[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO310973B1 - Triaromatiske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse - Google Patents

Triaromatiske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO310973B1
NO310973B1 NO19982296A NO982296A NO310973B1 NO 310973 B1 NO310973 B1 NO 310973B1 NO 19982296 A NO19982296 A NO 19982296A NO 982296 A NO982296 A NO 982296A NO 310973 B1 NO310973 B1 NO 310973B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ynyl
ene
benzoic acid
methylbiphenyl
mmol
Prior art date
Application number
NO19982296A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982296L (no
NO982296D0 (no
Inventor
Jean Michel Bernardon
Philippe Nedoncelle
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of NO982296D0 publication Critical patent/NO982296D0/no
Publication of NO982296L publication Critical patent/NO982296L/no
Publication of NO310973B1 publication Critical patent/NO310973B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A61K8/445—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof aromatic, i.e. the carboxylic acid directly linked to the aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4926—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having six membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/263—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions
    • C07C17/2637—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by condensation reactions between a compound containing only oxygen and possibly halogen as hetero-atoms and a halogenated hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører triaromatiske forbindelser, slike forbindelser for anvendelse som medikamenter, farmasøytiske og kosmetiske preparater omfattende slike forbindelser, samt anvendelse av slike kosmetiske preparater for kropps- eller hårhygiene.
Oppfinnelsen vedrører triaromatiske forbindelser som nye og anvendbare industrielle produkter. Oppfinnelsen vedrører også bruk av disse nye forbindelser i farmasøytiske preparater som er tiltenkt for anvendelse i human og veterinær medisin, eller alternativt i kosmetiske preparater.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har uttalt aktivitet innen områdene celledifferensiering og -proliferasjon, og finner anvendelser mer spesielt i topisk og systemisk behandling av dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom, dermatologiske (eller andre) lidelser med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, og dermale eller epidermale proliferasjoner, enten de er benigne eller maligne. Disse forbindelsene kan også anvendes i behandling av degenerative sykdommer i bindevev, for å bekjempe aldring av huden, enten denne er lysindusert eller aldersrelatert aldring, og for å behandle arrdannelsessykdommer. Videre finner disse forbindelsene en anvendelse innen det oftalmologiske området, særlig i behandling av korneopatier.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan- også brukes i kosmetiske preparater for kropps- og hårhygiene.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører triaromatiske forbindelser som er kjennetegnet ved at de svarer til den generelle formel (I) under:
hvor:
Rx representerer (i) et -CH2OH radikal
(ii) radikalet -0-R4
(iii) radikalet -CO-R5
idet R4 og R5 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende ,
Ar-L er et radikal valgt fra radikalene med formler (a) til (c) under: idet R6 har den betydning som er gitt i det etterfølgende, X-Y representerer en binding valgt fra bindingene med formler (e) til (m) nedenfor, som kan leses fra venstre til høyre eller vice-versa:
idet R7, R8 og R9 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende ,
Ar2 er et radikal valgt fra radikalene med formler (j) til (1) under:
idet Ar2 er i en orto- eller meta-stilling på fenylet i forhold til X-Y bindingen,
idet R10 og RX1 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende ,
R2 og R3 som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra l til 2 0 karbonatomer, et halogenatom, et hydroksylradikal,
et lavere alkoksyradikal, et polyeterradikal eller et radikal
<->(<CH>2)n<-R>15,
R4 representerer et hydrogenatom,
R5 representerer:
(a) et hydrogenatom,
(b) et radikal med formel:
idet R' og R" har de betydninger som er gitt -i det etter-følgende ,
(c) et radikal -0R13,
idet R13 har den betydning som er gitt i det etterfølgende,
R6 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 20 karbonatomer, et hydroksylradikal, et radikal -OR14, et polyeterradikal eller et radikal -(CH2)n-<R>15,
idet R14 har den betydning som er gitt i det etterfølgende,
R7 og R8 som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal,
R9 representerer et hydrogenatom,
R10 og R1:L som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 20 karbonatomer, et halogenatom, et hydroksylradikal, et lavere alkoksyradikal, et polyeterradikal, et CF3 radikal, et lavere alkenylradikal eller et radikal
- (CH2) n-R15,
idet n og R15 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende,
R' og R" som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, et eventuelt med hydroksy substituert fenylradikal, eller alternativt sammen med nitrogenatomet danner en morfolinring,
R13 representerer et hydrogenatom,
R14 representerer et lavere alkylradikal,
R15 representerer et hydroksylradikal,
n representerer et helt tall 1 til 6,
og de optiske og geometriske isomerer av de nevnte forbindelser med formel (I), såvel som saltene derav.
Oppfinnelsen er således også rettet mot saltene av forbindelsene med formel (I) når Rx representerer en karboksylsyre-funksjon eller når R2, R3, R10 eller RX1 representerer en aminfunksjon. Når forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er i form av salter, ved tilsetning av en syre, er de farmasøytisk eller kosmetisk akseptable salter oppnådd ved tilsetning av en uorganisk eller organisk syre, særlig saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, hemirav-syre, maleinsyre og mandelsyre. Når forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er i form av salter ved tilsetning av en base, er de foretrukket salter av et alkalimetall eller jordalkalimetall eller alternativt av sink eller av et organisk amin.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan det blant de lineære eller forgrenede alkylradikaler med fra 1 til 2 0 karbonatomer fordelaktig nevnes metyl, etyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, heksyl, oktyl, nonyl, 2-etylheksyl og dodekylradikaler. Disse radikalene har foretrukket fra 1 til 12 karbonatomer. Når det er lavere, omfatter alkylradikalet generelt fra 1 til 6 karbonatomer. Metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl og heksylradikaler kan nevnes som lavere alkylradikal.
Blant de lineære alkylradikaler med fra 1 til 20 karbonatomer kan det særlig nevnes metyl, etyl, propyl, 2-etylheksyl, oktyl, dodekyl, heksadekyl og oktadekylradikaler.
Blant de forgrenede alkylradikaler med fra 1 til 2 0 karbonatomer kan det særlig nevnes 2-metylbutyl, 2-metylpentyl, 1-metylheksyl og 3-metylheptylradikaler.
Betegnelsen lavere alkenylradikal forstås å referere til et radikal med lineære eller forgrenede karbonatomer inneholdende en eller flere dobbeltbindinger.
Blant de lavere alkenylradikaler er et radikal inneholdende fra 2 til 5 karbonatomer og med en eller flere etyleniske umettetheter, mer spesielt slik som allylradikalet, foretrukket.
Betegnelsen polyeterradikal forstås å referere til et radikal som foretrukket inneholder 2 til 6 karbonatomer, særlig metoksymetoksy, metoksyetoksy, metoksyetoksymetoksy, metoksy-metoksyetyl, metoksymetoksypropyl og metoksyheksyloksy-radikaler.
Blant de lavere alkoksyradikaler er særlig metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy og heksyloksy foretrukket.
Når radikalene R2, R3, R6, R10 og RX1 representerer et halogenatom er dette foretrukket et fluoratom, bromatom eller kloratom.
Blant forbindelsene med formel (I) i det foregående som faller innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse kan særlig de følgende nevnes: 4-[4-(bifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[3-(4<1->metylbifenyl-2-yl)akryloylamino]benzosyre, 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)-(E)-tioakryloylamino]benzosyre, 4-[3-(41-metylbifenyl-2-yl)akryloyloksy] benzosyre, 4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)buta-l(E),3(Z)-dienyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-l(E),3(E)-dienyl]benzosyre, 4-[3-(41-metylbifenyl-2-yl)propynoyloksy]benzosyre, 4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)-(E)/(Z)-but-l-en-3-ynyl]-benzosyrer,
4-4-(41-metylbifenyl-2-yl)buta-l,3-diynyl]benzosyre, 4-[4-(3-fluor-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4 -[4 -(4,4'-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre,
4-[4-(5,4<1->dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(6,41-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(5-hydroksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(6-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)pent-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[3-(41-metylbifenyl-2-yl)propynoylamino]benzosyre, 4-[3-(4<1->metylbifenyl-2-yl)propyntioylamino]benzosyre, 4-[4-(3'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-klorbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3<1->klorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre,
4-[4-(41-fluorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-[41-propylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre,
4-[4-(4'-vinylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metoksymetoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-
i benzosyre,
4-[4-(2-tiofen-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2-tiofen-2-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4 _[4 _(4■-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre,
4-[4-(41-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3'-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3<1->metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metyl-4-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-metyl-4-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-metyl-4-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-metyl-5-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-metyl-5-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(41-metyl-5-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(41-metyl-6-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(41-metyl-6-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4<1->trifluormetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(41-hydroksymetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-{4-[4'-(2-hydroksyetyl)bifenyl-2-yl]but-3-en-(E)-l-ynyl}-benzosyre,
4-[4-(3<1->metylbifenyl-3-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2-pyrid-4-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2-pyrid-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl] benzosyre, 4-[4-(3-metoksymetoksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre,
4-[4-(3-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(3-metoksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
4-[4-(4'-etoksymetoksymetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre,
4-[4-(4'-etoksymetoksyetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
2-metyl-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
2- hydroksy-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
6- [4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]pyridin-3-karboksylsyre,
5- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]pyridin-2-karboksylsyre,
5-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]tiofen-3-karboksylsyre,
3- metoksymetoksy-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre,
3-hydroksy-4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,
3- metoksy-4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] - benzosyre,
{4- [4-(4•-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenyl}-metanol,
4- [4-(4•-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzaldehyd, 4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenol, 4- [4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzamid, N-etyl-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzamid,
{4-[4-(4 «-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenyl}-morfolin-4-ylmetanon,
N-(4-hydroksyfenyl)-4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] benzamid,
5- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-l,3-diynyl]tiofen-3-karboksylsyre.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formel (I) som er mer spesielt foretrukket dem for hvilke minst en, og foretrukket alle, av betingelsene nedenfor er tilfredsstilt:
Rx er radikalet -CO-R5,
Ar-L representerer radikalene med formler (a) og (b) ,
X-Y representerer bindingene med formel (e), (f), (h),
Ar2 representerer radikalet med formel (j).
Forbindelsene ha foretrukket formelen (I) hvor Rx er radikalet -CO-OR13, idet R13 representerer et hydrogenatom.
I oppfinnelsens sammenheng omhandles også prosesser for fremstilling av forbindelsene med formel (I), særlig i samsvar med reaksjonsskjemaene gitt i fig. 1 og 2.
Forbindelsene med formel I(a) kan således oppnås (fig. 1) ved en koblingsreaksjon mellom de acetyleniske derivater (10) og halo (foretrukket jod) derivatene (4) i et løsningsmiddel slik som DMF i nærvær av PPh3, Cul og K2C03 (i samsvar med K. Okuro Tetrahedron Letters, 1992, Vol. 33, No. 37, 5363-4). Haloderivatene (4) kan oppnås fra aldehydene (3) enten ved en Wittig-type reaksjon med brommetylentrifenylfosfoniumbromid (D.R. Williams Tetrahedron Letters, 1981, Vol. 22, No. 38, 3745-8) eller ved reaksjon med jodoform i nærvær av CrCl2 (K. Takai J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408-10), idet aldehyd-derivatene (3) oppnås ved en Suzuki-type koblingsreaksjon mellom borderivatene (1) og haloderivatene (2) i nærvær av en katalysator slik som Pd(PPh3)4.
Forbindelsene med formel I(b) kan således oppnås (fig. 1) ved en Horner-Emmons reaksjon mellom aldehydderivater (6) og
fosfonatderivater (11). Derivatene (6) kan oppnås ved reduksjon av nitrilderivater (5) ved anvendelse av diisobutylalu-miniumhydrid, idet derivatene (5) oppnås ved en Horner-Emmons reaksjon mellom aldehydderivater (3) og dietylcyanometylfosfonat i nærvær av en base slik som kaliumhydroksyd.
Forbindelsene med formel I(c) kan således oppnås (fig. 1) ved å reagere i vannfritt medium, i et organisk løsningsmiddel, foretrukket THF, og i nærvær av et tertiært amin (f.eks. trietylamin eller pyridin) en aktivert form av et kanelderivat (7), f.eks. et syreklorid, med et anilinderivat med formel (12), idet kanelderivatene (7) eventuelt oppnås ved en Knoevenagel-type reaksjon som starter med aldehydderivater (3) ved reaksjon med malonsyre eller dietylmalonat. Forbindelsene med formel I(d) kan således oppnås (fig. 2) ved en koblingsreaksjon mellom de diacetyleniske derivater (15) og halo (foretrukket jod) derivatene (8) i et løsningsmiddel slik som DMF i nærvær av PPh3, Cul og K2C03, idet derivatene (15) oppnås ved en Corey-Fuchs reaksjon som starter med aldehydene (14) som i seg selv oppnås fra acetyleniske derivater (12) ved litiumbehandling og deretter reaksjon med DMF. Derivatene (12) oppnås fra aldehydderivater (3) ved Corey-Fuchs reaksjonen.
Forbindelsene med formel I(e) kan således oppnås (fig. 2) ved en Horner-Emmons reaksjon mellom aldehydderivater (14) og fosfonatderivater (11), idet derivatene (14) kan oppnås ved litiumbehandling av de acetyleniske derivater (12) med butyllitium og deretter reaksjon med DMF.
Forbindelsene med formel I(f) kan således oppnås (fig. 2) ved å reagere, i vannfritt medium, i et organisk løsningsmiddel, foretrukket THF, og i nærvær av et tertiært amin (f.eks. trietylamin eller pyridin), en aktivert form av en fenyl-propionsyre (13), f.eks. et syreklorid (3), med et anilinderivat med formel (12). Derivatene (13) kan oppnås ved litiumbehandling av de acetyleniske derivater (12) med butyllitium og deretter reaksjon med C02.
Når Rx representerer et -COOH radikal fremstilles forbindelsene: enten ved å beskytte R-l med en beskyttelsesgruppe av
alkyl, allylisk, benzylisk eller tert-butyl type.
Overgang til den fri form kan utføres:
i tilfellet med en alkylbeskyttelsesgruppe, ved hjelp av natriumhydroksyd eller litiumhydroksyd i et alkoholisk løsningsmiddel slik som metanol, eller i THF,
i tilfellet med en allylisk beskyttelsesgruppe, ved hjelp av en katalysator slik som visse overgangsmetallkomplekser i nærvær av et sekundært amin slik som morfolin,
i tilfellet med en benzylisk beskyttelsesgruppe, ved de-benzylering i nærvær av hydrogen, ved hjelp av en
katalysator slik som palladium-på-trekull,
i tilfellet med en beskyttelsesgruppe av tert-butyl type,
ved hjelp av trimetylsilyljodid,
eller å starte med den tilsvarende fenol ved omdanning til et triflatderivat og deretter karbonylering i nærvær av en palladiumkatalysator.
Når R-l representerer en alkoholfunksjon kan forbindelsene oppnås
fra tilsvarende aldehydderivater, ved virkningen av et alkalisk hydrid, slik som natriumborhydrid, i et
alkoholisk løsningsmiddel (f.eks. metanol),
å starte med syrederivater, ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid.
Når Rx representerer en aldehydfunksjon kan forbindelsene oppnås fra alkoholderivater ved oksydasjon i nærvær av manganoksyd, pyridiniumdikromat eller Swern-reagens.
Når R-l representerer en amidfunksjon kan forbindelsene oppnås fra tilsvarende karboksyliske derivater ved reaksjon med alifatiske, aromatiske eller heterocykliske aminer, enten via et syreklorid eller i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol.
De således oppnådde produkter med generell formel (I) kan anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av andre forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen. Disse forbindelsene oppnås i samsvar med standard syntese-metoder anvendt innen kjemien, slik som dem som er beskrevet i "Advanced Organic Chemistry" av J. March, John Willey and Sons, 1985.
