[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO311357B1 - Sykliske nitroner og farmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Sykliske nitroner og farmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO311357B1
NO311357B1 NO19981054A NO981054A NO311357B1 NO 311357 B1 NO311357 B1 NO 311357B1 NO 19981054 A NO19981054 A NO 19981054A NO 981054 A NO981054 A NO 981054A NO 311357 B1 NO311357 B1 NO 311357B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nmr
mmol
cdcl
dimethyl
reaction
Prior art date
Application number
NO19981054A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981054L (no
NO981054D0 (no
Inventor
Craig Eugene Thomas
Thomas Lee Fevig
Stephen Marc Bowen
Robert Allan Farr
Albert Anthony Carr
David Alan Janowick
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
Publication of NO981054L publication Critical patent/NO981054L/no
Publication of NO981054D0 publication Critical patent/NO981054D0/no
Publication of NO311357B1 publication Critical patent/NO311357B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot visse spesifikke, sykliske nitroner, deres anvendelse ved fremstilling av et medikament for forhindring av oxidativ vevsskade av fri radikaler, og behandling av et utall sykdomstilstander hvori radikaler enten skader eller ødelegger vev via oxydasjon, og farmasøytiske preparater inneholdende disse sykliske nitroner.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Molekyler inneholdende et uparet elektron angis som fri radikaler. Fri radikaler er uhyre reaktive. Delvis reduksjon av oxygen av pattedyr-biologiske systemer fremkaller de fri radikaler, superoxyd og hydroxyl. To elektrons-réduksjonspro-duktet av oxygen, hydrogenperoxyd, dannes også men inneholder ikke uparede elektroner. Imidlertid er det vanligvis en for-løper for hydroxylradikalet som er det mest reaktive av de tre. Det fri hydroxylradikal vil reagere med praktisk talt ethvert biomolekyl. Eksempler på slike biomolekyler innbefatter nukleinsyrer, lipider og proteiner. Hydroxylradikalet vil oxydere biomolekylet enten ved uttrekking av et hydrogenatom fra biomolekylet, eller ved addering direkte til biomolekylet i seg selv. Denne oxydasjon av det fri hydroxylradikal omdan-ner biomolekylet til et radikal som lett vil reagere med molekylært oxygen.og derved danne hva som angis som et fritt peroxylradikal. Det resulterende peroxylradikal vil reagere med et annet biomolekyl og danne et fritt radikal som også
vil overføres til et annet peroxylradikal som beskrevet ovenfor. Det første nærvær av det fri oxygenradikal starter en kjedereaksjon hvori et utall av biomolekyler i organismen oxyderes. Ved oxydering av lipider kan disse fri radikaler påvirke cellemembraner, deres permeabilitet, ionekanaler, celle-funksjon etc. Ved oxydasjon av proteiner kan de for-andre enzymer, muskulær funksjon, nerver etc. Ved oxydering av nukleinsyrer kan de påvirke DNA, RNA og deres ekspresjons-produkter.
Dyreforskning har indikert at overdrevne nivåer av disse fri oxygenradikaler er assosiert med den vevskade som oppstår i et utall av sykdomstilstander slik som slag, myocardialt infarkt, senil demens, sjokk etc. Slag og septisk sjokk er i særdeleshet sykdomstilstander hvor radikal-fremkalt vevskade er fremherskende. Nyere forskning har også vist at rotasjonoppfangningsmidler kan anvendes for å avslutte reaksjonskaskaden beskrevet ovenfor og derved forhindre eller minimere enhver vevskade. Fri oxygenradikaler og carbon-sentrerte radikaler vil reagere mer lett med rotasjonoppfang-ningsmidlet enn med et biomolekyl. Reaksjonen med rotasjon-oppf angningsmidlet vil resultere i dannelse av et stabilt radikaladdukt og vil således avslutte kjedereaksjonen som er typisk assosiert med oxygenradikaler. Mest vevskade resulterer fra kjedereaksjonen som initieres av oxygenradikalet snarere enn av annet oxygenradikal i seg selv. Virkningsmekanismen ved hvilken oxygenradikaler forårsaker vevskade så vel som anvendelse av rotasjonoppfangningsmidler for å forhindre denne skade er beskrevet mer detaljert av Floyd, FASEB Journal, Vol. 4, s. 2588 (1990).
Nitronene 3,4-dihydro-3,3-dimethylisokinolin-N-oxyd
(A) og spiro-tcyklohexan-1,3'] 3,4-dihydroisokinolin-N-oxyd (B)
(fig. 1) er sykliske analoger av den kjente radikalutvasker
PBN som tidligere er blitt utviklet.
Innstøpning av nitrongruppen i et syklisk system vil gi et hovedsakelig planart molekyl hvori en god orbital over-lapning eksisterer mellom nitrondobbeltbindingen og den aromatiske ring. Molekylære modeleringsstudier antyder virkelig at i den laveste energikonformasjon av A er nitronbindingen ko-planar med den aromatiske ring, mens det tilsvarende forhold med PBN er ca. 30° forskyvning fra koplanaritet. Disse forutsigelser er blitt understøttet av røntgenkrystallografi. Denne forøkede grad av konjugasjon, i forhold til PBN, ble forventet å gjøre nitrogenfunksjonen i de sykliske analoger mer tilgjengelige overfor radikaler, og resulterer i mere stabile produktradikaler. Eksperimentelt er både A og B mer kraftige inhibitorer av lipidoxydasjon og bedre hydroxyl-radikalfeller enn PBN. Se US patentskrift nr. 5 397 789, i bevilget 14. mars 1995, inkorporert her ved referanse.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår visse spesifikke forbindelser som er kjennetegnet ved at de er 2,2-dimetyl-l,2-dihydrobenzo[f]isokinolin-N-oksid, 3,3-dimetyl-3,4-dihydrobenzo[h]isokinolin-N-oksid, 5,5-dimetyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-N-oksid, 5,5-dimetyl-4,5-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-N-oksid, 6,6-dimetyl-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pyridin-N-oksid, 3,3-dimetyl-3,4-dihydroisokinolin-4-ol-N-oksid, 4-acetoksy-3,3-dimetyl-3,4-dihydroisokinolin-N-oksid, 3,3-dimetyl-3H-isokinolin-4-on-N-oksid.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av et medikament, og farmasøytiske preparater som er kjennetegnet ved at de inneholder disse forbindelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Tre generelle metoder anvendes for å fremstille de sykliske nitroner. "Formamidruten" anvendes når den er mulig. "Isocyanatruten" anvendes når "formamidruten" mislykkes på grunn av syresensibilitet av substratene eller reaksjonsmellom-produkter. "Nitroaldehyd"-ruten anvendes for å fremstille hovedmetabolitten av A og beslektede forbindelser. Disse ruter beskrives i detalj for representative eksempler.
Formamidruten
"Formamidruten" er illustrert nedenfor for syntesen av naftalenforbindelsene 9 og 10 (se Reaksjonsskjerna 1). Grignard-addisjon til estere 1 og 2 tilveiebringer tertiære alkoholer 3 og 4 i godt utbytte. Ritter-reaksjonen på disse substrater med natriumcyanid gir de tilsvarende formamider 5 og 6. Omsetning av formamidene med oxalylklorid, etterfulgt av syklisering med FeCljog syrehydrolyse (for å spalte oxalat-resten) gir de sykliske iminer 7 og 8 (se Larsen, R.D.; Reamer, R.A.; Corley, E.G.; Davis, P.; Grabowski, E.J.J.; Reider, P.J.; Shinkai, I., J. Org. Chem. 1991, 56, 6034). En enkel regio-isomer erholdes i hvert tilfelle. Oxydasjon til nitrogenene 9 og 10 forløper mer hurtig og effektivt når iminene først reduseres til de tilsvarende aminer med natriumborhydrid.
Det skal forståes i de etterfølgende skjemaer, eksempler og medfølgende tekst at natriumwolframat (^2^70^) -katalysatoren er dihydratformen, dvs. Na2W04.2H20.
Forbindelsene vist i fig. 2 kan alle fremstilles ved denne formamidrute eller variasjoner derav.
Syntesen av spiropyrananalogene 11 og 12 forløper på lignende måte som naftalenforbindelsene, bortsett fra at de intermediære tertiære alkoholer 17 og 18 erholdes ved addisjon av benzyl- eller fenethylmagnesiumhalogenid til det krevde pyranon (Reaksjonsskjema 2).
Syntesen av fenolanalogen 15 er vist i Reaksjonsskjema 4. Tertiær alkohol 29 erholdes lett med henblikk på Ritter-reaksjonen. Etter beskyttelse av parastillingen ved bromering anbringes latente methylgrupper ortho til den fenoliske hydroxyl via en dobbel Mannich-reaksjon med et amin og vandig formaldehyd.
Behandling av 32 med p-methoxybenzylthiol gir bis(sulfid) 37 i godt utbytte (se Popplesdorf, F.; Holt, S., J. Chem. Soc. 1954, 1124). Behandling av 37 med Raney-nikkel fRaNi) gir deretter 33.
Ritter-reaksjonen av 33 med NaCN gir det sykliserte imin 38 direkte (Reaksjonsskjerna 4). Imin 38 omdannes deretter til 15 som vist i Reaksjonsskjema 4.
Kjemien vist i Reaksjonsskjema 3 og 4 kan anvendes for å fremstille den tilsvarende 7-leddede ringanalog 16.
Det krevde ester-mellomprodukt 42 i dette tilfelle syntetise-res fra den kommersielt tilgjengelige syre 40 som vist i Reaksjonsskjema 5.
Isocyanatruten
Isocyanatruten er vist i Reaksjonsskjema 6. Alkylering av ethylisobutyrat med klormethylthiofen, og etter-følgende hydrolyse av esteren 44 gir Curtius-omleirings-substratet 45. Isocyanatet 46 dannes lett og isoleres lett etter en vandig opparbeidelse. Forbindelse 46 sykliseres lett ved behandling med vannfri H3P04 i varm diklorethan (DCE). Umezawa, B.; Hoshino, 0.; Sawaki, S.; Mori, K., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 1003. Det resulterende lactam 47 reduseres til det tilsvarende amin med boran, hvorpå standard oxydasjon gir 48.
En analog rute anvendes for å fremstille furanana-logen 53. BF^-etherat har vist seg å være en bedre syklise-ringskatalysator i dette tilfelle.
Isocyanat 56 fremstilles lett i et høyt totalt utbytte og i stor målestokk som vist (Reaksjonsskjema 7).
Behandling av 56 med FeCl^ i DCE gir 57 og et regio-isomert lactam 61 (7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-1-on) (ikke vist) (3:1-forhold) i 55 % utbytte.
Syntesen kan fullføres for hvert lactam 57 (og 61, ikke vist) som vist for hovedisomeren 57 (Reaksjonsskjema 7). På analog måte kan forbindelsen 4-methoxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (se eksempel 14) fremstilles ved å starte med lactam 61.
For å fremstille det 5-leddede ringnitron som mangler methoxygruppen, 65, underkastes lactam 57 en sekvens av reaksjoner vist i Reaksjonsskjema 8. Deoxygenation of Phenols, Musliner, W.J.; Gates, Jr. J. W.; J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 4271. En del av det intermediære hydroxylactam kan omdannes til 64.
Forbindelse A (se fig. 1, supra) forårsaker seda-sjon når den administreres i høy dose i rotter. Fra starten av har virkelig et primært mål vært å finne en kraftig antioxidant som mangler denne bieffekt observert med forbindelse A. I dette henseende var følgende observasjoner av spesiell interesse. Den sedative effekt topper seg og avtar hurtig, mens in vivo aktiviteten vedvarer i en betydelig lengre tidsperiode. Reduksjonen i sedatering faller sammen med tilsynekomsten av en hovedmetabolitt av A, og dette har ført til den spekulasjon at metabolitten bibeholder den antioxyde-rende aktivitet av moderforbindelsen, men forårsaker ikke sedatering. For å undersøke denne mulighet ble hovedmetabolitt C og en mindre, muligens sekundær, metabolitt (Metabolitt 2) isolert fra et in vivo forsøk, ble renset ved HPLC og gitt strukturene vist nedenfor (fig. 3).
Forbindelse C er meget mer rikelig in vivo enn Metabolitt 2 og bibeholder nitrogenfunksjonaliteten, og er derfor mer sannsynlig den antatte ikke-sedaterende antioxydant.
Målmolekylet C, fremstilles i tre trinn fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer: 2-nitropropan og orthofthalaldehyd (Reaksjonsskjema 9). Omsetning av disse to substrater i nærvær av friskt fremstilt natriummethoxyd i methanol, etterfulgt av surgjøring, gir opphav til de sykliske acetaler 71 (en ca. 1:1 blanding av cis-og trans-isomerer) i 70 % utbytte etter kromatografi. Marquard, F-H.; Edwards, S.J. Org. Chem. 1972, 37, 1861. Alternativt kan det urene produkt (kvantitativt råutbytte, 86 % renhet ved gasskromatografi feO) bringes til det neste trinn uten rensing
(se nedenfor).
Nitroacetalet 71 reduseres til hydroxylamin 72 ved behandling med aluminiumamalgam i ether/vann i henhold til en litteraturprosedyre. Calder, A; Forrester, A.R.; Hepburn, S.P. Org. Syn. Coll. Vol. VI. 1988, 803. Utbyttet av renset 72 fra orthofthalaldehyd er ca. 45 % enten det intermediære nitroacetal 71 renset eller ikke.
Sluttelig gir behandling av hydroxylaminoacetal 72 med vandig HC1 i THF C, rent og hurtig. Det urene produkt kan renses til homogenitet ved en enkel krystallisering fra cyklohexan/EtOAc eller hexan/diklormethan under dannelse av C i 67 % utbytte. Utbyttet ved denne reaksjon begrenses av den relativt høye vannløselighet av produktet.
Sluttelig ble flere derivater og analoger av C fremstilt. Ketonanaloger er spesielt interessante da disse vil være mindre polare enn alkoholene, ha elektron-medtrekkende grupper i konjugasjon med nitronene, og ikke ha noen chirale sentre. Omdannelse av C til keton 77-og acetat 76-derivatene utføres lett (Reaksjonsskjema 10).
Spirocyklohexyl- og spirocyklopentylanaloger av C og MDL 77 (fig. 4) fremstilles på eksakt samme måte, men ved å starte med nitrocyklohexan og nitrocyklopentan i stedet for nitropropan.
Enkelte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et asymmetrisk senter og vil eksistere som optiske isomerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til én av forbindelsene representert i fig. 3, er ment å omfatte enten en spesifikk optisk isomer eller en blanding av optiske isomerer. De spesifikke optiske isomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker kjent innen faget slik som kromatografi på chirale stasjonære faser, eller enzymatisk hydrolyse under anvendelse av stereoselektive esteraser som kjent innen faget.
ForbindeIsesevaluering
Oxydasjon av cellulære makromolekyler, innbefattende lipider og DNA har vært involvert innen etiologien av utallige sykdomstilstander. I sentralnervesystemet (CNS) er både slag og neurotrauma blitt foreslått å initiere en følgesykdom av oxidative forbindelser som sluttelig fører til neuronal celledød, Kontos, H.A. (1989) Chem. -Biol. Interactions 72, 229-255. Hjerne-neuronale membraner inneholder en høy prosent av polyumettede fettsyrer og en rikelighet av jern og ascorbinsyre. Kollektivt gir disse egenskaper neuralt vev en høy tilbøyelighet til oxygenradikal-dannelse og lipidperoxydasjon. Jern og ascorbinsyre kan delta i dannelsen av radikaler slik som hydroxylradikalet (*0H) som er i stand til å initiere lipidperoxydasjon. Cellulære responser overfor det ischemiske eller hypoksiske miljø som oppstår etter okklusjon av en arterie eller etter traumatisk krenkelse favoriserer utvik-ling av oxygenradikaler. Eksempelvis fører avvikende mito-kondrial elektrontransport på grunn av mangelen på oxygen til en oppbygning i reduserende ekvivalenter som kan delvis redusere dioxygen for å gi superoxyd (C^* ) og hydrogenperoxyd (H2O2) etter reperfusjon. Catecholaminakkumulering, omdannelsen av xanthindehydrogenase til dets oxidaseform, frigivelse av arachidonsyre fra fosfolipider, og tiltrekning av neutrofiler til ischemisk vev er andre rapporterte for-andringer som alle favoriserer et høyt oxyderende miljø.
Dyremodeller av global og fokal ischemi har fremkalt bevis for produksjonen av oxygenradikaler og tilsyne-komst av lipidperoxydasjon. Økninger i lipid-avledede konjugerte diener og reduksjon i den beskyttende antioxidant a-tocoferol (vitamin E) er blitt observert i alle rotter underkastet hjerneischemi-reperfusjon. Hall, E.D.
og Braughler, J.M. (1969) J. Free Rad. Biol. Med. 6. 303-313.
I overensstemmelse med dette var hjernevev fra dyr fattig
på vitamin E mer ømfintlig overfor ischemi-fremkalt skade, mens vitamin E-supplementering hadde en viss beskyttende
effekt. Yoshida, S., Busto, R., Watson, B.D., Santiso,
M., og Ginsberg, M. (1985) J. Neurochem. 44, 1593-1601. Pentan utviklet fra lipidperoxydasjon er blitt funnet i utpusten av ørkenrotter underkastet global ischemi og reperfusjon, som også understøtter den påstand at neuronal lipid-oxydasjon finner sted under disse betingelser.
Mickel, H.S., Vaishnav, S.Y.N., Kempski, O., von Lubitz,
D., Weiss, J.F., og Feuerstein, G. (1987) Stroke 18, 426-430.
Oxidative hendelser etter CNS-ischemi-reperfusjon er ikke begrenset til lipider. I ørkenrotter resulterte global ischemi i oxydasjons-fremkalt protein-carbonyl-dan neise og i tap av aktivitet av glutaminsyntetase, et enzym som er ømfintlig overfor oxidativ inaktivering.
Oliver, C. N., Starke-Reed, P.E., Stadtman, E.R., Liu, G.J., Carney, J.M., og Floyd, R.A. (1990) Proe. Nati. Acad. Sei USA 87, 5144-5147.
Underkastelse av hjerne-cortikale snitt overfor hypoxia og reoxygenering, eller injeksjon av jern i CNS-vev fører til et tap av Na<+>, K<+->ATPase-aktivitet som kan gjen-speile direkte proteinoxydasjon og/eller perturbasjon av det assosierte membranbilag. Taylor, M.D., Mellert, T.K., Parmentier, J.L. og Eddy, L.J. (1985) Brain Res. 346, 268-273; Anderson, D.K. og Means, E.D. (1983) Neurochem. Pathol. 1, 249-264.
Selv om beviset som involverer oxygenradikal-dannelse som en årsak for neuronal skade forblir i overveiende grad indirekte, er forskjellige antioxidantterapier blitt testet med hensyn til deres evne til å forhindre eller minimere tap av cellelevedyktighet. Som ovenfor nevnt har foregående administrering av vitamin E blitt vist å gi en delvis beskyttelse. Begrenset suksess er blitt oppnådd med forskjellige former av superoxyd-dismutase (SOD) og transgene dyr som overuttrykker SOD er mere resistente overfor ischemi-fremkalt skade. Kinouchi, H., Epstein, C.J., Mizui, T., Carlson, E., Chen, S.F., og Chan, P.H. (1991) Proe. Nati. Acad. Sei. USA 88, 11158-11162. Nylig har forskere rapportert at nitrogen-spinnfelle alfa-fenyl-tert-butylnitron
(PBN) kan signifikant lindre neuronaltcellétap og neurologiske
mangler fremkalt av slag i en ørkenrottemodell. Phillis, J.W., og Clough^-Helfman, C. (1990) Med. Sei. Res. 18, 403-404. Yue, T.-L., Gu, J.-L., Lysko, P.G., Cheng, H.-Y, Barone, F.C., og Feuerstein, G. (1992) Brain Res. 574, 193-197.
Enn videre ble PBN vist ved elektron-spinnresonans (ESR) spektroskopi å oppfange lipid-avledede radikaler i cortikale vev fra disse dyr.
