. Disse er de såkalte positive og reproduktive symptomer (hallusinasjoner, vrangforestillinger) og negative eller underskuddssymptomer (følelseslivet blir tomt, innholdsløst) [Crow, T. J., Brit. Med. J., 280, 66 (1980)]. Det er antatt at dannelsen av de produktive symptomene skyldes hyperfunksjonen av det mesolimbe dopaminerge systemet [Kahn, R.S. og Davis, K. L., The fourth Reneration of Progress, utgiver: Bloom, F.E. og Kupfer, D. J., Raves Pres, New York, side 1215 (1995)], og disse symptomene kan kontrolleres godt gjennom de såkalte klassiske nevroleptika (haloperidol, klorpromazin). I tilfelle av de negative symptomene er imidlertid disse kjennetegnet ved hypofunksjonen av det mesolimbe dopaminerge systemet [Knable, M. B. og Winberger, D.M., Psychopharmacology, li, 123 (1997)], og medikamentene nevnt ovenfor er derfor ineffektive, videre kan de forårsake forringelse av de negative symptomene. De såkalte konvensjonelle nevroleptika (haloperidol, klorpromazin) som er primært dopamin-D2-reseptorantagonister dominerer terapien frem til i dag. Følgelig som nevnt ovenfor har de flere ufordelaktige bivirkninger og er ineffektive for én av schizofrenisymptomene (negative symptomer) [Ellenbroek, B.A., Pharmacol. Ther., 57, 1 (1993)].

Etter oppdagelsen av 5-HT2A-reseptorene [Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978)], ble disse reseptorers funksjon oppgradert i den terapeutiske virkningen mot schizofreni. Klozapin var det første medikamentet som bandt til 5-HT2A-reseptorene sterkere enn til D2-reseptorene og ikke hadde de ufordelaktige bivirkningene som kjennetegner de konvensjonelle medikamenter. Videre kontrollerer klozapin også de negative symptomene godt [Melzer, H.Y., Schizophr. Bull., 17, 263 (1991)]. Klozapin ble fulgt av flere nyere, påfølgende generasjoner av nevroleptika slik som olanzapin, seroquel osv., imidlertid kan klozapin betraktes som det standard atypiske nevroleptika. Også de nyere atypiske medikamenter nevnt ovenfor er like effektive i tilfelle av de positive symptomene (halusinasjoner, vrangforestillinger) og de negative (tomt følelsesliv, innholdsløst) som kjennetegner schizofreni.

3-(l-substituert-4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol-derivater med nevroleptisk aktivitet er beskrevet i J. Med. Chem., 28(6), 761-769 (1985). 3(2H)-pyridazinonderivater med antiarrytmisk virkning er kjent fra US patent nr. 5 395 934.

Formålet ved oppfinnelsen er å fremstille nye forbindelser med nevroleptisk virkning som påvirker begge schizofrenisymptomer fordelaktig og er mer effektive enn klozapin og som verken har ekstrapyramidale eller endokrine bivirkninger.

Sammendrag av oppfinnelsen

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen nye 2H-pyridazin-3-onderivater med formel

hvori

R står for et hydrogenatom eller en Ci.4-alkylgruppe,

X og Y representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen

med det forbehold at én av X og Y alltid betyr en gruppe med formel II, og at den andre da står for et hydrogenatom eller et halogenatom, hvori n i formel II har en verdi på 1 eller 2,

og farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter derav.

Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

Det har blitt funnet at 2H-pyridazin-3-onderivater substituert med en (6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-ylalkylamingruppe har svært fordelaktig nevroleptisk virkning og kan anvendes for behandlingen av begge schizofrenisyndromer.

I beskrivelsen og kravene er en Gi-4-alkylgruppe en metylgruppe, etylgruppe, isopropylgruppe, n-propylgruppe, n-butylgruppe, sek.-butylgruppe, isobutylgruppe eller tert.-butylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe.

Et halogenatom er et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et kloratom.

Med de farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter av 2H-pyridazin-3-onderivater med formel I menes de ikke-toksiske syreaddisjonssaltene av forbindelsene dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre osv. eller organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsteinsyre, ravsyre, sitronsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, osv.

En foretrukket undergruppe av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består av 2H-pyrazin-3-onderivater med formel I og farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter derav, hvori

X representerer en gruppe med formel II,

Y står for et hydrogenatom eller et halogenatom,

R og n er som definert ovenfor for formel I.

Innenfor den ovenfor angitte undergruppe er de spesielt foretrukne 2H-pyridazin-3-onderivatene med formel I og farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter derav de hvori Y står for et hydrogenatom eller et kloratom, R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, X representerer en gruppe med formel II, hvori n er som definert ovenfor for formel I.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelsene ifølge oppfinnelsen består av 2H-pyridazin-3-onderivater med formel I og farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter derav, hvori

Y står for en gruppe med formel II,

X representerer et hydrogenatom eller et halogenatom,

R og n er som definert for formel I ovenfor.

Innenfor den ovenfor angitte undergruppe er de spesielt foretrukne 2H-pyridazin-3-onderivatene med formel I og farmasøytiske egnede syreaddisjonssalter derav de hvori X representerer et kloratom, R betyr en metylgruppe, Y representerer en gruppe med formel II, hvori n er som definert for formel I ovenfor.