For eksempel kan funksjonelle modifikasjoner av gruppen Rx utføres som angitt i det etterfølgende:
karboksylsyre ester
ester karboksyl syre
syre syreklorid
syreklorid amid
syre amid
syre ~<*> alkohol
alkohol aldehyd
amid amin
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen viser aktivitet i en test med differensiering av embryoniske muse-teratokarsinom-celler (F9) (Cancer Research 43., s. 5268, 1983) og/eller i en test med inhibering av ornitindekarboksylase etter induksjon med TPA i mus (Cancer Research 3_8, s. 793-801, 1978). Disse testene viser aktivitetene av disse forbindelsene henholdsvis innen områdene celledifferensiering og -proliferasjon. I testen med celle (F9) differensiering er det mulig å vurdere en agonistaktivitet som en antagonistaktivitet til retinsyre-reseptorer. Årsaken til dette er at en antagonist er inaktiv når den er alene i denne testen, men inhiberer delvis eller fullstendig effekten frembragt av et agonistretinoid på morfologien og sekresjonen av plasminogenaktivatoren. Disse forbindelsene er således også aktive i en test som består i identifisering av RAR-antagonistmolekyler, som beskrevet i fransk patentsøknad nr. 95/073 02 innlevert 19. juni 1995 av søkeren. Denne testen omfatter de følgende trinn: (i) en tilstrekkelig mengde av et RAR-agonistmolekyl tilføres topisk til et område på huden av et pattedyr, (ii) et molekyl som er istand til å vise RAR-agonistaktivitet administreres systemisk eller topisk til det samme pattedyret eller til det samme området av pattedyrets hud, før, under eller etter trinn (i), og (iii) responsen på området av pattedyrets hud som således er behandlet blir vurdert. Responsen på en topisk tilføring til øret av et pattedyr av et RAR-agonistmolekyl, som svarer til en økning i tykkelsen av dette øret, kan således inhiberes ved systemisk eller topisk administrasjon av et RAR-antagonistmolekyl.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser for anvendelse som medikamenter som er kjennetegnet ved at forbindelsene er forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser for anvendelse som medikamenter tilsiktet for behandling av dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som er relatert til differensiering og proliferasjon, særlig for behandling av vanlig akne, komedoner, polymorfonukleære leukocytter, acne rosacea, nodulocystisk akne, acne conglobata, alderdomsakner og sekundære akner slik som solar akne, medikamentindusert akne eller yrkesrelatert akne, for behandling av andre typer keratiniseringssykdommer, særlig iktyose, iktyose-lignende tilstander, Darriers sykdom, palmoplantar keratoderma, leukoplasier og leukoplasi-lignende tilstander, og kutan eller mukøs (buckal) lichen, for behandling av andre dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som har en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og særlig alle former av psoriasis, enten det er kutan, mukøs eller ungual psoriasis, og til og med psoriatisk revmatisme, eller alternativt kutan atopi slik som eksem, eller respiratorisk atopi eller alternativt gingival hypertrofi; forbindelsene kan også anvendes i visse inflammatoriske lidelser som ikke utviser en keratiniseringssykdom; for behandling av alle dermale eller epidermale proliferasjoner, enten benigne eller maligne og enten de er av viral opprinnelse eller ikke, slik som vanlige vorter, flate vorter og verruciform epidermodysplasia, idet orale eller floride papillomatoser og proliferasjonene kan induseres ved ultrafiolett stråling, særlig i tilfellet med basocellulære og spinocellulære epiteliomer; for behandling av andre dermatologiske sykdommer slik som bullose og kollagensykdommer; for behandling av visse oftalmologiske sykdommer, særlig korneopatier; for å avhjelpe eller bekjempe både lysindusert og aldersrelatert aldring av huden eller for å redusere aktiniske keratoser og pigmenteringer, eller enhver patologi assosiert med aldersrelatert eller aktinisk aldring; for forebygging eller leging av stigmaer av epidermal og/eller dermal atrofi indusert av lokale eller systemiske kortikosteroider, eller enhver annen form av hudatrofi; for forebygging eller behandling av arrdannelsessykdommer eller for forebygging eller avhjelping av strekkmerker; for å avhjelpe arrdannelse, for å bekjempe sykdommer av talgfunksjonen slik som acne hyperseborrhoea eller enkel seborre; for behandling eller forebygging av cancer- eller precancertilstander, mer spesielt promyelocyttiske levkemier; for behandling av inflammatoriske lidelser slik som artritt; for behandling av enhver lidelse av viral opprinnelse på huden eller generelt; for forebygging eller behandling av alopeci; for behandling av dermatologiske lidelser som har en immunkomponent; for behandling av lidelser i det kardiovaskulære system slik som arteriosklerose, hypertensjon, insulin-uavhengig diabetes og obesitas; for behandling av hudsykdommer på grunn av eksponering for UV-stråling, som er kjennetegnet ved at forbindelsene er forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er særlig egnet innen de følgende behandlingsområder: 1) for behandling av dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom relatert til differensiering og proliferasjon, særlig for behandling av vanlig akne, komedoner, polymorfonukleære leukocytter, acne rosacea, nodulocystisk akne, acne conglobata, alderdomsakner og sekundære akner slik som solar akne, medikamentindusert akne eller yrkesrelatert akne, 2) for behandling av andre typer keratiniseringssykdommer, særlig iktyose, iktyose-lignende tilstander, Darriers sykdom, palmoplantar keratoderma, leukoplasier og leukoplasi-lignende tilstander, og kutan eller mukøs (buckal) lichen, 3) for behandling av andre dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som har en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og særlig alle former for psoriasis, enten det er kutan, mukøs eller ungual psoriasis, og til og med psoriatisk revmatisme, eller alternativt kutan atopi slik som eksem, eller respiratorisk atopi eller alternativt gingival hypertrofi. Forbindelsene kan også anvendes i visse inflammatoriske lidelser som ikke utviser en
keratiniseringssykdom,
4) for behandling av alle dermale eller epidermale proliferasjoner, enten benigne eller maligne og enten de er av viral opprinnelse eller ikke, slik som vanlige vorter, flate vorter og verruciform epidermodysplasia, idet orale eller floride papillomatoser og proliferasjonene kan induseres ved ultrafiolett stråling, særlig i tilfellet med basocellulære og spinocellulære
epiteliomer,
5) for behandling av andre dermatologiske sykdommer slik som bullose og kollagensykdommer, 6) for behandling av visse oftalmologiske sykdommer, særlig korneopatier, 7) for å avhjelpe eller bekjempe både lysindusert og aldersrelatert aldring av huden eller for å redusere aktiniske keratoser og pigmenteringer, eller enhver patologi assosiert med aldersrelatert eller aktinisk
aldring,
8) for forebygging eller leging av stigmaer av epidermal og/eller dermal atrofi indusert av lokale eller systemiske kortikosteroider, eller enhver annen form av
hudatrofi,
9) for forebygging eller behandling av arrdannelsessykdommer eller for forebygging eller avhjelping av strekkmerker, 10) for bekjempelse av sykdommer av talgfunksjonen slik som acne hyperseborrhoea eller enkel seborre, 11) i behandlingen eller forebyggingen av cancer- eller precancertilstander, mer spesielt promyelocyttiske levkemier, 12) i behandlingen av inflammatoriske lidelser slik som artritt, 13) i behandlingen av enhver lidelse av viral opprinnelse på huden eller generelt, slik som Kaposis syndrom,
14) i forebyggingen eller behandlingen av alopeci,
15) i behandlingen av dermatologiske eller generelle lidelser som har en immunologisk komponent, 16) i behandlingen av lidelser i det kardiovaskulære system slik som arteriosklerose, hypertensjon, insulin-uavhengig diabetes og obesitas, 17) i behandlingen av hudsykdommer på grunn av eksponering for UV-stråling.
Innen de ovennevnte terapeutiske områder kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen fordelaktig anvendes i kombinasjon med andre forbindelser med retinoid-type aktivitet, med D vitaminer eller derivater derav, med kortikosteroider, med anti-fri radikal-midler, a-hydroksy- eller a-ketosyrer eller derivater derav, eller alternativt med ionekanal-blokkere. Betegnelsen D vitaminer eller derivater derav forstås å referere f.eks. til vitamin D2 eller D3 derivater og særlig l,25-dihydroksy vitamin D3 . Betegnelsen anti-fri radikal-middel forstås å referere f.eks. til a-tokoferol, superoksyd-dismutase, ubiquinol eller visse metallkompleksdannere. Betegnelsen a-hydroksy- eller a-ketosyrer eller derivater derav forstås å referere f.eks. til melkesyre, eplesyre, sitronsyre, glykolsyre, mandelsyre, vinsyre, glyserinsyre eller askorbinsyre eller salter, amider eller estere derav. Til sist forstås betegnelsen ionekanal-blokkere å referere f.eks. til minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oksyd) og derivater derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter, i en farmasøytisk akseptabel bærer, minst en av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse omhandler således et nytt medisinsk preparat som er tiltenkt særlig behandling av de ovennevnte lidelser, ved at det omfatter, i en farmasøytisk akseptabel bærer som er forenlig med administrasjonsmåten valgt for dette preparatet, minst en forbindelse med formel (I), en av de optiske eller geometriske isomerer derav eller et av saltene derav.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan administreres enteralt, parenteralt, topisk eller okulært.
Via den enterale rute kan de medisinske produkter være i form av tabletter, gelatinkapsler, sukkerbelagte tabletter, siruper, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler, emulsjoner, mikrokuler eller nanokuler eller polymer- eller lipidvesikler som tillater kontrollert frigivelse. Via den parenterale rute kan preparatene være i form av oppløsninger eller suspensjoner for perfusjon eller injeksjon.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen administreres generelt ved en daglig dose på omtrent 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, tatt i 1 til 3 doser.
Via den topiske rute er de farmasøytiske preparater basert på forbindelser i samsvar med oppfinnelsen mer spesielt tiltenkt behandling av huden og slimhinnene og kan i dette tilfellet være i form av salver, kremer, melkeaktige produkter, pomader, pulvere, impregnerte puter, oppløsninger, geler, sprayer, lotioner eller suspensjoner. De kan også være i form av mikrokuler eller nanokuler eller polymer- eller lipidvesikler eller polymerplastre og hydrogeler som tillater kontrollert frigivelse. Disse preparater for topisk administrasjon kan dessuten være enten i vannfri .form eller i en vandig form, avhengig av den kliniske indikasjon.
Via den okulære rute er de hovedsakelig collyria.
Disse preparater for topisk eller okulær anvendelse inneholder minst en forbindelse med formel (I) som angitt i det foregående, eller en av de optiske eller geometriske isomerer derav, eller alternativt ett av saltene derav, ved en konsentrasjon foretrukket på mellom 0,001 og 5 vekt% i forhold til den totale vekten av preparatet.
Forbindelsene med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen finner også anvendelse innen det kosmetiske området, særlig innen kropps- og hårhygiene og særlig for behandling av hud med aknetendens, for å fremme gjenvekst av hår, for bekjempelse av hårtap, for å kontrollere den fettaktige fremtreden av huden eller håret, ved beskyttelse mot de skadelige virkninger av sollys eller i behandling av fysiologisk tørr hud, og for forebygging og/eller bekjempelse av lysindusert eller aldersrelatert aldring.
Innen det kosmetiske området kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen også fordelaktig anvendes i kombinasjon med andre forbindelser som har retinoid-type aktivitet, med D vitaminer eller derivater derav, med kortikosteroider, med anti-fri radikal-midler, a-hydroksy- eller a-ketosyrer eller derivater derav, eller alternativt med ionekanal-blokkere, idet alle disse ulike produkter er som definert i det foregående .
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et kosmetisk preparat som er kjennetegnet ved at det omfatter, i en kosmetisk akseptabel bærer, minst en av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse omhandler således et kosmetisk preparat som omfatter, i en kosmetisk akseptabel bærer som er egnet for topisk tilføring, minst en forbindelse med formel (I) som angitt i det foregående, eller en av de optiske eller geometriske isomerer derav eller et av saltene derav, idet dette kosmetiske preparat særlig kan være i form av en krem, et melkeaktig produkt, en lotion, en gel, mikrokuler eller nanokuler eller polymer- eller lipidvesikler, en såpe eller en sjampo.
Konsentrasjonen av forbindelse med formel (I) i de kosmetiske preparater i samsvar med oppfinnelsen er fordelaktig mellom 0,001 og 3 vekt% i forhold til hele preparatet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av et kosmetisk preparat i samsvar med oppfinnelsen for kropps-eller hårhygiene.
De medisinske og kosmetiske preparater i samsvar med oppfinnelsen kan også inneholde inerte additiver eller til og med farmakodynamisk eller kosmetisk aktive additiver eller kombinasjoner av disse additiver, og særlig fuktemidler, av-pigmenteringsmidler slik som hydrokinon, azelansyre, koffein-syre eller kojinsyre, bløtgjøringsmidler, fuktighetsmidler slik som glyserol, PEG 400, tiamorfolinon og derivater derav eller alternativt urea, antiseborre- eller antiaknemidler slik som S-karboksymetylcystein, S-benzylcysteamin, saltene og derivatene derav eller benzoylperoksyd, antibiotika slik som erytromycin og estere derav, neomycin, clindamycin og estere derav og tetracykliner, antisoppmidler slik som keto-conazol eller 4,5-polymetylen-3-isotiazolidoner, midler for å fremme gjenveksten av håret slik som minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oksyd) og derivater derav, diazoxid (7-klor-3-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd) og fenytoin (5,4-difenylimidazolidin-2,4-dion), ikke-steroide antiinflam-matoriske midler, karotenoider og p-karoten, antipsoriasis-midler slik som antralin og derivater derav og til sist eicosa-5,8,11,14-tetraynsyre og eicosa-5,8,11-triynsyre, og estere og amider derav.
Preparatene i samsvar med oppfinnelsen kan også inneholde smaksfremmende midler, konserveringsmidler slik som para-hydroksybenzosyreestere, stabiliseringsmidler, fuktighets-regulerende midler, pH-regulerende midler, midler for modifisering av osmotisk trykk, emulgeringsmidler, UV-A og UV-B screeningmidler, og antioksydasjonsmidler slik som a-tokoferol, butylhydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.
Flere eksempler for oppnåelse av aktive forbindelser med formel (I) i samsvar med oppfinnelsen, såvel som forskjellige konkrete formuleringer basert på slike forbindelser, vil nå gis som illustrasjon.
A. Eksempler på forbindelser
Eksempel 1
4-( 4- bifenyl- 2- ylbut- 3- en-( E)- l- ynyl) benzosyre
(a) etyl- 4- trimetylsilanyletynylbenzoat
21,50 g (100,0 mmol) metyl-4-brombenzoat, 3 00 ml trietylamin og en blanding bestående av 2 00 mg palladiumacetat og 400 mg trifenylfosfin innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 20,00 g (204 mmol) trimetylsilylacetylen tilsettes deretter og blandingen oppvarmes gradvis til 90°C i løpet av 1 time og opprettholdes ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsmediet avkjøles, saltet filtreres fra og filtratet inndampes. Resten tas opp i 200 ml saltsyre (5%) og 400 ml etyleter. Eterfasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 23,00 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 0.36 (s, 9H) , 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz),
4.19 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 7.60 (dd, 2H,
J = 6.8/1.5 Hz), 8.06 (dd, 2H, J = 6.6/1.6 Hz).
(b) metyl- 4 - etynylbenzoat
45,90 g (197 mmol) etyl-4-trimetylsilyletynylbenzoat og 30 0 ml metanol innføres i en rundbunnet kolbe og 500 mg kaliumkarbonat tilsettes. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 12 timer og inndampes til tørrhet. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 32,00 g (100%) av den forventede forbindelse i form av et blekqult faststoff med et smeltepunkt på 86-88°C.
<l>H NMR (CDC1,) 6 3.23 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 7.55 (d,
2H, J- = 8.3 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
(c) bifenyl-2-karbok saldehyd
11,43 g (49 mmol) 2-brombifenyl og 50 ml THF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 21,6 ml (54 mmol) av en n-butyllitiumoppløsning (2,5 M i heksan) tilsettes dråpe-
vis, ved -78°C, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. 4,17 ml (53,9 mmol) DMF tilsettes deretter dråpevis og blandingen får oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsmediet surgjøres med saltsyre (IN) og ekstraheres med etyleter, og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 60% heksan og 40% diklormetan. 6,50 g (73%) av den forventede forbindelse samles i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDC1,) 6 7.36 til 7.67 (m, 7H) , 7.62 (dd, 1H,
J = 7.5/1.4 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz)
(d) 2-(( Z)/( E)- 2- iodvinyl) bifenyl
11,90 g (97 mmol) krom(II)klorid og 195 ml tørr THF innføres i en trehalset kolbe under argon. Blandingen avkjøles til
0°C og en oppløsning bestående av 3,54 g (19,4 mmol) bifenyl-2-karboksaldehyd, 15,30 g (38,8 mmol) jodoform og 97 ml tørr THF tilsettes dråpevis, under opprettholdelse av denne temperatur. Reaksjonsmediet omrøres ved 0°C i 3 timer, helles deretter i vann og ekstraheres med etyleter, og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan. 4,70 g (79%) av den forventede forbindelse samles i form av en blekgul olje, i form av en blanding bestående av 70% (E) isomer og 3 0% (Z) isomer (bestemt ved hjelp av NMR).
'H NMR (CDClj) ( (E) isomer): 6 6.74 (d, 1H,
J = 14.8 Hz), 7.25 til 7.49 (m, 10H) .
(e) metyl- 4-( 4- bifenyl- 2- ylbut- 3- en-( E) - l- ynyl) benzoat 4,22 g (13,8 mmol) 2-(2-jodvinyl)bifenyl, 2,21 g (13,8 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, 131 mg Cul, 362 mg (1,38 mmol) trifenylfosfin, 2,86 g (20,7 mmol) kaliumkarbonat og 30 ml DMF innføres suksessivt i en rundbunnet kolbe. Reaksjonsmediet oppvarmes ved 12 0°C i 12 timer, avkjøles, helles i vann og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 70% heptan og 30%
diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 2,25 g (48%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 97-100°C.
<X>H NMR (CDClj) 6 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.49
(m, 10H) , 7.63 til 7.68 (m, 1H) , 7.97 (dd, 2H,
J = 6.7/1.7 Hz).
(f) 4- ( 4- bifenyl- 2- ylbut- 3- en-( E)- 1- ynyl) benzosyre
1,99 g (5,9 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 1(e), 40 ml metanol og 40 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe. 11,8 ml (59 mmol) metanolisk natriumhydroksydoppløsning (5 N) tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen inndampes til tørrhet, resten tas opp i en blanding av etyleter og saltsyre (4 N) og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest tritureres fra en blanding bestående av 20% etyleter og 80% heptan, filtreres og tørkes. 1,70 g (90%) 4 - (4-bifenyl-2-ylbut-3-en-(E)-l-ynyl)benzosyre samles i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 228-229°C.
'H NMR (CDClj) 6 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.29 til 7.48 (m, 10H) , 7.65 til 7.68 (m,
1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
Eksempel 2
4- T4-( 4'- metylbifenyl- 2-yl)but-3-en-(E)-1-vnvl1 benzosyre
(a) 4 - metylfenylboronsyre
17,1 g (0,1 mol) 4-bromtoluen og 70 ml THF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 48 ml (120 mmol) av en n-butyllitiumoppløsning (2,5 M i heksan) tilsettes dråpevis, ved -78°C, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. 34,6 ml (150 mmol) triisopropylborat tilsettes deretter dråpevis og blandingen får oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 16 timer. 4 50 ml saltsyre (1N)
tilsettes sakte og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsmediet ekstraheres med diklormetan og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. 11,10 g (81%) av den forventede forbindelse samles i form av et off-white faststoff med et smeltepunkt på 250-252°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H) , 7.29 (d, 2H, J = 7.6 Hz),
8.10 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
(b) 2- brom- 41- metylbifenyl
5,34 g (39,3 mmol) 4-metylfenylboronsyre, 10,0 g (35,3 mmol) l-brom-2-jodbenzen, 100 ml toluen og 42 ml vandig kalium-karbonatoppløsning (2 M) innføres i en trehalset kolbe. Reaksjonsmediet avgasses ved gjennombobling av argon, 1,23 g (1,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsettes og blandingen oppvarmes ved 90°C i 20 timer. Reaksjonsmediet helles i vann og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heksan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 6,23 g (71%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
lK NMR (CDClj) 6 2.40 (s, 3H) , 7.13 til 7.36 (m, 7H) ,
7.64 (d, 1H, J = 7.9 Hz) .
(c) 4'- metylbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 1(c), idet det startes med 5,90 g (23,9 mmol) 4'-metyl-2-brombifenyl, oppnås 3,92 g (84%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs ol j e.
<*>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 7.28 (s, 4H) , 7.42 til 7.50 (m, 2H) , 7.61 (dd, 1H, J = 7.5/1.4 Hz), 8.02 (dd,
1H, J =7.6/1.2 Hz), 9.99 (s, 1H).
(d) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 41- metylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3 , 92 g (20,0 mmol) 4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd, oppnås 4,98 g (78%) av den forventede forbindelse i form av en gul ol j e.
lH NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H), 6.73 (d, 1H,
J = 14.8 Hz), 7.22 til 7.74 (m, 10H) .
(e) metyl- 4- \ 4 - ( 41- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1- vnyll -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 4,12 g (12,9 mmol) 2-(2-jodvinyl)-4•-metylbifenyl med 2,06 g (12,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 1,67 g (37%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 117-118°C.
'H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.34 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 til 7.37 (m, 7H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 til 7.66
(m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(f) 4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl)benzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,46 g (4,14 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 2(e), oppnås 1,31 g (93%) 4-[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl)benzosyre i form av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 241-242°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.36 (s, 3H) , 6.29 (d, 1H, J = 16.2
Hz), 7.02 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 til 7.31 (m, 7H) ,
7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.57 til 7.61 (m, 1H) , 7.91
(d, 2H, J = 8.4 Hz).
Eksempel 3
4- 13-( 4'- metvlbifenyl- 2- yl) akryloylaminolbe nzosyre
(a) etvl- 3-( 41- metylbifenvl- 2- yl)-( E)- akrylat 20,75 g (92,0 mmol) etyldietylfosfonacetat og 40 ml THF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen avkjøles til 0°C, 3,45 g (115,0 mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes porsjonsvis og reaksjonsmediet omrø-res i 15 min. ved 0°C. En oppløsning av 15,00 g (76,4 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 2(c) oppløst i 40 ml THF tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 10 min. ved romtemperatur, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 50% etylacetat og 50% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 19,40 g (95%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.41 (s, 3H) ,
4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 15.9 Hz),
7.18 til 7.26 (m, 4H) , 7.32 til 7.45 (m, 3H) , 7.67 til 7.71 (m, 1H), 7.75 (d, 1H, J = 16.0 Hz).