Nitron-spinnfeller slik som PBN har vært anvendt
i et utall år for å gjøre oppfanging av kortlivede reaktive radikaler slik som *OH. Det resulterende nitroxyd er et mer stabilt radikal og kan påvises ved elektron-spinnresonans-spektroskopi. Mere nylig har forskere vist at nitroner slik som PBN kan inhibere oxydasjonen av lipider, innbefattende lipoproteiner med lav densitet og proteiner slik som glutamat-syntetase. Thomas, C. E., Ku, G., og Kalyanaraman, B. (1994) J. Lipid Res. 35, 610-619; Thomas, C. E., Ohlweiler, D.F., og Kalyanaraman, B. (1994) J. Biol. Chem. 269, 28055-28061
(bruk av antioxidanter ved behandling av atherosklerose); Carney, J.M., Starke-Reed, P.E., Oliver, C.N., Landrum, R.W., Cheng, M.S., Wu, J.F., og Floyd, R.A. (1991) Proe. Nati. Acad. Sei, USA 88, 3633-3636.
En annen patofysiologisk situasjon hvori en rolle for oxygenradikaler ofte er blitt foreslått er septisk sjokk, som kan karakteriseres som en systemisk respons på en alvorlig infeksjon. Den resulterende aktivering av inflammatoriske celler som leukocytter er forventet å resultere i dannelsen av 02<*>~ og H202. Bevis for fri radikaler og fri radikal-formidlet vevskade er blitt rapportert i dyremodeller av endotoksisk sjokk og i mennesker med septisk sjokk. Takeda, K., Shimada, Y., Okada, T., Amono, M., Sakai, T., og Yoshiya, I. (1986) Crit. Care Med. 14, 719-723. Novelli, G.P., Angiolini, P., Livi, P., og Paternostro, E. (1989) Resuscitation 18, 195-205. Biasi, F., Chiarpotto, E., Lanfranco, G., Capra, A., Zummo, U., Chiappino, I., Scavazza, A., Albano, E., og Poli, G. (1994) Free Rad. Biol. Med 17, 225-233. Meget interessant har PBN blitt vist. å redusere endotoxin-assosiert mortalitet i rotter. Hamburger, S.A.,
og McCay, P.B. (1989) Circ. Shock 29, 329-334. Anvendelse av
spinnfeller slik som PBN kan således tilveiebringe nye tera-peutiske midler for behandling av forskjellige sykdomstilstander. Se "Prospects for the Use of Antioxidant Therapies", Drugs 49(3) 1995, 345-361. I tillegg kan nitronenes evne til
å oppfange og stabilisere radikaler tilveiebringe et potensielt middel for å identifisere radikaler som dannes in vivo.
Av disse grunner er det nå syntetisert og evaluert en ny
serie av nitronspinnfeller for in vitro radikal oppfangnings-aktivitet.
Materialer og metoder
Sykliske nitroner ble fremstilt som beskrevet ovenfor.
Kjemikalier
2-deoxy-D-ribose, FeCl2, FeCl3, dinatrium-EDTA,
30 % H202, ascorbinsyre, thiobarbitursyre (TBA), 100 % trikloreddiksyre (TCA)-løsning, butylert hydroxytoluen (BHT), NADPH, p-nitrosodimethylanilin (p-NDA), redusert glutathion (GSH), diethylentriaminpentaeddiksyreanhydrid (DETAPAC), xanthin, xanthinoxidase (fra smørmelk), N-methyl-D-glucamin, HEPES, 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium-bromid (MTT), Cu,Zn-superoxyd-dismutase (SOD) og 1,1,3,3-tetraethoxypropan ble levert fra Sigma Chemical Co. Soya-bønne-fosfatidylcholin var et produkt fra Avanti Polar Lipids, mens PBN og (3-cyklodextriner ble levert fra Aldrich. Celle-kulturtilførsler ble erholdt fra Gibco eller Sigma. Alle andre kjemikalier var av den høyeste tilgjengelige kvalitet. Radikaloppfanging in vitro av de sykliske nitroner ble evaluert ved: 1) undersøkelse av nitronenes evne til å inhibere oxydasjon av soyabønne-fosfatidylcholin-liposomer; 2) bestemmelse av •OH-oppfanging under anvendelse av p-nitrosodimethylanilin eller 2-deoxyribose, og 3) ESR-spinn-oppfanging for *OH og 02* .
1. Inhibering av lipid- peroxydasjon
For bestemmelse av evnen til å inhibere lipidperoxydasjon ble liposomer fremstilt fra soyabønne-fosfatidylcholin ved ethanolinjeksjon. En aliquot av fosfati-dylcholin ble tørket i en liten glassampulle under N2. Lipidet ble oppløst på nytt i ethanol til et volum på 10 ml pr. ml liposomer. Typisk ble 8 ml volumer av liposomer fremstilt pr. rør, hvorpå alle fremstillinger ble kombinert for å tilveiebringe en homogen blanding for utprøvningen. Ethanolen inneholdende lipidet ble tatt opp i en Hamilton-sprøyte og inji-sert i det egnede volum av 50 mM NaCl/10 mM Tris, pH 7,0 ved 37° C med blanding for å oppnå en sluttelig lipidkonsentrasjon på 0,563 mM.
Liposomene ble tilsatt til 25 ml begerglass i en Dubnoff-metabolisk rister ved 37° C. Til liposomene ble det tilsatt testforbindelsen (i ethanol eller buffer), histidin-FeCl3 (250:50 mM sluttelig forhold), FeCl2 (50 mM sluttelig, fremstilt i N2~spylt vann) og tilstrekkelig med buffer til å oppnå en sluttelig lipidkonsentrasjon på 0,5 mM. Oxydasjoner
2+
ble startet ved tilsetning av Fe og utført under en luft-atmosfære og under risting. En ml aliquoter ble fjernet ved 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12 og 15 min og tilsatt til 2 ml 0,67 % thiobarbitursyre: 10 % trifkloreddiksyre (2:1) i 0,25N HC1, inneholdende 0,05 ml 2 % BHT for å avslutte oxydasjonen. Thomas, C.E., McLean, L.R., Parker, R.A., og Ohlweiler, D.F.
(1992) Lipids 27, 543-550.
Prøvene ble oppvarmet til 100° C i 20 minutter i
13 x 100 mm borsilicatglassrør dekket med marmorkuler for å forhindre fordampning. Etter avkjøling ble rørene sentrifugert ved 3000 omdr. pr. min i 10 min, og absorbansen av den resulterende supernatant ble avlest ved 532 nm - 580 nm. Kvantifisering av thiobarbitursyre-reaktive substanser (TBARS) ble bestemt ved sammenligning med en standardkurve av malondialdehyd-ekvivalenter dannet ved syrekatalysert hydrolyse av 1,1,3,3-tetraethoxypropan. IC^g-verdien ble bestemt under anvendelse av 15-minutters-tidspunktet med data-programmet GraphPad INPLOT 4. Dette program anvender en ikke lineær regresjon med sigmoidal kurve på en semilogarit-misk skala. Disse resultater er oppstilt i tabell I.
2. Vurdering som - OH- feller
A... Inhibering av blekningen av p-NDA
Sykliske nitroner ble evaluert med hensyn til •0H-oppfangende aktivitet ved et utall tester. Den primære utprøv-ning var avhengig av forbindelsenes evne til å inhibere den •OH-avhengige blekning av p-NDA. Bors, W., Michel, C., og Såran, M. (1979) J. Biochem. 95, 621-627. p-NDA ble fremstilt til 1 mM i 50 mM NaCl, pH 7,0. Hydroxylradikalet ble dannet
2+
under anvendelse av Fenton-kjemi (Fe /H-^C^) • FeC12 ^ e °PP~ løst i N2-spylt, dobbeltdestillert H20 til en sluttkonsentrasjon på 2,5 mM. H2°2 kle fremstilt fra en 30 % lagerløsning (8,8 M) til 1,25 mM i bufferen. Testforbindelsene ble oppløst i buffer eller ethanol til en konsentrasjon på 1 M eller 5 M, avhengig av løselighet.
Prøveblandinger i glasskyvetter inneholdt løsninger av 0,02 ml H202, 0,02 ml av testforbindelse, 0,10 ml p-NDA og 50 mM NaCl, pH 7,0 til et sluttvolum på 0,98 ml. Oxydasjonen 2+
ble startet ved tilsetning av 0,02 ml Fe , og blekningen av p-NDA ble overvåket som tapet i absorbans ved 44 0 nm i 100 sek. For å utvikle konsentrasjonskurver ble seriefortynninger av testforbindelsene foretatt slik at et konstant volum på 0,02 ml ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Ethanolen i seg selv er en -OH-felle, slik at kontrollene inneholdt et lite volum av ethanol for enhver testforbindelse som krevet denne bærer. IC^Q-verdiene for nitronene ble bestemt ved GraphPad InPlot 4 og representerer mengden av spinnfelle som er nødven-dig for å inhibere blekningen av p-NDA med 50 %.
B. Inhibering av 2-deoxyribose-nedbrytning
I denne utprøvning dannes også hydroxylradikaler
ved Fentons reaksjon. Deres etterfølgende omsetning med 2-deoxyribose forårsaker at dette sukkermolekyl brytes ned til produkter som er reaktive med TBA som kan måles spektrofoto-metrisk. Fe anvendt i denne utprøvning reduseres til Fe av ascorbinsyre og EDTA anvendes som en jernchelator for å forhindre sete-spesifikk skade direkte på deoxyribosemolekylet av jernet.
Lagerløsninger
Bufferen anvendt i inkuberingsutprøvningen var en modifisert 30 mM Sorensons buffer inneholdende 40 mM NaCl, pH 7,4. Den ble fremstilt med 19 % 30 mM Na2HP04 og 81 % 30 mM NaH2P04, med NaCl tilsatt for å gi en konsentrasjon på
40 mM.
Lagerløsningene ble fremstilt som følger:
1) 100 mM 2-deoxyribose = 13,41 mg/ml buffer
2) 100 mM H202 = 50 ul 30 % løsning + 4,4 ml
buffer
3) 10 mM EDTA/10 mM Fe<3+> = 3,72 mg dinatrium EDTA+ 2,70 mg FeCl3.6H20/ml buffer
4) 10 mM ascorbinsyre = 1,761 mg/ml buffer
5) Radikal-utvaskere som skulle utprøves ble fremstilt som lagerløsninger varierende fra 5 til 100 mM i buffer, avhengig av deres løselighet. Organiske løsningsmidler slik som methanol eller ethanol kunne ikke anvendes da selv et så lite volum som 5 ml av løsningsmidlet alene ville betydelig inhibere 2-deoxyribose-nedbrytning. 6) 0,378 % TBA/ 15,2 % TCA/ 0,014 % BHT a) 16,7 % TCA = 20 ml 100 % TCA-løsning + 100 ml 0,125 N HC1 b) 0,416 % TBA = 0,500 g TBA + 120 ml 16,7 % TCA-løsning (oppvarmet)
c) 100 ml TBA/TCA-løsning + 10 ml 0,15 %
BHT i ethanol
7) 1,0 mM malondialdehyd (MDA) = 200 ul 4,4 mM MDA + 0,880 ml 10 % TCA
a) 4,4 mM MDA = 10 ul 4,4 M 1,1,3,3-tetraethoxypropan + 9,99 ml 10 % TCA
Standarder
MDA-standarder ble fremstilt som følger:
Inkubasjoner
Inkubasjoner ble utført i 20 ml begerglass i et ristevannbad innstilt ved 37° C og eksponert mot omgivende luft. Følgende bestanddeler ble tilsatt i den angitte rekke-følger: 1) buffer til et sluttvolum på 5,0 ml (4,71 ml for kontroll); 2) 5 ul til 4,5 ml til den angjeldende radikalutvasker (sluttkonsentrasjon på 5 uM til 4 mM); 3) 140 ul 100 mM 2-deoxyribose (2,8.mM); 4) 50 ul 100 mM H2°2 (1,0 '" 5) 50 ul 10 mM EDTA/10 mM Fe<3+> (100 mM); og 6) 50 ul 10 mM ascorbinsyre (100 mM).
Ved 0 og 15 minutters-tidspunktene etter tilsetningen av ascorbinsyre ble 1,0 ml aliquoter av inkuberingsmediene pipettert til rør inneholdende 2,0 ml TBA/TCA/BHT-løsning. Standarder ble også tilsatt til rør inneholdende 2,0 ml TBA/ TCA/BHT. Etter risting ble de dekkede prøver og standardene oppvarmet i en varmeblokk til 100° C i 20 minutter. Prøvene ble avkjølt og sentrifugert ved 1500 x g i 10 minutter.
Absorbanser ble avlest ved A^.^ ~ <A>580
Radikal-utvaskerkonsentrasjonen som inhiberer TBARS-dannelse med 50 % (IC^q), ble beregnet under anvendelse aV GraphPad INPLOT.
Bestemmelse av hastighetskonstant ( ks) for omsetning av hydroxylradikaler med radikalutvaskere
Når en hydroxylradikalutvasker tilsettes til denne reaksjon finner det sted en enkel konkurranse mellom utvaskeren og deoxyribosemolekylet. Fra metoden ifølge Ching T., Halnen, G.R.M.M., og Bast, A. (1993) Chem-Biol Interactions 86, 119-127, kan hastighetskonstanten for reaksjonen av utvaskeren med hydroxylradikalet beregnes med ligningen:
hvor
A = absorbans i nærvær av radikalutvasker
[S] = radikalutvaskerkonsentrasjon
A<*> = absorbans i fravær av radikalutvasker
kg = hastighetskonstant for reaksjonen av utvasker med
hydroxylradikal
kDR = hastighetskonstant for reaksjonen av 2-deoxyribose
med hydroxylradikal = 3,1 X IO<9> M<_1> sek<-1>
[D] = 2-deoxyribosekonsentrasjon = 2,8 mM
Hvis l/A nedtegnes mot [S] er
helling = kg/kDR [D]A<*>
kg = helling X kDR X [D] X A<*>
3. Beskyttelse av cerebellare granu] celler mot oxidativ skade
De sykliske nitroner ble testet med hensyn til deres evne til å beskytte primære kulturer av cerebellare granul-2+ celler mot oxidativ skade fremkalt ved behandling med Fe Cerebellare granul-cellekulturer ble fremstilt fra 8 dager gamle rotter som beskrevet tidligere. Levi, G. , Aloisi, F., Ciotti, M.T., Thangnipon, W., Kingsbury, A., og Balazs, R.
(1989) I: A Dissection and Tissue Culture Manual of the Nervous System (Shahar, A., de Vellis, J. , Vernadakis, A., og Haber, B., red.) Alan R. Liss, Inc, New York, NY. s. 211-214. Kort angitt ble 8-10 cerebella fjernet og anbragt i et Krebs-Ringer bicarbonatmedium supplert med BSA og MgS04. Cerebella ble finopphakket og oppsluttet med en trypsin/ Krebs-Ringer-løsning. Cellene ble deretter dispergert ved triturering i Krebs-Ringer inneholdende DNase, MgSO^ og trypsininhibitor, etterfulgt av utstrykning til en densitet på 1 x 10^ celler/brønn i poly-l-lysin-belagt plate i MEM/ 10 % kalvefosterserum/KCl/glutamin/gentamicin. Mediene ble erstattet ved 24 timer og cytosinarabinosid ble tilsatt. Forsøkene ble fortsatt med celler 8-10 dager in vitro. For oxydasjonsstudier ble mediet fjernet og erstattet med Na<+->fri Lockes løsning (154,6 mM N-methyl-D-glucamin, 5,6 mM KC1, 2,3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 3,6 mM NaHC03 og mM HEPES, pH 7,3) med utelatelse av glukose. Nitronene ble tilsatt i enten Lockes løsning eller i 20 %
(3-cyklodextriner og fikk inkorporeres i cellene i 30 minutter. Ved dette tidspunkt ble 20 ul av en 5mM lagerløsning av jern-klorid tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 100 uM. Etter 45 minutter ble mediene fjernet og tilsatt til 1,5 ml TBA/TCA (2:1) med 25 ul 2 % BHT og TBARS bestemt som beskrevet ovenfor. Absorbansen av kontrollcellene (ikke noe jern) ble subtrahert fra de jernbehandlede celler, og denne verdi ble tatt som fellesnevneren for å bestemme konsentrasjonen av nitron som var nødvendig for å inhibere oxydasjonen med 50 %.
Friske MEM-media ble tilsatt til cellene sammen med 100 Ul MTT. Etter 4 timer ble 1 ml kald isopropanol/0,04 N HC1 tilsatt, cellene ble skrapet, blandet grundig og overført til 13 x 100 mm glasstestrør. Absorbansen resulterende fra mitochondrial reduksjon av MTT (570 nm minus 630 nm) ble målt som en fastsettelse av levedyktighet. % celledød ble bestemt ved sammenligning med absorbansen av celler til hvilke ikke noe jern var tilsatt. Forskjellen mellom de jernbehandlede og kontrollceller ble tatt som 100 %, og konsentrasjonen av nitron til å forhindre tap av MTT-reduksjonkapasitet (uttrykt i Tabell II som levedyktighet) med 50 %, ble anvendt som ^C^q.
De sykliske nitroner som ble fremstilt er angitt i Tabell I sammen med deres IC^Q-verdier for inhibering av lipidoxydasjon og hydroxylradikal-oppfangning in vitro.
MDL 101.002 er medtatt som sammenligning.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved et utall ruter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subcutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt eller intrathekalt).
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker kjent innen faget. Typisk vil en mengde av forbindelsen bli blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer.
For oral administrering kan forbindelsene formu-leres i faste eller væskeformige preparater slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere og suspensjo-ner eller emulsjoner. Faste enhetsdoseringsformer kan være kapsler av vanlig gelatintype inneholdende for eksempel overflateaktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer slik som laktose, sukrose og maisstivelse, eller kan være
preparater med forlenget frigivelse.
I en annen utførelsesform kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen tabletteres med konvensjonelle tablettbaser slik som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemid-ler slik som acacia, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøre-middel slik som stearinsyre eller magnesiumstearet. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk aksep-tabelt løsningsmiddel som også kan inneholde suspenderings-midler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler som kjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene oppløses i en fysiologisk akseptabel farmasøytisk bærer og administreres som enten en løsning eller en suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dextroseløsninger, fruktoseløsninger, ethanol, eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere etc, som kjent innen faget. Når forbindelsene administreres intrathekalt kan de også oppløses i cerebro-spinal væske som kjent innen faget.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk. Dette kan oppnås ved enkel fremstilling av en løsning av den- forbindelse som skal administreres, fortrinnsvis under anvendelse av et løsningsmiddel som er kjent for å aktivere transdermal absorpsjon slik som ethanol eller dimethylsulfoxyd (DMSO), med eller uten andre eksipienser. Fortrinnsvis utføres topisk administrering under anvendelse av et plaster enten av reservoar og porøs membrantype eller av en fast matriksvariant.
Enkelte egnede transdermale anordninger er beskrevet i US patentskrifter 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934
og 4 031 894. Disse anordninger inneholder generelt et bakstykke som avgrenser en av dets overflater; et klebelag som er permeabelt overfor det aktive middel og som avgrenser den andre overflate, og minst ett reservoar inneholdende det aktive middel anbragt mellom overflatene. Alternativt
kan det aktive middel være inneholdt i et flertall av mikrokapsler fordelt gjennom det permeable klebelag. I hvert tilfelle avgis det aktive middel kontinuerlig fra reservoaret eller mikrokapslene gjennom en membran inn i klebelaget som
er permeabelt overfor det aktive middel, som er i kontakt med huden eller slimhinnen av resipienten. Hvis det aktive middel absorberes gjennom huden administreres en regulert og på for-hånd bestemt strømning av det aktive middel til resipienten.
Når det gjelder mikrokapsler kan det innkapslende middel også virke som membran.
I en annen anordning for transdermal administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er den farmasøytisk aktive forbindelse inneholdt i en matriks fra hvilken den avgis i den ønskede gradvise, konstante og regu-lerte grad. Matriksen er permeabel overfor frigivelse av forbindelsen via diffusjon eller mikroporøs strømning. Fri-givelsen er hastighetsregulerende. Et slikt system som ikke krever noen membran er beskrevet i US patentskrift nr. 3 921 636. Minst to typer av frigivelse er mulig i disse systemer. Frigivelse ved diffusjon finner sted når matriksen er ikke-porøs. Den farmasøytisk effektive forbindelse opp-løses i og diffunderer gjennom matriksen i seg selv. Frigivelse ved mikroporøs strømning finner sted når den farma-søytisk effektive forbindelse transporteres gjennom en væske-fase i porene av matriksen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i en mengde på fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg, avhengig av et utall faktorer slik som vekt, alder, kjønn, tilstanden av den som behandles etc.
Selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet i forbindelse med spesifikke utførelsesformer derav, skal det forståes at den muliggjør ytterligere modifikasjoner, og foreliggende beskrivelse er beregnet på å dekke enhver variasjon, anvendelse eller tilpasning av oppfinnelsen ved generelt å følge de generelle prinsipper ved oppfinnelsen, og innbefattende slike avvik fra foreliggende beskrivelse som hører inn under vanlig og kjent praksis innen faget.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse betegner:
a) uttrykket "pasient" varmblodige dyr slik som for eksempel marsvin, mus, rotter, ørkenrotter, katter, kaniner, hunder, aper, sjimpanser og mennesker; b) uttrykket "behandle" angir forbindelsenes evne til å lindre eller nedsette progresjonen av pasientens sykdom eller enhver vevskade assosiert med sykdommen; c) uttrykket "neurodegenerering" angir en progressiv død og forsvinning av en populasjon av nerveceller som oppstår på en måte som er karakteristisk for en bestemt sykdoms-tilstand og som fører til hjerne- eller annen neuronal skade. d) uttrykket "sjokk" anvendes for å angi sirkulatorisk sjokk, septisk sjokk, toksisk sjokk eller enhver annen til-stand hvori oxygen-avledede radikaler fører til utilstrekkelig perfusjon av vitale organer med sirkulasjonssystemet. e) uttrykket "fritt oxygenradikal" skal forståes å angi carbon-sentrerte radikaler, oxygenradikaler eller ethvert biomolekyl inneholdende et uparet elektron i hver diskusjon vedrørende vevskade.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også blandes med enhver inert bærer og anvendes i laboratorietester med henblikk på å bestemme konsentrasjonen av forbindelsene i serum, urin etc. hos pasienten, som kjent innen faget. Forbindelsene kan også anvendes som et forskningsverktøy ved dannelse av addukter med molekylært oxygen.
Eksperimentelt
Generelle metoder
Med mindre annet er angitt ble reagenser og utgangsmaterialer erholdt fra vanlige kommersielle kilder og ble anvendt som mottatt. Tetrahydrofuran (THF) ble destillert fra natrium-benzofenonketyl umiddelbart før bruk. Andre reak-sjonsløsningsmidler, og alle kromatografiske, omkrystallise-rings- og opparbeidelsesløsningsmidler var av spektroskopisk kvalitet og ble anvendt som mottatt. Reaksjoner angitt som å være utført "under N2" ble utført under en atmosfære av tørr N2 i ovnstørkede kolber.
Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på glass-understøttede silicagel 60F-254-plater (EM) belagt til en tykkelse på 0,25 mm. Platene ble eluert med løsningsmiddel-systemer (v/v) som beskrevet, og ble synliggjort ved én eller flere av de følgende metoder: UV-lys, I2-damp, eller beising med fosfomolybdensyre, Ce(S04)2, KMnO^, eller FeCl3-løsninger, etterfulgt av oppvarming (varmepistol). "Thin-Layer Chromatography, a Laboratory Handbook", Egon Stahl, red. Springer-Verlag Berlin Heidelberg-New York, 1969. Gasskromatografi (GC) ble utført på en 'Hewlett Packard 5890" serie II gasskromatograf utstyrt med en "Hewlett Packard 3392A" integrator. Separeringer ble utført på en 15 m x 0,32 mm ID kondensert silicakapillarkolonne (DB-5, 0,25 mm film) fra J & W Scientific.
"Konsentrert i vakuum" og lignende uttrykk indike-rer rotasjonsfordampning på en Buchi-apparatur ved ca. 50° C og 15-20 Torr (vannsug), med mindre annet er angitt. Flashkromatografi (FC) ble utført under anvendelse av EM Science silicagel 60(40 - 63 um) i henhold til litteraturprosedyren. Still W. C; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.
Smeltepunkter ble bestemt på en Thomas Hoover Unimelt kapillar-smeltepunktapparatur. Smeltepunkter og kokepunkter er angitt ukorrigerte.
IR-spektra ble tatt opp på et 'Mattson Galaxy Series 5020"infrarødt spektrofotometer med prøver fremstilt som angitt, og er rapportert i bølgetall (cm<-1>). <1>H NMR-spektra ble nedtegnet på et Varian Gemini-instrument (300 MHz) med kjemiske skiftninger (6) rapportert i ppm i forhold til tetra-methylsilan (0,00 ppm) eller kloroform (7,26 ppm) med mindre annet er angitt. Signaler er angitt som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), p (pentett),
m (multiplett), br (bred) etc. Koplingskonstanter (J) er angitt i Hz. Første ordens analyser av spektrene er forsøkt når dette er mulig; følgelig kan kjemiske skiftninger og koplingskonstanter for multipletter bare være tilnærmede. <13> C NMR-spektra ble nedtegnet på Varian Gemini-instrumentet (75 MHz) med kjemiske skiftninger (6) rapportert i ppm i forhold til kloroform-d (77,00 ppm), med mindre annet er angitt. Massespektra (MS) ble erholdt på et "Finnigan MAT*' modell TSQ 700 massespektrometersystem under anvendelse av et elektronslag eller kjemisk ionisering med molekylærionet angitt som M angitt i parentes.
Generell prosedyre for omsetning av MeMgBr med estere (Prosedyre A).
En løsning av MeMgBr (2,5 ekv. av en 3M Et20-løsning) og THF (likt volum) ble anbragt under N2» Løsningen ble avkjølt til -78° C og substratet (1 ekv.) ble tilsatt, enten rent eller som en løsning i THF. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur (rt). Overskudd av MeMgBr ble ødelagt ved tilsetning av mettet NH^Cl-løsning, og den resulterende blanding ble helt over i fortynnet HC1 og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med mettet NaCl-løsning (saltvann), ble tørket (MgS04 eller Na2S04), filtrert og fordampet. Residuet ble renset som indikert.
Generell prosedyre for Ritter-reaksjonen (Prosedyre B).
Pulverformet NaCN (1,5 til 2,5 ekv.) ble anbragt i en tørr kolbe under N2 og ble avkjølt i et isbad. Eddiksyre (HOAc) ble tilsatt og blandingen ble kraftig omrørt mens en tidligere fremstilt blanding av konsentrert H2S04 i et likt volum av HOAc ble tilsatt via en dråpetrakt (forsiktighet utvises, HCN utvikles). Substratet (1 ekv.) ble deretter tilsatt, enten bart eller i et minimalt volum av HOAc, kjøle-badet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC-analyse indikerte at reaksjonen var fullført. Overskudd av HCN ble deretter fordampet under en strøm av N2
i 1 - 2 timer. Residuet ble langsomt tilsatt til en mettet løsning av NaHCO^ (kraftig gassutvikling), og blandingen ble ekstrahert grundig med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann og ble tørket (Na2S04), ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset som indikert.
Generell prosedyre for syklisering av formamider (Prosedyre C).
Formamidet (1 ekv.) ble oppløst i CH2C12 under N2
og ble avkjølt i et isbad. Bartoxalylklorid (1,1 ekv.) ble tilsatt via sprøyte, kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 - 2 timer. Blandingen ble deretter igjen avkjølt til 0° C og fast FeCl3 (1,2 ekv.) ble tilsatt i én porsjon. Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den resulterende reaks jonsblanding ble helt over i 0,5.M HCl-løsning og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet. Residuet ble tatt opp i EtOH, ble behandlet med en katalytisk mengde av konsentrert H2S04 og ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning inntil TLC-analysen indikerte fullstendig omsetning (ca. 3 timer). Blandingen ble deretter avkjølt, helt over i mettet NaHCO^-løsning og ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet. Residuet ble renset som indikert.
Generell prosedyre for reduksjon av iminer (Prosedyre D).
Iminet (1 ekv.) ble oppløst i MeOH under N2. Fast NaBH4 (1,5 ekv.) ble tilsatt til løsningen i små porsjoner (gass og varmeutvikling) . Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 - 2 timer og ble deretter forsiktig tilsatt til IM HCl-løsning. Den vandige fase ble vasket med EtOAc (kastet) og gjort basisk ved tilsetning av KOH-pellets. Det frigitte fri amin ble ekstrahert 3 ganger i EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under dannelse av aminet som ble anvendt som sådant.
Generell prosedyre for oxydasjon av aminer til nitroner (Prosedyre E).
Aminet (1 ekv.) ble oppløst i MeOH og ble behandlet sekvensvis med Na2W04 (0,1 ekv.) og 30 % H202 (3 ekv.). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC-analyse indikerte fullført omsetning (ca. 4 timer). Reaksjonsblandingen ble helt over i saltvann inneholdende Na2S20.j (for å ødelegge overskudd av peroxyd) og ble ekstrahert flere ganger med EtOAc (inntil den vandige fase viste lite eller ikke noe produkt ved TLC). Den organiske fase ble tørket (Na2S04), ble filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset som indikert.
Generell prosedyre for alkylering av ethylisobutyrat (Prosedyre F).
Til en løsning av lithium (bis)trimethylsilylamid (LiN(TMS)2, IM løsning i THF, 1,5 ekv.) i THF avkjølt til -78° C under N2 ble tilsatt ethylisobutyrat (1 ekv.). Omrø-ringen ble fortsatt ved -78 C i 1 time, hvorpå 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU, 2 vol%) ble tilsatt, etterfulgt av elektrofilen. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i kald IM HC1 og ble ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, ble deretter tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved FC (CH2C12).
Generell prosedyre for hydrolyse av ethylestere
(Prosedyre G).
Esteren (1 ekv.) ble tilsatt til en løsning av KOH (2,5 ekv.) i 10 % vandig MeOH, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning inntil TLC viste fravær av utgangsmateriale. Blandingen ble avkjølt, og mesteparten av MeOH ble fordampet. Residuet ble fortynnet med vann og ble ekstrahert to ganger med Et20 (kastet). Den vandige fase ble surgjort ved tilsetning av fortynnet HC1, og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (MgSO^), filtrert og fordampet.
Det urene produkt ble anvendt uten ytterligere rensing.
Generell prosedyre for Curtius-omleiring
(Prosedyre H).
Til en løsning av carboxylsyren (1 ekv.) i toluen ved 0° C og under N2 ble det tilsatt Et^N (0,95 ekv.) og difenylfosforylazid (0,95 ekv.). Blandingen ble omrørt ved 0° C i 30 minutter og ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, ble vasket to ganger med kald NaHCO^-løsning og to ganger med saltvann, ble deretter tørket (MgSO^), filtrert og fordampet. Det urene produkt ble anvendt uten rensing.
Generell prosedyre for reduksjon av lactamer
(Prosedyre I).
Lactamet (1 ekv.) ble forsiktig (gassutvikling) tilsatt til BR"3.THF-løsning (IM i THF, 2,5 ekv.) under N2. Etter at gassuviklingen avtok ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ble behandlet forsiktig med MeOH (ca. 50 vol%) og IM NaOH-løsning.og ble oppvarmet under tilbakeløpskokning i 7 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble ekstrahert to ganger med IM HC1, og den vandige fase ble nøytralisert ved tilsetning av NaHC03. Produktet ble ekstrahert to ganger i EtOAc, og den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og deretter fordampet. Aminene ble anvendt uten ytterligere rensing.
De etterfølgnde eksempler illustrerer ytterligere de ovenfor beskrevne reaksjonssekvenser. De skal imidlertid ikke betraktes som å begrense oppfinnelsen på noen måte.
Eksempel 1
2,2-dimethyl-l,2-dihydrobenzo[f]isokinolin-N-oxyd (9) 2-methyl-l-nafthalen-l-yl-propan-2-ol (3)
Ester 1 (se Acton, N.; Berliner, E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 86, 3312) (20,0 g, 100 mmol) ble behandlet med MeMgBr i henhold til generell prosedyre A. Produktet 3 ble erholdt som et hvitt fast materiale, sm.p. 47 - 48° C etter fordampning av løsningsmidlet. Det kreve.t ingen ytterligere rensing. Utbytte: 19,4 g (97 %), <1>H NMR (CDC13) 8,16 (d,l,J=7,5), 7,85-7,75 (m, 2), 7,50-7,35 (m, 4), 3,27 (s, 2), 1,27 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 134,18, 133,96, 133,06, 129,01, 128,60, 127,29, 125,70, 125,42, 125,15, 125,04, 71,64, 45,08, 29,69; MS (MW = 200,3, CI/CH4, eE=70 eV) m/z 200 (M+), 185, 184, 183, 171, 167, 155, 143, 142 (basetopp), 115, 89.
N-(1,l-dimethyl-2-nafthalen-l-yl-ethyl)formamid (5)
Alkohol 3 (3,00 g, 15,0 mmol) ble underkastet Ritter-reaksjonen i henhold til generell prosedyre B. Produktet 5 ble erholdt som et brunt fast materiale, sm.p. 79 - 80° C, etter FC(1:1, hexan/EtOAc). Utbytte: 2,76 g, 81%.
Det etterfølgende <1>H NMR-spektrum er for en ca. 70:30 blanding av amidrotamerer. Signaler for hovedrotameren er angitt A, og de for den mindre rotamer er angitt B. "'"H NMR (CDCl-j)
8.18 (d, 0-7, J = 8.5, A), 8.05-8.00 (m, 1.3), 7.85-7.75
(m, 2), 7.55-7.33 (m, 4), 5.90 (brd, 0.3, J=9.0, B),5.25 (br s. 0.7, A), 3.56 (s, 1.4, A), 3.29 (s, 0.6, B) , 1.40
(s, 4.2, A), 1.39 (s, 1.8, B); MS (MW=227.3, EI,eE=70 eV) m/z 227 (M+),209, 183, 182, 167, 165, 141, 139, 128, 115, 89, 86 (basetopp), 76, 63, 58, 42.
2,2-dimethyl-l,2-dihydrobenzo[f]isokinolin (7)
Formamid 5 (2,27 g, 10,0 mmol) ble cyklisert i henhold til generell prosedyre C. Iminet 7 (1,61 g, 77 %) ble erholdt som et mørkt brunt fast materiale etter flashkromatografi (FC) (19:1, CH2Cl2/MeOH). <1>H NMR (CDC13) 8,31, (s,l), 8,08 (d, 1, J=7,8), 7,90-7,75 (m, 2), 7,60-7,50 (m, 2), 7,42 (d, 1, J=8,l), 3,12 (s, 2), 1,35 (s, 6); <13>C NMR (CDCLj) 157,76, 134,78, 128,57, 126,85, 126,34, 124,32, 124,23, 123,79, 123,41, 54,75, 33,69, 28,49; MS(MW=209,3, EI, e=70eV) m/z 209 (M<+>, basetopp), 194, 181, 167, 152, 139, 115, 97, 82,
75, 63, 41.
2,2-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]isokinolin
Reduksjon av imin 7 (1,61 g, 7,7 mmol) i henhold til generell prosedyre D ga aminet (1,61 g, 100 %) som en mørk væske som ikke ble karakterisert, men som ble anvendt direkte i den neste reaksjon.
2.2- dimethyl-l,2-dihydrobenzo[f]isokinolin-N-oxyd (9)
Det urene amin fra den "foregående reaksjon (1,481 g, 7,024 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E under dannelse av et brunt fast materiale, sm.p. 155 - 157° C etter omkrystallisering fra 1:9 CH2Cl2/hexan. Utbytte: 0,866 g (55 %) . <:>H NMR (CDC13) 7,96 (d, 1, J=8 , 3) , 7, 85-7 , 75 fa, 2), 7 , 81 (s,l), 7,55-7,50 (m, 2), 7,22 (d, 1, J=8,5), 3,45 (s, 2), 1,54 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 133,76, 132,95, 130,75, 128,89, 127,80, 127,09, 126,45, 125,72, 125,47, 123,25, 122,55, 66,89, 38,32, 25,42; MS(EI,eE=70 eV)m/z 225 (M<+>, basetopp), 210, 194, 193, 165, 139, 115, 89, 76, 63, 41.
Analyse beregnet for Cj^H^NO (MW=225,3):
C 79,97 H 6,71 N 6,22.
Funnet: C 78,79 H 6,66 N 6,22
Eksempel 2
3. 3- dimethyl- 3, 4- dihydrobenzo[ h] isokinolin- N- oxyd ( 10) 2-methyl-l-nafthalen-2-yl-propan-2-ol (4)
Ester 2 (se Acton, N.; Berliner, E.fJ. Am. Chem.
Soc. 1984, 86, 3312) (7,87 g, 39,3 mmol) ble behandlet med MeMgBr i henhold til generell prosedyre A. Produktet 4 ble erholdt som et hvitt fast materiale, sm.p. 79 - 80° C etter fordampning av løsningsmidlet. Det krevet ingen ytterligere rensing. Utbytte: 5,88 g (75 %), <1>H NMR (CDC13) 7,80-7,75 (m,3), 7,66 (s, 1), 7,45-7,35 (m, 3), 2,92 (s, 2), 1,26 (s,6); <13>C NMR (CDC13) 135,37, 133,33, 132,19, 129,06, 128,80, 127,57, 125,96, 125,46, 70,95, 49,80, 29,25; MS(MW=200,3, EI, e=70eV) m/z 200 (M-t-), 185, 167, 165, 143, 142, 141 (basetopp), 128, 115, 89, 63, 59, 57, 43, 31.
N-(1,l-dimethyl-2-nafthalen-2-yl-ethyl)-formamid (6)
Alkohol 4 (3,00 g, 15,0 mmol) ble behandlet med NaCN i henhold til generell prosedyre B. Produktet 6 ble erholdt som et gult fast materiale (3,31 g, 97 %, ), sm.p. 59 - 63° C etter FC (CH2C12). Det etterfølgende <1>H NMR-spektrum er for en ca. 67:33 blanding av amidrotamerer. Signaler for hovedrotameren er angitt A, og de for den mindre rotamer er betegnet B. <1>H NMR (CDC13) 8,10-8,05 (m, 1), 7,80 - 7,75 (m, 3),
7,60 (m, 1), 7,50-7,45 (m, 2), 7,30-7,25 (m, 1), 5,95 (br s, 0,33, B), 5,22 (br s, 0,67, A), 3,20 (s, 1,3, A), 2,92
(s, 0,7, B), 1,40-1,30 (m, 6); MS (MW=227,3, EI, eE=70 eV)
m/z 227 (M+), 209, 183, 182, 152, 141, 139, 115, 89, 86 (basetopp), 63, 58, 42, 32.
3,3-dimethyl-3,4-dihydrobenzo[h]isokinolin (8)
Syklisering av formamid 6 (2,27 g, 10,0 mmol) i henhold til generell prosedyre C ga imin 8 (1,55 g, 74 %) som et brunt fast materiale som ble anvendt uten rensing. H NMR (CDClj) 9.08 (s,l), 8.31 (dl, J=8.4), 7.90-7.85 (m,2), 7.60-7.55 (m,l), 7.50 (m,l), 7.29 (s,l), 2.88 (s,2), 1.30 (s,6); UC NMR(CDC13) 153 .38, 134.69, 132.61, 131.07, 129.12, 128.50, 127.04, 126.44, 125.18, 121.34, 121.02, 53.97, 3 8.59, 27.71; MS(MW=209.3, EI, eE=70 eV) m/z 209 (M+, basetopp) , 194, 180, 167, 152, 139, 115, 97, 82, 76, 63, 51, 41.
3,3-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[h]isokinolin
Reduksjon av imin 8 (1,47 g, 7,03 mmol) i henhold til generell prosedyre D ga aminet (1,47 g, 99 %) som en mørk væske som ikke ble karakterisert men anvendt direkte i den neste reaksjon.