Av de spesielt foretrukne forbindelsene definert ovenfor er de følgende egnede: 4-klor-5-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]etylamin}-2-metyl-2H-pyridazin-3 -on,

4-klor-5- {3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)piperidin-1 -yl]propyl-amin} -2-metyl-2H-pyridazin-2-on,

og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles som følger:

a) for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori Y representerer en gruppe med formel II, X, R og n er som definert for formel I

ovenfor, omsettes et alkylaminpyridazin-3-onderivat med formel

hvori Z står for en utgående gruppe, R, Y og n er som angitt ovenfor, med 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol med formelen

eller

b) for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvor X representerer en gruppe med formel II, Y, R og n er som definert for formel I

ovenfor omsettes med et alkylaminpyridazin-3-onderivat med formelen

hvori Z står for en utgående gruppe, R, Y og n er som definert ovenfor, med 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol med formelen IV; eller c) for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori X står for et halogenatom, Y representerer en gruppe med formel II og/eller Y står for et halogenatom, X representerer en gruppe med formel II, R og n er som definert for formel I ovenfor, omsettes med et dihalo-pyridazin-3-onderivat med formel hvori X' og Y' betyr et halogenatom, R er som definert ovenfor med et benzisoksazolderivat med formelen

hvor n er som definert ovenfor;

og om ønskelig omdanning av et oppnådd 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I til et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav eller frigjøring fra syreaddisjonssaltet derav.

Fremgangsmåtene a), b) og c) ifølge oppfinnelsen utføres i henhold til fremgangsmåter kjent i litteraturen [f.eks. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4. utgave, John Wiley & Sons, New York, 1992]. I tilfelle fremgangsmåte c) ifølge oppfinnelsen formes vanligvis en blanding av forbindelsen ifølge formel I, dvs. en forbindelse med formel I hvori X representerer en gruppe med formel II og Y står for et halogenatom og en forbindelse med formel I hvori X står for et halogenatom og Y representerer en gruppe med formel II, R og n er som definert i forbindelse med formel I avhengig av utgangsforbindelsene. Komponentene i blandingen separeres ved hjelp av de konvensjonelle fremgangsmåtene for preparativ organisk kjemi, f.eks. fraksjonert krystallisering.

Et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I kan omsettes med en uorganisk eller organisk syre ved en per se kjent fremgangsmåte for å oppnå et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav eller kan frigjøres fra syreaddisjonssaltet derav ved anvendelse av en egnet uorganisk eller organisk base.

Alkylaminpyridazin-3-onderivatene med formlene III og V anvendt som utgangssubstans kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i den internasjonale patentsøknaden nr. PCT/HU98/00054.

6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol med formelen IV ble beskrevet i artikkelen J. Med. Chem., 28(6), 761-769 (1985).

Dihalopyridazin-3-onderivatene med formel VI er også kjent [J. Chem. Soc, 1948, 2192,2194].

Benzisoksazolderivåtet med formel VII kan fremstilles fra 6-fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoksazol med formelen IV ved hjelp av aminalkylering på en måte kjent fra litteraturen [Arch. Pharm., 329(1), 3-10 (1996); J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985)].

Den farmakologiske aktiviteten til 2H-pyridazin-3-onderivatene med formel I ble studert ved de følgende tester.

1. Fremgangsmåter for modellering av positive symptomer 1.1 Inhibering av betinget unnvikelsesrespons "conditioned avoiding response

(CAR)

Den antipsykotiske (nevroleptiske) virkning ble målt ved å bestemme inhiberingen av den lærte betingede unnvikelsesrefleksen. Ved begynnelsen av læringen ble

Wistar hannrotter med 120-150 g kroppsvekt anvendt i eksperimentene. Det eksperimentelle apparatet var den såkalte skyttelboksen bestående av to rom på 24 cm x 24,5 cm x 23 cm størrelse separert fra hverandre med en vegg. De to rommene var forbundet med en port som var 6 cm x 9 cm stor. Gjennom testen var dyrenes oppgave å passere fra ett rom til det andre gjennom porten i tilfelle av et egnet advarselsstimuli for derved å unngå straffestimulus (ubetinget). Advarselsstimulus (betinget) forekom i rommet hvor dyrene oppholdt seg. Det betingede stimulus (CS) var et hvitt lysglimt (1 Hz) som varte i 15 sek. Det ubetingede stimulis (US) var et tilfeldig elektrisk sjokk mot fotsålen med en intensitet på 0,6 mA som forekom i de siste fem sekunder etter det betingede stimulus. Å passere fra ett rom av skjøttelboksen til det andre i løpet av det betingede stimulus ble betraktet som unnvikelsesrespons mens passering i løpet av det ubetingede stimulus ble betraktet som rømningsrespons. Begge responser stoppet den aktuelle stimulus og forsøket var ferdig. Intervallene mellom forsøkene ("intertrial interval", ITI) var 15 sek. 80 forsøk ble utført på en dag. Læreevnen ble målt som forholdet av antallet vellykkede unnvikelsesresponser mot det totale antallet forsøk i prosent. Virkningen av de nevroleptiske midlene ble bestemt på dyrene som viste en læringsevne på i det minste 75 % etter stabiliseringen av den betingede refleksen. Testforbindelsene ble administrert til rottene én gang i uken, 1 time før eksperimentseriene. Når virkningen av de nevroleptiske midlene ble evaluert i hver gruppe ble dyrenes oppførsel en dag før anvendt som kontroll. Fra de oppnådde dataene ble en 50 % inhiberende dose (ID50) fastslått. Disse verdiene er gitt i tabell I. Klorpromazin [2-klor-10-(3-dimetylaminpropyl)fenotiazin] og klozapin [8-klor-l l-(4-metyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin] ble anvendt som referanseforbindelse.

Resultatene gitt i tabell I indikerer at hver testet forbindelse ifølge oppfinnelsen inhiberer den betingede unnvikelsesresponsen effektivt. Virkningen overgår den til referansemolekylene med i det minste én størrelsesorden.