(b) 3-( 4■- metylbifenyl- 2- yl)-( E)- akrylsyre
19,00 g (71,0 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 3 (a), 70 ml vandig 10 N natriumhydroksyd og 150 ml THF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Reaksjonsmediet oppvarmes i 4 timer ved 67°C, avkjøles, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. 16,92 g (99%) av den forventede forbindelse oppsamles i form av et bomullsaktig hvitt krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 214-216°C.
<l>H NMR (CDC1,) 6 2.41 (s, 3H) , 6.38 (d, 1H,
J = 16.0 Hz), 7.18 til 7.26 (m, 4H) , 7.32 til 7.45 (m,
3H) , 7.68 til 7.71 (m, 1H) , 7.70 (d, 1H, J = 15.9 Hz).
(c) metyl- 4- f3-( 41- metylbifenyl-2-yl)-(E)- akryloylaminol-b enzpat
17,50 g (73,4 mmol) av syren oppnådd i eksempel 3(b) og 3 50 ml diklormetan innføres i en trehalset kolbe under en nitro-genstrøm. 14,9 ml (74,9 mmol) dicykloheksylamin tilsettes dråpevis og den oppnådde oppløsning omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsmediet inndampes til tørrhet og de oppnådde krystaller tritureres fra etyleter, filtreres fra og tørkes i en ovn. 29,67 g (96%) av et hvitt pulver samles.
20,00 g av dette saltet (47,6 mmol) oppløses i 400 ml diklormetan. 3,8 ml (52,0 mmol) tionylklorid tilsettes dråpevis og den oppnådde oppløsning omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsmediet filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den oppnådde rest oppløses i 2 00 ml THF og den således oppnådde oppløsning tilsettes dråpevis til en oppløsning bestående av 7,20 g (47,6 mmol) metyl-4-aminobenzoat, 7,24 ml (52,0 mmol) trietylamin og 150 ml THF. Reaksjonsmediet om-røres i 1 time og 15 min. ved romtemperatur, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 30% etylacetat og 70% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 6,00 g (33%) av den forventede forbindelse i form av et rosa faststoff med et smeltepunkt på 207°C.
<L>H NMR (CDClj) 6 2.38 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.70 (d,
1H, J = 15.5 Hz) , 7.18 til 7.25 (m, 4H) , 7.31 til 7.44
(m, 3H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 2H,
J = 8.8Hz), 7.80 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.97 (d, 2H,
J = 8.8 Hz), 9.48 (s, 1H).
(d) 4- f3- (4 1 -metvlbifenyl -2-yl) - (E) -akrvlovlaminol b enzosyre 2,10 g (5,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 3 (d) og 100 ml THF innføres i en 2 50 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. 5,6 ml (56,0 mmol) vandig 10 N natriumhydrok-
syd tilsettes hurtig og reaksjonsmediet kokes under tilbake-løp i 6 timer etterfulgt av 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet avkjøles, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. 1,82 g (90%) 4 -[3 -(41-metylbifenyl-2-yl)-(E)-akryloylamino]benzosyre samles i form av et hvitt krystallinsk pulver med et smeltepunkt på 265°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.39 (s, 3H) , 6.78 (d, 1H,
J = 15.6 Hz), 7.18 til 7.25 (m, 4H) , 7.32 til 7.44 (m,
3H) , 7.70 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 7.70 til 7.74 (m, 1H) ,
7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.7 Hz),
10.14 (s, 1H) .
Eksempel 4
4- T3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl)-( E)- tioakryloylaminolbenzosyre
(a) metyl- 4- f3-( 4'- metylbifenyl- 2- vi)-( E)- tioakryloylaminol-benzoat
2,50 g (6,7 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 3(d), 1,36 g (3,36 mmol) Lawessons reagens og 60 ml toluen innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. Reaksjonsmediet kokes under tilbakeløp i 1 time, avkjøles og inndampes til tørrhet. Den oppnådde rest tritureres fra en blanding bestående av 50% diklormetan og 50% heptan, filtreres og tørkes. 1,92 g (73%) av den forventede forbindelse
samles i form av et lyseorange pulver med et smeltepunkt på 183°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 7.17 til
7.26 (m, 5H) , 7.37 til 7.49 (m, 3H) , 7.71 (d, 1H,
i J = 7.2 Hz), 7.95 til 8.04 (in, 6H) , 11.28 (s, 1H) .
(b) 4-T3-(4'-metvlbifenyl-2-vl)-(E)-tioakryloy laminol-benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,50 g (3,9 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 4(a), oppnås 1,25 g (86%) 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)-(E)-tio-akryloylaminol benzosyre i form av et orange pulver med et smeltepunkt på 220°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 6 2.39 (s, 3H) , 7.23 til 7.33 (m, 4H) ,
7.39 til 7.42 (m, 2H) , 7.48 til 7.51 (m, 2H) , 7.80 til 7.83 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 8.00 (d, 2H,
J = 8.5 Hz), 8.12 (m, 2H) , 11.91 (s, 1H) , 12.99 (s,
1H) .
Eksempel 5
4 - f 3-(41-metylbifenyl-2-yl)akryloyloksylbenzosyre
(a) allyl- 4- f3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl)-( E)- akrvlovloksyl-benzoat
9,30 g (22,0 mmol) av dicykloheksylaminsaltet oppnådd i den første del av eksempel 3(c) og 100 ml diklormetan innføres i en 1 liter rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. 1,77 ml (24,0 mmol) tionylklorid tilsettes dråpevis og den oppnådde oppløsning omrøres i 1 time og 3 0 min. ved romtemperatur.
Reaksjonsmediet filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 200 ml THF og.den således oppnådde oppløs-ning tilsettes dråpevis til en oppløsning bestående av 7,20 g (47,6 mmol) allyl-4-hydroksybenzoat, 3,34 ml (24,0 mmol) trietylamin og 13 0 ml THF. Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved romtemperatur, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 15% etylacetat og 85% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 4,95 g (55%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 68°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.41 (s, 3H) , 4.81 til 4.84 (m, 2H) ,
5.29 (dd, 1H, J = 10.4/1.3 Hz), 5.41 (dd, 1H,
J = 17.2/1.5 Hz), 5.96 til 6.12 (m, 1H) , 6.59 (d, 1H,
J = 15.9 Hz), 7.21 til 7.28 (m, 6H) , 7.39 til 7.51 (m,
3H) , 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.95 (d, 1H, J =
15.9 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz). (b) 4- T3-( 41- metylbifenyl- 2-yl)-(E)-akryloyloksylbenzosyre 843 mg (5,25 mmol) dietylmalonat og 10 ml THF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm og 170 mg (5,65 mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes i porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 2 0 min. og overføres deretter til en dråpetrakt. Denne oppløsningen tilsettes sakte til en blanding bestående av 2,00 g (5,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 3 (a), 290 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) og 75 ml THF. Reaksjonsmediet omrøres i 20 min. ved romtemperatur, surgjøres ved pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Etter triturering fra minimums-mengden av etylacetat samles 1,50 g (83%) 4-[3-(4<1->metylbifenyl-2-yl)-(E)-akryloyloksy]benzosyre i form av blekbeige flak med et smeltepunkt på 234-236°C.
XH NMR (DMSO D6) 6 2.37 (s, 3H) , 6.90 (d, 1H,
J = 15.9 Hz), 7.23 til 7.33 (m, 6H) , 7.39 til 7.59 (m,
3H) , 7.77 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.99 til 8.07 (m, 3H) ,
13.09 (s, 1H).
Eksempel 6
4- 14-( 4'- metvlbifenyl- 2- yl) buta-l( E) .3(Z)-dienyl1 benzosyre
(a) ( 7.) I (E) -3- (4 1 -met ylbifenyl-2-yl)akrylonitri1
5,40 g (30,5 mmol) dietylcyanometylfosfonat og 20 ml THF innføres i en 2 50 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C og 1,15 g (38,0
mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes deretter i porsjoner. Reaks jonsmediet omrøres i 10 min. ved 0°C og deretter tilsettes en oppløsning bestående av 5,00 g (25,0 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 2(c) oppløst i 20 ml THF dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 15 min ved romtemperatur, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsnings-midlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 2% etylacetat og 98% heptan. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 1,40 g (25%) av (Z) isomeren i form av blekgule krystaller med et smeltepunkt på 80-82°C, og 2,87 g (52%) av (E) isomeren samles i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 95-97°C.
<l>H NMR (CDClj) ((E) isomer): 6 2.43 (s, 3H) , 5.83 (d,
1H, J = 16.7 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d,
2H, J = 7.1 Hz), 7.35 til 7.50 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H,
J = 7.6 Hz).
LH NMR (CDClj) ((Z) isomer): 6 2.41 (s, 3H) , 5.41 (d,
1H, J = 12.0 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.07 til 7.26 (m, 4H) , 7.37 til 7.52 (m, 3H) , 8.14 (d, 1H,
J = 6.7 Hz).
(b) 3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propen-( E)/( Z)- al 1,35 g (6,1 mmol) av (Z) isomeren oppnådd i eksempel 6(a) og 15 ml toluen innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en
nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til -78°C og 8,0 ml (8,0 mmol) av en oppløsning (1 M i toluen) av diiso-butylaluminiumhydrid tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet
omrøres i 1 time ved -7 8°C, hydrolyseres ved anvendelse av mettet natriumkaliumtartratoppløsning og filtreres. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 5% etylacetat og 95%
heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,00 g (74%) av den forventede forbindelse, inneholdende 16% av (E) isomeren.
<l>H NMR (CDClj) ( (Z) isomer): 6 2.41 (s, 3H) , 6.15 (dd,
1H, J = 11.5/8.2 Hz), 7.20 til 7.26 (m, 4H) , 7.36 til 7.60 (m, 5H), 10.05 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
(c) etyl- 4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) buta- 1( E) . 3( Z)- dienyl1 -
benzoat
2,01 g (6,7 mmol) etyl-4-(dietylfosfonometyl]benzoat og 10 ml THF innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en nitrogen-strøm. 270 mg (9,0 mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes i porsjoner og reaksjonsmediet omrøres i 10 min. ved romtemperatur. En oppløsning bestående av 1,00 g (4,5 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 6(b) oppløst i 15 ml THF tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 20 min. ved romtemperatur, 4 ml DMPU tilsettes og omrøring fortsettes i ytterligere 15 min. Reaksjonsmediet surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 1% etylacetat og 99% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 440 mg (26%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.39 (t, 3H, J" = 7.1 Hz), 2.39 (s, 3H) ,
4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.34 til 6.46 (m, 2H) , 6.70
(d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29
(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.35 til 7.51 (m, 7H) , 7.98 (d, 2H,
J = 8.4 Hz) .
(d) 4-f4-(4'-metvlbifenvl-2-yl) buta- l( E) . 3( Z )- dienyl! -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 440 mg (1,2 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 6(c), oppnås 370 mg (90%) 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-1(E),3(Z)-dienyl]benzosyre i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 180-182°C.
lH NMR (DMSO D6) 6 2.32 (s, 3H) , 6.33 til 6.49 (m, 2H) ,
6.85 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.20 til 7.27 (m, 4H) , 7.32
tii 7.49 (m, 5H) , 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H,
J = 8.3 Hz).
Eksempel 7
4-( 4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) buta- l ( E) . 3( E)- dienyl1 benzosyre
(a) ( E) - 3- ( 4 1- metylbifenyl-2-yl) propenal
På en lignende måte som i eksempel 6(b) , idet det startes med 800 mg (3,65 mmol) av (E) isomeren oppnådd i eksempel 6(a), oppnås 42 0 mg (51%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
'H NMR (CDC1,) 6 2.44 (s, 3H) , 6.69 (dd, 1H,
J = 15.9/7.8 Hz), 7.20 til 7.29 (m, 4H) , 7.37 til 7.52
(m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.73 (d, 1H,
J = 7.8 Hz), 9.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
(b) etyl- 4- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) buta-1(E).3(E)- dienyll-benzoat
På en lignende måte som i eksempel 6(c), ved reaksjon av
700 mg (3,15 mmol) av (E) isomeren oppnådd i eksempel 7(a) og 1,32 g (4,4 mmol) etyl-4-(dietylfosfonometyl)benzoat, oppnås 860 mg (74%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 136°C.
lH NMR (CDClj) 6 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.44 (s, 3H) ,
4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.62 til 6.79 (m, 2H) , 6.87 til 6.97 (m, 2H) , 7.26 til 7.35 (m, 7H) , 7.43 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.97 (d, 2H,
J = 8.3 Hz).
(c) 4- T4-( 4'- metylbifenyl-2-yl)buta-l(E).3 (E)-dienyll-benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 860 mg (2,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 7(b), oppnås 500 mg (64%) 4-[4 -(41-metylbifenyl-2-yl)buta-1(E),3(E)-dienyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 244-246°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 5 2.37 (s, 3H) , 6.69 til 6.80 (m, 2H) ,
7.04 til 7.41 (m, 9H) , 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.80
(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 8
4 - f 3 -( 41- metylbifenyl- 2- y1) pro pynoyloksy1 benzosyre
(a) ?. - ( 2 . 2-dibromvinyl) -4 1 -metylbif enyl
5,35 g (20,4 mmol) trifenylfosfin, 3,38 g (10,2 mmol) karbontetrabromid og 3 0 ml diklormetan innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Oppløsningen omrøres i 5 min. ved romtemperatur og en oppløsning bestående av 1,00 g (5,1 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 2(c) oppløst i 10 ml diklormetan tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur, fortynnet kalium-karbonatoppløsning tilsettes for å bringe pH til omtrent 9-10 og blandingen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 3% etylacetat og 97% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,6 0 g (88%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs ol je.
lH NMR (CDClj) 6 2.41 (s, 3H) , 7.21 til 7.23 (m, 5H) ,
7.31 til 7.43 (m, 3H) , 7.65 lil 7.69 (m, 1H) .
(b) 2-etynyl-41-m etylbifenyl
20,00 g (56,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8 (a) og 150 ml THF innføres i en 500 ml trehalset kolbe under en
nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til -78°C og 48 ml (119,0 mmol) n-butyllitium (2,5 N i heksan) tilsettes dråpevis, idet temperaturen opprettholdes under -68°C. Reaksjonsmediet omrøres i 15 min. ved -78°C og 2 N saltsyre tilsettes deretter hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan. Etter avdampning av løsningsmiddelet samles 9,05 g (81%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs ol j e.
<X>H NMR (CDClj) 6 2.39 (s, 3H) , 3.03 (s, 1H) , 7.20 ti!
7.29 (m, 3H) , 7.31 til 7.41 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H,
J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.5 Hz)
(c) metyl-( 4'-metylbifenyl-2-yl)propynoat
5,00 g (25,5 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(b) og 60 ml THF innføres i en 250 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til -78°C og 11,2 ml (29,3 mmol) n-butyllitium (2,5 N i heksan) tilsettes dråpevis, mens temperaturen opprettholdes under -70°C. Reaksjonsmediet omrøres i 15 min. ved -78°C og en oppløsning bestående av 2,26 ml (29,3 mmol) metylklorformiat oppløst i 10 ml THF tilsettes deretter dråpevis. Blandingen omrøres i 1 time og 30 min. ved -78°C og 2 N saltsyre tilsettes hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan. Etter avdampning av løsningsmiddelet samles 5,97 g (93%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
lH NMR (CDClj) 6 2.41 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 7.25 til 7.36 (m, 3H) , 7.41 til 7.53 (m, 4H) , 7.68 (dd, 1H,
J = 7.7/1.0 Hz).
(d) (41-metylbifenyl-2-yl) propynsyre
5,83 g (23,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(c), 10 ml THF, 5 ml metanol og 11,6 ml (116,5 mmol) vandig 10 N natriumhydroksyd innføres i en 250 ml rundbunnet kolbe.
Reaksjonsmediet omrøres i 1 time og 3 0 min. ved romtemperatur og 2 N saltsyre tilsettes deretter hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest tritureres fra heptan, filtreres og tørkes. 5,35 g (97%) av den forventede forbindelse samles i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 114°C.
<*>H NMR (CDClj) 6 2.37 (s, 3H) , 7.29 (d, 2H, J = 7.9 Hz),
7.42 til 7.50 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.72
(d, 1H, J = 7.4 Hz), 13.68 (s, 1H). (e) allyl- 4- T3-( 41- metylbifenyl-2-yl)propynoyloksylbenzoat 1,80 g (7,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(d), 1,4 5 g (8,0 mmol) dicykloheksylamin og 20 ml diklormetan inn-føres i en 250 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm og 0,58 ml (8,0 mmol) tionylklorid tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 5 min. ved romtemperatur, presipitatet filtreres deretter fra og vaskes med diklormetan og filtratet inndampes til tørrhet og tas opp i 15 ml THF. Den således oppnådde oppløsning tilsettes dråpevis til en blanding bestående av 1,35 g (7,6 mmol) allyl-4-hydroksybenzoat, 1,17 ml (8,4 mmol) trietylamin og 20 ml THF. Etter omrøring i 4 timer tilsettes 2 N saltsyre hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 99% heptan og 1% etylacetat. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,50 g (50%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H) , 4.81 til 4.84 (m, 2H) ,
5.30 (dd, 1H, J = 10.4/1.3 Hz), 5.41 (dd, 1H,
J = 17.2/1.4 Hz), 5.96 til 6.11 (m, 1H) , 7.21 til 7.40
(m, 5H) , 7.45 til 7.54 (m, 4H) , 7.73 (dd, 1H,
J = 7.7/1.0 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 11.2 Hz). (f) 4 - f3 -( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propynyloksyl benzosyre 638 mg (3,97 mmol) dietylmalonat og 3 ml THF innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm og 128 mg (4,27 mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes i porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 15 min. ved romtemperatur og den oppnådde oppløsning tilsettes deretter dråpevis til en blanding bestående av 1,50 g (3,78 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(e), 218 mg (0,19 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) og 10 ml THF. Reaksjonsmediet omrøres i 3 0 min. ved romtemperatur, surgjøres til pH 1 med 2 N saltsyre og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 70% heptan og 3 0% etylacetat. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 200 mg (15%) 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)propynyloksy]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 178°C.
'H NMR (DMSO D£) 6 2.37 (s, 3H) , 7.31 (d, 2H,
J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.47 til 7.56 (m,
4H) , 7.65 til 7.71 (m, 1H) , 7.82 (dd, 1H, «J = 7.7 Hz),
8.01 (d, 1H, J- = 8.7 Hz), 13.14 (s, 1H) .