3-> 3-dimethyl-3 ,4-dihydrobenzo[h] isokinolin-N-oxyd (10)
Det urene amin fra den foregående reaksjon (1,47 g, 6,97 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E under dannelse av et gult fast materiale, sm.p. 157 - 159° C etter omkrystallisering fra 1:9 CH2Cl2/hexan. Utbytte: 0,950 g (61 %). <1>H NMR (CDC13), 8,51 (s, 1), 7,97 (d,l,J=8,5), 7,85-7,75 (m,2), 7,55-7,50(m,2), 7,31 (d,l,J=8,3), 3,21(s, 2), l,50(s,6); <13>C NMR (CDC13) 132,64, 129,51, 129,27, 128,75, 128,15, 127,58, 125,90, 125,63, 123,06, 121,28, 66,15, 42,34, 24,45; MS(CI/CH4, eE=70eV) m/z 226[(M+H)+, basetopp], 210, 193, 167, 152;
Analyse beregnet for C15H15N0(MW=225,3):
C 79,97 H 6,71 N 6,22
Funnet: C 79,58 H 6,72 N 6,02,
Fremstilling 1
3,4-dihydroisokinolin-3-spiro-4<*->tetrahydropyran-N-oxyd
(11)
4-benzyltetrahydropyran-4-ol (17)
Tetrahydropyran-4-on (4,34 g, 43,4 mmol) ble behandlet med benzylmagnesiumklorid (2M i THF, 32,5 ml, 65,0 mmol)
i henhold til generell prosedyre A. Det urene produkt ble filtrert gjennom silicagel, først med CH2C12 og deretter med 1:1 hexan/EtOAc under dannelse av alkohol 17 som en fargeløs olje (7,3 g, 87 %). ^ NMR (CDC13) 7,40-7,15 (m,5), 3,80-3.65(01,4), 2.77(s,2), 1.81(s,l), 1.80-1.70(m,2), 1.50-1.40(m,2); "C NMR(CDC13) 135.90, 130.53, 128.32, 126.74, 68.55, 63 .65, 49.42. 37.46; MS(MW=192.3, CI/CH4, eE=70eV) m/z 193 (M+H)", 191, 176, 175 (basetopp), 157, 145, 129,
119, 101, 92, 83, 71.
N-(4-benzyltetrahydropyran-4-yl)-formamid (19)
Tertiær alkohol 17 (13,9 g, 72,4 mmol) ble behandlet med NaC.N i henhold til generell prosedyre B. TLC-analyse (1:1 hexan/EtOAc) indikerte at 17 var fullstendig omdannet til et produkt med høy Rf-verdi i løpet av noen få timer. Forlenget omrøring av reaksjonsblandingen først ved romtemperatur (5 dager), deretter ved 50° C (16 timer) ga bare en liten mengde av et produkt med lavere R^-verdi. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved den generelle metode, og blandingen ble renset ved filtrering gjennom silicagel med 1:1 hexan/EtOAc. Materialet (8,0 g, 64 %) viste seg å være
(<1>H NMR) en ca. 1:1 blanding av olefinisomerer dannet ved enkel eliminering av vann fra 17. Ytterligere eluering av silicagelen med 10:1 CI^Cl/MeOH ga en liten mengde av formamidet (19, 1,8 g, 11 %). Blandingen av olefiner ble på nytt underkastet de generelle Ritter-reaksjonsbetingelser (men ved romtemperatur i 5 dager, deretter ved 45 - 50° C i 16 timer) under dannelse av 5,5 g 19 av en gul olje etter FC (10:1 CH2Cl2/MeOH). Det totale utbytte av 19 fra 17 var derfor
7,3 g (46 %). De etterfølgende NMR-spektra er for en ca. 75:25 blanding av amidrotamerene. Signaler for hovedrotameren er angitt A, og de for den mindre rotamer er angitt B.
<X>H NMR (CDC13) 8,13 (s, 0,75, A),
7.80(d,0.25, J=12.3,B), 7.45-7.00 (m, 5 total), 6.02(br d,0.25,J=12.3,B), 5.25 (br's,0.75,A) , 3 .90-3 .50(m,4 total), 3.08 (s,0.75, A), 2.85(s,0.25,- B) , 2.15-1.65 (m, 4 total);
UC NMR (CDCU) 163.76 (B), 161.29 (A), 136.13 (A), 134.52 •
(B), 131.30 (B), 130.82 (A), 130.70 (B), 130.56 (A), 128.36 (A), 128.14 (B), 127.99 (A), 127.84 (B), 127.11 (B), 126.54 (A), 63.19 (A), 62.76 (B) , 54.38 (A), 52.93 (B) , 49.60 (B), 43.87 (A)., 3 6.11 (B) , 34.98 (A); MS(MW=219.3. EI,eE=70 eV) m/z 220 (M+H)\ 201, 174, 141, 128 (basetopp), 115, 100, 98, 91, 82, 70, 65, 53, 42.
3.4- dihydroisokinolin-3-spiro-4 *-tetrahydropyran (21)
Formamid 19 (1,00 g, 4,57 mmol) fra det foregående forsøk ble syklisert i henhold til generell prosedyre C under dannelse av imin 21 som en gul olje etter FC (1:1 hexan/EtOAc, deretter EtOAc). Utbyttet var 0,38 g (41 %). <1>H
NMR (CDC1S) 8.35(3,1), 7 .45-7 .3 0 (m, 3 ) , 7 .16 (d, 1, J=7 . 0) , 4.05- 3.95 (m,2), 3.80-3.70(m,2), 2.75(s,2), 1.80-1.60(m.4);
UC NMR (CDC1S) 158.21, 134.50, 131.33, 128.25, 128.05, 127.18, 127.13, 63.72, 53.85, 37.29, 37.13; MS(MW=201.3,
EI, eE=70 eV) m/z 20KM+), 200, 186, 170, 156 (basetopp)', 144, 118, 115, 102, 89, 77, 63, 51, 41.
1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-spiro-4'-tetrahydropyran
Imin 21 (1,90 g, 9,45 mmol) fra den foregående reaksjon ble redusert i henhold til generell prosedyre D. Aminet ble ekstrahert i IM HC1 og ble vasket med EtOAc (kastet). Den vandige fase ble deretter gjort basisk (pH 8) ved tilsetning av KOH-pellets, ble mettet med NaCl og ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet. Det resulterende hvite faste materiale (1,76 g, 92 %) krevet ikke noe ytterligere rensing. ^ NMR (CDC13) 7,20-7,00 (m, 4), 4,01 (s, 2), 3,95-3,80(m,2), 3,75-3,65(m,2), 2,70(s,2), 1,75-1,50 (m, 5);
<13>C NMR (CDC13) 134,78, 133,42, 129,74, 126,16, 125,93, 125,71, 63,70, 48,23, 43,23, 40,17, 36,13; MS(MW=203,3, EI, eE=70 eV) m/z 203(M+, basetopp), 174, 158, 145, 144, 128, 104, 103, 91, 78, 72, 65.
3,4-dihydroisokinolin-3-spiro-4'-tetrahydropyran-N-oxyd
(11)
Aminet (0,292 g, 1,438 mmol) fra den foregående reaksjon ble oxydert i henhold til generell prosedyre E. Det urene produkt ble renset ved FC (20:1 CH2Cl2/MeOH) og omkrystallisering fra hexan/CH2Cl2 for å gi nitronet, MDL 105,992 (0,205 g, 66 %) som hvite krystaller, sm.p. 135 - 136° C.
<*>H NMR. (CDC13) 7.76(s,l), 7.35-7.10(m,4), 4.04(dt,2,J=ll-8, 4.5), 3.65(ddd,2,J=12.0, 11.7, 3.0), 3.24(s.2), 2.49(ddd,2, J=13.7, 10.2, 4.5), 1.60(brd, 2, J=13.7); UC NMR (CDC1S) 132.92, 129.22, 128.89, 128.03, 127.73, 127.69, 124.68, 66.83, 64.11, 37.16, 32.15,-MS(EI,eE=70eV) m/z 217(M+),200, 172, 170, 156 (basetopp), 144, 128, 115, 102, 89, 77, 63, 51, 41;
Analyse beregnet for C13H15N02 (MW=217,3):
C 71,87 H 6,96 N 6,45
Funnet: C 71,79 H 6,96 N 6,54.
Fremstilling 2
4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-3-spiro-4 *-tetrahydropyran-N-oxyd (12)
4-fenethyltetrahydropyran-4-ol (18)
Magnesiumringer (2,34 g, 97,6 mmol) og 100 ml THF
ble anbragt under N2. En liten krystall av I2 og en 1 ml porsjon av fenethylbromid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble kort oppvarmet med en varmepistol inntil jodfargen forsvant. En exoterm reaksjon startet. Det gjenværende bromid (10,5 ml, totalt = 11,5 ml, 84,6 mmol) ble deretter tilsatt i en slik grad at det ble opprettholdt en forsiktig tilbakeløpskokning (ca. 10 min.). Når blandingen antok romtemperatur ble reak-sjonsapparaturen anbragt i et is-vannbad, og tetrahydropyran-4-on (6,0 ml, 43,4 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen bart via sprøyte over en fem-minutters periode. Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet og renset som ovenfor angitt med forbindelse 17 under dannelse av produktet 18. Omkrystallisering fra hexan/CH2Cl2 ga 18 som hvite nåler (1 masse) , sm.p. 74-75°C (5,0 g, 37 %) . H NMR (CDCLj) 7 , 40-7 ,10 (m, 5) , 3 , 90-3.70(m,4), 2.80-2.65(m,2), 1.90-1.70(m,4), 1.55(brd,2, J=11.9), 1.46(s,l); "C NMR (CDCl3) 142.14, 128.47, 128.28, 125.87, 68.86, 63.78, 45.13, 37.58, 28.91; MS(CI/CH4,
eE=70eV) m/z 207(M+H)+,205, 190, 189 (basetopp), 171, 161, 143, 119, 101, 91, 83/ 71;
Analyse beregnet for <C>13H18°2 (MW=206,3):
C 75,69 H 8,80
Funnet: C 75,46 H 8,80.
N-(4-fenethyltetrahydropyran-4-yl)formamid (20)
Tertiær alkohol 18 (3,11 g, 15,1 mmol) ble behandlet med NaCN i henhold til generell prosedyre B. Reaksjonstiden var 5 dager. Produktet ble renset ved FC (eluering først med CH2C12, deretter med EtOAc og sluttelig med 10:1 CH2Cl2/MeOH) under dannelse av en gul olje (20, 2,70 g, 77 %). Det etter-følgende NMR-spektrum er for en ca. 67:33 blanding av amidrotamerer. Signaler for hovedrotameren er angitt A, og de for den mindre rotamer er angitt B.
"""H NMR (CDC13) 8,29 (d, 0,33, J = 10,B), 8.19(s,0.67,A) , 7.40-7.10(m,5), 6.77(d,0.33, J=10,B), 5.71(3,0.67 A), 3.95-3.55(m,4), 2.80-2.55(m,2), 2.30-1.65(m. 6); MS (MW=233 . 3 . CI/CH4, eE=120eV) m/z 234 [ (M+H)+7 basetopp]', 233, 217, 199, 189, 171, 161, 145, 129, 119, 100, 91. 74.
4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-3-spiro-4<1->tetrahydropyran
(22)
Formamid 20 (3,65 g, 15,7 mmol) fra det foregående forsøk ble syklisert i henhold til generell prosedyre C under dannelse av imin 22 (0,47 g, 14 %) som en gul olje etter FC (10:1 CH2Cl2/iPrOH) . XH NMR (CDCl-j) 8,35(s,l), 7, 50-7 , 45 (m, 1) , 7.40-7.20.(m,3) , 4.10-3 .95 (m, 2) . 3 . 85-3 .70 (m, 2 ) , 3.15-3.05 (rn, 2), 2 .00-1.95 (m, 2) , 1.85-1. 70 (m, 4) ; 13 C NMR (CDC1,) 157.88, 141.77, 135.23, 132.61, 129.89, 129.66, 126.21, 64.02, 58.32, 38.71, 37.25, 30.13; MS(MW=215.3, CI/CH4, eE=120 eV) m/z 216 [ (M+H+) , basetopp], 199, 189, 171, 143, 117, 100, 83.
1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[c]azepin-3-spiro-4'-tetrahydropyran
Imin 22 (0,430 g, 2,00 mmol) fra den foregående reaksjon ble redusert i henhold til generell prosedyre D. Produktet ble isolert etter en syre/base-opparbeidelse som beskrevet ovenfor for reduksjonen av 21. De resulterende hvite krystaller, sm.p. 76 - 78° C, veide 0,427 g
(98 %) . 1H NMR (CDCLj) 7,20 - 7,05 (m, 4), 3 .89(3,2), 3 .88-3 .75(m, 2), 3.70-3.60(m,2), 2.90-2.80(m,2),
1.80-1.55 (m, 6) , 1.23 (br s, 1) ; UC NMR(CDC13) 142.69, 141.94, 129.21, 127.88, 126.85, 126.00, 63.35, 52.14, 46.70, 40.44, 36.92, 29.34; MS (MW=217.3, CI/CH., eE=120eV) m/z 218[(M+H)4-, basetopp], 216, 201, 183, 157, 118, 91.
4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-3-spiro-4<1->tetrahydropyran-N-oxyd (12)
Aminet (0,420 g, 1,94 mmol) fra den foregående reaksjon ble oxydert i henhold til generell prosedyre E for å gi nitronet, MDL 104.129 (0,225 g, 51 %) som et brunt fast materiale, sm.p. 107 - 109° C. <1>H NMR (CDC13) 7,95 (s, 1), 7,40-7,05 (m, 4), 4,10-3,90 (m, 2), 3,70-3,60 (m, 2), 3,15-3,00 (m, 2), 2,70-2,55 (m, 2), 2,45-2,35 (m, 2), 1,80-1,60
(m, 2); <13>C NMR (CDC13) 139,36, 138,60, 130,98, 129,60, 128,90, 126,76, 72,05, 64,24, 34,73, 34,59, 29,29; MS (CI/CH4, eE=120eV) m/z 232 [(tø+H>-, basetopp], 214, 199, 181, 158, 116, 98, 83;
Analyse beregnet for C14H17N02 (MW=231,3):
C 72,70 H 7,41 N 6,06
Funnet: C 72,36 H 7,38 N 6,00
Eksempel 3
5,5-dimethy1-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-N-oxyd (13) 2-methyl-l-thiofen-3-yl-propan-2-ol (25)
Ethylesteren av thiofen-3-eddiksyre (15,0 g, 88,2 mmol) ble behandlet med MeMgBr i henhold til generell prosedyre A. Produktet 25 ble erholdt som en fargeløs væske (16,1 g, 88 %) som ikke krevet noen ytterligere rensing. "^H NMR (CDCL,) 7.25-7.20 (m, 1) , 7.00-6.95 (m,2), 2.77(s,2), 1.21(3,6); "C NMR(CDC13) 138.39, 130.18, 125.39, 123.12, 70.77, 44.42, 29.37; MS(MW=156.2, EX, eE=70eV) m/z 156 (M+), 141, 139, 100, 98 (basetopp), 97, 85, 69, 59, 43, 32.
5,5-dimethy1-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin (26)
Behandling av alkoholen 25 fra den foregående reaksjon (15,9 g, 102 mmol) med NaCN i henhold til generell prosedyre B ga det sykliserte imin direkte som en mørk væske etter FC (3:1 hexan/EtOAc) . Utbytte: 4,15:g (25 %) . hi NMR (CDC13) 8.17(3,1). 7.36(d,l, J=4.8), 6.88(d.1,J=4.8), 2.75(s,2), 1.28(s,6); NMR (CDC1,) 153.96, 141.02. 131.45, 125.79, 124.39, 56.24, 35.65, 28.03; MS(MW=165.3, EI, eE=70eV) m/z 165 (M+, basetopp), 150, 138, 124, 123, 97, 86, 77, 69, 58, 45.
5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin
Reduksjon av iminet 26 fra den foregående reaksjon (1,00 g, 6,1 mmol) i henhold til generell prosedyre D ga det tilsvarende amin (1,00 g, 100 %) som en mørk væske (MW=167,3) som ble anvendt uten ytterligere rensing. ^"H NMR (CDClg) , 7,13 (d, 1, J=5,l), 6,75 (d, 1, J=5,l), 4,07 (s, 2), 2,56
(s, 2), 2,37 (s, 1), 1,23(s, 6).
5,5-dimethy1-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-N-oxyd (13)
Det urene amin fra den foregående reaksjon (1,00 g, 5,99 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E under dannelse av et brunt fast materiale (300 mg, 28 %, sm.p. 136 - 138° C) etter FC (19:1 CH2Cl2/MeOH).
<X>H NMR (CDC13) 7,73 (s, 1), 7,33 (d, 1, J=4,9), 6,93 d, 1, J=4,9), 3,04(s, 2), l,48(s, 6); <13>CNMR (CDC13) 132,25, 128,30, 127,52, 127,14, 126,64, 68,03, 38,24, 25,25; MS(EI, eE=70eV) m/z 181 (M+, basetopp), 166, 149, 138, 134, 110,
96, 91, 77, 65, 51, 45.
Analyse beregnet for CgH^NOS (MW=181,3):
C 59,64 H 6,12 N 7,73 S 17,69
Funnet: C 59,57 H 6,10 N 7,86 S 17,56
Fremstilling 3
4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-3-spirocyklohexan-N-oxyd
(14)
1-fenethylcyklohexan-l-ol
Omsetning av cyklohexanon (13,2 g, 135 mmol) med fenethylmagnesiumbromid som beskrevet ovenfor for forbindelse 18 ga den tertiære alkohol (16,0 g, 58 %) etter FC (19:1 cyklohexan/EtOAc, deretter 9:1 cyklohexan/EtOAc).
MS(CI/CH4, eE=70 eV) m/z 203 (M-H)<+>, 187 (M+H-H20, base topp).
N-(1-fenethylcyklohex-l-yl)-formamid
Alkoholen fra foregående reaksjon (15,9 g, 77,8 mmol] ble underkastet Ritter-reaksjonen i henhold til generell prosedyre B. Formamidet ble erholdt som en oransje pasta (12,4 g, 69 %) etter FC (4:1 cyklohexan/EtOAc, deretter EtOAc).
Det etterfølgende ''"H NMR-spektrum er for en blanding av amidrotamerer. ^ NMR (CDC1:) 8.27 ©g €.17 (2 d, 1
total, J=12.5 og 2.1), 7.30-7.15 (m,5), 5.81 og 5.10 (br d og br s,l total, J=12.5), 2.65-2.55 (m,2), 2.15-2.10 (m,2), 1.90-1.85 (m,l), 1.80-1.75 (m,l), 1.65-1.30 (m,8);
IR («ynn film) 3295, 2932, 2859, 1667, 1537, 1497, 1454, 1391, 700; MS (MW=231.3, EI, eE=70 eV) m/ z 231 (M<*>) , 188, 126, 104 (basetopp), 91, 81.
4,5-dihydro-3H-benzo[c ]azepin-3-spirocyklohexan
Formamidet (13,0 g, 56,2 mmol) fra det foregående forsøk ble syklisert i henhold til generell prosedyre C, bortsett fra at oxalatgruppen ble spaltet ved oppvarming av det bare mellomprodukt ved 125° C inntil gassutviklingen avtok (ca. 2 timer). Iminet (8,95 g, 75 %) ble erholdt som en oransje væske. <1>H NMR (CDCl-j) 8,28 (s,l), 7,50-7,40 (m,l),7,30-7.20 (m,3), 3.05-3.00 (m,2), 1.95-1.90 (m,2), 1.80-1.70 (m,4), 1.55-1.40 (m,6); UC NMR (CDC13) 157.06, 142.12, 135.05, 132.78, 129.60, 129.57, 126.01, 61.03, 38.07,
34.69, 3 0.57, 25.06, 22.15,- MS (MW=213.3, CI/CH<( eE=70 eV) m/ z 214 [ (M*H) *, basetopp] 197, 141, 129.
1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[c]azepin-3-spirocyklohexan
Reduksjon av iminet fra den foregående reaksjon
(8,9 g, 4 mmol) i henhold til generell prosedyre D ga aminet (7,6 g, 84 %) som en blek gul væske som ikke ble
renset. 'h NMR (CDCl,) 7.15-7.05 (m,4), 3.89 (s,2).
2.90-2.85 (m,2), 1.70-1.35 (m,12); <l>3C NMR (CDC13) 142.66, 142.22, 129.17, 127.89, 126.58, 125.78, 54.02, 46.73, 39.22, 36.48, 29.75, 26.44, 21.60; MS (MW=215.3, CI/CH,, eE=70 eV) m/ z 216 [(M<*>H)<+,> basetopp), 117.