1.2 Inhibering av apomorfinstereotypi og stigning på mus

NMRI-hannmus med 20-24 g kroppsvekt ble anvendt i eksperimentene. Dyrene ble behandlet med henholdsvis bæreren og testforbindelsen (20 ml volum/kg kroppsvekt), og 30 min. senere ble de plassert i metallnettbur på 12 cm x 12 cm x 12 cm størrelse som kunne dekkes med pleksiglassplater for tilvenning. Etter 30

min. ble 1 ml/kg apomorfinhydroklorid administrert til musen i et volum på 10 ml/kg subkutant. Målingen av den stereotype oppførselen begynte med én gang etter behandlingen med apomorfin og fortsatte i 25 min. Målingen ble utført ved hjelp av en skala med fem grader:

0 poeng: normal oppførsel svarende til kontrolldyrene.

1 poeng: permanent utforskningsaktivitet, lukting og bevegelse av hodet sidelengs til enhver tid. 2 poeng: intensiv kontinuerlig hodebevegelse og lukting, periodisk utforskende aktivitet. 3 poeng: slikking, biting og gnaging til enhver tid, vekslende med intensiv lukting og hodebevegelse, lokomotorisk aktivitet som varer i et svært kort tidsrom. 4 poeng: kontinuerlig intensiv slikking og/eller gnaging på samme stedet uten noen lokomotorisk eller utforskende aktivitet.

Holdningen når musen klatret opp på den vertikale veggen med i det minste tre ben ble betraktet som klatring. Evalueringen ble utført i det minste i 10 min. av observasjonen på basis av ja/nei (+/-).

Stereotypevaluering: i tilfelle av hvert dyr ble den oppnådde høyeste punktverdien i løpet av observasjonen tatt i betraktning og registrert. Fra den maksimale punktverdien ble gjennomsnittet beregnet for hver gruppe som var relatert til gjennomsnittet av kontrollgruppen for å beregne virkningen i prosent. Fra sistnevnte verdier, basert på dose versus effektsammenheng ble IDso-verdien (dose som fremkalte 50 % inhibering) beregnet ved hjelp av lineær regresjon.

Stigningsevaluering: ved evaluering av den inhiberende virkningen ble antallet dyr som klatret tatt i betraktning. Frekvensen ble beregnet i hver gruppe, deretter ble virkningen beregnet i prosent ved å betrakte resultatet oppnådd for kontrollgruppen som 100 %. For virkningene i prosent ble verdier på ED50 (dose som fremkalte inhibering i 50 % av dyrene) beregnet basert på dose versus virkningsforhold i henhold til Litchfield og Wilcoxon [J. Pharmacol, Exp. Ther., 96, 99 (1949)].

De oppnådde resultatene er sammenfattet i tabell II. I dette tilfellet ble igjen klorpromazin og clozapin anvendt som referanseforbindelse.

Fra dataene i tabell II kan det ses at forbindelsene ifølge oppfinnelsen antagoniserer oppførselsresponsene indusert gjennom apomorfin med en dose som var lavere med én eller flere størrelsesordener enn for referanseforbindelsene. På samme måte som det atypiske clozapin inhiberte de undersøkte nye forbindelsene klatreresponsen mer effektivt enn stereotypien.

2. Testmodeller for negative symptomer

2.1 Inhibering av hyperbevegelighet indusert gjennom fensyklidin (PCP) Eksperimentene ble utført med et "digitalt motimeter" av ti kanaler ved anvendelse av ett dyr pr. kanal. I hvert målested (en boks med 44 cm x 8 cm x 10 cm størrelse) ble bevegelsen av dyret indikert ved avbrytningen av tre parallelle infrarøde lysstråler som ble registrert av apparaturen. 60 min. etter den perorale behandlingen (20 ml/kg) med henholdsvis testforbindelsen og bæreren, ble 3 mg/kg fensyklidin [l-(l-fenylsykloheksyl)piperidin] administrert til dyrene i en dose på 10 ml/kg intraperetonealt. Etter 15 min. ble de behandlede dyrene plassert i apparatet og etter 45 min. ble antallet avbrytninger av den infrarøde lysstrålen lest ved hver kanal. 10 mus ble anvendt i hver testgruppe. Gjennom evalueringen ble gjennomsnittet beregnet for hver testgruppe, deretter ble virkningen bestemt i prosent ved å sette gjennomsnittet for kontrollgruppen som 100 %. Fra virkningene i prosent ble ID50-verdiene beregnet basert på dose versus effekt-forhold ved hjelp av lineær li _ j._-L.ii i r a

klorfenyl-4-hydroksy-l-piperidinyl)-l-(4-fluorfenyl)-l-butanon] og clozapin ble anvendt som referanseforbindelse.

Fra tabell III kan det ses at de undersøkte forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberte økningen i motorisk aktivitet indusert gjennom fensyklidin mye mer effektivt enn referanseforbindelsene.