Eksempel 9
4- f4-( 4'-metylbifenyl-2-yl)-(E)/(Z)-but-l- en- 3- ynyll benzo-syrer
(a) ( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propynal
3,83 g (19,5 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(b) og 4 0 ml THF innføres i en 250 ml trehalset kolbe under en
nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til -78°C og B,6 ml (21,5 mmol) n-butyllitium (2,5 N i heksan) tilsettes dråpevis, mens temperaturen opprettholdes under -65°C. Reaksjonsmediet omrøres i 2 0 min. ved -7 8°C og 2,2 6 ml (29,3 mmol) N,N-dimetylformamid tilsettes deretter dråpevis. Blandingen omrøres i 2 timer ved -78°C, den får oppvarmes til -30°C og 2 N saltsyre tilsettes hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter og den vandige fase gjøres basisk ved tilsetning av 10 N natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat. De organiske faser kombineres, vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 95% heptan og 5% etylacetat. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 3,65 g (83%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H) , 7.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz),
7.32 til 7.56 (m, 6H) , 7.70 (dd, 1H, J = 7.1/1.2 Hz),
9.28 (s, 1H).
(b) etyl- 4- f4-( 4■- metylbifenyl-2-vl)but-l-en-(E)/(Z)-3-ynyll benzoat
På en lignende måte som i eksempel 6(c), ved reaksjon av 1,60 g (7,1 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 9(a) og 2,80 g (9,3 mmol) etyl-4 -(dietylfosfonometyl)benzoat, oppnås 2,12 g (80%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje inneholdende 78% av (E) isomeren og 22% ay (Z) isomeren.
'H NMR (CDClj) ( (E) isomer): 6 1.41 (t, 3H, J = 7.0 Hz),
2.43 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.38 (d, lH,
J = 16.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20 til 7.62
(m, 10H), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
'H NMR (CDCl,) ((Z) isomer): 6 1.40 (t, 3H, J = 7.0 Hz),
2.38 (s, 3H), 4.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.96 (d, 1H,
J" = 12.0 Hz), 6.60 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.20 til 7.62
(m, 8H), 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
(c) 4- T4- ( 4 ' - metylbifenyl- 2- yl) - ( F.) I (Z) -but-1 -en- 3- Ynyl 1 -
benzosyrer
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 2,00 g (5,4 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 9(b), og etter oppvarming i 1 time og 30 min. oppnås et gult pulver som identifiseres som å være en blanding av (Z) og (E) isomerene. Denne blandingen separeres ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en løsningsmidddelgradient som går fra ren heptan til en blanding bestående av 50% heptan og 50% etylacetat. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,03 g (55%) 4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)-(E)-but-l-en-3-ynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 225°C og 0,30 g (16%) 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)-(Z)-but-l-en-3-ynyl] benzosyre med et smeltepunkt på 177-179°C.
<*>H NMR (DMSO D6) ((E) isomer): 6 2.38 (s, 3H) , 6.70 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.31 (d,
1H, J = 8.0 Hz), 7.36 til 7.63 (m, 7H) , 7.66 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.03 (s, 1H).
'H NMR (DMSO D6) ((Z) isomer): 5 2.34 (s, 3H) , 6.11 (d,
1H, J = 12.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 7.25 (d,
2H, J = 7.9 Hz), 7.40 til 7.53 (m, 5H) , 7.64 tji 7.95 (m,
5H) .
Eksempel 10
4- T4-( 4'- metylbifenyl-2-yl)buta-l.3-diynyllbenzosyre
(a) 2-brometynyl-4'-metylbifenvl
1,45 g (7,39 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8 (b) , 7,3 5 g (22,2 mmol) karbontetrabromid og 50 ml diklormetan innføres i en 2 50 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C, 17,44 g (66,5 mmol) trifenylfosfin tilsettes deretter og blandingen omrøres i 4
timer ved romtemperatur. Silika tilsettes, blandingen inndampes til tørrhet og produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 750 mg (37%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.41 (s, 3H) , 7.23 til 7.32 (m, 3H) ,
7.35 til 7.42 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56
(d, 1H, J = 7.5 Hz).
(b) metyl- 4- f4-( 41- metylbifenyl-2-yl)buta-1.3-diynyl1benzoat 12 8 mg (1,84 mmol) hydroksylamin-hydroklorid, 4 5 mg (0,46 mmol) kuproklorid (CuCl), 1 ml (15 mmol) etylamin, 20 ml metanol og 128 fil vann innføres i en 50 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 370 mg (2,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 1(b) tilsettes, under omrøring, og blandingen oppvarmes ved 45°C med kraftig omrøring. 750 mg av forbindelsen oppnådd i eksempel 10(a) oppløst i 10 ml metanol tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 24 timer ved 30°C, avkjøles og 2 N saltsyre tilsettes hurtig for å bringe pH til omtrent 1. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsnings-midlene avdampes. Den oppnådde rest tas opp i etyleter, silika tilsettes og blandingen inndampes til tørrhet. Produktet renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 380 mg (47%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 100-102°C.
<L>H NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 7.26 til
7.34 (m, 2H) , 7.39 til 7.47 (m, 2H) , 7.50 til 7.58 (m,
5H), 7.66 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.99 (d, 2H,
J =■ 8.5 Hz) .
(c) 4- f4-( 4'- metylbifenyl-2-yl)buta-l.3-diynyll benznsyrp På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 340 mg (0,97 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 10(b), oppnås 300 mg (93%) 4 -[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-1,3 - diynyl]benzosyre i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 217-219°C.
<*>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 7.30 til 7.34 (m, 2H) ,
7.39 til 7.44 (m, 2H) , 7.50 til 7.55 (m, 5H) , 7.66 (d,
1H, J = 7.4 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
Eksempel 11
4- T4-( 3- fluor- 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- vnyl1 - ^nzosyre
(a) metyl- 2 - fluor- 6 - j odbenzoat
5,0 0 g (18,8 mmol) 2 - fluor-6-jodbenzosyre og 30 ml DMF innføres i en 100 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen avkjøles til 0°C og 62 mg (20,7 mmol) av 80% natriumhydrid tilsettes i porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved romtemperatur og 1,76 ml (28,2 mmol) metyljodid tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved romtemperatur og deretter tilsettes vann og etyleter. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 50% heptan og 50% diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 5,08 g (97%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
'K NMR (CDClj) 6 3.98 (s, 3H) , 7.09 til 7.16 (m, 2H) ,
7.61 til 7.68 (m, 1H) . (b) metyl-3-fluor-41-metylbifenvl-2-karboksyl at På en lignende måte som i eksempel 2(b), idet det startes med 3,2.g (23,6 mmol) 4-metylfenylboronsyre, 5,08 g (18,1 mmol) metyl-2-fluor-6-jodbenzoat oppnådd i eksempel 11(a), 629 mg (0,54 mmol) tetrakis(trifenyl)fosfinpalladium(0) og 23,6 ml vandig 2 M kaliumkarbonatoppløsning, oppnås 4,14 g (93%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 62-65°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.38 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) , 7.05 til 7.28 (m, 6H) , 7.38 til 7.47 (m, 1H) .
(c) (3-fluor-4<1->metylbifenyl-2-yl)metanol
På en lignende måte som i eksempel 6(b), idet det startes med 3,34 g (13,7 mmol) av fluoresteren oppnådd i eksempel 11(b), oppnås 2,95 g (100%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 76-78°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.82 (dt, 1H, J = 6.3/1.3 Hz), 2.41 (s,
3H) , 4.65 (dd, 2H, J = 6.3/1.7 Hz), 7.04 til 7.12 (m,
2H) , 7.23 til 7.37 (m, 5H) .
(d) 3- fluor-41-metylbifenyl-2-karboksaldehvd
2,16 g (10,0 mmol) av fluoralkoholen oppnådd i eksempel 11 (c), 17,39 g manganoksyd og 150 ml diklormetan blandes sammen i en 500 ml rundbunnet kolbe. Reaksjonsmediet omrøres i 20 timer ved romtemperatur, manganoksydet filtreres deretter fra og diklormetanet avdampes Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 30% heptan og 70% diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,47 g (69%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 7.11 til 7.29 (m, 5H) ,
7.52 til 7.61 (m, 2H) , 9.94 (s, 1H) . (e) . 2-(( E)- 2- iodvinyl)-3-fluor-4 1 -metylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,47 g (6,26 mmol) 3 - fluor-41-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 11(d), oppnås 770 mg (36%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<X>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 6.95 (d, 1H, J =
15.1 Hz), 7.01 til 7.17 (m, 2H) , 7.21 til 7.31 (m, 7H) .
(f) metvl-4-f4-(3-fluor-4-metvlbifenvl-2-vl)hu t- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzoat
770 mg (2,28 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-3-fluor-4'-metylbifenyl og 50 ml piperidin innføres suksessivt i en rundbunnet kolbe.
En oppløsning bestående av 548 mg (3,4 mmol) metyl-4-etynylbenzoat og 50 ml piperidin tilføres dråpevis. 132 mg (0,11 mmol) tetrakis(trifenyl)fosfinpalladium(O) tilsettes og reaksjonsmediet omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles i vann og ekstraheres med etylacetat og den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 90% heptan og 10% etylacetat. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 490 mg (58%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 92°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.53 (d,
1H, J = 16.6 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 7.05 til 7.13 (m, 2H) , 7.21 til 7.28 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H, J =
8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(g) 4- T4-( 3- fluor- 4'- metylbifen vl- 2- vl) but- 3- en-( E)- T- ynyl 1 -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 490 mg (1,3 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel ll(f), oppnås 450 mg (95%) 4 - [4-(3 - fluor-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget krystallinsk faststoff med et smeltepunkt på 202°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.43 (s, 3H) , 6.52
(d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 7.05
til 7.13 (m, 2H) , 7.21 til 7.31 (m, 5H) , 7.46 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 12
4- T4-( 4. 41- dimetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en- 1- ynyl 1 benzosyre
(a) metyl- 2- hydroksy- 5- metylbenzoat
20,60 g (135,4 mmol) 2-hydroksy-5-metylbenzosyre oppløses i 6 70 ml metanol i en 1 liter rundbunnet kolbe. 6,7 ml svovel-
syre tilsettes dråpevis og reaksjonsmediet kokes under tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling avdampes metanol, deretter tilsettes is og blandingen ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 20,87 g (93%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.28 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) , 6.88 (d,
1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, J = 8.5/2.2 Hz), 7.62
(d, 1H, J = 1.8 Hz).
(b) metyl- 5- metyl- 2 - trifluormetansulfonyloksybenzoat
13,48 g (81,13 mmol) metyl-2-hydroksy-5-metylbenzoat oppnådd i eksempel 12(a), 22,42 g (162,3 mmol) kaliumkarbonat og 135 ml DMF innføres i en 500 ml rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen avkjøles til 0°C og 22,0 g 4-nitrotrifluormetansulfonyloksybenzen oppløst i 80 ml DMF tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer og 3 0 min. ved romtemperatur og deretter tilsettes vann og etyleter. Produktet ekstraheres med etyleter og den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 23,89 g (99%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 7-. 18 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.4/2.3 Hz), 7.89
(d, 1H, J = 2 . 1 Hz) .
(c) metyl- 4. 4'- dimetylbifenyl- 2- karboksylat 12,37 g (91,0 mmol) 4-metylfenylboronsyre, 22,61 g (75,8 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 12(b), 6,43 g
(151,6 mmol) litiumklorid, 91 ml vandig kaliumkarbonatopp-løsning (2 M) og 680 ml toluen innføres i en trehalset kolbe. Reaksjonsmediet avgasses ved gjennombobling av argon, 2,63 g (2,27 mmol) tetrakis(trifenyl)fosfinpalladium(0) tilsettes og
blandingen oppvarmes ved 90°C i 5 timer. Reaksjonsmediet helles i vann og ekstraheres med etyleter, den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 20% diklormetan og 80% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene oppnås 18,26 g (96%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
lK NMR (CDCl,) 6 2.39 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 3.65 (s,
3H) , 7.19 til 7.34 (m, 6H) , 7.61 (s, 1H) .
(d) ( 4. 41- dimetylbifenyl- 2- yl) metanol
160 ml etyleter og 2,81g(74,l mmol) litiumaluminiumhydrid innføres i en 1 liter trehalset kolbe. Reaksjonsmediet avkjøles til 0°C og 17,81 g (74,1 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 12(c) oppløst i 160 ml etyleter innføres deretter dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved 0°C, 1,4 0 g litiumaluminiumhydrid tilsettes og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Mediet avkjøles til 0°C, mettet natriumkloridoppløsning tilsettes deretter dråpevis, blandingen filtreres gjennom Celite og vann og etyleter tilsettes. Produktet ekstraheres med etyleter og den organiske fase vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. 15,48 g (98%) av den forventede forbindelse samles i form av en gul ol j e.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.59 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.39 (s, 3H) ,
2.40 (s, 3H) , 4.59 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.13 tir 7.27
(m, 6H), 7.35 (s, 1H).
(e) 4.4'-dimetylbifenyl-2-karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 11(d), idet det startes med.14,80 g (69,7 mmol) av alkoholen oppnådd i eksempel 12(d), oppnås 14,27 g (97%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 61-67°C.
'H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 7.18 til 7.26 (m, 4H), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.44 (dd, 1H,
J = 7.9/1.6 Hz), 7.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
(f) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 4. 4'- dimetylbifenvl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3,00 g (14,3 mmol) 4,4'-dimetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 12(e), oppnås 4,47 g (93%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.40 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 6.72 (d,
1H, J = 14.7 Hz), 7.18 tii 7.32 (m, 8H) .
(g) metyl- 4- T4-( 4. 4'- dimetylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1 -
ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 4,00 g (12,0 mmol) 2 -((E)-2-jodvinyl)-4,41-dimetylbifenyl oppnådd i eksempel 12(f) med 1,74 g (10,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 400 mg (10%) av den forventede forbindelse i form av gule flak med et smeltepunkt på 95-97°C.
<X>H NMR (CDCl,) 6 2.41 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 6.34 (d, 1H. J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.13 til 7.26 (m, 6H) , 7.45 (s, 1H) , 7.47 (d,
2H, J = 8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(h) 4- f4-( 4. 4'- dimetylfenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynvll -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 360 g (1,0 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 12(g), oppnås 240 mg (74%) 4 -[4 -(4,41-dimetylfenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 217°C.
<l>H NMR (DMSO Ds) 6 2.25 (s, 6H)\ 6.50 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.05 til 7.18
(m, 6H) , 7.42 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.55 (s, 1H) , 7.79
(d, 2H, J = 8.32 Hz).
Eksempel 13
4-f4-(5,4'-dimetvlbifenyl-2-yl) but- 3- en- l- ynyl1 benzosyre
(a) metyl-2 -hydroksy-4-mety lbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 12(a), idet det startes med 30,43 g (200,0 mmol) 2-hydroksy-4-metylbenzosyre, og etter koking under tilbakeløp i 72 timer, oppnås 29,49 g (89%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske som krystalliserer sakte, med et smeltepunkt på 20-2 5°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.34 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.69 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.70 (d, 1H,
J = 8.1 Hz).
(b) metyl- 4- metyl- 2 - trifluormetansulfonyloksybenzoat
På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet det startes med 9,97 g (60,0 mmol) metyl-2-hydroksy-4-metylbenzoat oppnådd i eksempel 13(a), oppnås 13,0 g (73%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.45 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 7.09 (s,
1H), 7.27 (dd, 1H, J = 7.9/2.9 Hz), 7.98 (d, 1H,
j = 8.0 Hz).
(c) metyl-5.4<1->dimetylbifenyl-2-karboksylat På en lignende måte som i eksempel 12(c), idet det startes med 7,11 g (52,3 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 13,0 g (43,6 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 13(b), oppnås 10,15 g (97%) av den forventede forbindelse i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 86-88°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.39 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3.65 (s,
3H) , 7.16 til 7.24 (m, 6H) , 7.74 (d, 1H, J = 7.7 Hz).
(d) (5.4<1->dimetylbifenyl-2-yl)metanol
På en lignende måte som i eksempel 12(d), idet det startes med 10,08 g (42,0 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 13(d), oppnås 8,21 g (92%) av den forventede forbindelse i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 71-73°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.66 (t, 1H, «7 = 5.9 Hz), 2.37 (s, 3H) ,
2.39 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 7.09 (s, 1H),
7.15 til 7.27 (m, 5H) , 7.39 (d, 1H, J = 7 . 8 Hz).
(e) 5. 4'- dimetylbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 11(d), idet det startes med 8,17 g (38,5 mmol) av alkoholen oppnådd i eksempel 13(d), oppnås 7,62 g (94%) av den forventede forbindelse i form av en blekgul olje.
lH NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 7.23 til 7.29 (m, 6H), 7.93 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 9.94 (d, 1H,
J = 0.7 Hz).
(f) 2- ( ( E) - 2-- iodvinyl) - 5, 4' - dimetylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3,00 g (14,3 mmol) 5,4<1->dimetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 13 (e), oppnås 3,69 g (77%) av den forventede forbindelse i form av en orange olje som vil anvendes direkte for det etterfølgende trinn.
(g) metyl- 4- f4-( 5. 41- dimetylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1-ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 3,69 g (11,0 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-5,4<1->dimetylbifenyl oppnådd i eksempel 13 (f) med 1,60 g (10,0 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 1,00 g (27%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 123-125°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.40(s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.92 (s,
3H) , 6.30 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H,
J 16.3 Hz), 7.13 til 7.26 (m, 6H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.5 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(h) 4- [ 4- ( 5. 4 ' - dimetylbi f envl - 2 - vi) hut - 3- en- ( F ) - 1- vnyl 1 -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,00 g (2,7 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 13 (g) , oppnås 920 mg (97%) 4 - [4-(5,41-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 269-271°C.
'H NMR (CDCl,) 6 2.14 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 6.37 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.90 (s,
1H) , 6.98 til 7.01 (m, 1H) , 6.99 (d, 2H, J = 8.0 Hz),
7.32 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 (d, 1H, J" = 8.1 Hz),
7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 12.94 (br s, 1H).
Eksempel 14
4- U-( 6. 4'- dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1- vnvl 1 benzosyre
(a) metyl- 2- hydroksy- 3- metylbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 12(a), idet det startes med 30,43 g (200,0 mmol) 2-hydroksy-3-metylbenzosyre, og etter koking under tilbakeløp i 6 døgn, oppnås 27,71 g (83%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.34 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.69 (dd,
1H, J = 8.2/1.1 Hz), 6.79 (s, 1H), 7.70 (d, 1H,
J = 8.1 Hz) , 10.70 (s, 1H) . (b) metyl- 3-metyl-2-trifluormetansulfonvlo ksvbenzoat På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet.det startes med 13,29 g (80,0 mmol) metyl-2-hydroksy-3-metylbenzoat oppnådd i eksempel 14(a), oppnås 11,69 g (49%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<*>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 7.34 (t,
1H, J = 7.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 7.81
(dd, 1H, J = 7.7/1.8 Hz).
(c) mptyl-6■41-dimetylbifenyl-2-karboksyl at På en lignende måte som i eksempel 12(c), idet det startes med 6,3 9 g (47,0 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 11,69 g
(39,2 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 14(b), oppnås 3,60 g (91%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDCl,) 6 2.10 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 3.57 (s,
3H), 7.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 2H,
J = 7.8 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H,
J = 7.5/0.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J = 7.6/0.9 Hz).
(d) ( 6. 4'- dimetylbifenyl- 2- yl) metanol
På en lignende måte som i eksempel 12(d), idet det startes med 8,60 g (35,8 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 14(c) , oppnås 7,59 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.47 (br s, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 2.41 (s,
3H), 4.37 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.06 (d, 2H,
J = 7.9 Hz), 7.19 til 7.36 (m, 7H) .