4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-3-spirocyklohexan-N-oxyd
(14)
Aminet fra den foregående reaksjon (1,36 g, 6,32 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E under dannelse av nitronet (1,0 g, 69 %) som kremfargede krystaller, sm.p. 123-126° C etter FC (EtOAc). <1>E NMR (CDC13) 7,94 (s,l), 7,25-7,10 (m,4), 3,05-3,00 (m,2), 2,55-2,45 (m,2), 2,30-2,25 (m,2), 1,80-1,60 (m, 5), 1,50-1,35 (m, 3); <13>C NMR (CDC13) 140,29, 139,42, 131,53, 129,37, 128,63, 128,18, 126,57, 75,68, 34,13, 31,55, 29,21, 24,89, 22,36; MS (EI, eE=70 eV) m/z 229
(M<+>), 212 (basetopp), 170, 141, 130, 117, 104, 77.
Analyse beregnet for C^H^N0 (MW=229,3):
C 78,57 H 8,35 N 6,11
Funnet: C 78,64 H 8,32 N 6,47.
Fremstilling 4
3,3,5,7-tetramethyl-3,4-dihydroisokinolin-6-ol-N-oxyd
(15)
Methyl-(3-hydroxyfenyl)-acetat (28)
Fenol-3-eddiksyre (13,3 g, 87,3 mmol) ble oppløst i 75 ml MeOH og 10 dråper konsentrert H2S04 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter forsiktig tilsatt til fortynnet NaHCO-^-løsning og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og ble tørket med (MgS04), ble filtrert og fordampet under dannelse av 28 som en lys gul olje
(14,5 g, 100 %, MW=166,2) som var ren nok til å videre-bearbeides. <1>H NMR (CDC12) 7,17 (t, 1, J=7,7), 6,85-6,70
(m, 3), 3,70 (s, 3), 3,58 (s, 2); <13>C NMR (CDC13) 172,55, 155,92, 135,24, 129,77, 121,45, 116,20, 114,30, 52,26, 41,03.
3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenol (29)
Esteren 28 fra foregående reaksjon (14,5 g, 87,3 mmol) ble behandlet med MeMgBr (3M i Et20, 150 ml, 450 mmol) i henhold til generell prosedyre A. Kraftig mekanisk om-røring var nødvendig for å hindre stivning av reaksjonsblandingen. Substratet (i THF) ble tilsatt (kraftig gassutvikling) via sprøyte i løpet av 15 minutter. Det resulterende urene produkt ble oppløst i varm CH2C12 og ble fortynnet med hexan under dannelse av 29 som et hvitt, krystallinsk fast materiale, sm.p. 91-94° C (12,3 g, 85 %). <1>H NMR (CDC13) 7,14 (t, 1, 3=1, 1), 6,80-6,68 (m,3), 2,70 (s,2), 1,23 (m,6); <13>C NMR (CDC13) 155,92, 138,97, 129,41, 122,61, 117,31, 113,78, 71,54, 49,36, 28,98; MS (EI, eE=70 eV) m/z 166 (M+) , 152, 151, 133, 115, 108 (basetopp), 107, 90, 79, 77, 63, 59, 51, 43.
Analyse beregnet for ciqH1402 (MW=166,2):
C 72,26 H 8,49
Funnet: C 72,04 H 8,38
4-brom-3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenol (30)
Alkohol 29 (12,3 g, 74,2 mmol) ble oppløst i tørr DMF og ble avkjølt til 0° C under N2. Fast N-bromsuccinimid (NBS, 14,77 g, 83,0 mmol) ble tilsatt i små porsjoner (den gule farge fikk forsvinne mellom tilsetningene) i løpet av 1,5 timer. Etter at tilsetningen var fullført ble omrøring ved 0° C fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble deretter helt over i vann og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket én gang med vann og én gang med saltvann, ble tørket (MgSO^), filtrert og fordampet. Residuet ble oppløst i EtOAc/CH2Cl2 og ble fortynnet med hexan under dannelse av 30 som hvite krystaller, sm.p. 139-141° C (12,7 g, 7 0 %). Konsentrering av modervæsken ga ytterligere to masser (1,2 og 1,0 g) av krystaller, hvilket bragte den totale mengde til 14,9 g (82 %). <1>H NMR (aceton-d6, 2,05 ppm) 8,43 (s,l), 7,34 (d, 1, J=8,7), 7,01 (d, 1, J=2,7), 6,64 (dd, 1, J=8,7, 2,8), 2,89 (s, 2), 1,21 (s, 6); <13>C NMR (aceton-d6, 20,83 ppm) 147,90, 130,98, 124,56, 111,34, 107,05, 106,19, 62,35. 39,59, 20,76; MS (EI, eE=70 eV) m/z 246/244 (M<+>), 231/229, 201, 188/186, 163, 150, 131, 108, 107, 91, 77, 63, 59 (basetopp), 51, 43.
Analyse beregnet for c10H13BrO2 <MW=245'!):
C 49,00 H 5,35
Funnet: C 49,03 H 5,20 4-brom-3- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -2,6- (bispyrrolidin-:l-ylmethyl)fenol (32)
Bromfenolen 30 fra foregående trinn (5,7 g, 23,3 mmol) og pyrrolidin (4,8 ml, 58,2 mmol) ble anbragt i en kolbe med tilbakeløpskjøler og under N2- Vandig formaldehyd (4,7 ml, 58,2 mmol) ble tilsatt til blandingen, hvilket forårsaket en kraftig exoterm reaksjon. Den gule blanding ble omrørt og oppvarmet til ca. 85° C i 6 timer, hvor ytterligere 2 ekviva-lente porsjoner av pyrrolidin og formaldehyd ble tilsatt etter 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ble helt over i vann og ekstrahert 3 ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann og ble tørket (MgSO^), ble filtrert og fordampet. Residuet ble tatt opp i CH2C12 og ble fortynnet med hexan under dannelse av 32 som hvite krystaller, sm.p. 111-113°C. To ytterligere masser av krystaller ble erholdt etter konsentrering av modervæsken. Det totale utbytte av 32 var derfor 8.0 g (83 %) . <*>H NMR (CDC13) 8.50 (br s,l), 7.19 (s,l),
3.75 (vbrs,8), 3.16 (vbrs,2), 2.62 (vbrs,8), 1.84 (br s,4), 1.78 (br s,4), 1.38 (v br s,6); UC NMR (CDC13) 156.28, 139.24, 131.02, 125.82, 121.77, 115.82, 68.68, 58.08,
53.30, 52.33, 49.13, 46.78, 34-28 (v br, gem dimethyl),
23.69, 23.23; MS (CI/CH,, eE=70 eV) m/ z 413/411 (M*H)\ 397/395, 395/393, 370/368, 342/340 (basetopp), 324/322,
290, 283, 262, 211, 183, 145, 100;
Analyse beregnet for C20H31BrN2O2 (MW=411,4):
C 58,39 H 7,60 N 6,81
Funnet: C 58,44 H 7,70 N 6,75
3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2,6-bis[(4-methoxybenzyl-sulfanyl)methyl]fenol (37)
Bis(pyrrolidin)-forbindelsen 32 (5,00 g, 12,17 mmol) og 4-methoxybenzylmercaptan (11,24 g, 73,0 mmol) ble kombinert i en kolbe utstyrt med en tilbakeløpskjøler og under N2. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 180° C (sandbad i varmemantel) i 3 timer, ble deretter avkjølt, fortynnet med CH2C12 og anbragt på en pute av silicagel. De ikke polare urenheter ble eluert med CH2C12, hvorpå det urene produkt ble eluert med 10:1 CH2C12/iPrOH. Materialet kan ytterligere renses ved FC (4:1, CH2C12/CH3CN) under dannelse av 37 som en blek gul olje (4,60 g, 76 %). <1>H NMR (CDC13) 7,26 (d, 2, J=8.5), 7.18 (d, 2, J=8.6), 7.00-6.80 (m, 6), 6.71 (d, 1, J = 7.8), 3.85 (s, 2), 3.80 (s, 3), 3.79 (s, 3), 3.72 (s, 2), 3.66 (s, 2), 3.59 (s, 2), 2.68 (s, 2), 1.53 (s, 1), 1.15
(s, 6); "C NMR (CDC13) 158.69, 154.13, 137.28, 130.00, 129.51, 128.90, 124.54, 123.80, 121.70, 114.21, 113.92, 113.88, 71.02, 55.24, 55.21, 45.31, 36.21, 34.93, 31.78, 29.54, 27.69; MS (MW=498.7, CI/CH4, eE=70 eV) m/ z 499 (M*K) *, 481, 427, 389, 346, 327, 287, 237, 207, 175, 155, 122, 121 (basetopp), 109, 91.
3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2,6-dimethylfenol (33)
Raney-nikkel (RaNi, ca. 20 g) ble vasket fem ganger med vann og to ganger med vannfri EtOH. En oppslemming av denne katalysator i EtOH ble deretter tilsatt til en løsning av bis(sulfid) 37 (3,01 g, 6,04 mmol) i 30 ml EtOH. Den resulterende blanding ble oppvarmet til kraftig tilbakeløps-kokning under N2 i 2 timer og ble deretter avkjølt. Super-natanten ble dekantert og katalysatoren ble vasket suksessivt to ganger med MeOH og EtOAc. De dekanterte organiske lag ble kombinert og fordampet. Residuet ble renset ved FC (10:1, CH2Cl2/iPrOH) under dannelse av 33 som en blek gul olje
(0,98 g, 84 %). <1>H nMR (CDC13) 6,94
(d, 1, J=7.7), 6.72 (d, 1, J=7.7), 2.81 (s, 2), 2.24 (s, 6), 1.24.(s, 6); UC NMR (CDC13) 152.44, 135.06, 127.42, 123.42, 122.91, 120.95, 71.59, 45.68, 29.41, 15.87, 12.76; MS (MW=194.3, CI/CK,, eE=7Q eV) m/ z 195 (M*H)\ 177 (base-topp), 175, 149, 136, 91, 79.
3,3,5,7-tetramethyl-3,4-dihydroisokinlin-6-ol (38)
Tertiær alkohol 33 (12,5 g, 64,4 mmol) ble underkastet Ritter-reaksjonen i henhold til generell prosedyre B. Substratet ble tilsatt til syre/cyanidblandingen (ved romtemperatur) over en 2,5 timers periode, og den resulterende røde reaksjonsblanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. På grunn av den høye vannløselighet av produktet ble den vandige fase under opparbeidelsen mettet med NaCl og ble ekstrahert seks ganger med EtOAc under dannelse av en akseptabel gjenvinning av materialet. Den organiske fase ble tørket (Na2S04), ble filtrert og konsentrert. Residuet ble filtrert gjennom silicagel med 10:1 CH2Cl2/MeOH, og egnede fraksjoner ble kombinert og fortynnet med hexan under dannelse av 38 som gule krystaller, sm.p. 220 - 234° C (dekomponering). Et produkt med lav Rf-verdi ble også isolert. Dette produkt utviser den samme type av TLC-adferd (blå fluorescens) og et meget likt H NMR-spektrum, og er antatt å være en symmetrisk dimer. Etter henstand i oppløsning ble dette produkt langsomt omdannet til 38 som deretter utfeltes. Tre masser av gule krystaller ble oppsamlet i et totalt utbytte på 6,8 g (52 %) . <1>H NMR (CT^OD,
3.30 ppm) 7.76 (s, 1), 7.10 (s, 1), 4.93 (s, 1), 2.82 (s, 2), 2.10 (s, 3), 2.07.(s, 3), 1.33 (s, 6),- UC NMR (CD3OD, 49.05 ppm) 158.21, 136,17, 134.91, 127.55, 126.90, 54.34, 38.15, 27.25, 17.02, 11.39; MS (MW=203.3, CX/ CE,, e2=70 eV) m/z 204 [ (M'H)\ basetopp) ] , 188, 177, 122.
3,3,5,7-tetramethyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-6-ol
Imin 38 (1,00 g, 4,93 mmol) ble hydrogenert
(3,5 kg/cm 2H2) over RaNi (spatelløse vasket tre ganger med vann og 3 ganger med EtOH) i 20 ml EtOH i 2 timer ved romtemperatur. Filtrering av reaksjonsblandingen gjennom filterhjelpestoff og fordampning av løsningsmidlet ga aminet som et lyst gult fast materiale (MW=205,3) som ble anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 0,90 g (89 %)
<1>H NMR (CDC13) 6,68 (s, 1), 3,95 (s, 2), 3,62 (br s, 2),
2,45 (s, 2), 2,21 (s, 3), 2,08 (s, 3), 1,20 (s, 6);
<13>C NMR (CDC13) 150,43, 131,39, 125,87, 125,12, 122,19, 121,16, 48,85, 43,93, 38,98, 27,89, 16,01, 10,97.
3.3.5.7- tetramethyl-3,4-dihydroisokinolin-6-ol-N-oxyd
(15)
Aminet fra den foregående reaksjon (0,90 g, 4,39 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E. Nitronet ble erholdt (0,66 g, 69 %) som lysegule krystaller, sm.p. 225 - 240° C. <X>H NMR (CDC13) 7,60 (s,l), 6,80 (s,l), 2,97 (s,2), 2.23 (s, 3), 2.17 (s, 3), 1.44 (s. 6); UC NMR (DMSO-d.,
39.43 ppm) 154.11, 130.78, 127.31, 124.66, 122.66, 122.44, 120.40, 64.87, 38.14, 24.35," 16.50, 11.60; MS (EI, eE=70
eV) m/ z 219 <M<*>. basetopp), 202, 187, 172, 160, 115, 91, 77, 43.
Analyse beregnet for C13H17N02 (MW=219,3):
C 71,21 H 7,81 N 6,39
Funnet: C 71,25 H 7,70 N 6,35.
Fremstilling 5
3.3.6.8- tetramethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-7-ol-N-oxyd (16)
Methyl-3<1->hydroxycinnamat (41)
Til en løsning av 3<1->hydroxykanelsyre 40 (24,5 g, 149 mmol) i 200 ml MeOH ble det tilsatt 2 ml konsentrert H2S04- Den resulterende løsning ble omrørt over natten ved romtemperatur, ble deretter helt over i mettet vandig NaHC03~ løsning og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og konsentrert under dannelse av et brunt pulver (22,8 g, 86 %). En prøve kan krystalliseres fra cyklohexan/EtOAc under dannelse av 41
som et kremfarget krystallinsk pulver, sm.p. 84 - 87° C.
"K NMR (.CDClj) 7.65 (d, 1, J=16.0), 7.30-7.25 (m, 1), 7.10-7.05 (m, 1), 7.03 (m, 1), 6.90 (ddd, I, J = 8.1, 2.5, 0.9), 6.41 (d. 1, J = 16.0), 5.90 (s, 1), 3.82 (s, 3); <13>C NMR (CDC1,) 167.90, 156.20, 145.01, 135.77, 130.12, 120.73, 117.90, 117.64, 114.58, 51.92; MS (CT/CH,, eE=70 eV) m/ z 179 [ (M'K) *, basetopp) ]. 147.
Analyse beregnet for C10H10O3 (MW=178,2):
C 67,14 H 5,66
Funnet: C 67,40 H 5,68-
3 -(3-hydroxyfenyl)propionsyre-methylester (42)
Ester 41 (22,8 g, 128 mmol) ble oppløst i 250 ml MeOH og anbragt i en Parr-kolbe med 2,0 g 5 % Pd/C. Blandingen ble hydrogenert på en Parr-apparatur i 90 minutter ved 3,5 kg/cm 2 H2 og romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fordampet under dannelse av 42 som en mørk grå væske (19,5 g, 84 %) .
<1>H NMR (CDC13) 7,15 (t, 1, J=7,5), 6,80 (d, 1, J=7,5), 6,70
(m, 3), 3,70 (s, 3), 2,90 (t, 2, J=7,4), 2,65 (t, 2, J=7,4).
3- (3-hydroxy-3-methylbutyl)fenol
Ester 42 (19,4 g, 108 mmol) ble behandlet med MeMgBr i henhold til generell prosedyre A. Det urene produkt (MW= 259,2) ble renset ved krys tallisering fra cyklohexan/C^C^
(1:1) under dannelse av et hvitt pulver, 19,0 g (98 %).
<1>H NMR (CDC13) 7,15 (t, 1, J=7,3), 6,80 (d, 1, J=7,3), 6,65
(m, 2), 4,90 (s, 1), 2,65 (m, 2), 1,80 (m, 2), 1,30 (s, 6).
4- brom-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)fenol
Fenolen fra foregående reaksjon (19,0 g, 105 mmol) ble bromert ved den samme prosedyre som ble anvendt for å bromere fenol 29. Det urene produkt ble renset ved krystallisering fra cyklohexan/EtOAc under dannelse av 20,0 g (73 %) av hvite krystaller.
<*>H NMR (DMSO-ds, 2.50 ppm) 9.54 (s, 1), 7.29 (d, 1, J=8.6), 6.69 (d, .1, J=2.9), 6.53 (dd, 1, J=8.6, 2.9), 4.27 (s, 1), 2.65-2.55 (m, 2), 1.60-1.50 (m, 2), 1.14 (s, 6); <13>C NMR (DMSO-de, 39.43 ppm) 156.98, 142.73, 132.90, 117.08,
114.98, 111.99, 68.61, 43.94, 30.88, 29.13; MS (MW=259.2,
EI, eE=70 eV) m/ z 260/258 (M*) , 243, 241 (basetopp), 187, 185.
4-brom-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2,6-(bispyrrolidin-1-ylmethyl)fenol
Bromfenolen fra foregående trinn (20,0 g, 77,2 mmol) ble aminomethylert som beskrevet ovenfor for forbindelse 30. Det urene produkt, en oransje olje (33,0 g, 103 %) ble anvendt uten ytterligere rensing. <1>H NNR (CDC13) 7,17 (s, 1), 3.83 (s, 2), 3.70 (s, 2), 2.95-2.90 (a, 2), 2.60-2.55 (m, 8), 1.85-1.70 (m, 10), 1.23 (s, 6); UC NMR (CDC13) 156.43, 141.31, 131.17, 123.65., 122.68, 113 .40, 69.91, 56.96,
53.46, 53.26, 51.54, 42.53, 29.38, 27.34, 23.55, 23.27; MS (MW=425.4r CI/CH4, eE=70 eV) m/ z 427/425 [ (M*H) *, base-
toppl , 426/424 (M*) , 409, 407, 356, 354, 338, 336, 326, 324, 84.
3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2,6-bis[(4-methoxybenzylsulfanyl)-methyl]fenol
Bis(pyrrolidin)-forbindelsen fra foregående reaksjon (6,32 g, 14,8 mmol) ble behandlet med 4-methoxybenzylmercaptan som beskrevet ovenfor for forbindelse 32. (Bis)sulfidet ble erholdt som en oransje olje (3,9 g, 41 %) etter FC (CH2C12, deretter 9:1 CH2C12/CH3CN). <1>H NMR (CDC13) 7,25 -
7.15 (m, 4), 6.88 (d, 1, J=7.8), 6.85-6.80 (m, 4), 6.68 (d, 1, J=7.8), 3.79 (tilsynelat. s, 8), 3,75 (s, 2), 3,65 (s, 2), 3.57 (s, 2), 2.65-2.55 (m, 2), 1.70-1.65 (m, 2), 1.33 (br
s, 1), 1.22 (s, 6); <13>C NMR (CDCl3) 158.65, 153.93, 142.17, 130.18, 130.00, 129.91, 129.53, 129.39, 122.94, 121.19, 120.77, 113.93, 113.89, 70.76, 55.24, 45.39, 36.36, 34.80, 31.88, 29.10, 27.67, 27.18; MS (MW=512.7, CI/CK,, eE=70 eV) m/ z 513 (M*H) *, 495, 360, 359, 341, 121 (basetopp).
3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-2,6-dimethylfenol
(Bis)sulfidet fra foregående reaksjon (17,1 g, 33,4 mmol) ble desulfurert som beskrevet ovenfor for forbindelse
33. Produktet ble erholdt som en lys oransje pasta (5,0 g,
72 %) etter FC (CH2C12, deretter 9:1 CH2C12/CH3CN). 1HMR (CDC13)
6.91 (d, 1, J=7.5), 6.69 (d, 1, J=7.5), 4.63 (s, 1), 2.70-2.65 (m, 2), 2.22 (s, 3), 2.21 (s, 3), 1.70-1.65 (m, 1),
1.58 (s, 1), 1.31 (s, 6); UC NMR (CDC13) 152.11, 139.77, 127.66, 121.18, 120.83, 120.23, 70.90, 44.78, 29.18, 28.39, 15.76, 11.20; MS (MW=207,3. EI, eE=70 eV) m/ z 208 (M4) ,
191, 177, 163, 149, 135 (basetopp).