3. Kataleptogen virkning

Den kataleptogene virkningen ble undersøkt i henhold til fremgangsmåten av Morpurgo [Morpurgo, C, Arch. Int. Pharmacodyn., 137. 84 (1962)]. Wistar-hannrotter med 220-240 g kroppsvekt ble anvendt i undersøkelsene. Rottenes forfot ble plassert på en gummikork, én etter én, og det ble observert hvordan dyrene tolererte den uvanlige stillingen. Det normale (ikke-kataleptiske) dyr fjerner foten fra korken i løpet av måletiden på 10 sek. Dersom dyret holder foten på korken i løpet av måletiden blir denne stive tilstanden fulgt av myotoni evaluert som katalepsi. For hver testede forbindelse ble den minimale effektive dosen (MED) bestemt. De oppnådde resultatene er vist i tabell IV. Haloperidol og risperidon [3-{2- [4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)-piperidinyl] etyl} -6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4-pyridol[l,2-a]pyrimidin-4-on] ble anvendt som referanseforbindelse. Doseforholdet som induserer katalepsi og ID50-verdien som kjennetegner inhiberingen av den betingede unnvikelsesresponsen (CAR) er også gitt i tabell IV. Av dataene i tabell IV synes det som at forbindelsene ifølge oppfinnelsen induserer katalepsi i et signifikant høyere doseområde (forskjellen er i det minste en tre-gangers størrelsesorden) enn referanseforbindelsene. Sammenligningen av det terapeutiske doseområdet og dosene som induserer katalepsi indikerer at forbindelsene med formel I har en mye mer fordelaktig bivirkningsprofil enn referanseforbindelsene.

4. Mangel på kardiotoksisk virkning

Den kardiotoksiske virkningen ble bestemt i isolerte høyre ventrikkel papillærmuskel fra kanin in vitro.

Metode

Den modifiserte fremgangsmåten av Hackett et al., 1990 ble anvendt (Hacket, A.M., Mc Donald S.J., P., Schweingruber, F. og Gartwaite, S. M.: "Simple in vitro method to characterize antiarrhythmic agents", J. Pharmacol. Methods 23, 107-116, 1990). Den effektive refraktoriske perioden (ERP) ble målt i isolert høyre ventrikkel papillær muskel fra kanin in vitro. Kontraksjonen av papillærmuskelpreparater oppnådd fra New Zealand kaniner som veide 2,5-3,2 kg ble vurdert. Kontraksjonene (isometrisk stimulert ved 1 Hz) ble registrert gjennom 4-kanals Hugo Sachs-apparat. Virkningen av testforbindelsene eller referansene ble målt i 1 um konsentrasjon.

Virkningen ble betraktet som kardiotoksisk dersom forbindelsen signifikant (p < 0,01 eller p < 0,01) forlenget ERP.

Resultatene er sammenfattet i tabell V.

<**>=p<0,01;<***>p< 0,001 vs. grunnlinje

Overraskende hadde forbindelsene ifølge oppfinnelsen i 1 uM konsentrasjoner ingen kardiotoksisk virkning til tross for det faktum at de inneholder en benzisoksazolstrukturell del. Den strukturelt like risperidon- og iloperidonreferansen viste betydelig og signifikant kardiotoksisk potensial.

Det kan kortfattet stadfestes at forbindelsen ifølge oppfinnelsen er effektiv i behandlingen av sykdommer fulgt av mentale og følelsesmessige forstyrrelser. De nye forbindelsene har signifikant terapeutisk virkning på både de positive og negative syndromene av schizofreni. Dette støttes av de oppnådde resultatene på testen som måler betinget unnvikelsesrespons, på interaksjonstestene indusert gjennom apomorfin så vel som den inhiberende virkningen av fensyklidin. Fensyklidin er nemlig i stand til å indusere psykotiske symptomer i mennesket som er svært like defisittsymptomene ved schizofreni. PCP-modellen anvendt i testene er derfor spesielt egnet for estimering av virkningen på de negative symptomene [Steinpreis, R.E., Behav. Brain Res., 74, 1-2, 45 (1995)]. Det er spesielt bemerkelsesverdig at de undersøkte nye forbindelsene hemmer klatreresponsen indusert gjennom apomorfin i et mye lavere doseområde enn den stereotype oppførselen. Disse funnene er viktige siden inhiberingen av morfinstereotypen ifølge litteraturen er relatert til blokkeringen av de striale dopaminreseptorene mens inhiberingen av klatring er relatert til blokkering av dopaminreseptorene i nucleus accumbens [Costall et al., Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978)]. Følgelig kan det forventes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke vil indusere ekstrapyramidale bivirkninger i de terapeutiske dosene.

Det har blitt funnet på en overraskende måte at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke har noen kardiotoksiske virkninger til tross for det benzisoksazolstrukturelle elementet.

Basert på de ovenfor angitte testene kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav anvendes som aktive ingredienser i farmasøytiske preparater.

Oppfinnelsen angår videre et farmasøytisk preparat omfattende et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav og én eller flere passende bærere.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder generelt 0,1-95 vekt%, fortrinnsvis 1-50 vekt%, passende 5-30 vekt% av den aktive ingrediensen.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er egnet for peroral, parenteral, rektal eller transdermal administrering eller for lokal behandling og kan være fast eller flytende.

Det faste farmasøytiske preparatet egnet for peroral administrering kan være pulver, kapsler, tabletter, filmtrukkede tabletter, mikrokapsler osv., og kan omfatte midler slik som gelatin, sorbitql, poly(vinylpyrrolidon) osv.; fyllmidler slik som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat osv.; hjelpeforbindelser for tablettering slik som magnesiumstearat, talkum, poly(etylenglykol), silikon osv.; fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat osv. som bæreren.

De flytende farmasøytiske preparatene egnet for peroral administrering kan være løsninger, suspensjoner eller emulsjoner og kan omfatte f.eks. suspensjonsmidler slik som gelatin, karboksymetylcellulose osv.; emulgeringsmidler slik som sorbitanmonooleat osv.; løsningsmidler slik som vann, oljer, glyserol, propylenglykol, etanol, osv.; konserveringsmidler slik som metyl-p-hydroksybenzoat osv. som bæreren.