(e) 6. 4'- dimetylbifenyl- 2- karboksaldehvd
På en lignende måte som i eksempel 11(d), idet det startes med 7,59 g (35,75 mmol) av alkoholen oppnådd i eksempel 14(d), oppnås 7,09 g (94%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<L>H NMR (CDClj) 6 2.14 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 7.12 (d,
2H, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37 (t, 1H,
J = 7.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 7.4/0.5 Hz), 7.84 (d,
1H, J = 7.7 Hz), 9.71 (s, 1H).
(f) 2- ( ( E)- 2- iodvinyl)- 6. 4'- dimetylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3,00 g (14,3 mmol) 6,4'-dimetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 14(e), oppnås 3,06 g (64%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<X>H NMR (CDClj) 6 2.11 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 6.60 (d,
1H, J = 14.8 Hz), 6.99 til 7.05 (m, 3H) , 7.24 til 7.35
(m, 4H) , 7.52 til 7.59 (m, 1H) .
(g) metyl-4-f4-(6.4'-dimetylbi fenyl-2-yl)but-3-e n-( E)- 1 -
ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 3,06 g (9,2 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl-6,4'-dimetylbifenyl oppnådd i eksempel 14(f) med 2,20 g (13,7 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 2,40 g (71%) av den forventede forbindelse i form av gule krystaller med et smeltepunkt på 67°C.
<*>H NMR (CDClj) 6 2.06 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 3.92 (s,
3H), 6.25 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.79 (d, 1H,
J = 16.3 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 til 7.26
(m, 4H) , 7.44 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.51 til 7.57 (m,
1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(h) 4- f4-( 6. 4'- dimetylbifenyl- 2- vl) but- 3- en-( E)- l- vnyl 1 -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 700 mg (1,9 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 14(g), oppnås 580 mg (86%) 4 -[4 -(6,4'-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av gule krystaller med et smeltepunkt på 238°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO Ds) 6 2.06 (s, 3H) , 2.44
(s, 3H), 6.25 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.79 (d, 1H,
J = 16.3 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.24 til 7.28
(m, 4H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.49 til 7.52 (m,
1H), 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 15
4- T4-( 4- hydroksy- 4'- metylbifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre
(a) 2- hydroksy- 5- metoksymetoksvbenzaldehvd
15,00 g (108,6 mmol) 2,5-dihydroksybenzaldehyd og 180 ml diklormetan innføres i en trehalset kolbe. Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C, 20,8 ml diisopropyletylamin tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved 0°C i 15 min. 9,0 ml (119,0 mmol) metylklormetyleter tilsettes deretter dråpevis og reaksjonsmediet omrøres i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles i en 1 N HCl/etyleter blanding og ekstraheres med etyleter, den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 10% etyleter og 90% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 4,42 g (22%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 36-41°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.50 (s, 3H) , 5.15 (s, 2H) . 6.91 til 6.95 (m, 1H) , 7.22 til 7.27 (m, 2H) , 9.85 (d, 1H,
J = 0.35 Hz) , 10.72 (s, 1H) . (b) 2 - formyl- 4- metoksymetoksyfenyltri fluormetansulfonat På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet det startes med 3,70 g (20,3 mmol) 2-hydroksy-5-metoksymetoksybenzaldehyd oppnådd i eksempel 15(a), oppnås 2,65 g (41%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske som vil anvendes direkte for det etterfølgende trinn. (c) 4- metoksymetoksY- 41- metylbifenvl-2-karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 12 (c) , idet det startes med. 1,37 g (10,1 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 2,65 g (8,4 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 15(b), oppnås 1,92 g (89%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 58-63°C.
'H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 5.26 (s,
2H) , 7.21 til 7.25 (m, 4H) , 7^30 (dd, 1H,
J = 8.5/2.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J" = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H,
J = 2.6 Hz) , 9.94 (s, 1H) . (d) 2-((E)-2-iodvinYl)-4-metoksymetoksv-4■-metvlbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,92 g (7,5 mmol) 4-metoksymetoksy-4<1->metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 15(c), oppnås 2,00 g (70%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) b 2.41 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 5.22 (s,
2H) , 6.75 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.98 til 7.29 (m, 7H) ,
7.35 (d, 1H, J = 14.8 Hz).
(e) metyl- 4- f4-( 4- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3-en-(E)-1-ynyll benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 2,00 g (5,3 mmol) 2-((E)-jodvinyl)-4-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 15(d) med 766 mg (4,8 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 880 mg (44%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 89-91°C.
<l>H NMR (CDClj) 5 2.42 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 5.24 (s, 2H) , 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.05 til 7.09 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.19 til 7.27
(m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(f) 4- T4-( 4- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll be nzos yre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 170 mg (0,41 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 15(e), oppnås 110 mg (69%) 4-[4-(4-metoksymetoksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 216°C.
'H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSOD6) 6 2.42 (s, 3H) , 3.43
(s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.95
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J 8.7/2.4 Hz),
7.10 til 7.19 (m, 5H) , 7.22 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37
(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.3 Hz).
Eksempel 16
4- T4-( 5- hydroksy- 4'- metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre
(a) 2- hydroksy-4-metoksymetoksybenzaldehvd
På en lignende måte som i eksempel 15(a), idet det startes med 20,00 g (144,8 mmol) 2,4-dihydroksybenzaldehyd, oppnås 21,05 g (80%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 58-64°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.49 (s, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 6.60 til 6.68 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.74 (s, 1H),
11.38 (s, 1H) . (b) 2- formyl- 5- metoksymetoksyfenyltrifluormetansulfonat På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet det startes med 6,67 g (36,6 mmol) 2-hydroksy-4-metoksymetoksybenzaldehyd oppnådd i eksempel 16(a), oppnås 8,03 g (70%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs væske.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.51 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H) , 7.05 (d,
1H, J = 2.2 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.8/2.1 Hz), 7.94
(d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.14 (s, 1H) . (c) 5- metoksymetoksY-4■-metylbifenvl-2-karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 12(c), idet det startes med 4,17 g (30,7 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 8,03 g (25,6 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 16(b), oppnås 6,19 g (95%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<l>H NMR (CDClj) 5 2.43 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 5.26 (s,
2H), 7.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd, 1H,
J = 8. 1/ 2. A Hz), 7.26 til 7.28 (m, 4H) , 8.01 (d, 1H,
■ J = 8.7 Hz), 9.86 (d, 1H, J = 0.5 Hz).
(d) 2-((E)-2-iodvinyl)-5-metoksymetoksv-4'-metylbi fenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 6,20 g (24,2 mmol) 5-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 16(c), oppnås 5,60 g (60%) av den forventede forbindelse i form av en rød olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.34 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.12 (s,
2H) , 6.51 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.87 til 7.01 (m, 2H) ,
7.12 til 7.18 (m, 5H) , 7.23 (d, 1H, J = 14.9 Hz).
(e) metyl- 4-f4-(5-metoksymetoksy-4'-metvlbifenyl-2- yl) but- 3-en-( E)- 1- ynyll benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 5,60 g (14,7 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-5-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 16(d) med 2,14 g (13,4 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 2,51 g (45%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 96-98°C.
<L>H NMR (CDClj) 6 2.43 (e, 3H) , 3.49 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 5.22 (s, 2H) , 6.24 (d, 1H, J = 16.2 Hz),6.98 til 7.07 (m, 3H) , 7.26 (s, 4H) , 7.46 (d, 2H, J" = 8.4 Hz),
7.60 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
(f) 4-( 4-( 5- metoksymetoksy-41-metvlbifenyl-2-vi)bu t- 3- en-( E)- 1- ynyl1 benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 500 mg (1,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 16(e), oppnås 400 mg (83%) 4 -[4-(5-metoksymetoksy-41-metylbifenyl-2 - yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 235°C.
<L>H NMR (DMSO D6) 6 2.38 (s, 3H) , 3.40 (S, 3H) , 5.27 (s,
2H) , 6.52 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.90 (d, 1H,
J = 16.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.07 (dd, 1H,
J = 8.7/2.4 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H,
J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2H, J" = 8.3 Hz), 7.80 (d, 1H,
J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.13 (br s,
1H) .
Eksempel 17
4- f4-( 6- hydroksy- 41- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en- ( E)- 1-ynyll benzosyre
(a) 2 - formyl- 6- metoksyfenyltri fluormetansulfonat
På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet det startes med 1,4 0 g (9,2 mmol) 2-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd, oppnås 1,70 g (65%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.97 (s, 3H) , 7.32 (dd, 1H,
J = 7.8/1.7 Hz), 7.44 til 7.55 (m, 2H) , 10.25 (s, 1H) . (b) 6- metoksy- 4'- metylbifenyl- 2-karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 12(c), idet det startes med 6,34 g (46,7 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 11,00 g (38,7 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 17(a), oppnås 7,75 g (88%) av den forventede forbindelse i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 63-65°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.79 (s, 3H) , 7.16 til 7.23 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.27 (d, 2H,
J = 8.1 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.61 (dd, 1H,
J = 7.9/1.1 Hz), 9.74 (s, 1H).
(c) 6- hydroksy- 4'- metylbifenyl-2-karboksa ldehyd
950 mg (4,2 mmol) 6-metoksy-4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 17(b), 1,41 g (16,8 mmol) natriumtio-etoksyd og 2 0 ml DMF innføres i en rundbunnet kolbe. Mediet
oppvarmes ved 150°C i 2 timer, avkjøles, helles i en 1 N HCl/etyleter blanding og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved triturering fra en blanding bestående av 10% etyleter og 90% heptan. Etter tørking i en ovn under vakuum samles 550 mg (61%) av den forventede forbindelse i form av et orangefarget pulver med et smeltepunkt på 170-171°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.45 (s, 3H) , 5.14 (br s, 1H) , 7.22 til 7.27 (m, 3H) , 7.35 til 7.43 (m, 3H) , 7.60 (dd, 1H,
J = 7.7/1.2 Hz), 9.74 (s, 1H). (d) 6- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl- 2-karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 15(a) , idet det startes med 4,35 g (20,5 mmol) 6-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 17 (c), oppnås 4,31 g (82%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver.
<X>H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 5.09 (s,
2H), 7.22 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H,
J = 8.2 Hz), 7.38 til 7.45 (m, 2H) , 7.64 til 7.71 (m,
1H), 9.74 (s, 1H). (e) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 6- metoksymetoksy-41-metylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 4,30 g (16,8 mmol) 6-metoksymetoksy-41-metylbif:enyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 17(d), oppnås 3,74 g (58%) av den forventede forbindelse i form av en orange olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 5.03 (s,
2H) , 6.67 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.09 til 7.41 (m, 8H) .
(f) metyl-4-f4-(6-metoksymetoksv-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3 -
en-(E)-1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 3,74 g (9,8 mmol) 2- ( (E)-jodvinyl)-6-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 17(e), med 1,89 g (11,8 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 900 mg (22%) av den forventede forbindelse i form av et blekorange pulver med et smeltepunkt på 98-100°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H), 5.04 (s, 2H), 6.28 (d, 1H, «7 = 16.2 Hz), 6.83 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.16 (d,
1H, J = 8.3 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.32 til 7.36
(m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H,
J = 8.2 Hz) .
(g) 4-T4-(6-metoksymetoksy-41-metvlbifenvl-2-vi)but-3-en-(E)-1-vnyll benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med
200 mg (0,48 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 17(f), oppnås 165 mg (87%) 4-[4-(6-metoksymetoksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 185-187°C.
<X>H NMR (DMSO D6) 6 2 . 38 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , <5.07> (s,
2H), 6.58 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.68 (d, 1H,
J = 16.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.18 (d, 1H,
J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.35 (t, 1H,
J = 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 13.13 (br s,
1H) .
Eksempel 18
4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2-yl)pent-3-en-(E)-1-y nvll benzosyre
(a) 1-( 4'- metylbifenyl- 2- yl)etanon
På en lignende måte som i eksempel 2(b), idet det startes med 15,00 g (75,0 mmol) 2-bromacetofenon og 13,3 g (98,0 mmol) 4-metylfenylboronsyre oppnådd i eksempel 2(a), oppnås 15,10 g (95%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.02 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) , 7.24 (s,
4H) , 7 .37 til 7.56 (m, 4H) . (b) 3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 2- en-( E)- nitril På en lignende måte som i eksempel 6 (a), idet det startes med 13,00 g (61,8 mmol) av ketonet oppnådd i eksempel 18(a), 16,40 g (93,0 mmol) dietylcyanometylfosfonat, 3,15 g (105,0 mmol) av 80% natriumhydrid og 160 ml THF, oppnås 14,40 g (100%) av den rå forventede forbindelse i form av en brun ol j e.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.97 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 2.40 (s, 3H) ,
5.35 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.16 til 7.46 (m, 8H) .
(c) 3-( 4■- metylbifenvl- 2- yl) but- 2- en-( E)- al
På en lignende måte som i eksempel 6(b) , idet det startes med 14,4 g (61,7 mmol) av nitrilet oppnådd i eksempel 18(b), oppnås 16,00 g (75% netto) av den rå forventede forbindelse i form av en gul olje inneholdende omtrent 2 5% utgangsmaterial <l>H NMR (CDClj) 6 2.04 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 2.39 (s, 3H) ,
6.16 (dd, 1H, J = 8.1/1.3 Hz), 7.17 til 7.45 (m, 8H) , 10 .01 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
(d) 2-( 4. 4- dibrom- l- metylbuta- l-( E)- 3- dienyl)- 41- metyl -
bifen<y>l
På en lignende måte som i eksempel 8(a) , idet det startes med 11,00 g (46,5 mmol) av aldehydet oppnådd i eksempel 18(c), 48,80 g (186,0 mmol) trifenylfosfin, 30,87 g (93,1 mmol) karbontetrabromid og 300 ml diklormetan, oppnås 16,70 g (91%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje som krystalliserer sakte.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.62 (d, 3H, J = 1.3 Hz), 2.39 (s, 3H) ,
6.18 (dd, 1H, J = 10.7/1.4 Hz), 6.75 (d, 1H,
J = 13.7 Hz), 7.12 til 7.37 (m, 8H) .
(e) 4'-metvl-2-(1-metyl but-1-en-(E)-3- vnyl ) hif^ nyl
På en lignende måte som i eksempel 8(b), idet det startes med 5,00 g (12,7 mmol) av dibromforbindelsen oppnådd i eksempel 18(d) og 10,7 ml n-butyllitium (2,5 N i heksan), oppnås 3,25 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.80 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 3.18 (d,
1H, J = 2.3 Hz), 5.56 tit 5.57 (m, 1H) , 7.10 til 7.33 (m,
8H) .
(f) metyl- 4- U- ( 4 1 - metylbif enyl- 2- yl) pent - 3- en- ( E) - l- ynyl 1 -
benzoat
3,00 g (13,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 18(e), 3,4 0 g (13,0 mmol) metyl-4-jodbenzoat og 4 0 ml trietylamin innføres suksessivt i en rundbunnet kolbe. Reaksjonsmediet avgasses med nitrogen i 20 min. og 250 mg Cul og 360 mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid tilsettes deretter. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 3 timer, helles i vann, surgjøres med 1 N saltsyre og ekstraheres med etyleter, den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 90% etylacetat og 10% heptan. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 2,43 g (50%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.88 (d, 3H, J = 1.0 Hz), 2.38 (s, 3H) ,
3.92 (s, 3H) , 5.82 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.14 til 7.40
(m, 8H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 2H,
J = 8.4 Hz) .
(g) 4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) pent- 3- en-( E)- l- ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 2,40 g (6,5 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 18(f), oppnås 1,20 g (52%) 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)pent-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 261-265°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 6 1.88 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 5.82 (d,
1H, J = 1.0 Hz), 7.25 til 7.43 (m, 8H) , 7.56 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 19
4- f3-( 4 ' - metylbifenyl- 2- yl) propynoylaminol benzosyre
(a) allyl- 4- f3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propynoylaminolbenzoat På en lignende måte som i eksempel 8(e), idet det startes med 3,30 g (14,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 8(d) og 1,98 g (11,0 mmol) allyl-4-aminobenzoat, oppnås 900 mg (20%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje.
lH NMR (CDCl,) 5 2.41 (s, 3H) , 4.79 til 4.81 (m, 2H) ,
5.28 (dd, 1H, J = 10.4/1.2 Hz), 5.39 (dd, 1H,
J = 17.2/1.5 Hz), 5.95 til 6.10 (m, 1H) , 7.25 til 7.33
(m, 3H) , 7.39 til 7.62 (m, 6H) , 7.73 (s, 1H) , 8.00 (d,
2H, J = 8.6 Hz).
(b) 4- f3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propynoylaminol benzosyre
På en lignende måte som i eksempel 3(d), idet det startes med 500 mg (1,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 19(a), oppnås 3 50 mg (77%) 4-[3-(4<1->metylbifenyl-2-yl)propynoyl-amino]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 184-188°C.
<l>H NMR (DMSO DJ 6 2.37 (s, 3H) , 7.30 (d, 2H,
J = 7.9 Hz), 7.45 til 7.64 (m, 5H) , 7.71 til 7.79 (m,
3H) , 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 11.06 (s, 1H) , 12.83
(br s, 1H).
Eksempel 20
4- r3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propyntioylaminolbenzosyre
(a) allyl- 4- f3 -( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propyntioylaminol-benzoat
På en lignende måte som i eksempel 4(a), idet det startes med 310 mg (0,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 19(a), oppnås 160 mg (50%) av den forventede forbindelse i form av en rød olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.40 (s, 3H) , 4.82 (d, 2H, J = 5.6 Hz),
5.29 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.42 (dd, 1H,
J = 17.2/1.5 Hz), 5.99 til 6.10 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) ,
7.12 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 til 7.26 (m, 4H) , 7.42 til 7.44 (m, 2H) , 7.49 til 7.57 (m, 2H) , 8.08 (d, 2H,
J = 8.5 Hz).
(b) 4- f3-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) propyntioylaminol benzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 100 mg (0,24 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 20 (a), oppnås 90 mg (90%) 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)propyntioyl-amino]benzosyre i form av et gulorange pulver med et smeltepunkt på 170°C (spalting).
lH NMR (DMSO D£) 6 2.36 (s, 3H) , 7.14 (s, 1H) , 7.28
(br s, 6H) , 7.46 til 7.68 (m, 4H) , 8.00 (d, 2H,
J- = 8 .2 Hz) .
Eksempel 21
4-f4-(3'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l- ynyllbenzosyre
(a) 3'- metylbifenyl- 2- karboksaldehyd
3,85 g (28,0 mmol) 3-metylbenzenboronsyre, 3,50 g (18,9 mmol) 2-brombenzaldehyd, 18,9 ml (37,8 mmol) vandig kaliumkarbonat-oppløsning (2 M) og 75 ml dimetoksyetan innføres i en trehalset kolbe. Blandingen avgasses ved romtemperatur ved gjennombobling av argon i 1 time, og 1,09 g (0,95 mmol) tetrakis(trifenyl)fosfinpalladium(O) tilsettes deretter og blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer og 40 min. Reak-sjonsmediet avkjøles, helles i vann og ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding av 5%
etylacetat og 95% heptan. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 3,70 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en blekgul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 7.17 til 7.20 (m, 1H) ,
7.24 til 7.27 (m, 1H) , 7.35 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.39 til 7.67 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz), 8.02 (dd,
1H, J = 7.6/1.4 Hz), 9.99 (s, 1H).