3,3,6,8-tetramethy1-4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-7-ol
Produktet fra den foregående reaksjon (4,9 g, 24 mmol) ble behandlet med NaCN som beskrevet ovenfor for forbindelse 38. Det resulterende urene, sykliserte imin ble renset ved FC (19:1 CH2Cl2/MeOH, deretter 9:1 CH2C12/MeOH) under dannelse av et mørkt oransje halvfast materiale (370 mg, 8 %). <1>H NMR (CDC13) 7,50 (s, 1), 7,00 (s, 1), 3,34 (br s, 1), 3,00 - 2,95 (m, 2), 2,18 (s, 3), 2,13 (s, 3), 2,00 - 1,95 (m, 2), 1,41 (s, 6);
<13>C NMR (CDC13) 173,41, 156,30, 143,13, 141,14, 127,66,
125,74, 112,00, 57,81, 36,79, 28,50, 28,41, 16,73, 12,38;
MS (MW=217,3, EI, eE=70 eV) m/z 217 (M<+>), 161 (basetopp).
3,3,6,8-tetramethy1-1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzo[c]azepin-7-ol
Iminet fra den foregående reaksjon (356 mg, 1,64 mmol) ble redusert med NaBH^ i henhold til generell prosedyre D. Aminet (MW=219,3, 256 mg, 71 %) ble anvendt i neste trinn uten rensing. <*>H NMR (CDC13) 6.74 (s, 1), 3.84 (s, 2), 2.85-2.80 (m, 2), 2.21 (s, 3), 2.18 (s, 3), 1.65-1.60
(m, 2), 1.21 (s, 6); NMR (CDCl,) 151.02, 139.57, 134.02, 128.02, 121.43, 119.49, 100.68, 53.68, 47.56, 39.80, 25.01, 15.69, 11.91.
3,3,6,8-tetramethy1-4,5-dihydro-3H-benzo[c]azepin-7-ol, N-
oxyd (16)
Aminet fra den foregående reaksjon (250 mg, 1,14 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E. Nitronet 16 ble erholdt som et brunt pulver (104 mg, 39 %). <1>H NMR (CDC13) 7,79 (s, 1), 6,82 (s, 1), 6,03 (br s, 1), 2,95-2,90
(m, 2), 2,23 (s, 3), 2,22 (s, 3), 2,15-2,10 (m, 2), 1,58 (s, 6); 13C NMR (CDC13) 153,66, 140,65, 138,65, 132,69, 122,37, 121,46, 120,66, 70,76, 37,56, 27,47, 26,43, 15,81, 11,89; MS (MW=233,3, CI/CH4, eE=70 eV) m/z 234 [(M<+>H)<+>, basetopp], 233, 218, 201, 176.
Fremstilling 6
6,6-dimethy1-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-N-oxyd (48) 3-thiofen-2-yl-2,2-dimethylpropionsyre-ethylester (44)
Ethylisobutyrat (10,9 ml, 81,7 mmol) ble alkylert med 2-(klormethyl)thiofen i henhold til generell prosedyre F under dannelse av 44 som en gul væske (16,4 g, 95 %, "<*>"H
NMR (CDC13) 7,15-7,10 (m, 1), 6,95-6,90 (m, 1), 6,77 (d, 1, J=3,6), 4,15 (t, 2, J=7,0), 3,07 (s, 2), 1,26 (t, 3,
J=7,0), 1,21 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 176,96, 139,80, 126,74, 126,42, 123,94, 60,59, 43,65, 40,30, 25,07, 14,22; MS (MW=212,3, CI/CH4, eE=70 eV) m/z 213 [tø<+>H)<+>, basetopp],
193, 179, 167, 140, 139, 125, 99, 97.
3-thiofen-2-yl-2,2-dimethylpropionsyre (45)
Ester 44 (16,4 g, 77,2 mmol) ble hydrolysert i henhold til generell prosedyre G under dannelse av 45 som en melkeaktig væske (11,0 g, 77 %). <X>H NMR (CDC13) 7,15 (d, 1, J=5,l), 6,95-6,90 (m, 1), 6,83 (d, 1, J=3,4), 3,10 (s, 2), 1,26 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 183,98, 139,37, 127,05, 126,66, 124,19, 43,55, 39,86, 24,69; MS (MW=184,3, EI, eE=70 eV) m/z 184 (M<+>), 139, 123, 97 (basetopp), 77, 69, 53, 45.
2-(2-isocyanato-2-methylpropyl)-thiofen (46).
Carboxylsyren fra foregående reaksjon (11,0 g, 60,0 mmol) ble underkastet Curtius-omleiring i henhold til generell prosedyre H under dannelse av isocyanat 46 som en blek gul væske (9,94 g, 92 %). <1>H NMR (CDC13) 7,22
(d, 1, J=5.1), 6.99 (, 6.89 (d, 1, J=3.5), 3.00 (s, 2), 1.38 (s, 6); UC NMR (CDC13) 138.20, 127.58, 126.74, 124.80, 58.12, 43 .77, 29.92,- IR (CHCl,) 2982, 2259, 1265, 1167, 704; MS (MW=181.3, EI, eE=70 eV) m/ z 181 (M*) , 149, 138, 127, 123, 99, 97 (basetopp), 84, 77, 71, 58, 45.
6,6-dimethyl-6,7-dihydro-5H-thieno[3,2-c]pyridin-4-on (47)
Til en blanding av 60 ml tørr DCE og vannfri H3P04 (35 ml, fremstilt fra 85 % H3P04 og P2°5* ble det tilsatt en løsning av isocyanat 46 (5,12 g, 28,3 mmol) i 20 ml DCE. Den resulterende blanding ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble separert i to lag. Det øvre organiske lag ble dekantert, ble fortynnet med EtOAc og Na2C03-løsning og ble ekstrahert to ganger med EtOAc. Det organiske ekstrakt ble vasket to ganger med saltvann og ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet. Residuet ble renset ved FC (6:4 CH2C12/CH3CN) under dannelse av et gult fast materiale, sm.p. 153-154° C. Utbytte: 2,10 g (41 %). <X>H NMR (CDC13) 7,43 (d,l, J=5,2), 7,10 (d, 1, J=5,2), 6,82, (s, 1) , 2,99 (s, 2), 1,38 (s, 6); <13>CNMR (CDC13) 162,64, 144,99, 130,86, 125,70, 122,96, 54,00, 37,31, 29,05; MS (EI,eE=70 eV) m/z 181 (M+) , 166, 151, 148, 125, 124 (basetopp), 96, 83, 70, 45. Analyse beregnet for CgH^NOS (MW=181,3) : C 59,64 H 6,12 N 7,73
Funnet: C 59,76 H 6,17 N 7,87
6,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin
Lactam 47 (2,76 g, 15,2 mmol) ble redusert i henhold til generell prosedyre I under dannelse av en mørk væske (MW=167,3, 1,82 g, 71 %) . <1>H NMR (CDCl-j) 7,07 (d, 1, J=5,l), 6,75 (d, 1, J=5,l), 3,93 (s, 2), 2,66 (s, 2), 1,64 (br s, 1), 1,21 (s, 6) .
6,6-dimethyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-N-oxyd (48)
Aminet fra den foregående reaksjon (1,82 g, 10,9 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E under dannelse av nitronet 48 som et gult fast materiale (660 mg,
33 :%, sm.p. 130 - 131° C) etter omkrystallisering fra 4:1 hexan/CH2Cl2. <1>H NMR
(CDC1J 7.72 (s, 1), 7.17 (d, 1, J=5.1), 6.89 (d, 1,
J=5.1), 3.15 (s, 2), 1.50 (s, 6); UC NMR (CDC13) 131.24, 130.31, 128.63, 124.73, 123.54, 67.87, 37.41, 24.99; MS
(EI, eE=70 eV) m/ z 181 (M., (baseto<pp>), ±66, 149, 138, 134, 110, 96, 91, 77, 65, 51,' 45 .
Analyse beregnet for CgH^NOS (MW=181,3):
C 59,64 H 6,12 N 7,73
Funnet: C 59,45 H 6,22 N 7,67.
Eksempel 4
5,5-dimethy1-4,5-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-N-oxyd (53) 3-furan-3-yl-2,2-dimethylpropionsyreethylester
Ethylisobutyrat (10,7 ml, 80,1 mmol) ble alkylert med 3-(klormethyl)furan i henhold til generell prosedyre F under dannelse av produktet som en gul væske (12,91 g, 82 %) etter FC (CH2C12). <X>H NMR (CDC13) 7,32 (s, 1), 7,20 (s,l), 6,20 (s, 1), 4.12 (t, 2, J=7.4), 2.66 (s, 2), 1.25 (t, 3,
J=7.4), 1-18 (s, 6); "c NMR (CDC1S) 177.56, 142.36, 140.54, 120.78, 112.76, 60.39, 42.85, 35.43, 24.96, 14.13; MS (MW=196.3, CI/CH,. eE=70 eV) m/ z 197 (M.H)., 195, 161, 151, 123 (basetopp), 109, 81.
3-furan-3-yl-2,2-dimethylpropionsyre
Esteren fra den foregående reaksjon (12,9 g, 65,8 mmol) ble hydrolysert i henhold til generell prosedyre G under dannelse av en gul væske (10,24 g, 93 %) etter FC (CH2C<1>2). <1>H NMR (CDC13) 7,34 (s, 1), 7,24 (s, 1), 6,25
(s, 1), 2,69 (s, 2), 1,22 (s, 6); <13>C NMR (CDCl-j) 184,25, 142,38, 140,60, 120,34, 112,14, 42,99, 35,27, 24,81; MS (MW=168,2, EI, eE=70 eV) m/z 168 (M<+>), 123, 81 (basetopp), 53.
3-(2-isocyanat-2-methylpropyl)-furan
Carboxylsyren fra den foregående reaksjon (10,2 g, 60,7 mmol) ble underkastet Curtius-omleiring i henhold til generell prosedyre H under dannelse av isocyanatet (8,56 g, 85 %) som en gul væske. <1>H NMR (CDC13) 7,39 (s, 1), 7.31 (s, 1), 6.34 (s, 1), 2.63 (s, 2), 1.34 (s, 6); UC NMR (CDC13) 142.66, 140.96, 128.32, 119.64, 58.00, 39.35, 29.99; IR (film) 2962, 2930, 2257, 2172, 2135, 1717, 1489, 1208, liaS, 1163, 963; MS (MW=165.2, EI, eE=70 eV) m/ z 168 (M.*) , 123, 81 (basetopp), 53.
5,5-dimethyl-5,6-dihydro-4H-furo[2,3-c]pyridin-7-on (51)
Til en løsning av BF3.Et20 (2 ml, 160 mmol) i 60 ml tørr DCE ved romtemperatur under N2 ble tilsatt en løsning av isocyanat (6,60 g, 40,0 mmol) i 20 ml DCE dråpevis i løpet av 20 minutter. Omrøring ved romtemperatur ble fortsatt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt iskald NaHCO^-løsning. Blandingen ble fortynnet med EtOAc, ble vasket med NaHC03~ løsning, tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra EtOAc under dannelse av 51 (2,19 g, 33%) som et blekt gult fast materiale, sm.p. 133-134°C.
<1>H NMR (CDC13) 7,53 (d, 1, J=l,8), 6,37 (d, 1, J=l,8), 5,50 (br s, 1), 2,77 (s, 2), 1,38 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 159,15, 146,02, 128,42, 111,71, 110,72, 54,83, 35,07, 29,35;
MS (EI, eE=70 eV) m/z 165 (M<+>), 150 (basetopp), 132, 122, 108, 94, 80, 52, 42.
Analyse beregnet for CgH11N02 (MW=165,2):
C 65,44 H 6,71 N 8,48
Funnet: C 65,33 H 6,81 N 8,42.
5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin
Lactamet fra den foregående reaksjon (5,60 g, 3,39 mmol) ble redusert i henhold til generell prosedyre I under dannelse av en mørk væske (MW=151,3, 2,4 6 g, 48 %) som ikke ble karakterisert men anvendt direkte i det neste trinn.
5,5-dimethyl-4,5-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-N-oxyd (53)
Aminet fra den foregående reaksjon (2,42 g, 16,0 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E. Nitronet 53 ble erholdt som et gult fast materiale (1,35 g, 51 %, sm.p. 89 - 90° C) etter FC (3:2 CH2C12/CH3CN). <1>H NMR
(CDC13) 7,68 (s, 1), 7,42 (s, 1), 6,40 (s, 1), 2,89
(s, 2), 1,48 (s, 6); 13C NMR (CDC13) 145,01, 143,97, 124,05, 115,30, 110,91, 69,52, 34,67, 29,68, 25,45; MS (EI, eE=70 eV) m/z 165 (M<+>, basetopp), 150, 148, 133, 122, 105, 95, 91, 79, 77, 66, 65, 53, 51, 41.
Analyse beregnet for Cg^i1^ (MW=165,2):
C 65,44 H 6,71 N 8,48
Funnet: C 65,43 H 6,70 N 8,51.
Fremstilling 7
6-methoxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (58) 2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropionitril (54)
Til en iskald oppslemming av NaH (17,69 g, 60 % dispersjon i mineralolje, 440 mmol) i 500 ml THF ble det tilsatt en løsning av 3-methoxyfenylacetonitril (25,0 g, 170 mmol) i 25 ml THF i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, hvorpå en løsning av CH^I (55,5 g, 390 mmol) i 25 ml THF ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og omrøringen ble fortsatt inntil GC-analysen indikerte fullstendig omsetning (25 min). Reaksjonsblandingen ble helt over i kaldt vann/ EtOAc, lagene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert igjen med EtOAc. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av produktet 54 (MW=175,2) som en mørk væske, 31,0 g (104 %) som ble anvendt uten rensing.
<1>H NMR (CDC13) 7,31 (t, 1, J=8,l), 7,05-7,00 (m, 2), 6,90-6,85 (m, 1), 3,83 (s, 3), 1,72 (s, 6).
2-(3-methoxyfenyl)-2-methylpropionsyre (55)
Urent nitril 54 (23,12 g, 132,1 mmol) ble hydrolysert i henhold til generell prosedyre G under dannelse av carboxylsyren 55 som et blekt gult fast materiale, sm.p. 46 - 47° C, 20,76 g, (81 %).
NMR (CDClj) 7.24 (t, 1, J=8.0), 7.00-6.95 (m, 2), 6.85-6.80 (m, 1), 3.81 (s, 3), 1.58 (s, 6); UC NMR (CDC1,) ' 182.90, 159.57, 145.44, 129.40, 118.27, 112.41, 111.68, 55.19', 46.24, 26.14; MS (MW=194.2, CI/CH4, eE=70 eV) m/ z 195 (M<*>H)<+>, 194, 177, 150, 149 (basetopp), 137, 121, 109.
1- (1-isocyanato-l-methylethyl) -3-methoxybenzen (56)
Carboxylsyre 55 (23,12 g, 132,1 mmol) ble underkastet Curtius-omleiring i henhold til generell prosedyre H under dannelse av isocyanat 56 (MW=191,2) som en gul væske. Det urene produkt (16,84 g, 96 %) ble anvendt i det neste trinn uten rensing. -^H NMR (CDC13) 7,26 (t, 1, J=8,2), 7,00 (m, 2), 6,85-6,80 (m, 1), 3,80 (s, 3), 1,69 (s, 6);
<13>C NMR (CDC13) 159,64, 147,56, 129,52, 116,70, 112,02,
111,06, 60,71, 55,26, 32,97.
5- methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on (57), og 7-methoxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on (61)
Til en iskald oppslemming av FeCl3 (35,69 g, 220 mmol) i 800 ml tørr DCE ble det tilsatt en løsning av isocyanat 56 (19,12 g, 100,0 mmol) i 100 ml av det samme løsningsmiddel i løpet av 45 minutter. Etter endt tilsetning indikerte GC-analyse av en aliquot fullstendig omsetning. 600 ml vann ble tilsatt og den resulterende blanding ble kraftig omrørt.
Lagene ble separert og den organiske fase ble vasket med
2x1 liter IM vinsyreløsning og én gang med saltvann. Løsningen ble tørket (MgSO^), filtrert og fordampet til en mørk væske. Denne ble renset ved FC (1:4 hexan/EtOAc, deretter med EtOAc) under dannelse av 5-methoxyisoindolon 57 som et blekt gult fast materiale, sm.p. 146 - 147° C, 7,38 g (39 %) og det regioisomere 7-methoxyisoindolon 61 som et gult-fast materiale, sm.p. 155 - 158° C, 2,85 g (15 %). For 57: <1>H NMR (CDC13) 7,74 (d, 1, J=8,5), 7,00-6,95 (m, 1), 6,85 (d, 1, J=2,2), 3,89 (s, 3), 1,54 (s, 6); <13>C NMR (CDC13) 169,57, 163,19, 155,44, 125,31, 123,14, 114,18, 105,92, 58,64, 55,61, 27,81; MS (MW=191,2, EI, eE=70 eV) m/z 191 (M<+>), 176 (basetopp), 161, 133, 118, 88, 77, 63, 42.
For 61 rNMR (CDC13) 7.51 (t, 1, J=8.0), 6.95 (d, 1,
J=8.0), 6.88 (d, 1, J=8.0), 6.28 (br s, 1), 3.98 (s, 3),
1.51 (s, 6); UC NMR (CDC13) 168.58, 157.58, 156.10, 133.84, 131.35, 112.90, 109.90, 57.94, 55.86, 27.90; .MS (MW=191.2, EI, eE=70- eV) m/ z 191 (M+) , 176 (basetop<p>), is2, 158, 133, 118, 103, 89, 63, 42.
6- methoxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (58)
Lactam 57 fra den foregående reaksjon (170 mg,
0,889 mmol) ble redusert i henhold til generell prosedyre I under dannelse av aminet som en fargeløs væske som ikke ble
renset eller karakterisert. Det urene materiale (177 mg, 1,00 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E. Nitronet 58 ble erholdt som et blekt gult fast materiale
(54 mg, 28 %, sm.p. 119 - 122° C) etter FC (97:3 CH2Cl2/iPrOH), <X>H NMR (CDC13) 7,61 (s,
122°C) etter FC (97:3 CHjClj/iPrOH) . NMR (CDC1,) 7.61, (s, 1), 7.29 (d, 1, J=8.4), 6.90-6.85 (m, 1), 6.84 (d, 1, J=2.3), 3.86 (s, 3), 1.56 (s, 6); "c NMR (CDC13) 160.14, 147.60, 131.44, 124.87, 121.15, 113.50, 107.90, 55.61, 24.54; MS (MW=191.2, EI, eE=70 eV) m/ z 191 (M~, basetopp), 176, 158, 145, 131, 115, 103, 91, 89, 77, 63, 51, 43 .
Fremstilling 8
6-hydroxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (64)
5-hydroxy-3,3-dimethyl-2,3-dihydroisoindol-l-on (62)
En IM løsning av BBr^ i CH2C12 (88,0 ml, 88,0 mmol) ble oppløst i tørr CH2C12 under N2. En løsning av lactam 57 (7,65 g, 40,0 mmol) i 50 ml CH2C12 ble dråpevis tilsatt til
BBr^ i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet under dannelse av produktet 62 som et hvitt fast mate-
riale (4,03 g, 57 %), sm.p. 231 - 233° C, som ikke krevet noen rensing. <1>H NMR (DMSO-dg, 2,50
ppm) 8.18 (s, 1), 7.28 (d, 1, J=8.5), 6.75 (d, 1, J=1.6), 6.67 (dd, 1, J=8.5, 1.6), 1.25 (s. 6); UC NMR (CDC13 + DMSO-df) 169.30, 161.06, 155.40, 124.68, 121.53, 115.39, 107.26, 57.98, 27.47; MS (MW=177.2, EI, eE=70 eV) m/ z 111 (M*) , 163, 162 (basetopp).