Farmasøytiske preparater egnet for parenteral administrering består av sterile løsninger av den aktive ingrediensen generelt.

Doseringsformer angitt ovenfor så vel som andre doseringsformer er kjent per se, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co., Easton, USA (19990).

Det farmasøytiske preparatet inneholder doseringsenhet generelt. En typisk dose for voksne pasienter inneholder 0,1-1000 mg av forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav beregnet for 1 kg kroppsvekt daglig. Den daglige dosen kan administreres i én eller flere porsjoner. Den aktuelle dosen avhenger av mange faktorer og bestemmes av doktoren.

Det farmasøytiske preparatet fremstilles ved å blande en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav med én eller flere bærere og omdanne den oppnådde blandingen til et farmasøytisk preparat på en velkjent måte per se. Anvendelse fremgangsmåter er kjent fra litteraturen, f.eks. Remnington's Pharmaceutical Sciences nevnt ovenfor.

En undergruppe av det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori

X representerer en gruppe med formel II,

Y står for et hydrogenatom eller et halogenatom,

R og n er som definert i forbindelse med formel I,

eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

Innen denne undergruppen inneholder det foretrukne farmasøytiske preparatet et 2H-pyridazin-3-onderivat, hvori

R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

Y står for et hydrogenatom eller et kloratom,

X og n er som angitt ovenfor, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

En annen undergruppe av de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori

X står for et hydrogenatom eller et halogenatom,

Y representerer en gruppe med formel II,

R og n er som definert i forbindelse med formel I,

eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

Innen denne undergruppen inneholder det foretrukne farmasøytiske preparat et 2H-pyridazin-3-onderivat, hvori

R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

X står for et hydrogenatom eller et kloratom,

X og n er som angitt ovenfor,

eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

Det spesielt foretrukne farmasøytiske preparatet inneholder 4-klor-5-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)piperidin-1 -yl] etylamino } -2-metyl-2H-pyridazin-3 -on, 4-klor-5 - {3 -[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)piperidin-1 -yl]propyl-amino} -2-metyl-2H-pyradazin-3 -on eller farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav som den aktive ingrediens.

Oppfinnelsen angår også anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav for fremstillingen av et farmasøytisk preparat med nevroleptisk virkning.

En ikke-toksisk mengde av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, kan administreres til en pasient som lider av en sykdom fulgt av tilstander knyttet til det mentale og følelsesmessige liv, spesielt schizofreni.

Oppfinnelsen gjelder også et 2H-pyridazin-3-on-derivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til anvendelse som et medikament for behandling av en pasient som lider av en forstyrrelse fulgt av mentale og følelsesmessige livsforstyrrelser ved å administrere en ikke-toksisk mengde av nevnte derivat.

Også omfattet av oppfinnelsen er et 2H-pyridazin-3-on-derivat med formelen I, hvori n, R, X og Y er som definert ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, til anvendelse som et farmasøytisk preparat med nevroleptisk virkning.

Oppfinnelsen gjelder også anvendelse av et 2H-pyridazin-3-on-derivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse fulgt av mentale og følelsesmessige livsforstyrrelser.

I tillegg omfatter oppfinnelsen anvendelse av et 2H-pyridazin-3-on-derivat ifølge oppfinnelsen, der nevnte derivat, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, har nevroleptisk effekt.

Oppfinnelsen er videre tydeliggjort gjennom de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 4-{2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]etyl-amin}-5-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 1,5 g (5,7 mmol) 2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]etylamin, 50 cm dioksan, 0,93 g (5,2 mmol) 4,5-diklor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on og 1,38 g kaliumkarbonat kokes under røring i 24 timer. Deretter filtreres reaksjonsblandingen, fordampes og det ubearbeidede produktet utsettes for kromatografi over silikagel ved anvendelse av en 3:l-blanding av heksan og aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet kombineres, fordampes og resten suspenderes i dietyleter, filtreres og tørkes.

Følgelig ble 0,74 g (35,4 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smeltepunkt: 108-109°C.

Analyse av C19H21CIFN5O2 (405,86)

beregnet: C 56,23 %, H 5,22 %, N 17,26 %, Cl 8,74 %;

funnet: C 55,80 %, H 5,17 %, N 16,99 %, Cl 8,52 %.

IR (KBr): 3290, 1630, 1607, 1554.

<1>H-NMR (CDCIa, (400): 7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (dd,

J,=1,7 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (~dt, Jd=1,8 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H),

6,47 (b, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,72 (m,

2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).

<13>C-NMR (CDCI3, i400): 164,07 (d, J=251,0 Hz), 163,81,

160,83, 156,37, 139,79, 139,07, 122,81, 117,15, 112,37 (d,

J=25,6 Hz), 97,38 (d, J=26,7 Hz), 57,44, 53,06, 40,53, 39,93,

34,34, 30,31.

Eksempel 2

Fremstilling av 4-{3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]propyl-amino } -5 -klor-2-metyl-2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 1,12 g (4 mmol) av 4-(3-brompropylamin)-5-klor-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 20 cm<3> acetonitril, 1,05 g (4,8 mmol) av 6.fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoksazol og 0,87 cm3 trietylamin blir kokt under røring i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordampet og 30 cm<3> vann ble tilsatt til det ubearbeidede produktet. Det vandige laget ble ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 30 cm<3 >etylacetat hver gang. De kombinerte organiske fasene ble vasket to ganger ved anvendelse av 30 cm3 vann hver gang og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble den organiske fasen fordampet og det ubearbeidede oppnådde produktet ble rekrystallisert fra 2-propanol.

Følgelig ble 1,1 g (65,8 %) av tittelforbindelsen oppnådd. Smeltepunkt: 117-119°C.