(b) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 3'- metylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,4 5 g (7,38 mmol) 3'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 21(a), oppnås 2,10 g (89%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.34 (s, 3H) , 6.65 (d, 1H, J =
14.8 Hz), 6.91 til 7.38 (m, 9H) .
(c) metyl- 4- U- ( 3 ' - metylbi f enyl-2-vi) but - 3-en- (F.) - l- ynyl 1 -
benSQflt
På en lignende måte som i eksempel l(e), ved reaksjon av 2,10 g (6,55 mmol) 2 -(2 -jodvinyl)-3'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 21(b) med 1,05 g (6,55 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 520 mg (22%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) 6.35 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.17 til 7.38 (m, 7H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.68
(m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(d) 4- T4-(3'-metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyl 1 benzosyrt På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 520 mg (1,47 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 21(c), oppnås 370 mg (74%) 4 -[4-(3'-metylbifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et
smeltepunkt på 211°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 5 2.43 (s, 3H) , 6.36
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.12
til 7.23 (m, 3H) , 7.29 til 7.48 (m, 4H) , 7.46 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.65 til 7.69 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H,
J = 8.3 Hz).
Eksempel 22
4- T4-( 21- metylbifenyl- 2-yl)but-3-en-(E)-1-vnvll benzosyre
(a) 2'- metylbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes
med 3,86 g (28,4 mmol) 2-metylbenzenboronsyre og 3,50 g (18,9 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 2,50 g (67%) av den forventede forbindelse i form av en svakt gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.10 (s, 3H) , 7.17 til 7.38 (m, 5H) ,
7.47 til 7.53 (m, 1H) , 7.63 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz),
8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.75 (d, 1H,
J = 0.6 Hz).
(b) 2 -(( E)- 2- iodvinyl)- 21- metylbifenvl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,00 g (10,2 mmol) 2<1->metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 22 (a), oppnås 3,26 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.04 (s, 3H) , 6.70 (d, 1H,
J = 14.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.09 til 7.49
(m, 8H) .
(c) metyl-4- f4-( 2'-metylbife nyl- 2- yl) but- 3- en-( E) - 1- ynyll -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1 (e), ved reaksjon av
3,26 g (10,2 mmol) 2 -(2-jodvinyl) - 21-metylbifenyl oppnådd i eksempel 22(b) med 1,63 g (10,2 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 3 60 mg (10%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.07 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.32 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.13 til 7.57 (m, 7H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 til 7.70
(m, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
(d) 4-f4-(2■-metylbi fenyl- 2- Yl) but- 3- en-( E)- 1- vnvl1 benzosyra På en lignende måte som i eksempel 1 (f), idet det startes med 360 mg (1,02 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 22 (c) , oppnås 222 mg (64%) 4-[4 -(2'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 250°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO Ds) <5 2.07 (s, 3H) , 6.33
(d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.12
to 7.19 (m, 2H) , 7.27 til 7.46 (m, 5H) , 7.44 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.67 til 7.71 (m, 1H) , 7.96 (d, 2H,
J = 8.3 Hz) .
Eksempel 23
4-f4-(4'-klorbifenyl-2-yl)but - 3-en-1-ynyl1 be nzosyre
(a) 4'-klorbifen<y>l-2-karboksaldeh<y>d
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 5,0 0 g (31,9 mmol) 4-klorbenzenboronsyre og 3,94 g (21,3 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 4,40 g (95%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 5 7.32 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 til 7.55
(m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (dd, 1H,
J = 7.5/1.5 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.97
(s, 1H) .
(b) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 41- klorbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,50 g (11,5 mmol) 41-klorbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 2 3(a), oppnås 2,40 g (61%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 6.76 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.24 til 7.47
(m, 9H).
(c) metyl-4-T4-(4'-klorbifenvl-2-vi)but-3-en-(E)-l-ynyl1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 2,40 g (7,0 mmol) 2 -((E)-2-jodvinyl)-4'-klorbifenyl oppnådd i eksempel 23(b) med 1,03 g (6,4 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 970 mg (41%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult faststoff med et smeltepunkt på 135°C.
lH NMR (CDCl,) 6 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d, 1H,
J = 16.2 Hz),7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 til 7.45
(m, 7H) , 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 til 7.67
(m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(d) 4- f4-( 4'- klorbifenyl- 2- yl)hut-3- en-( E)- l- ynyl1 benzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 0,97 g (26,01 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 23(c), oppnås 880 mg (94%) 4-[4-(4'-klorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et blekgult faststoff med et smeltepunkt på 27 3°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 6.15 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.05 til 7 . 18
(m, 7H) , 7.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.43 til 7.46 (m,
1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 24
4- f4-( 31- klorbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyl1 benzosyre
(a) 31- klorbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 5,00 g (31,9 mmol) 3-klorbenzenboronsyre og 3,94 g (21,3 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 4,39 g (95%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 7.23 til 7.27 (m, 1H) , 7.37 til 7.45 (m,
4H) , 7.50 til 7.56 (m, 1H) , 7.64 (dd, 1H,
J = 7.5/1.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J" = 7.7/1.4 Hz),
9.98 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
(b) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 31- klorbifenvl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,50 g (11,5 mmol) 3'-klorbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 24(a) , oppnås 1,85 g (47%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 6.77 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 7.19 til 7.47
(m, 9H).
(c) metyl- 4- f4-( 3'- klorbifenyl- 2- yl) but-3-en-( E)- l- ynyl1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 1,85 g (5,4 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-3'-klorbifenyl oppnådd i eksempel 24(b) med 791 mg (4,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 900 mg (49%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 120-125°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.91 (s, 3H) , 6.36 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20 til 7.30
(m, 2H) , 7.35 til 7.42 (m, 5H) , 7.48 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.5 Hz).
(d) 4- f4-( 31- klorhifenyl- 2- vl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll benzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes mec 900 mg (24,1 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 24(c), oppnås 800 mg (92%) 4 -[4 -(3'-klorbifenyl-2-yl)but - 3-en- (E) -1-ynyl]benzosyre i form av et blekgult faststoff med et smeltepunkt på 212°C.
<*>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 6.38 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22 til 7.51
(m, 7H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 til 7.70 (m,
1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 25
4- U-( 4'- fluorbifenYl- 2- yl) but- 3-en-(E)-1-vnvllbenzosyre
(a) 4'- fluorbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 4,3 6 g (31,1 mmol) 4 - fluorbenzenboronsyre og 3,84 g (20,7 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 4,09 g (98%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) <5 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.17 til 7.54
(m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.02 (dd, 1H,
J = 1. 1/ 1. I Hz), 9.97 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
(b) 2- ( ( E)- 2- iodvinyl)- 4'- fluorbifenvl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,50 g (12,4 mmol) 4'-fluorbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 25(a), oppnås 2,69 g (66%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje som vil anvendes direkte for det etterfølgende trinn.
(c) metyl- 4-( 4-( 4'- fluorbifenyl-2-yl)bu t - 3- en-( E)- 1- ynyll-benzoat
På en lignende måte som i eksempel l(e), ved reaksjon av 2,69 g (8,3 mmol) 2 -((E)- 2 -jodvinyl)-4'- fluorbifenyl oppnådd i eksempel 25(b) med 1,20 g (7,5 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 1,20 g (45%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 113°C.
<l>H NMR (CDCl,) 5 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 til 7.19
(m, 2H) , 7.25 ti| 7.40 (m, 5H) , 7.48 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.62 til 7.68 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
(d) 4- T4- ( 4 ' - fluorbifenyl-2-vl)but-3-en- (E) -1 -vnvl 1 hp. nzoayrp
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,20 g (33,7 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 25(c), oppnås 1,12 g (97%) 4- [4-(4'-fluorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E) - 1-ynyl]benzosyre i form av et blekgult faststoff med et
smeltepunkt på 2 2 0°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 6.36 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.12 til 7.19
(m, 2H) , 7.27 til 7.40 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H) , 7.99 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
Eksempel 26
4- f4-( 4'- propylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) 4'- propylbifenyl-2-karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21 (a), idet det startes med 3,40 g (20,7 mmol) 4-propylbenzenboronsyre og 2,56 g (13,8 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 2,07 g (67%) av den forventede forbindelse i form av en svakt gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.70 (m, 2H,
J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 7.29 til 7.32 (m,
4H) , 7.44 til 7.66 (m, 2H) , 7.61 (dd, 1H,
J = 7.5/1.5 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 6.5/1.3 Hz), 9.99
(s, 1H).
) (b) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 41- propylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,06 g (9,1 mmol) 4'-propylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 26(a), oppnås 2,14 g (67%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<5><l>H NMR (CDCl,) 6 1.00 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.69 (m, 2H,
J = 7.6 Hz), 2.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 6.73 (d, 1H,
J = 14.8 Hz), 7.21 til 7.48 (m, 9H) .
(c) metyl- 4- U-( 4'- propylbifenvl-2-vi)but-3-en-(R)-1- ynyl1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 2,14 g (6,1 mmol) 2-(2-jodvinyl)-4'-propylbifenyl oppnådd i eksempel 26(b) med 980 mg (6,1 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 760 mg (32%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.72 (m, 2H,
J = 7.4 Hz), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.91 (s, 3H),
6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.26 til 7.31 (m, 4H) , 7.33 til 7.38 (m, 3H) , 7.48 (d,
2H, J- = 8.4 Hz), 7.64 til 7.67 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
(d) 4- f4- ( 4'- propylbifenyl-2-vl)but-3-en-(E)-1-vnvll -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 760 mg (2,0 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 26 (c), oppnås 670 mg (91%) 4-[4-(41-propylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E) - l-ynyl]benzosyre i form av et grønnaktig pulver med et smeltepunkt på 198°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 1.00 (t, 3H,
J = 7.3 Hz), 1.64 til 1.79 (m, 2H) , 2.66 (t, 2H,
J = 7.4 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.27 til 7.38 (in, 7H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H,
J = 8 .4 Hz) .
Eksempel 27
i 4- f4-( 4'- vinylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) 4'- vinylbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a) , idet det startes med 5,00 g (33,8 mmol) 4-vinylbenzenboronsyre og 4,17 g (22,5 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 4,33 g (92%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 5.24 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.75 (dd,
1H, J = 18.2/0.6 Hz), 6.69 (dd, 1H, J = 17.6/10.9 Hz),
7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.31 til 7.58 (m, 2H) , 7.42
(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 7.5/1.4 Hz),
7.94 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz), 9.91 (s, 1H).
(b) 2-(( E)- 2-- iodvinyl)- 4'- vinylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,50 g (12,0 mmol) 4<1->vinylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 27 (a) , oppnås 2,08 g (52%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<*>H NMR (CDCl,) <5 5 .30 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.82 (d, 1H,
J = 17.6 Hz), 6.69 til 6.83 (m, 1H) , 6.75 (d, 1H,
J" = 14.7 Hz), 7.24 til 7.50 (m, 9H) .
(c) metyl- 4- f4-( 4'- vinylbifen yl- 2- vi) but- 3- en-( E)- 1- ynyl 1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 2,08 g (6,3 mmol) 2 -((E)-2-jodvinyl)-4'-vinylbifenyl oppnådd i eksempel 27(b) med 912 mg (5,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 960 mg (45%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 136°C.
LH NMR (CDCl,) 6 3.91 (s, 3H) , 5.31 (d, 1H,
J = 11.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 6.35 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.79 (dd, 1H, J = 17.6/10.9 Hz), 7.09 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.31 til 7.39 (m, 5H) , 7.46 til 7.52
(rn, 4H) , 7.64 til 7.68 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz) .
(d) 4- f4-( 4'- vinylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-vnvl1 benzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 960 mg (26,3 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 27(c), oppnås 910 mg (98%) 4- [4-(4'-vinylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult faststoff med et smeltepunkt på 254-257°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO Ds) 5 4 . 67 (d, 1H,
J = 10.9 Hz), 5.20 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.77 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.14 (dd, 1H, J = 17.6/10.9 Hz), 6.39 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.66 til 6.76 (m, 4H) , 6.81 6.84
(m, 3H) , 6.88 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.04 til 7.08 (m,
1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Eksempel 28
4- T4-( 4'- metoksymetoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) 4-metoksymetoksybrombenzen
48,84 g (282,3 mmol) 4-bromfenol, 150 ml THF og 150 ml DMF innføres i en trehalset kolbe. Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C, 11,74 g (366,9 mmol) av 75% natriumhydrid tilsettes i porsjoner og blandingen omrøres ved 0°C i 1 time. 25,0 ml (310,5 mmol) metylklormetyleter tilsettes dråpevis og reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsmediet helles i en 1 N HCl/etylacetat blanding og ekstraheres med etylacetat, den organiske fasen dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 63,85 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en beigefarget olje.
lH NMR (CDCl,) 6 3.46 (s, 3H) , 5.14 (s, 2H) , 6.92 (d,
2H, J = 9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
(b) 4- metoksymetoksybenzenboronsyre
På en lignende måte som i eksempel 2(a), idet det startes med 63,81 g (293,0 mmol) 4-metoksymetoksybrombenzen oppnådd i eksempel 28(a), oppnås 35,42 g (80%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 122°C.
lH NMR (CDCl,) 6 3.52 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H) , 7.14 (d,
2H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
(c) 41- metoksymetoksybifenyl- 2- karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 21 (a), idet det startes med 14,00 g (9,3 mmol) 4-metoksymetoksybenzenboronsyre oppnådd i eksempel 28(b) og 11,56 g (6,2 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 13,10 g (87%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.51 (s, 3H) , 5.24 (s, 2H) , 7.14 (d,
2H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40 til 7.49
(m, 2H), 7.60 (dd, 1H, J = 7.5/1.5 Hz), 8.00 (dd, 1H,
J = 7.6/1.1 Hz), 10.00 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
(d) 2-(( E)- 2- iodvinyl)-4'-metoksymetoksybifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 13,10 g (54,0 mmol) 4'-metoksymetoksybifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 28 (c), oppnås 5,51 g (28%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
'H NMR (CDCl,) 6 3.54 (s, 3H) , 5.24 (s, 2H) , 6.73 (d,
1H, J = 14.8 Hz), 7.04 til 7.12 (m, 3H) , 7.22'til 7.44
(ru, 6H) .
(e) metyl- 4- f4-( 4'- metoksymetoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)-1- ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1 (e), ved reaksjon av 5,51 g (15,1 mmol) 2-(2-jodvinyl)-4'-metoksymetoksybifenyl oppnådd i eksempel 28(d) med 2,19 g (13,7 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 3,42 g (63%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 76-80°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.54 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 5.24 (s,
2H) , 6.34 (d, 1H, J" = 16.2 Hz), 7.08 til 7.14 (m, 2H) ,
7.26 til 7.37 (rn, 5H) , 7.49 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97
(d, 2H, J = 8.3 Hz).
(f) 4- f4- ( 4 ' - metoksYmetoksybiferiYl- 2- Yl) but-3-en- (E) -1 -
ynyllbenzosYre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 850 mg (2,13 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 28(e), oppnås 490 mg (60%) 4 -[4 -(4'-metoksymetoksybifenyl-2-yl)but - 3- en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et
smeltepunkt på 209-213°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 3.30 (s, 3H), 5.01
(s, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.85 (d, 1H,
J = 16.0 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H,
J = 8.6 Hz), 7.08 til 7.13 (m, 3H) , 7.25 (d, 2H,
J" = 8.2 Hz), 7.26 til 7.28 (m, 1H) , 7.41 til 7.43 (m,
1H), 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Eksempel 2 9
4- U-( 31- metoksymetoksybifenyl- 2- Yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) 3- metoksymetoksybrombenzen
På en lignende måte som i eksempel 28(a), idet det startes med 48,84 g (282,3 mol) 3-bromfenol og 25,00 g (310,5 mmol) metylklormetyleter, oppnås 65,00 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.48 (s, 3H) , 5.15 (s, 2H) , 6.92 til 7.00 (m, 2H) , 7.10 til 7.18 (m, 4H) , 7.18 til 7.22 (m,
2H) .
(b) 3- metoksymetoksybenzenboronsyre
På en lignende måte som i eksempel 2(a), idet det startes med 65,00 g (299,4 mmol) 3-metoksymetoksybrombenzen oppnådd i eksempel 29(a), oppnås 30,20 g (67%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 4 5°C.
lH NMR (CDClj) 6 3.54 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 7.26 tii 7.54 (m, 3H) , 7.86 til 7.90 (m, 1H) .
(c) 3'- metoksymetoksybifenyl-2-karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 15,00 g (100,0 mmol) 3-metoksymetoksybenzenboronsyre oppnådd i eksempel 2 9(b) og 12,3 3 g (66,6 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 7,60 g (31%) av den forventede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<L>H NMR (CDCl,) 6 3.51 (s, 3H) , 5.22 (s, 2H) , 7.01 (d,
1H, J = 7.5 Hz), 7.07 til 7.14 (m, 2H) , 7.36 (d, 1H,
J = 7.8 Hz), 7.41 til 7.53 (m, 2H) , 7.62 (dd, 1H,
J = 7.5/1.5 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.7/1.2 Hz), 10.01
(s, 1H) .
(d) 2-(( E)- 2- jodvinyl)- 3'- metoksymetoksybifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 7,60 g (31,4 mmol) 3<1->metoksymetoksybifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 29(c), oppnås 4,25 g (37%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje.
<l>H. NMR (CDClj) 6 3.51 (s, 3H) , 5.22 (s, 2H) , 6.73 (d,
1H, J = 14.8 Hz), 6.95 (il 7.07 (m, 3H) , 7.30, tit 7.43
(m, 5H) .
(e) metyl- 4- T4-( 3'- metoksymetoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)-1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 11(f), ved reaksjon av 6,96 g (17,5 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-3<1->metoksymetoksy-bif enyl oppnådd i eksempel 29(d) med 5,59 g (34,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 1,84 g (2 5%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 102°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.50 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 5.22 (s,
2H) , 6.98 Hl 7.09 (m, 4H) , 7.35 til 7.40 (m, 4H) , 7.47
(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.67 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
(f) 4- f4-( 3'- metoksymetoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynvllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 450 mg (1,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 29(e), oppnås 420 mg (93%) 4 -[4-(3'-metoksymetoksybifenyl-2-yl)but - 3- en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 213°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 3.50 (s, 3H) , 5.23
(s, 2H) , 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.98 til 7.08 (m,
3H) , 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.34 til 7.42 (m, 4H) ,
7.46 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.65 tj| 7.68 (m, 1H) , 7.98
(d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 30
4- f4-( 2- tiofen-3-yl-fenyl)but-3-en-(E)-1-ynyl 1 benzosyre
(a) 2- tiofen- 3- ylbenzaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 5,15 g (40,2 mmol) 3-tiofenboronsyre og 4,96 g (26,8 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 4,08 g (81%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 7.18 til 7.20 (m, 1H) , 7.28 til 7.30 (m,
1H) , 7.44 til 7.50 (m, 3H) , 7.60 (dd, 1H, J = 7.0/
1.5 Hz), 8.00 (dd, 1H, J = 6.9/1.6 Hz), 10.11 (s, 1H) . (b) 2- ( ( E) - 2-- iodvi nyl) - 2 - 1 iof en- 3- ylbenzen På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 2,50 g (13,3 mmol) 2-tiofen-3-ylbenzaldehyd oppnådd i eksempel 30(a), oppnås 2,74 g (66%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 5 6.74 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.14 tji 7.44
(m, 7H), 7.50 (d, 1H, J = 14.8 Hz).