6-hydroxy-l,l-dimethyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-hydroklorid Lactam 62 (1,42 g, 8,01 mmol) ble redusert i hen-5 hold til generell prosedyre I, bortsett fra at HCl-ekstrakten enkelt ble fordampet for å gi aminhydrokloridsaltet (MW= 199,7). Restvann kan fjernes ved gjentatt oppløsning av residuet i CH3CN og fordampning av blandingen. Et hvitt fast materiale (1,6 g, 100 %) ble erholdt, og som ikke ble renset ytterligere. <1>H NMR (CDC13 + DMSO-dg) 8,98 (vbr s, 2), 6,95 (d, 1, J=9,0), 6,59 (d, 1, J=9,0), 6,55 (s, 1), 4,02
(s, 2), 1,32 (s, 6); <13>C NMR (DMSO-dg, 39,43 ppm) 156,96, 143,44, 122,24, 121,19, 111,55, 106,44, 66,51, 45,56, 24,32.
6-hydroxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (64)
Aminhydrokloridet fra den foregående reaksjon (615 mg, 3,08 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E, bortsett fra at 1,0 ekvivalent NaOH ble tilsatt for å danne det fri amin in situ. Nitronet 64 ble erholdt som et hvitt fast materiale (60 mg, 11 %, sm.p. 225 - 230° C) etter FC (EtOAc). <X>H NMR (DMSO-dg, 2,50 ppm) 9,48 (s, 1), 7,70 (s, 1), 7,20 (d, 1, J=8,0), 6,82 (d, 1, J=2,2), 6,80-6,75 (m, 1), 1,50 (s, 6); <13>C NMR (DMSO-dg, 39,43 ppm) 157,54, 147,18, 130,00, 120,95, 114,99, 109,09, 76,01, 24,10; MS (MW=177,2, EI, eE=70 eV) m/z 177 [(M<+>), basetopp], 162, 144, 131, 115, 91, 89, 77, 63, 51, 43.
Fremstilling 9
1,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (65)
3,3-dimethyl-5-(l-fenyl-lH-tetrazol-5-yloxy)-2,3-dihydro-isoindol-l-on
En løsning av lactam 62 (1,77 g, 10,0 mmol) og 5-klor-l-fenyl-lH-tetrazol (2,17 g, 12,0 mmol) i 50 ml tørr DMF ble behandlet med fast K2C03 (2,07 g, 15,0 mmol). Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter helt over i vann og ekstrahert to ganger med EtOAc. Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann og to ganger med saltvann, ble deretter tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Residuet ble krystallisert fra CI^C^ under dannelse av et hvitt fast materiale, sm.p. 202 - 204° C. Materialet veide 3,10 g (97 % utbytte). <1>H NMR (CDC13) 7,90 (d, 1, J=8,3), 7,80 (m,2), 7,60-7,55 (m, 4), 7,50-7,45 (m, 1), 6.78 (s, 1), 1.59 (s, 6); "C NMR (CDC13) 168.45, 158.80, 156.15, 155.27, 132.83, 129.81, 128.77, 125.78, 122.33, 119.44, 112.11, 59.14, 53.39, 27.59; MS (MW=321.3, EI, eE=70 eV) m/ z 321 (M*) , 306, 293, 278, 261, 250, 236, 222, 208, 187, 176, 161 (basetopp), 145, 133, 117, 103, 91, 77,
65, 42.
3,3-dimethylisoindol-l-on (63)
Produktet fra den tidligere reaksjon (3,10 g, 9,65 mmol) ble oppløst i 80 ml EtOH og ble hydrogenert over 400 mg 5 % Pd/C ved 3,5 kg/cm 2 H2 på en Parr-rister over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble renset ved FC (Et.,0) under dannelse av 63 som et hvitt fast materiale med sm.p. 159 - 160° C. Produktet (1,03 g) ble erholdt i et utbytte på 66%. ^H NMR (CDCy 7,83 (d, 1, J=7,6), 7,57 (t, 1, J=7,6), 7,45-7,40 (m, 2), 1,57
(s, 6); <13>C NMR (CDC13) 169,94, 153,17, 131,96, 130,74, 127,89, 123,76, 120,82, 59,10, 27,65; MS (MW=161,2, EI, eE=70 eV) m/z 161 (M<+>), 146 (basetopp), 128, 103, 91, 77, 65, 51, 42.
1,l-dimethyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-hydroklorid
Lactam 63 (1,42 g, 8,01 mmol) ble redusert i henhold til generell prosedyre I, bortsett fra at HCl-ekstrakten enkelt ble fordampet for å gi aminhydrokloridsaltet (MW=183,7). Restvann kan fjernes ved gjentatt oppløsning av residuet i CH^CN og fordampning av blandingen. Et hvitt fast materiale (918 mg, 100 %) ble erholdt, og som ikke ble ytterligere renset. <»>h NMR (CDC13 +■ DMSO-d6) 10.30 (br s, 2), 7.40-7.35 (m, 3), 7.25-7.20 (m, 1), 4.55 (s, 2), 1.76 (s, 6); UC NMR (CDC1, + DMSO-d6) 132.02, 128.10, 127.90,
122.26, 120.25, 110.43, 60.98, 46.78, 25.51.
1,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd (65)
Aminhydrokloridet fra foregående reaksjon (918 mg, 5,00 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E, bortsett fra at 1,0 ekvivalent NaOH ble tilsatt for å danne det fri amin in situ. Nitronet 65 ble erholdt som et hvitt fast materiale (113 mg, 14 %, sm.p. 64 - 65° C) etter FC (8:2 CH2C12/CH3CN).
'H NMR (CDC1,) 7.66 (s, 1), 7.36 (m. 3), 7.27 (m, 1) , 1.57
(s, 6); UC NMR (CDC1,) 145.43, 132.33, 131.50, 123.36, 127.54, 120.63, 120.12, 77.62, 24.46; MS (CI/CH,, eE=70 eV) m/ z 162 [ (M*K) *, basetopp]. 144, 12S;
Analyse beregnet for c10HnNO (MW=161,2):
C 74,51 H 6,88 N 8,69
Funnet: C 74,29 H 6,92 N 8,64
Fremstilling 10
4-methoxy-l,1-dimethyl-lH-isoindol-N-oxyd
4-methoxy-l,l-dimethyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-hydroklorid
Lactam 61 (se eksempel 11) (1,19 g, 6,22 mmol) ble redusert i henhold til generell prosedyre I, bortsett fra at HCl-ekstrakten enkelt ble fordampet for å gi aminhydrokloridsaltet (MW=213,7). Restvann kan fjernes ved gjentatt oppløs-ning av residuet i CH^CN og fordampning av blandingen. Et hvitt fast materiale (1,33 g, 100 %) ble erholdt, og som ikke ble renset ytterligere. <1>H NMR (CDC13 +
DMS0-d6) 10.26 (br s, 2), 7.35 (t, 1, J=7.7), 6.85-6.75 (m, 2), 4.47 (br s, 2), 3.86 (s, 3), 1.74 (s, 6); UC NMR (CDC13
+ DMSO-d6) 143.55, 129.51, 124.98, 118.85, 111.64, 108.88, 67.38, 53.91, 44.16, 24.20.
4-methoxy-l,1-dimethy1-lH-isoindol-N-oxyd
Aminhydrokloridet fra den foregående reaksjon (1,33 g, 6,21 mmol) ble oxydert i henhold til generell prosedyre E,
bortsett fra at 1,0 ekvivalent NaOH ble tilsatt for å danne det fri amin in situ. Nitronet ble erholdt som et gult fast materiale (190 mg, 16 %, sm.p. 149-152°C) etter FC (EtOAc). <X>H NMR (CDC1S) 7.74 (s, 1), 7.35-7.25 (m, 1), 6.88 (d, 1, J=8.9),
6.84 (d, 1, J=8.9), 3.90 (s, 3), 1.55 (s, 6); "C NMR (CDC1,) 152.12, 147.15, 129.29, 129.14, 113.28, 110.16, 77.78,
55.52, 24.46; MS (MW=191.2, EI, eE=70 eV) m/ z 191 [ (M*) , basetopp], 176, 158, 134, 131, 128, 115, 91, 77, 65, 63,
51, 43.
Eksempel 5
3,3-dimethyl-3,4-dihydroisokinolin-4-ol-N*oxyd (C) l-methoxy-3-(1-methyl-l-nitroethyl)-1,3-dihydroisobenzofuran
(71)
Natrium-metall (12,4 g, 0,539 gramatom) ble tilsatt til 1 liter MeOH ved 10° C i løpet av 90 minutter. Når en klar løsning ble erholdt ble kjølevannbadet fjernet, og 2-nitropropan (256 ml, 2,85 mol) ble tilsatt, etterfulgt av orthofthalaldehyd (120 g, 0,895 mol). Den resulterende løs-ning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble surgjort ved tilsetning av IN H2S04 til pH 2. Hvitt fast materiale utfeltes. Blandingen ble filtrert og filterkaken ble vasket med MeOH og kastet. Filtratet ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og ble deretter gjort basisk ved tilsetning av 3N NaOH. Løsningen ble deretter konsentrert i vakuum for å fjerne MeOH. Den resulterende vandige løsning ble ekstrahert to ganger med Et20. De kombinerte organiske lag ble vasket én gang med vann, ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum. Kugelrohr-destillasjon av gjenværende løs-ningsmiddel ved 50° C (oljepumpe-vakuum) ga 195 g (106 % av teoretisk, 86 % rent ved GC) av en brun væske som ble anvendt som sådan i det neste trinn. Forholdet mellom diastereoiso-merer var 1:1 ("'"H NMR). En del av det urene materiale kan renses ved flashkromatografi over silicagel (9:1 cyklohexan/ EtOAc) under dannelse av ren 71 som en blek gul olje.
<X>H NMR (CDC13) 7,42-7,36 (m, 3), 7,17-7,12 (m, 1), 6,25 og 5,88 (isomer I, d og dd, 1 totalt, J= 2,4, 0,6, henholdsvis), 6,01 og 5,72 (isomer II, s og d, 1 totalt, J=0,6), 3,58 og 3,37 (isomer I og II, henholdsvis, 2s, 3 totalt), 1,57 og 1,56 og 1,55 og 1,48 (4s, 6 totalt); <13>C NMR (CDC13)
138,77, 138,51, 137,57, 129,82, 129,67, 129,21, 129,13, 123,41, 122,09, 107,32, 107,01, 90,52, 86,77, 56,14, 54,03, 22,51, 22,14, 21,73, 20,96; IR (bar) 1543, 1464, 1398,
1373, 1348, 1113, 1094, 1026, 974, 756; MS, m/z 206 [(M + H)+, basetopp], 190, 149.
Analyse beregnet for C]_2H15N02:
C 60,75 H 6,37 N 5,90
Funnet: C 60,48 H 6,28 N 6,00
N-[1-(3-methoxy-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-1-methylethyl]-hydroxylamin (72)
Aluminiumfolie (Reynolds, 1,29 g, 0,048 gramatom) ble krevet i remser, og hver remse ble amalgamert ved nedsenk-ning i en løsning av 2,0 g kvikksølv(II)-klorid i 100 ml vann 1 15 sekunder. Hver remse ble deretter skyllet suksessivt med vannfri EtOH og Et20, og ble deretter tilsatt til 100 ml Et20 og vann (0,6 ml, 33 mmol) i en tre-halset rundkolbe.
En løsning av 1 (4,8 g, 23,0 mmol) i 50 ml Et20 ble deretter tilsatt til den omrørte blanding fra en dråpetrakt i en slik hastighet at en kraftig tilbakeløpskokning ble opprettholdt. Boblingen som i begynnelsen fant sted avtok i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket to ganger med 2N NaOH, ble tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en blek grønn olje (4,6 g, 88 %). Flashkromatografi over silicagel (1:1 EtOAc/cyklohexan) ga gjenvunnet utgangsmateriale (0,48 g, 10 %) og hydroxylaminet 2 som et blekt grønt glassaktig materiale (2,24 g, 43 %).
<1>H NMR (CDC13) 7,39-7,31 (m, 4), 6,28 og 5,5 (isomer I,
2d, 1 totalt, J=2,4), 6,03 og 5,41 (isomer II, 2s, 1 totalt), 3,62 og 3,34 (isomerer I og II, henholdsvis, 2s, 3 totalt), 1,32 og 0,88 (isomer II, 2s, 3 totalt), 1,27 og 0,80 (isomer I, 2s, 3 totalt). <13>C NMR (CDC13) for én isomer. 140,06, 138,22, 129,17, 128,07, 123,16, 122,34, 106,51, 85,64, 61,10, 53,16, 20,44, 19,07; d for andre isomerer, 139,70, 138,47, 129,06, 127,96, 123,13, 122,27, 106,99, 60,32, 56,10, 20,95, 19,43; IR (CHC13) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, lill,
1092, 1015, 974, 752; MS, m/z 224(M + H)<+>, 192, 149, 119 (basetopp), 74.
3,3-dimethyl-3,4-dihydroisokinolin-4-ol-N-oxyd (C)
Til en løsning av 72 (7,1 g, 31,8 mmol) i 20 ml
THF ble det tilsatt 10 ml 2N HC1, og den resulterende løs-ning ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur. Ytterligere 10 ml 2N HC1 ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Løsningen ble langsomt helt over i en mettet vandig NaHC03~løsning og ble ekstrahert fem ganger med EtOAc.
De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av 6,1 g gul olje. Omkrystallisering fra EtOAc/cyklohexan ga 3,45 g (57 %) av kremfargede krystaller, sm.p. 134 - 136° C. En andre masse (0,62 g, 10 %) kan erholdes ved fordampning av modervæsken og omkrystallisering av residuet fra hexan/CH2Cl2, hvorved det totale utbytte ble bragt til 67 %.
<i>H NMR (CDC13) 7.62 (s, 1), 7.47-7.45 (m, 1), 7.38-7.30 (m, 2), 7.12-7.09 (m, 1), 4.58 (d, 1, J = 6.3), 3.93 (d, 1,
<J=6.3>), 1.47 (s, 3), 1.36 (s, 3); <13>C NMR (CDC13) 132.81, 132.72, 129.82, 128.86, 127.28, 126.56, 125.15, 74.71, 71.55, 23.31, 19.02; IR (KBr) 3154, 3028, 1562, 1370,
1269, 1236, 1169, 1057, 777; MS m/z 192 [(M+ H)<+>, basetopp] , 174
Analyse beregnet for cnHi3N02:
C 69,09 H 6,85 N 7,32
Funnet: C 68,99 H 6,89 N 7,19.
Eksempel 6
4-acetoxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydroisokinolin-N-oxyd (76)
Til en løsning av MDL 104,824 (3,3 g, 17 mmol) i 100 ml CH2C12 ble det tilsatt Et2N (3,1 ml, 22 mmol) 4-dimethylaminopyridin (210 mg, 1,7 mmol) og Ac20 (1,8 ml, 19 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og ble deretter helt over i vann og ekstrahert to ganger med CH2C12. Den organiske fase ble tørket (MgSO^), ble filtrert og fordampet under dannelse av en gul pasta. Denne ble renset ved FC (9:1 CH2Cl2/aceton) under dannelse av 1,83 g av et blekt gult fast materiale. Omkrystallisering fra cyklohexan/EtOAc ga 76 som kremfargede krystaller (1,53 g, 38 %). <1>H NMR (CDC13) 7,76 (s, 1), 7,45-7,25 (m, 3), 7,20-7,15 (m, 1), 5,89 (s, 1), 2,02 (s, 3), 1,57 (s, 3), 1,36 (s, 3); IR (KBr) 3048, 2986, 2936, 1734, 1593, 1553, 1454, 1375, 1287, 1240, 1211, 1018, 978, 964, 770; MS (EI, eE=70 eV) m/z 233 [(M<+>), basetopp], 191, 190, 174, 156, 143, 130, 115, 91, 89, 77, 63, 51, 43.
Analyse beregnet for C13H15N03 (MW=233,3):
C 66,94 H 6,48 N 6,00
Funnet: C 66,95 H 6,36 N 5,97.
Eksempel 7
3.3- dimethyl-3H-isokinolin-4-on-N-oxyd (77)
Til en løsning av MDL 104.824 (3,22 g, 16,8 mmol) i 150 ml CH2C12 under N2 ble det tilsatt dimethylsulfoxyd (23,8 ml, 336 mmol). Den resulterende løsning ble avkjølt til -45° C. Oxalylklorid (11,4 ml, 131 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter slik at den indre temperatur forble under -40° C. Blandingen ble omrørt og opprettholdt mellom -55° C og -40° C i 2 timer. iPr2NEt (44 ml, 250 mmol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter slik at den indre temperatur forble under -50° C. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur hvoretter den ble helt over i vann og ekstrahert' to ganger med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tør-ket (MgSO^), filtrert og konsentrert under dannelse av en gul olje. Materialet ble filtrert gjennom silicagel (EtOAc) og krystallisert fra cyklohexan/EtOAc under dannelse av 77 som et gult pulver (2,0 g, 63 %). <1>H NMR (CDC13) 8,07 (d + fin kopling, 1, J=7,8), 7,86 (s, 1), 7,69 (dt, 1, J=7,6, 1,3), 7,49 (dt, 1, J=7,6, 1,0), 7,31 (d + fin kopling, 1, J=7,8), 1,74
(s, 6); IR (KBr) 3048, 2996, 1680, 1601, 1555, 1487, 1377,
1366, 1300, 1281, 1244, 1179, 891, 872, 758, 660; MS (EI,
eE=70 eV) m/z 191, 189 [(M<+>), basetopp], 172, 158, 145, 144,
130, 115, 104, 89, 77, 63, 51.
Analyse beregnet for C13H15N03 (MW=189,2):
C 69,83 H 5,86 N 7,40
Funnet: C 69,86 H 5,86 N 7,36,
Fremstilling 11
3.4- dihydroisokinolin-4-ol-3-spirocyklohexan-N-oxyd (D)
l-methoxy-3-(1-nitrocyklohexyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (a)
Natrium-metall (0,46 g, 0,02 gramatom) ble tilsatt
til 35 ml MeOH porsjonsvis ved romtemperatur. Når en homogen løsning ble erholdt ble nitrocyklohexan (12,92 g, 100 mmol) tilsatt, etterfulgt av o-fthalaldehyd (8,38 g, 60,0 mmol).
Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble bragt til pH 2 ved tilsetning av IN H2S04 og ble omrørt ved romtemperatur i 60 minutter. Et hvitt fast materiale utfeltes. Blandingen ble filtrert og filtratet, fra hvilket en olje separerte, ble gjort basisk ved tilsetning av 10 % NaOH-løsning. Løsningen ble konsentrert i vakuum for å fjerne MeOH, og den resulterende vandige løsning ble ekstrahert to ganger med Et20. De kombinerte organiske lag ble vasket én gang med saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Etter sluttelig tørking på en vakuumpumpe ble en gul olje erholdt (17,29 g, 100 %).
De følgende data ble erholdt på en ca. 1:1 blanding av cis-og trans-diastereoisomerene. HNMR (CDCl^) 7,45-7,35 (m, 3), 7,20-7,10 (m, 1), 6,26 og 5,55 (isomer I, 2 d, 1 totalt, J=2,7, og 2,3 Hz, henholdsvis), 5,98 og 5,38 (isomer II, 2s,
1 totalt), 3,59 og 3,36 (isomerer I og II, henholdsvis, 2s,
3 totalt), 2,59 (m, 2), 2,22 (m, 2), 1,95-1,10 (m, 6).
N-[1-(3-methoxy-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-1-cyklohexyl]-hydroxylamin (b)
Aluminiumamalgam (fra 6 g aluminiumfolie) ble fremstilt som beskrevet tidligere og ble tilsatt til en blanding av 600 ml Et20 °9 vann d/5 ml, 83 mmol) i en tre-halset rundkolbe. En løsning av nitroacetalet fra den tidligere reaksjon (14,24 g, 51,4 mmol) i 60 ml Et20 ble deretter tilsatt til den omrørte blanding fra en dråpetrakt i en slik hastighet at en kraftig tilbakeløpskokning ble opprettholdt. Boblingen som oppsto i begynnelsen avtok i løpet av 30 minutter. Blandingen ble filtrert og filtratet ble vasket med IN NaOH og saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert under dannelse av en gul olje. Flashkromatografi over silicagel (1:1 EtOAc/hexan) ga hydroxylaminet b som en blek gul olje (7,19 g, 53 %). De etterfølgende data ble erholdt på
en ca. 1:1 blanding av cis- og trans-diastereoisomerene.