Analyse av C20H23CIFN5O2 (419,89)

beregnet: C 57,21 %, H 5,52 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %;

funnet: C 56,94 %, H 5,50 %, N 16,57 %, Cl 8,43 %.

IR (KBr): 3200, 1611, 1493.

1 H-N MR (CDCfe, i400): 8,16 (bdd, J,=5,3 Hz, J*=8.3 Hz, 1H),

7,47 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (~td, Jd=2,1 Hz, Jt=8,9 Hz, 1H),

3,92 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,58 (m,

2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).

<13->C-NMR (CDCb, i400): 164,11 (d, J=250,6 Hz), 164,02 (d,

J=13,4 Hz), 161,23,156,48,139,92, 139,45, 123,70 (d, J=10,7

Hz), 117,15,112,15 (d, J=24,8 Hz), 105,82, 97,21 (d, J=26,7

Hz), 57,28, 53,73,44,06, 39,88, 34,73, 30,01, 26,49.

Eksempel 3

Fremstilling av 4-{3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-1 - yl] propylamin} -5 -klor-2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 4,32 g (16 mmol) 4-(3-brompropylamin)-5-klor-2H-pyridazin-3-on, 80 cm aceton, 4,11 g (168 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzosoksazol, 4,48 g (32 mmol) kaliumkarbonat og 0,27 g (1,6 mmol) kaliumiodid ble kokt under røring i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordampet og det ubearbeidede produktet ble utsatt for kromatografi over silikagel ved anvendelse av en 1:1:0,2-blanding heksan, etylacetat og metanol som elueringsmidlet. Fraksjonene inneholdende produktet ble kombinert, fordampet og resten ble suspendert i dietyleter, filtrert og tørket.

1,94 g (30,0 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 198-200°C.

Analyse av: C19H21CIFN5O2:

beregnet: C 56,23 %, H 5,22 %, N 17,26 %, Cl 8,74 %;

funnet: C 55,80 %, H 5,17 %, N 16,99 %, Cl 8,52 %.

IR (KBr): 3348, 1615, 1494.

<1>H-NMR (CDCI5l i400): 12,82 (s, 1H), 8,22 (bdd, J-,=5,6 Hz,

J2=8,2 Hz: 1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,81 (m, .

2H), 3,4-3,0 (m, 5H), 2,4-2,0 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).

<13>C-NMR (CDCI3, i400): 166,05 (d, J=250,3 Hz), 163,15 (d,

J=14,5 Hz), 161,22, 156,94, 140,03, 139,53, 124,05 (d, J=11,1

Hz), 117,19, 112,55 (d, J=25,3 Hz), 105.43, 97,20 (d, J=27,5

Hz), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51 29,53, 26,73.

Eksempel 4

Fremstilling av 4-klor-5- {2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-1 -yl]etyl-amin} -2-metyl-2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 1,9 g (8,6 mmol) 4-klor-5-(2-kloretylamin)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 40 cm acetomtril, 2,07 g (9,4 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol, 2,36 g (32 mmol) kaliumkarbonat og 0,17 g (1,6 mmol) kaliumiodid ble kokt under røring i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en karbonseng inneholdende magnesiumsulfat og det organiske laget ble fordampet. Det ubearbeidede produktet ble løst i etylacetat, vasket med vann, og det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble den organiske fasen fordampet og det ubearbeidede produktet som ble oppnådd ble rekrystallisert fra etylacetat.

2,8 g (80,5 %) av tittelproduktet ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 145-147°C. Analyse av: C19H21CIFN5O2 (405,86)

beregnet: C 56,23 %, H 5,22 %, N 17,26 %, Cl 8,74 %;

funnet: C 55,73 %, H 5,26 %, N 16,98 %, Cl 8,98 %.

IR (KBr): 3278, 1635, 1616.

1 H-N MR (CDCI3,1400): 7,66 (dd. Jn=5,1 Hz, J2=8,7 Hz, 1H),

7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, ^=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (~td,

J<j=2,1 Hz, J,=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (~q,

J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Hz,

2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).

<13>C-NMR (CDCI3, i400): 164,03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d,

J=13,4 Hz), 160,71,157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d, J=11,1

Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,1

Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.

Eksempel 5

Fremstilling av 4-klor-5-{3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]propylamin}-2-metyl-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 2,4 g (10 mmol) 4-klor-5-(2-klorpropylamin)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 40 cm<3> acetonitril, 2,46 g (11 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol, 2,8 g kaliumkarbonat og 0,18 g kaliumiodid ble kokt under røring i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Det filtrerte materialet ble suspendert i 100 cm3 vann under røring og filtrert igjen. Det filtrerte ubearbeidede produktet ble rekrystallisert fra acetonitril 2,4 g (57,3 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 200-202°C-Analyse av: C20H23CIFN5O2 (419,89)

beregnet: C 57,21 %, H 5,52 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %;

funnet: C 56,78 %, H 5,48 %, N 16,38 %, Cl 8,44 %.

IR (KBr): 3348, 1606.

'H-NMR (DMSO-dg, (400): 8,00 (dd, J*,=5,3 Hz, J2=8,7 Hz, 1H),

7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J,=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,28 (~dtm Jd=2,1 Hz, J4=9,0 Hz, 1H), 6, 94 0a, J=5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H),

3,42 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t,

J=6,3 Hz, 2H), 2,07 (rn, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (~qn, J=6,4 Hz,

2H).

<13>C-NMR (DMSO-d5, i400): 163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15 (d,

J=14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1

Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5

Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.