(c) metyl-4-f4-(2-tiofen-3-vlfenyl)but- 3- en-( E) - l- ynyl1 -
bena<p>at
På en lignende måte som i eksempel 1(e) , ved reaksjon av 2,74 g (8,8 mmol) 2 - (2-jodvinyl)-2-tiofen-3-ylbenzen oppnådd i eksempel 30(b) med 1,41 g (8,8 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 950 mg (31%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 89-91°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.91 (s, 3H) , 6.33 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.17 til 7.36 (m, 7H) , 7.49 (d. 2H, J =
8.3 Hz), 7.61 til 7.63 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H, J =
8.3 Hz).
(d) 4-(4-(2-tiofen-3-ylfenyl)but-3-en-(E) -1-vnyl 1 b enzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 950 mg (2,8 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 30(c), oppnås 880 mg (96%) 4- [4-(2-tiofen-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 218°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO Ds) 6 6.38 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22 til 7.51
(m, 6H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.66 til 7.70 (m,
1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
)
Eksempel 31
4-f4-(2 -tiofen-2-ylfenyl)but- 3- en-( E)- 1- ynyll benzosyre
(a) 2-tiofen-2-ylbe nzaldehyd
5 På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 4,19 g (32,7 mmol) 2-1iofenboronsyre og 4,04 g (21,8 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 3,65 g (89%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 7.07 til 7.09 (m, 1H) , 7.14 til 7.17 (m,
1H) , 7.46 lii 7.57 (m, 3H) , 7.61 (dd, 1H, J = 7.0/
1.3 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 7.7/1.4 Hz), 10.19 (d, 1H,
J" = 0 .7 Hz) .
(b) 2-(( E)- 2- iodvinyl)- 2- tiofen-2-ylbenzen
På en lignende måte som i eksempel 1(d) , idet det startes med 2,50 g (13,3 mmol) 2-tiofen-2-ylbenzaldehyd oppnådd i eksempel 31(a), oppnås 3,17 g (76%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje som vil anvendes direkte for det etterfølgende trinn.
(c) metyl- 4- f4-( 2 - tiofen- 2- vlfenyl)bu t- 3- en-( E)- l- ynyl1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av
3,17 g (10,2 mmol) 2-(2-jodvinyl)-2-tiofen-2-ylbenzen oppnådd i eksempel 31(b) med 1,63 g (10,2 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 555 mg (16%) av den forventede forbindelse i form av et gult faststoff med et smeltepunkt på 100°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d, 1H, J =
15.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.08 til 7.14 (m,
1H) , 7.30 til 7.46 (m, 5H) , 7.50 (d, 2H, J = 8.3 Hz),
7.61 til 7.63 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
(d) 4- 14- (2-tiofen-2- ylfenyl)but-.-3-en- (R) -1-y nyl 1 benzosyre På en lignende måte som i eksempel 1 (f), idet det startes med
550 mg (1,6 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 31 (c),
i oppnås 530 mg (100%) 4-[4-(2-1iofen-2-ylfenyl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 221°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 6.37 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.11 (s, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 til 7.17 (m,
1H) , 7.34 til 7.47 (m, 5H) , 7.50 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
7.62 til 7.66 (m, 1H) , 8.00 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
Eksempel 32
4-T4-(41-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-vnyll bsn zosyrp
(a) metyl- 4- f4-( 4'- hydroksybifenyl- 2- yl)but-3- en-( E)- 1 -
ynyl1benzpat
1,95 g (4,9 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 28(e), 20 ml metanol og 20 ml THF innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 2,62 ml (48,9 mmol) konsentrert svovelsyre som en oppløsning i 20 ml metanol tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres i 16 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes vann, blandingen ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med heptan, og deretter med en blanding bestående av 20% etylacetat og 80% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 1,50 g (86%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 13 0°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.92 (s, 3H) , 4.96 (s, 1H) , 6.34 (d,
1H), J = 16.2 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.09 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.26 til 7.37 (m, 3H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.62 til 7.66
(m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
(b) 4- U-( 41- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- l- ynyl1 -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 660 mg (1,9 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 32(a), oppnås 610 mg (96%) 4 -[4 -(4'-hydroksybifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 235°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 6.27 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 6.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.00 (d, 1H, J =
16.3 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.18 til 7.26 (m,
3H) , 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.54 til 7.58 (m, 1H) ,
7.88 (d, 2H, J = Q.3 Hz), 9.10 (s, 1H).
Eksempel 33
4- f4- ( 4 ' -metoks ybifenyl-2-Yl)but-3-en- (E) -1-vnvll benzosyrp.
(a) metyl- 4- T4-(4'-metoksYbifenvl-2-vi)but-3-en-(E)-l-YnY1 1 -
benzoat
420 mg (1,2 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 32(a), 20 ml DMF og 20 ml THF innføres i en 100 ml trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen avkjøles og 49 mg (1,5 mmol) av 75% natriumhydrid i olje tilsettes i porsjoner. Reaksjonsmediet omrøres i 4 0 min. ved romtemperatur og en oppløsning bestående av 81 /il (1,3 mmol) metyljodid oppløst i 5 ml DMF tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsmediet om-røres i 3 timer ved romtemperatur, vann tilsettes deretter, blandingen ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. 470 mg (100%) av den forventede forbindelse samles i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 190°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.88 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.08 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 tj|
7.38 (m, 2H) , 7.43 til 7.50 (m, 1H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.63 til 7.70 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.7 Hz) .
(b) 4- U-( 41- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E) - 1- ynyll -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 430 mg (1,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 33 (a) , oppnås 390 mg (94%) 4 -[4 -(4'-metoksybifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 2 53°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 3.88 (s, 3H) , 6.35
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.08
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 til 7.40 (m, 3H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.63 til 7.67
(m, 1H), 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 34
4- f 4 - ( 4 ■ -propoksybifenvl-2-yl )but-3-en- (E) -1- ynvll benzosyre
(a) metyl-4 - U- (4 ' -propoksybif enyl-2-yl) but-3-en - ( F) -1 -
ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 33(a), idet det startes med 420 mg (1,2 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 32 (a) og 127 jzl (1,3 mmol) n-propyljodid, oppnås 460 mg (98%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 110-113°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (q, 2H,
J = 1. 2 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz),
6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.92 til 7.00 (m, 3H) , 7.11
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.29 til 7.35 (m, 4H) , 7.48 (d,
2H, J = 8.3 Hz), 7.62 til 7.69 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H, J =
8.4 Hz) .
(b) 4- f4-( 4'- propoksybifenyl- 2-yl)but-3-en-(E)- 1- ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 460 mg (1,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 34(a), oppnås 400 mg (90%) 4 -[4 -(4'-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 23 5°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO Ds) & 1.07 (t, 3H,
J = 7.4 Hz), 1.85 (m, 2H, J = 7.0 Hz), 3.99 (t, 2H,
J- = 6.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.99 (d, 2H,
J = 8.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.27 (d, 2H,
J = 8.6 Hz), 7.32 til 7.38 (m, 3H) , 7.47 (d, 2H, J
8.3 Hz), 7.63 til 7.66 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H, J =
8.3 Hz).
Eksempel 3 5
4- f4- ( 3 1 - hydroksybifenyl- 2- yl) but-3-en- (E) -1-vnvll benzosyre
(a) metyl- 4- U- ( 3 '- hydroksybifenvl- 2- vi) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 1,3 9 g (3,5 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 32 (a) , oppnås 1,17 g (95%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 120-125°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.91 (s, 3H) , 5.02 (s, 1H) , 6.35 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.82 til 6.93 (m, 3H) , 7.10 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.39 (m, 4H) , 7.48 (d, 2H,
J = 8.5 Hz), 7.64 til 7.67 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.5 Hz) .
(b) 4- T4-( 3'- hydroksybifenvl- 2- yl) but-3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 450 mg (1,3 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 35(a), oppnås 420 mg (97%) 4-[4-(3 '-hydroksybifenyl-^2-yl) but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 219°C.
'H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 6.34 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 6.80 til 6.91 (m, 3H) , 7.13 (d, 1H,
J = 16.3 Hz), 7.24 til 7.37 (m, 4H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.63 til 7.65 (m, 1H) , 7.99 (d, 2H,
J = 8.3 Hz) .
Eksempel 3 6
4- f4-( 31- metoksybifenyl- 2- yl)but-3-en-(E)-1- ynyl! benzosyre
(a) metvl-4-T4-(3'-metnksybifenvl-2-vl)but-3- en-( El- 1- ynyll-benzoat
På en lignende måte som i eksempel 33(a), idet det startes med 360 mg (1,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 35 (a) og 70 jxl (1,1 mmol) metyljodid, oppnås 370 mg (100%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 105°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.85 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.35 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.89 til 6.96 (m, 3H) , 7.10 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.34 til 7.39 (m, 4H) , 7.48 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.62 til 7.64 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz).
(b) 4-[ 4-( 31- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- l- ynyl1 -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel 1(f), idet det startes med 370 mg (1,0 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 36(a), oppnås 330 mg (92%) 4 -[4 -(3'-metoksybifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 214°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 5 3.85 (s, 3H) , 6.3 5
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.88 til 6.97 (m, 3H) , 7.08 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.40 (m, 4H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.65 til 7.68 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H,
J =8.2 Hz).
Eksempel 37
4- f4-( 3'- propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-vnyl 1 be nzosyre
(a) metyl- 4 - f4- ( 3 ' - propoksybifenyl-2-yl) but- 3- en- ( F.) - 1 -
ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 33(a), idet det startes med 360 mg (1,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 35 (a) og 109 ptl (1,1 mmol) n-propyljodid, oppnås 400 mg (99%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.82 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.91 (s, 3H) ,
3,97 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
6.87 til 6.95 (m, 3H) , 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.31
til 7.39 (m, 4H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 «il 7.67
(m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(b) 4- f4-( 31- propoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 400 mg (1,0 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 37(a), oppnås 330 mg (86%) 4 - [4-(3'-propoksybifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 177°C.
<X>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 1.03 (t, 3H,
J = 7.4 Hz), 1.83 (m, 2H, J = 7.1 Hz), 3.97 (t, 2H,
J = 6.6 Hz), 6.35 (d, 1H, J = IS . 2 Hz), 6.89 til 6.95
(m, 3H) , 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.38 (m,
4H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 til 7.67 (m, 1H) ,
7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 3 8
4- f4-( 4'- metyl- 4- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) metyl-4-[4-(4'-metyl-4-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-( E)- 1- ynyll benzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 700 mg (1,7 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 15(e), oppnås 630 mg (100%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 205°C.
<l>H NKR (CDCl,) 6 2.41 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 6.30 (d,
1H, J = 16.1 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 8.4/2.4 Hz), 7.14
til 7.30 (m, 6H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 2H,
J = 8.4 Hz) , 8.59 (s, 1H) .
(b) 4- f4-( 4'- metyl- 4- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 270 mg (0,7 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 38(a), oppnås 210 mg (85%) 4-[4-(41-metyl-4-hydroksybifenyl-2-yl) - but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 2 85°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.32 (s, 3H) , 6.24
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 8.3/2.2 Hz),
6.91 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.01 til 7.05 (m, 2H) , 7.09
(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d,
2H, J = 8.3 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.29 (br s,
1H) .
Eksempel 3 9
4-( 4-( 4'- metyl- 4- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll - benzosyre
(a) metyl- 4- T4-( 41- metyl-4-metoksvbifenvl-2-yl)but-3- en-( E) -
1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 3 3 (a), idet det startes med 180 mg (0,49 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 38(a) og 79 mg (0,56 mmol) metyljodid, oppnås 140 mg (75%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 111°C.
'H NMR (CDClj) 5 2.42 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.94 (dd, 1H, J =
8.5/2.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 1H,
J = 2.6 Hz), 7.19 til 7.26 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H, J = 8.3
Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
(b) 4- f4- ( 4 1 - metyl- 4- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( El - 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 140 mg (0,37 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 39(a), oppnås 110 mg (81%) 4 -[4 -(4'-metyl-4-metoksybifenyl-2-yl)but - 3- en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 225°C.
<*>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D5) 6 2.37 (s, 3H) , 3.85
(s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.95 (d, 1H, J =
16.3 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.5/2.3 Hz), 7.16 til 7.30
(m, 5H), 7.38 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 8.2
Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 13.14 (br s, 1H).
Eksempel 40
4- f4-( 4'- metyl- 4- propoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll - benzosyre
(a) metyl- 4- U- ( 4 '- metyl- 4- propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-( E) - 1- ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 33 (a), idet det startes med 180 mg (0,49 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 38(a) og 95 mg (0,56 mmol) n-propyljodid, oppnås 131 mg (65%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 87°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (m, 2H,
J = 7.2 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, 2H,
J = 6.6 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.93 (dd, 1H,
J = 8.5/2.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d,
1H, J = 2.5 Hz), 7.19 til 7.25 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J" = 8.3 Hz).
(b) 4- f4-( 4'- metyl- 4- propoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 131 mg (0,32 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 40 (a) , oppnås 126 mg (100%) 4- [4-(41-metyl-4-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 181°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.85 (m, 2H,
J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J = 6.5 Hz),
6.34 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.93 (dd, 1H,
J = 8.4/2.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.16 (d,
1H, J = 2.4 Hz), 7.20 til 7.27 (m, 5H) , 7.50 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 41
4- f4-( 41- metyl- 5- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E) - l- ynyl 1 - benzosyre
(a) metyl- 4- f4 - ( 4 '- metyl- 5- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 2,00 g (4,8 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 16(e), oppnås 1,57 g (88%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 166°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO Ds) 6 2.42 (s, 3H) , 3.91
(s, 3H), 6.18 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J =
2.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.24 (s, 4H), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53
(d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.99 (s,
1H) .
(b) 4- f4-( 41- metyl- 5- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 700 mg (1,9 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 41(a), oppnås 500 mg (75%) 4 -[4 -(4'-metyl-5-hydroksybifenyl-2 - yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 230-232°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.38 (s, 3H) , 6.42
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.83
(dd, 1H, J = 8,6/2.4 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz),
7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz),
7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz),
7.90 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 9.95 (br s, 1H), 13.10 (br s,
1H) .
Eksempel 42
4- T4-( 4'- metyl- 5- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
(a) metyl- 4 - ( 4- ( 4 ' - metyl-5-metoksybifenyl-2-yl)but- 3- en- ( E) -
1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 33(a), idet det startes med 400 mg (1,1 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 41(a) og 185 mg (1,3 mmol) metyljodid, oppnås 420 mg (100%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 13 0°C.
'H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 6.22 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.82 (d, 1H, J =
2.7 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 8.7/2.7 Hz), 7.03 (d, 1H,
J = 16.2 Hz), 7.26 (s, 4H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(b) 4- f4- ( 4 ' - metyl- 5- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en- ( E) - 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 420 mg (1,1 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 42 (a), oppnås 300 mg (74%) 4 -[4 -(41-metyl-5-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 258-260°C.
lK NMR (DMSO D6) 6 2.38 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 6.50 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.82 (d, 1H, J" = 2.5 Hz), 6.90 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 8.8/2.4 Hz), 7.23
(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.53 (d,
2H, J = 8.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.91 (d, 2H,
J = 8.2 Hz), 13.12 (br s, 1H).
Eksempel 43
4- U- (4 ' -metyl-5-propo ksybif enyl-2-yl) but-3-e n- ( E) - l- ynyl 1 - benzosyre
(a) metyl-4-l"4- (4 1-metyl-5-propoksybifenyl-2-yl)bn t- 3- en-(E)-1-ynyll benz oat
På en lignende måte som i eksempel 33(a), idet det startes
med 350 mg (0,95 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 41(a) og 194 mg (1,1 mmol) n-propyljodid, oppnås 410 mg (100%) av den forventede forbindelse i form av gule krystaller med et smeltepunkt på 107°C.
<*>H NMR (CDClj) 6 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.82 (m, 2H,
J = 7.2 Hz), 2.43 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.96 (t, 2H(
J = 6.6 Hz), 6.21 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.82 (d, 1H,
J = 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.6/2.6 Hz), 7.03 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.25 (s, 3H), 7.45 (d, 2H, J =
8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.96 (d, 2H, J =
9.4 Hz), 8.02 til 8.05 (m, 1H) .
(b) 4- f4- ( 4 ' - metyl- 5-propoksybifenyl-2- yl) but- 3- en- ( F.) - 1 -
ynyll benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f) , idet det startes med 400 mg (0,97 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 43(a), oppnås 270 mg (71%) 4 - [4 -(4'-metyl-5-propoksybifenyl-2-yl).but-3-en-(E)-l-ynyl] benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 255-257°C.
<l>H NMR (DMSO Ds) 6 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.73 (m,
2H, J = 7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 3.99 (t, 2H, J =
6.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J =
2.5 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.98 (dd, 1H, J =
8.7/2.3 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 2H, J =
8.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J =
8.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 44
4-f4-(4'-metyl-6-hydroksyhi fenvl-2-vi)but-3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre
(a) metyl- 4- f4-( 4'- metyl- 6- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E) - l- ynyl1benzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 700 mg (1,7 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 17 (f), oppnås 620 mg (99%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 110°C.
<l>H NMR (CDC13) 6 2.46 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.92 (s,
1H), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.77 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 6.95 til 6.99 (m, 1H) , 7.20 (d, 2H, J =
8.0 Hz), 7.25 til 7.27 (m, 2H) , 7.36 (d, 2H, J =
7.8 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J =
8.4 Hz) .
(b) 4- f4-( 41- metyl- 6- hydroksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynyl1 benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 350 mg (0,95 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 44(a), oppnås 300 mg (90%) 4-[4 -(41-metyl-6-hydroksybifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 234-236°C.
LH NMR (DMSO D6) 6 2.37 (s, 3H) , 6.51 (d, 1H, J =
16.3 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 6.92 (d,. 2H, J =
7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 til 7.31 (m,
4H), 7.52 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 2H, J =
8.2 Hz), 9.41 (br s, 1H).
Eksempel 45
4-T4-(4'-metyl-6-metoksybifenyl-2-vl)but-3-e n-( E)- l- ynyl 1 - benzosyre
(a) metvl-4- f4- (4 ■ - metvl- 6- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en- ( R ) -
1-vnyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 3 3(a), idet det startes med 270 mg (0,73 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 44 (a) og 50 ( il (0,80 mmol) metyljodid, oppnås 270 mg (98%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 116-118°C.