<1>H NMR (CDC13) 7,45-7,30 (m, 4), 6,28 og 5,55 (isomer I, 2d,
1 totalt, J=l,4), 6,03 og 5,41 (isomer II, 2s, 1 totalt), 3,62 og 3,34 (isomerer I og II, henholdsvis, 2s, 3 totalt), 1,32 og 0,88 (isomer II, 2s, 3 totalt), 1,27 og 0,80
13
(isomer I, 2s, 3 totalt) C NMR (CDC13) for én isomer, 140,06, 138,22, 129,17, 128,07, 123,16, 122,34, 106,51, 85,64, 61,10, 53,16, 20,44, 19,07; for andre isomerer 139,70, 138,47, 129,06, 127,96, 123,13, 122,27, 106,99,
60,32, 56,10, 20,95, 19,43; IR (CHC13) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, 1111, 1092, 1015, 974, 752; MS (CI/CH4, eE=120 eV), m/z 264 (M + H)+, 262, 246, 230, 214, 199, 171, 150,
149, 135, 118, 114 (basetopp), 96, 84.
3,4-dihydroisokinolin-4-ol-3-spirocyklohexan-N-oxyd (D)
Til en løsning av b (7,19 g, 27,3 mmol) i 100 ml THF ble det tilsatt 50 ml 10 % HC1, og den resulterende løs-ning ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Løsningen ble deretter langsomt helt over i en mettet vandig NaHCO^-løsning og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket (MgSO^), ble filtrert og konsentrert, hvorpå et beige fast materiale utfeltes. Dette ble oppsamlet og vasket med hexan under dannelse av 3,36 g (53 %) av rent produkt. Filtratet ble fordampet og residuet krystallisert fra EtOAc/hexan under dannelse av en andre masse (0,72 g,
11 %) av produkt, idet det totale utbytte ble bragt til 64 %. Sm.p. 195 - 197° C. <1>h NMR (CDC13) 7.65 (s, 1), 7.45-7.30 (m, 3), 7.20-7.10 (m, 1), 4.93 (d, 1, J = 7.3), 3.32 (d, 1, J = 7.3), 2.47 (td, 1, J=16.0, 4.9), 2.25-2.15 (m, 1), 2.00-1.85 (m, 1), 1.80-1-30 (m, 7); <13>C NMR (CDCI3) 132.37, 131.55, 129.63, 129.25, 128.66, 126.87, 125.13, 74.22, 69.65, 32.01, 26.21, 24.99, 22.60, 22.07; IR (KBr) 3408, 3073, 3052, 2980, 2938, 2926, 2857, 1593, 1553, 1454, 1414, 1260, 1235, 1179, 1161, 1107, 1049, 1030, 912, 851, 764, 613; MS (CI/CH4, eE=120 eV), m/z 232 [(M + H)<+>, basetopp], 214, 198, 183; Analyse beregnet for C14H17N02 (MW=231,3): C 72,70 H 7,41 N 6,06
Funnet: C 72,92 H 7,24 N 5,93.
Fremstilling 12
3H-isokinolin-4-on-3-spirocyklohexan-N-oxyd (E)
Til en løsning av oxalylklorid (0,50 ml, 5,73 mmol) i 15 ml CH2C12 ved -78° C under N2 ble det tilsatt en løsning av dimethylsulfoxyd (1 ml, 14,1 mmol) i 5 ml CH2C12. Den resulterende løsning ble omrørt i 5 minutter ved -78° C. D fra den tidligere reaksjon (1,16 g, 5,00 mmol) ble oppløst i varm DMSO og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Denne løsning ble tilsatt til reagensløsningen i en slik grad at den indre temperatur forble under -40° C. Blandingen ble omrørt og opprettholdt i -78° C bad i 15 minutter, ble deretter behandlet med en løsning av Et^N (3,5 ml, 25 mmol) i 7 ml CH2C12 i en slik grad at den indre temperatur forble under -50° C. Blandingen ble omrørt og opprettholdt i -78° C bad i 15 minutter, og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert to ganger med C^C^. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra hexan/EtOAc under dannelse av E som gule nåler (0,85 g, 74 %). Sm.p. 92 - 93° C. <1>H NMR (CDC13) 8,03 (d, 1, J=7.7), 7.89 (s, 1), 7.66 (t, 1, J=7.6), 7.48 (t, 1, J=7.6), 7.28 (d, 1, J=7.5), 2.55-2.35 (m, 2), 2.15-1.65 (m, 6), 1.60-1.35 (m, 2); "c NMR (CDC1J 196.96, 135.25,
132.19, 129.64, 127.22, 125.39, 125.27, 111.06, 80.19, 31.92, 24.02, 21.30; IR (KBr) 3441, 3040, 2942, 2884,
2868, 2845, 1694, 1599, 1553, 1447, 1366, 1319, 1281, 1258, 1182, 1157, 882, 752, 696, 660, 637; MS (EI, eE=70 eV) m/ z 229 (M<+>), 213, 212 (basetopp), 188, 184 , 174, 158, 132, 129, 102, 89, 76, 63, 51, 41;
Analyse beregnet for C14H15N02 (MW=229,3):
C 73,34 H 6,59 N 6,11
Funnet: C 73,50 H 6,58 N 6,07.
Fremstilling 13
3,4-dihydroisokinolin-4-ol-3-spirocyklopentan-N-oxyd (F) l-methoxy-3-(1-nitrocyklopentyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (e)
Kondensasjon av nitrocyklopentan (5,00 g, 40,0 mmol) med o-fthalaldehyd (3,76 g, 28,0 mmol) i nærvær av friskt fremstilt natriummethoxyd (10 mmol) i MeOH ble utført som beskrevet ovenfor for forbindelse a. Den resulterende blek-grønne olje (7,21 g, 98 %) var ren nok for anvendelse i det neste trinn. Følgende data ble erholdt på en ca. 1:1 blanding av cis- og trans-diastereoisomerene.
<1>H NMR (CDC13) 7,50-7,25 (m, 3), 7,10-7,00 (m, 1), 6,16
og 5,91 (isomer I, 2d, 1 totalt, J=2,3), 5,93 og 5,80
(isomer II, s og d, henholdsvis, 1 totalt, J=0,7 Hz), 3,49
og 3,30 (isomerer I og II, henholdsvis, 2s, 3 totalt), 2,50-2,35 (m, 1), 2,30-1,90 (m, 3), 1,75-1,50 (m, 4); IR (film) 1543, 1464, 1398, 1373, 1348, 1113, 1094, 1026, 974, 756; MS (CI/CH4, eE=120 eV), m/z 236 (M - H)+, 219, 206,
191, 175, 159, 149 (basetopp), 131, 118, 91, 73.
Analyse beregnet for C12H15N02 (MW=237/3):
C 60,75 H 6,37 N 5,90
Funnet: C 60,48 H 6,28 N 6,00-
N-[1-(3-methoxy-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yl)-1-cyklopentyl]-hydroxylamin (f)
Nitroacetalet e fra den tidligere reaksjon (7,21 g, 27,5 mmol) ble redusert med aluminiumamalgam (fra 3,31 g aluminiumfolie) som beskrevet ovenfor for forbindelse b. Rensing ved flashkromatografi (1:1 EtOAc/hexan) ga gjenvunnet utgangsmateriale (3,65 g, 35 %) og det oljeaktige hydroxylamin f (4,14 g, 42 %). <1>H NMR (CDC13) 7,40-7,30 (m, 4), 6,28 og 5,55 (isomer I, 2d, 1 totalt, J=2,4), 6,03 og 5,41 (isomer II, 2s, 1 totalt), 3,62 og 3,34 (isomerer I og II, henholdsvis, 2s, 3 totalt), 1,32 og 0,88 (isomer II, 2s, 3 totalt), 1,27 og 0,80 (isomer I, 2s, 3 totalt) <13>C NMR (CDC13) for én isomer, 140,06, 138,22, 129,17, 128,07, 123,16, 122,34, 106,51,
85,64, 61,10, 53,16, 20,44, 19,07; for andre isomerer 139,70, 138,47, 129,06, 127,96, 123,13, 122,27, 106,99,
60,32, 56,10, 20,95, 19,43; IR (CHC13) 2980, 2934, 2907, 2891, 1375, 1111, 1092, 1015, 974, 752; MS (CI/CH4, eE=120 eV), m/z 250 (M + H)<+>, 248, 246, 218, 200, 185, 172, 149,
135, 119, 100 (basetopp), 84, 67.
3,4-dihydroisokinolin-4-ol-3-spirocyklopentan-N-oxyd (F)
Hydroxylamin f (4,14 g, 16,7 mmol) ble omdannet
til nitron F i henhold til prosedyren beskrevet ovenfor for D. Produktet (1,87 g, 52 %) ble erholdt som et hvitt fast materiale etter kromatografi over silicagel (EtOAc/hexan, deretter EtOAc). Sm.p. 141 - 143° C. <X>H NMR (CDC13) 7,67
(s, 1), 7,45-7,30 (m, 3), 7,15-7,10 (m, 1), 4,52 (d, 1, J=7,3), 3,98 (d, 1, J=7,3), 2,70-2,55 (m, 1), 2,15-2,05
(m, 1), 2,00-1,50 (m, 6); <13>C NMR (CDC13) 132,67, 132,52, 129,58, 129,08, 127,80, 127,16, 125,16, 82,15, 74,29, 36,56, 30,54, 26,60, 25,86; IR (KBr) 3397, 3385, 3351, 3196, 3117, 3067, 3000, 2959, 2872, 1595, 1561, 1452, 1397, 1254, 1240, 1171, 1119, 1101, 1063, 1030, 772; MS (EI, eE=70 eV), m/z 218, 217 (M+), 200 (basetopp), 176, 170, 142, 130, 115, 104, 89, 77, 51, 41.
Analyse beregnet for C13H15N02 (MW=217,3):
C 71,87 H 6,96 N 6,45
Funnet: C 71,99 H 6,98 N 6,58.
Fremstilling 14
3H-isokinolin-4-on-3-spirocyklopentan-N-oxyd (G)
F (1,09 g, 5,02 mmol) ble oxydert med DMSO (1,0 ml, 14,1 mmol), oxalylklorid (0,5 ml, 5,73 mmol) og Et^N (3,5 ml, 25 mmol) i henhold til prosedyren beskrevet ovenfor for D
(MDL 105.809). Det urene produkt ble renset ved to krystal-lisasjoner fra hexan/EtOAc under dannelse av G som et gult fast materiale (0,65 g, 60 %) . Sm.p. 107-108°C. <1>E NMR (CDC13) 8,06 (d, 1, J=7,8), 7,88 (s, 1), 7,68 (t, 1, J=7,6), 7,47 (t, 1, J=7.6), 7.30 (d, 1, J=7.8), 2.55-2.45 (m, 2), 2.35-1.90 (m, 6); UC NMR (CDCl) 197.89, 135.60, 132.12, 132.03, 129.61, 127.17, 125.71, 125.01, 86.91, 40.42, 27.82; IR (KBr)
3441, 2976, 2945, 2870, 1682, 1595, 1555, 1485, 1360, 1323, 1281, 1252, 1181, 893, 855, 756, 662; MS (EI, eE=70 eV) m/ z 215 (M+) , 198 (basetopp) , 174, 170, 152, 130, 127,
103, 89,'76, 63, 41.
Analyse beregnet for C13H13N02 (MW=215,3):
C 72,54 H 6,09 N 6,51
Funnet: C 72,53 H 6,09 N 6,48.

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2,2-dimetyl-l,2-dihydrobenzo[f]isokinolin-N-oksid.
2. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3,3-dimetyl-3,4-dihydrobenzo[h]isokinolin-N-oksid.
3. Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,5-dimetyl-4,5-dihydrotieno[2,3-c]pyridin-N-oksid.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den er 5,5-dimetyl-4,5-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-N-oksid.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den er 6,6-dimetyl-6,7-dihydrotieno[3,2-c]pyridin-N-oksid.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3,3-dimetyl-3,4-dihydroisokinolin-4-ol-N-oksid.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-acetoksy-3,3-dimetyl-3,4-dihydroisokinolin-N-oksid.
8. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3,3-dimetyl-3H-isokinolin-4-on-N-oksid.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, enten alene eller i kombinasjon, i en effektiv mengde i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av oksida-tiv vevskade.
11. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av slag.
12. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av myo-kardialt infarkt.
13. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av neuro-degenerativ sykdom.
14. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sjokk.
15. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av vevskade assosiert med fysikalsk traume innbefattende overdreven blødning.
16. Anvendelse av en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, eventuelt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av artero-sklerose innbefattende overdreven blødning.
NO19981054A 1995-09-11 1998-03-10 Sykliske nitroner og farmasöytiske preparater inneholdende disse NO311357B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US355195P 1995-09-11 1995-09-11
PCT/US1996/013312 WO1997010218A1 (en) 1995-09-11 1996-08-15 Cyclic nitrones and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981054L NO981054L (no) 1998-03-10
NO981054D0 NO981054D0 (no) 1998-03-10
NO311357B1 true NO311357B1 (no) 2001-11-19

Family

ID=21706397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981054A NO311357B1 (no) 1995-09-11 1998-03-10 Sykliske nitroner og farmasöytiske preparater inneholdende disse

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5962469A (no)
EP (1) EP0863878B1 (no)
JP (1) JPH11512427A (no)
KR (1) KR100512675B1 (no)
CN (3) CN1250528C (no)
AR (1) AR004950A1 (no)
AT (2) ATE230731T1 (no)
AU (1) AU701989B2 (no)
CA (1) CA2231812C (no)
DE (2) DE69634647T2 (no)
DK (2) DK0863878T3 (no)
ES (2) ES2185797T3 (no)
HU (1) HUP9803028A3 (no)
IL (1) IL123345A (no)
MX (1) MX9801892A (no)
NO (1) NO311357B1 (no)
NZ (1) NZ316288A (no)
PT (2) PT863878E (no)
TW (1) TW337520B (no)
WO (1) WO1997010218A1 (no)
ZA (1) ZA967514B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036420A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-22 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Thiophene nitrone compounds
AU776276B2 (en) * 1999-01-19 2004-09-02 Neurosearch A/S Fused heterocyclic compounds and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN100513395C (zh) * 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
CN101565453B (zh) * 2008-04-22 2011-12-21 中国科学院化学研究所 具有捕获自由基功能的硝酮类化合物及其制备方法与应用
ES2395803B1 (es) * 2011-08-01 2013-12-19 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) - 80% Quinolilnitronas
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use
US10660851B2 (en) 2015-01-02 2020-05-26 Rxos Medical Polyfunctional radical scavenger hydrogel formulation
CN108752212B (zh) * 2015-03-06 2024-03-12 北京大学 9-脱羧迷迭香酸类似物及其合成方法和应用
CN108603879B (zh) * 2016-02-08 2021-06-22 卢纳福雷技术公司 样品多重循环和原位成像的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US35112A (en) * 1862-04-29 Improvement in head-rests for car-seats
US3044930A (en) * 1960-12-08 1962-07-17 Phillips Petroleum Co N-oxides of heterocyclic nitrogen compounds as bird and rodent repellents
US3796715A (en) * 1967-08-30 1974-03-12 Hoffmann La Roche 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines
US4123543A (en) * 1971-09-16 1978-10-31 Ab Kabi Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system
US4117144A (en) * 1971-09-16 1978-09-26 Ab Kabi Derivatives of substituted isoindolines with effect on the central nervous system
SE368009B (no) * 1971-09-16 1974-06-17 Kabi Ab
JPS6363851A (ja) * 1986-09-05 1988-03-22 孫七瓦工業株式会社 瓦の葺設方法
DK0496796T3 (da) * 1989-10-17 1994-10-03 Oklahoma Med Res Found Fremgangsmåde og præparater til inhibering af sygdomme i forbindelse med oxidativ beskadigelse
ATE209908T1 (de) * 1991-06-18 2001-12-15 Oklahoma Med Res Found RADIKALFÄNGER (ßSPIN TRAPSß) ZUR BEHANDLUNG VON MIT OXIDATION VON LIPIDEN UND PROTEINEN VERBUNDENEN ERKRANKUNGEN
NZ244268A (en) * 1991-09-12 1994-09-27 Merrell Pharma Inc N-oxide quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5292746A (en) * 1991-09-12 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclic nitrones, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating shock
US5455272A (en) * 1993-10-22 1995-10-03 Oklahoma Medical Research Foundation Spin trap nitronyl hindered phenols
US5405967A (en) * 1993-10-22 1995-04-11 Oklahoma Medical Research Foundation Spin-trap molecules 2-trifluoromethyl- of 5,5-dimethyl-1-dyrroline-N-oxide
WO1995011908A1 (en) * 1993-10-25 1995-05-04 Oklahoma Medical Research Foundation Novel phosphorus-containing spin-trap compositions
US5488145A (en) * 1993-12-23 1996-01-30 Oklahoma Medical Research Foundation 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps
US5472983A (en) * 1994-04-14 1995-12-05 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
TW337520B (en) 1998-08-01
DE69625701T2 (de) 2003-10-02
ATE230731T1 (de) 2003-01-15
EP0863878A1 (en) 1998-09-16
KR100512675B1 (ko) 2006-08-10
US5962469A (en) 1999-10-05
NZ316288A (en) 2000-01-28
CN1196050A (zh) 1998-10-14
CA2231812C (en) 2002-08-06
DE69634647T2 (de) 2006-03-02
NO981054L (no) 1998-03-10
AU701989B2 (en) 1999-02-11
ATE293604T1 (de) 2005-05-15
MX9801892A (es) 1998-05-31
ES2185797T3 (es) 2003-05-01
PT1288203E (pt) 2005-08-31
AU6848696A (en) 1997-04-01
IL123345A (en) 2003-07-31
CN1250528C (zh) 2006-04-12
NO981054D0 (no) 1998-03-10
IL123345A0 (en) 1998-09-24
ZA967514B (en) 1997-03-10
HUP9803028A3 (en) 1999-05-28
HUP9803028A2 (hu) 1999-04-28
DK1288203T3 (da) 2005-07-11
JPH11512427A (ja) 1999-10-26
PT863878E (pt) 2003-04-30
KR19990044557A (ko) 1999-06-25
EP0863878B1 (en) 2003-01-08
DK0863878T3 (da) 2003-04-22
AR004950A1 (es) 1999-04-07
WO1997010218A1 (en) 1997-03-20
DE69634647D1 (de) 2005-05-25
CN1500779A (zh) 2004-06-02
ES2239194T3 (es) 2005-09-16
DE69625701D1 (de) 2003-02-13
CA2231812A1 (en) 1997-03-20
CN1500787A (zh) 2004-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109516982B (zh) μ-阿片受体激动剂及其制备方法和在医药领域的应用
AU2002335031C1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
SU1433413A3 (ru) Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли
NO311357B1 (no) Sykliske nitroner og farmasöytiske preparater inneholdende disse
WO2003068748A9 (en) Novel pyridine- and quinoline-derivatives
RU2127268C1 (ru) Производные бензоциклогептена или бензоксепина, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
AU2002335031A1 (en) Himbacine analogues as thrombin receptor antagonists
Nordmann et al. Octahydrobenzo [g] quinolines: potent dopamine agonists which show the relationship between ergolines and apomorphine
RU2007393C1 (ru) Способ получения тетрагидробенз (c,d)индоловых агонистов серотонина
JPH09510223A (ja) 複素環式化合物、その調製及び使用
Uchikawa et al. In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives.
RU1816283C (ru) Способ получени производных 4-аминопиридина
SU1217254A3 (ru) Способ получени производных 9-амино-1-оксиоктагидробензо( @ )хинолина или их фармацевтически приемлемых солей
US6699877B2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives
WO2004100891A2 (en) Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
US4670462A (en) Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-B)indole-1-acetic acids
NL8301552A (nl) Nieuwe azepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
IE902246A1 (en) Indenoindole compounds
Elliott et al. Central nervous system activity of 7-substituted 1-azaphenoxathiin analogs and their oxidation products
EP1288203A1 (en) Cyclic nitrones and pharmaceutical compositions containing them
Cushman et al. Formation of the 5-benzo [d] naphtho [2, 3-b] pyran system during an attempted benzophenanthridine synthesis
JPH01186890A (ja) シクロオクタン神経保護剤
US4468403A (en) Analgesic substituted piperidylidene-2-sulfon(cyan)amide derivatives
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
Kametani et al. Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. Part 875. The total stereoselective retro mass spectral synthesis of (±)-emetine