Eksempel 6

Fremstilling av 5 - { 2- [4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)piperidin-1 -yl] etyl-amin} - 2-metyl-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 3,67 g (16,4 mmol) 5-(2-kloretylamin)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on, 90 cm<3> acetonitril, 4,05 g (18,4 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol, 6,84 g kaliumkarbonat og 0,37 g kaliumiodid ble kokt under røring i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Til det filtrerte materialet ble 100 cm3 vann tilsatt og den vandige fasen ble ekstrahert fem ganger ved anvendelse av 50 cm<3> diklormetan hver gang. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og fordampet under redusert trykk. Den oppnådde resten ble suspendert i dietyleter og filtrert. Det oppnådde ubearbeidede produktet ble rekrystallisert fra acetonitril.

3,4 g (55,9 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 200-202°C.

Analyse for: C19H22FN5O2 (371,42)

beregnet: C 61,44 %, H 5,97 %, N 18,86 %;

funnet: C 62,00, H 5,98 %, N 18,84 %.

IR (KBr): 3261, 1620,1571,1114.

<1>H-NMR (CDCI3, i400): 8,01 (dd, ^=5,4 Hz, J2=8,6 Hz, 1H),

7,68 (dd, J,=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd,

Ji=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H),

.3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m,

2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).

<13>C-NMR (DMSO-d5l i400): 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16 (d,

J=14,1 Hz), 161,52, 161,03,149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4

Hz), 117,44,112.65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J=27,5 Hz),

94,40, 56.11, 53,16, 39,49, 38,29, 33.54, 30,22.

Eksempel 7

Fremstilling av 5-{3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-l-yl]propyl-amino} -2-metyl-2H-pyridazin-3-on

En blanding av 4,12 g (17,3 mmol) 5-(3-klorpropylamin)-2-metyl-2H-pyridazin-3-on-hydroklorid, 100 cm3 acetonitril, 4,29 g (19,5 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoksazol, 7,24 g kaliumkarbonat og 0,39 g kaliumiodid ble kokt under røring i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Til det filtrerte materialet ble 150 cm3 vann tilsatt og det vandige laget ble ekstrahert fem ganger ved anvendelse av 90 cm<3> diklormetan hver gang. De kombinerte organiske fasene ble vasket med vann mettet med natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert gjennom aktivt karbon. Det organiske laget ble fordampet under redusert trykk, den oppnådde resten ble suspendert i dietyleter, deretter filtrert. Det ubearbeidede produktet ble rekrystallisert fra acetonitril.

4,14 g (62,2 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 163-165°C.

Analyse for: C2oH24FN502 (385,44)

beregnet: C 62,32 %, H 6,28 %, N 18,17 %;

funnet: C 62,18 %, H 6,27 %, N 18,09 %.

<1>H-NMR (CDCI3l i400): 7t71 (dd, Jr=5,0 Hz, J2=8,7 Hz, 1H),

7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J,=2,1 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt,

Jd-2f1 Hz, j,=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 1H),

3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m,

4H), 1,93 (m, 2H).

<13>C-NMR (DMSO-d5,1400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00 (d,

J=13,7 Hz), 162,23,160,42,148,81, 130,69, 122,29 (d, J=11,1

Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J=26,7 Hz),

96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.

Eksempel 8

Fremstilling av 5-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-1 -yl]etyl-amin} - 4-klor-2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 5,6 g (22,2 mmol) 5-(3-brometylamin)-4-klor-2H-pyridazin-3-on, 16 cm3 av absolutt dimetylformamid, 5,62 g (25,5 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol, 8,85 cm3 trietylamin og 0,44 g kaliumiodid ble rørt ved 60°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og en løsning av 5,46 g natriumkarbonat i 50 cm vann ble tilsatt dråpe for dråpe. Blandingen ble rørt i 0,5 time, den oppnådde suspensjonen ble filtrert og materialet separert ved filtrering ble vasket tre ganger ved anvendelse av 20 cm3 vann hver gang. Det oppnådde ubearbeidede produktet ble løst i en 9:1-blanding av acetonitril og vann under koking, filtrert varm og morvæsken ble fordampet til en tredjedel av det originale volumet. Deretter ble morvæsken avkjølt med isvann og rørt i 2 timer. De oppnådde krystallene ble filtrert.

6,75 g (77,6 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 229-231°C.

Analyse for: Ci8Hi9CIFN502 (391,84)

beregnet: C 55,18 %, H 4,89 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;

funnet: C 54,79 %, H 4,94 %, Cl 8,75 %, N 17.56 %.

IR (KBr): 3305, 3141,1641, 1607.

'H-NMR (DMSO-de, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, J,=5,3 Hz,

J2=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J,=2,1 Hz, J2=9,1 Hz,

1H), 7,30 (Md, Jd=2,1 Hz, J,= 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J=5,9 Hz,

1H), 3,47 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57

(t J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).

"C-NMR (DMSO-ds. i400): 163,79 (d, J=248,0 Hz), 163,18 (d,

J=14,1 Hz), 161,46,157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d,

J=11,0 Hz), 123,80 (d, J=8,7 Hz), 117,37 (d, J=0,8 Hz), 112,72

(d, J=24,0 Hz), 112,66 (d, J=24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J=27,1

Hz), 97,45 (d, J = 27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.

Eksempel 9

Fremstilling av 5-{2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)piperidin-1 -yl]etyl-amin} - 2H-pyridazin-3 -on

En blanding av 2,72 g (12,9 mmol) 5-(2-kloretylamin)-2H-pyridazin-3-on-hydroklorid, 11 cm3 av absolutt dimetylformamid, 5,0 g (22,7 mmol) 6-fluor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol, 6,3 cm trietylamin og 0,21 g kaliumiodid ble rørt ved reflukstemperatur i 8 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert. Til morvæsken ble en løsning 2,6 g natriumhydrogenkarbonat i 40 cm vann tilsatt dråpe for dråpe. Det oppnådde presipitatet ble filtrert, suspendert i 100 ml diklormetan, rørt i 30 min., deretter filtrert igjen. Det oppnådde ubearbeidede produktet ble rekrystallisert fra en 4:1-blanding vann og acetonitril. De dannede krystallene ble filtrert.

2,98 g (64,6 %) av tittelforbindelsen ble følgelig oppnådd. Smeltepunkt: 97-99°C.

Analyse for: Ci8H2oFN502 (357,39)

beregnet: C 60,49 %, H 5,64 %, N 19,60 %;

funnet: C 59,97 %, H 5,74 %, N 19,28 %.

IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176.

'H-NMR (DMSO-d5s i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J1=5/0 Hz,

J2=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J,=2,2 Hz, J2=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d,

J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, Jd=2,2 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, .

J=5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m,

2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m,

2H), 1,87 (m, 2H).

<13->C-NMR (DMSO-d6, i400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163.16 (d,

J=14,1 Hz), 162,34, 161,5,149,43,131,67, 123,93 (d, J=11,4

Hz), 117,42,112,64 (d, J=25,2 Hz), 97,49 (d, J=27,1 Hz),

94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.

Claims (17)

1. 2H-pyridazin-3-onderivat med formel hvori R står for et hydrogenatom eller en Ci-4-alkylgruppe, X og Y representerer uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom eller en gruppe med formelen med det forbehold at én av X og Y alltid betyr en gruppe med formel II, og at den andre da står for et hydrogenatom eller et halogenatom, hvori n i formel II har en verdi på 1 eller 2, og farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter derav.

2. 2H-pyridazin-3-onderivat med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R står for hydrogen eller Ci.4-alkyl; X står for hydrogen eller halogen; Y står for en gruppe med den generelle formel II og n er 1 eller 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori R står for metyl; X står for klor; Y står for en gruppe med den generelle formel II og n er 1 eller 2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

4. Forbindelser ifølge krav 3, hvori forbindelsene er 4-klor-5-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3 -yl)-piperidin-1 -yl] -etylamin] -2-metyl-2H-pyridazin-3 -on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 4-klor-5-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3 -yl)-piperidin-1 -yl] -propylamin] -2-metyl-2H-pyridazin-on og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

6. 2H-pyridazin-3-onderivater med generell formel I ifølge krav 1, hvori R er hydrogen eller Ci^-alkyl; X står for en gruppe med den generelle formel II; Y står for hydrogen eller klor og n er 1 eller 2 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

7. 2H-pyridazin-3-onderivater med den generelle formel I ifølge krav 6, hvori R står for hydrogen eller metyl; X står for en gruppe med den generelle formel II Y står for klor og n er 1 eller 2 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

8. Fremgangsmåte for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori R, X og Y er som definert i krav 1 eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori Y representerer en gruppe med formel II, X, R og n er som definert i forbindelse med formel I, omsettes et alkylaminpyridazin-3-onderivat med formelen hvori Z står for en utgående gruppe, R, X og n er som angitt ovenfor, med 6-fluor-3- piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol med formelen eller b) for fremstillingen av et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori X representerer en gruppe med formelen II, Y, R og n er som definert i forbindelse med formel I omsettes et alkylaminpyridazin-3-onderivat med formelen hvori Z står for en utgående gruppe, R, Y og n er som angitt ovenfor, med 6-klor-3-piperidin-4-yl-l,2-benzisoksazol med formelen IV; eller c) for fremstillingen av et 2H-pyrimidazin-3-onderivat med formelen I, hvori X står for et halogenatom, Y representerer en gruppe med formel II og/eller Y står for et halogenatom, X representerer en gruppe med formel II, R og n er som definert i forbindelse med formel I, omsettes et dihalo-pyridazin-3-onderivat med formel hvori X' og Y' betyr et halogenatom, R er som angitt ovenfor, omsettes med et benzisoksazolderivat med formelen hvori n er som angitt ovenfor; og om ønskelig, omdanning av et oppnådd 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I til et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav eller frigjøring fra syreaddisjonssaltet derav.

9. Farmasøytisk preparat omfattende et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav i tillegg til konvensjonell bærer/bærere.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, omfattende et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 2, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, omfattende et 2H-pyridazin-3-onderivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 3, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, omfattende 4-klor-5-[2-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-piperidin-1 -yl]-etylamin]-2-metyl-2H-pyridazin-3-on eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, omfattende 4-klor-5-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3 -yl)-piperidin-1 -yl] -propylamin] -2-metyl-2H-pyridazin-on eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav som den aktive ingrediens.

14. 2H-pyridazin-3-on-derivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til anvendelse som et medikament for behandling av en pasient som lider av en forstyrrelse fulgt av mentale og følelsesmessige livsforstyrrelser ved å administrere en ikke-toksisk mengde av nevnte derivat.

15. 2H-pyridåzin-3-on-derivat med formelen I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, til anvendelse som et farmasøytisk preparat med nevroleptisk virkning.

16. Anvendelse av et 2H-pyridazin-3-on-derivat med formel I, hvori n, R, X og Y er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav til fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse fulgt av mentale og følelsesmessige livsforstyrrelser.

17. Anvendelse ifølge krav 16, der nevnte derivat, eller et farmasøytisk egnet syreaddisjonssalt derav, har nevroleptisk effekt.