<L>H NMR (CDCl,) 5 2.43 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H), 6.29 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 7.1/1.9 Hz), 7.14 (d, 2H,
J = 8.0 Hz), 7.25 til 7.36 (m, 4H) , 7.45 (d, 2H, J =
8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(b) 4- f4- ( 41- metyl- 6- metoksybifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 270 mg (0,72 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 45(a), oppnås 240 mg (92%) 4-[4-(4<1->metyl-6-metoksybifenyl-2-yl)but-3- en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av beigefargede flak med et smeltepunkt på 235-236°C.
lH NMR (DMSO D6) 6 2.37 (s, 3H) , 3.66 (s, 3H) , 6.57 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.04 til 7.09 (rn, 3H) , 7.25 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.33 til 7.47
(m, 2K), 7.52 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J =
8.3 Hz) , 13 . 12 (br s, 1H) .
Eksempel 46
4- \ A - ( 4 ' - trifluormetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- vnyl1 - benzosyre (a) 4'- trifluormetylbifenyl-2-karb oksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 1,43 g (7,5 mmol) 4-trifluormetylbenzenboronsyre og 928 mg (5,0 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 1,13 g (60%) av den forventede forbindelse i form av en blekgul olje.
<l>H NMR (CDClj) 5 7.43 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 2H,
J = 7.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J =
7.5 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.06 (d, 1H, J =
7.7 Hz) , 9.96 (s, 1H) . (b) 2-(( E)- 2-- jodvinyl)- 4'- tri fluormetylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,13 g (4,5 mmol) 4'-trifluormetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 46(a), oppnås 520 mg (31%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 6.80 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.05 til 7.08
(m, 2H) , 7.28 til 7.52 (m, 5H) , 7.64 til 7.72 (m, 2H) .
(c) metyl- 4-[ 4-( 41 - trifluormetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 11(f), ved reaksjon av 520 mg (1,4 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-4<1->trifluormetylbifenyl oppnådd i eksempel 46(b) med 245 mg (1,5 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 200 mg (35%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 119°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.91 (s, 3H) , 6.38 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.28 lii 7.50 (m,
7H) , 7.66 til 7.70 (m, 1H) , 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7 : 97 (d, 2H, J = 8 .2 Hz) .
(d) 4- T4-( 4'- trifluormetylbifenvl- 2- vl) but- 3- en-(E)-1-ynyll -
benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 200 mg (0,49 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 46 (c) , oppnås 150 mg (77%) 4 -[4 -(4'-trifluormetylbifenyl-2-yl)but-3 - en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 270°C.
'H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 6.31 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.20 til 7.24 (m,
1H) , 7.31 til 7.46 (m, 6H) , 7.59 til 7.62 (m, 1H) , 7.64
(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Eksempel 47
4-U-(41-hvdroksymetylbi fenyl- 2- Yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll - benzosyre
(a) 4- etoksymetoksymetylbrombenzen
8,00 g (42,8 mmol) 4-brombenzylalkohol, 1,02 g tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat og 200 ml toluen innføres i en trehalset kolbe. Den oppnådde oppløsning avkjøles til 0°C og 11,9 ml (128,3 mmol) etylklormetyleter tilsettes dråpevis, etterfulgt av 200 ml vandig 10 N natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved 0°C og helles deretter på en 1 N HCl/etyleter blanding og ekstraheres med etyleter. Den organiske fasen dekanteres og tørkes over magnesium-sulf at. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 10,48 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en beigefarget ol je.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.23 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.64 (q, 2H,
J = 7.1 Hz), 4.55 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.23 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
(b) 4-etoksymetoksymetylfenylboronsYre
På en lignende måte som i eksempel 2(a), idet det startes med 10,58 g (43,2 mmol) 4-etoksymetoksymetylbrombenzen oppnådd i eksempel 47 (a) , oppnås 9,00 g (99%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.69 (q, 2H,
J = 7.1 Hz), 4.71 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.49 (d, 2H,
J = 7.7 Hz), 8.22 (d, 2H, J = 7.7 Hz).
(c) 41- etoksymetoksymetylbifenyl-2-karbok saldehyd På en lignende måte som i eksempel 21(a) , idet det startes med 9,0 0 g (42,8 mmol) 4-etoksymetoksymetylfenylboronsyre oppnådd i eksempel 47(b) og 5,33 g (28,8 mmol) 2-brombenzaldehyd, oppnås 6,04 g (77%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
-7 J
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.69 (q, 2H,
J = 7.1 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.38 (d, 2H,
J = 8.1 Hz), 7.42 til 7.56 (m, 2H) , 7.48 (d, 2H, J =
8.4 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 7.4/1.4 Hz), 8.03 (dd, 1H,
J = 7.7/1.2 Hz), 9.99 (s, 1H). (d) 2-(( E)- 2- jodvinyl)- 41- etoksymetoksymetylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3,50 g (12,9 mmol) 4<1->etoksymetoksymetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 47 (c), oppnås 1,97 g (39%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.69 (q, 2H,
J = 7.0 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.75 (d, 1H,
J = 14.8 Hz), 7.28 til 7.49 (m, 9H) .
(e) metyl- 4- T4-( 41- etoksymetoksymetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-(E)-1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 11(f), ved reaksjon av
1,97 g (5,0 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-4<1->etoksymetoksymetyl-bif enyl oppnådd i eksempel 4 7(d) med 1,2 0 g (7,5 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 53 7 mg (25%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 60°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.70 (q, 2H,
J = 7.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.84 (s, 2H),
6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.29 til 7.50 (m, 7H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(f) metyl- 4- f4-( 4'- hydroksymetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 387 mg (0,91 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 47 (e), oppnås 310 mg (93%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 142°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.79 (br s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 4.79 (s,
2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 16.2
Hz), 7.32 (m, 5H) , 7.45 til 7.49 (m, 2H) , 7.47 (d, 2H,
J = 8.4 Hz), 7.62 til 7.68 (m, 1H) , 7.97 (d, 2H,
J = 8 .4 Hz) .
(g) 4- f4-( 41- hydroksymetylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 310 mg (0,84 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 47(f), oppnås 250 mg (84%) 4 -[4 -(4'-hydroksymetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 227°C.
lH NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 4.69 (s, 2H) , 6.33
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.27
til 7.36 (m, 5H) , 7.42 til 7.46 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.62 til 7.66 (m, 1H) , 7.94 (d, 2H, J =
8.3 Hz).
Eksempel 48
4-{ 4-( 4'-( 2- hydroksyetyl)bifenyl- 2- vllbut- 3- en-( E)- l- ynyl}-benzosyre
(a). 2-(4-bromfenyl)etanol
15,00 g (81,9 mmol) 4-bromstyren og 300 ml THF innføres i en 2 liter trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen
avkjøles til 0°C og 492 ml (245,8 mmol) 9-BBN (0,5 M i THF) tilsettes dråpevis idet temperaturen opprettholdes under 5°C. Reaksjonsmediet omrøres i 4 timer ved romtemperatur og avkjøles deretter til 0°C og 25 ml (254,0 mmol) vandig 10 N
natriumhydroksydoppløsning tilsettes dråpevis, etterfulgt av 209 ml (2,05 mol) vandig 30% hydrogenperoksydoppløsning (9,8 M), idet temperaturen opprettholdes under 10°C. Reaksjonsmediet omrøres i 4 timer ved romtemperatur, deretter tilsettes vann og 1 N HCl oppløsning, blandingen ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral
pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsnings-midlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 30% etylacetat og 70% heptan. Etter avdampning av løsnings-midlene samles 12,92 g (78%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 1.54 (s, 1H) , 2.81 (t, 2H, J = 6.5 Hz),
3.83 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.32 Hz),
7.43 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
(b) 4- etoksymetoksyetylbrombenzen
På en lignende måte som i eksempel 47 (a), idet det startes med 12,92 g (64,3 mmol) 2-(4-bromfenyl)etanol oppnådd i eksempel 48(a), oppnås 16,65 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.84 (t, 2H,
J = 6.7 Hz), 3.50 (q, 2H, J" = 7.1 Hz), 3.74 (t, 2H, J =
6.7 Hz), 4.64 (s, 2H), 7.10 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40
(d, 2H, J = 8.2 Hz).
(c) 4- etoksymetoksyetylfenylboronsyre
På en lignende måte som i eksempel 2 (a), idet det startes med 17,31 g (66,8 mmol) 4-etoksymetoksyetylbrombenzen oppnådd i eksempel 48(b), oppnås 14,07 g (94%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<L>H NMR (CDClj) 6 1.19 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.9-9 (t, 2H,
J = 6.7 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.84 (t, 2H, J =
6.9 Hz), 4.70 (s, 2H), 7.38 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 8.16
(d, 2H, J = 7.8 Hz) .
(d) 41- etoksymetoksyetylbifenyl-2-karboks aldehyd På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 14,00 g (67,0 mmol) 4-etoksymetoksyetylfenylboronsyre oppnådd i eksempel 48(c) og 8,30 g (44,8 mmol) 2-brombenz-
aldehyd, oppnås 11,68 g (93%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) <5 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.98 (t, 2H,
J = 6.8 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.84 (t, 2H, J =
6.9 Hz), 4.70 (s, 2H) , 7.29 til 7.37 (m, 4H) , 7.44 (d,
1H, J = 7.5 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (dd,
1H, J = 7.4/1.4 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 7.7/1.3 Hz),
9.98 (s, 1H) .
(e) 2-(( E)- 2-iodvinvl)-41-etoksymetoksyetylbifenyl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3,50 g (12,6 mmol) 4'-etoksymetoksyetylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 48(d), oppnås 2,07 g (40%) av den forventede forbindelse i form av en blekgul olje.
<*>H NMR (CDClj) 6 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.97 (t, 2H,
J = 6.8 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.85 (t, 2H, J =
6.8 Hz), 4.71 (s, 2H), 6.73 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.23
til 7.49 (m, 9H) .
(f) metyl- 4- f4-( 4'- etoksymetoksyetylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 11(f), ved reaksjon av 2,07 g (5,1 mmol) 2 -((E)-2-jodvinyl)-4'-etoksymetoksyetylbifenyl oppnådd i eksempel 48(e) med 1,22 g (7,6 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 1,02 g (4 6%) av den forventede forbindelse i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 68°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.98 (t, 2H,
J = 6.9 Hz), 3.54 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.86 (t, 2H, J =
6.9 Hz), 3.91 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.35 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.38 (m,
7H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.64 til 7.67 (m, 1H) , 7 .97 (d, 2H, J = 8.3 Hz) .
(g) metyl- 4-{ 4- f4'-( 2- hYdroksvetvl) bifenvl- 2- vi1 but- 3- en-(E)-l-ynyl}benzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes
med 670 mg (1,5 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 48 (f), oppnås 540 mg (93%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<X>H NMR (CDClj) 6 1.47 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.96 (t, 2H,
J = 6.5 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.95 (q, 2H, J = 6.4 Hz),
6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.32 til 7.39 (m, 7H) , 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(h) 4-{ 4- f4 1 - ( 2- hydroksyetyl) bifenyl- 2- Ynbut- 3- en- ( E) - 1-ynyl} benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 540 mg (1,4 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 48(g), oppnås 470 mg (90%) 4-{4-[4'-(2-hydroksyetyl)bifenyl-2-yl]but-3-en-(E)-l-ynyl}benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 205°C.
<L>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 2.84 (t, 2H, J =
6.8 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 6.29 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J =
8.1 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.27 til 7.30 (m,
3H) , 7.38 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.57 til 7.60 (m, 1H) ,
7.88 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Eksempel 49
4- f4- ( 3 1 - metylbifenyl-3-yl)but-3-en- (E) - 1 -vnvl 1 benzosyre,
(a) 3- metylfenylboronsyre
På en lignende måte som i eksempel 2(a), idet det startes med 9,07 g (53,0 mmol) 3-metylbrombenzen, oppnås 7,12 g (99%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på mindre enn 30°C.
lH NMR (CDCl,) 6 2.46 (s, 3H) , 7.28 til 7.55 (m, 2H) ,
7.90 til 8 .06 (m, 2H) .
(b) 31- metylbifenyl- 3- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 7,12 g (52,4 mmol) 3-metylfenylboronsyre og 6,4 6 g (34,9 mmol) 3-brombenzaldehyd, oppnås 6,56 (96%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
'H NMR (CDClj) 6 2.44 (s, 3H) , 7.23 (t, 1H, J = 7.2 Hz),
7.33 til 7.44 (m, 3H) , 7.60 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 til 7.87 (m, 2H) , 8.09 til 8.10 (m, 1H) , 10.09 (s, 1H) .
(c) 3-(( E)- 2- iodvinyl)-3'-metylbifenvl
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 3.34 g (17,0 mmol) 3'-metylbifenyl-3-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 49(b), oppnås 5,47 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<L>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 6.90 (d, 1H, J =
14.9 Hz), 7.16 til 7.52 (m, 8H) , 7.51 (d, 1H, J =
14.9 Hz).
(d) metyl- 4- U-( 3'- metylbifenyl- 3- yl) but-3-en-(E)- l- ynyl1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel l(e), ved reaksjon av 5,47 g (17,1 mmol) 3 -((E)-2 -jodvinyl)-3'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 49(c) med 2,46 g (15,4 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 3,09 g (57%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 98-100°C.
<l>H NMR (CDC13) 6 2.43 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.46 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.18 til 7.21 (m, 1H) , 7.31 til 7.45 (m, 5H) , 7.51 til 7.55 (m,
1H) , 7.53 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (s, 1H) , 8.00 (d,
2H, J = 8.4 Hz).
(e) 4- f4-( 31- metylbifenyl- 3^-yl)but-3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,25 g (millimol) av metylesteren oppnådd i eksempel 49(d), oppnås 1,15 g (96%) 4 -[4 -(3'-metylbifenyl-3-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 224-228°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 6 2.26 (s, 3H) , 6.69 (d, 1H, J =
16.3 Hz), 7.05 til 7.38 (m, 3H) , 7.41 til 7.49 (m, 5H) ,
7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 13.00 (br s, 1H).
Eksempel 50
4- f4-( 2- pyrid- 4- ylfenyl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll benzosyre
(a) 2- pyrid- 4- ylbenzaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 2,50 g (16,7 mmol) 2 - formylbenzenboronsyre og 2,16 g (11,1 mmol) 4-brompyridin-hydroklorid, oppnås i,98 g (97%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 59°C.
<*>H NMR (CDClj) 6 7.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.43 (dd, 1H,
J = 8.4/0.9 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.70 (dt,
1H, J = 7.5/1.4 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 7.6/1.1 Hz),
8.73 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 9.99 (s, 1H).
(b) 4- \ 2 - ( ( E)- 2- iodvinyl) fenyl1pyridin
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,98 g (10,8 mmol) 2-pyrid-4-ylbenzaldehyd oppnådd i eksempel 50(a), oppnås 490 mg (15%) av den forventede forbindelse i form av en grønn olje.
<l>H NMR (CDCl,) 5 6.84 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.28 til 7.51
(m, 7H), 8.69 (d, 2H, J = 5.5 Hz).
(c) metyl- 4-\ A-(2-pyrid-4-ylfenvl)but - 3-en-(E)-1- ynyll -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 11(f), ved reaksjon av 4 90 mg (1,6 mmol) 4-[2-((E)-2-jodvinyl)fenyl]pyridin oppnådd i eksempel 50(b) med 380 mg (2,4 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 200 mg (37%) av den forventede forbindelse i form av et orangefarget pulver med et smeltepunkt på 120°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.91 (s, 3H) , 6.38 (d, 1H, J =
16.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.29 til 7.32 (m,
3H) , 7.39 til 7.44 (m.. 2H) , 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz),
7.67 til 7.70 (m, 1H) , 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.70
(d, 2H, J = 5.2 Hz).
(d) 4- T4-( 2- pyrid- 4- ylfenyl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 200 mg (0,6 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 50(c), oppnås 190 mg (99%) 4-{4 -[4■-(2-hydroksyetyl)bifenyl-2-yl]-but-3-en-(E)-l-ynyl}benzosyre i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 169-177°C.
<l>H NMR (pyridin Ds) 6 6.70 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.28
til 7.45 (m, 4H) , 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.80 til 7.93
(m, 2H) , 7.97 til 8.10 (m, 1H) , 8.38 (d, 2H, J =
7.7 Hz), 8.77 (m, 2H).
Eksempel 51
4- f4-( 2-pyrid-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-1-vnyl1 benzosyre
(a) 2-pyrid-3 -ylbenzaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 21(a), idet det startes med 2,50 g (16,7 mmol) 2 - formylbenzenboronsyre og 1,76 g (11,1 mmol) 3-brompyridin, oppnås 1,48 g (73%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 54°C.
lH NMR (CDCl,) 6 7.40 til 7.45 (m, 2H) , 7.58 (t, 1H, J =
7.5 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 7.4/1.5 Hz), 7.72 (dd, 1H,
J = 7. 9/2.0 Hz), 8.07 (dd, 1H, J" = 7.8/1,3 Hz), 8.67 til 8.72 (rn. 2H) , 9.99 (s, 1H) .
(b) 3- f2-(( E)- 2- iodvinyl) fenyllpyridin
På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 1,48 g (8,1 mmol) 2-pyrid-3-ylbenzaldehyd oppnådd i eksempel 51(a), oppnås 600 mg (24%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 6.82 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 7.26 til 7.30
(m, 2H) , 7.34 til 7.42 (m, 3H) , 7.50 til 7.53 (m, 1H) ,
7.63 til 7.67 (m, 1H) , 8.61 til 8.65 (m, 2H) .
(c) metyl- 4- T4-( 2- pyrid- 3- ylfenyl) but- 3- en-( E)-l-ynyl 1 -
benzoat
På en lignende måte som i eksempel 11 (f), ved reaksjon av 600 mg (2,0 mmol) 3-[2-((E)-2-jodvinyl)fenyl]pyridin oppnådd i eksempel 51(b) med 469 mg (2,9 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 550 mg (83%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 85°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.91 (s, 3H) , 6.38 (d, 1H, J =
16.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.30 til 7.50 (m,
6H) , 7.68 til 7.7i (m/ 2H) , 7.98 (d, 2H, J = 8.3 Hz),
8.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz) . (d) 4- f4- ( 2-pyrid-3- ylfenyl)but-3-en-(E)-1-ynyl1 benzosyre 550 mg (1,6 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 51(c), 10 ml metanol og 10 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe. 1,6 ml (16,0 mmol) metanolisk natriumhydroksydoppløsning (10 N) tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen inndampes til tørrhet, etylacetat tilsettes, denne blandingen surgjøres til pH 5 med sitronsyre og presipitatet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes i en ovn under vakuum. 290 mg 4 -[4 -(2-pyrid-3-ylfenyl)but - 3-en-(E)-1-ynyl}-benzosyre oppnås i form av et beigefarget faststoff med et smeltepunkt på 264°C.
<l>H NMR (pyridin Ds) 6 6.68 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.23
til 7.34 (m, 4H) , 7.38 til 7.44 (m, 2H) , 7.58 til 7.70 (m,
1H) , 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.82 til 7.85 (m, 1H) ,
8.36 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.72 til 8.74 (m, 1H) , 8.84
(d, 1H, J = 2.0 Hz).
Eksempel 52
4- f4-( 3- metoksvmetoksy-4■-metylbifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyllbenzosyre
(a) 2 - formyl- 3- metoksyfenyltrifluormetansulfonat På en lignende måte som i eksempel 12(b), idet det startes med 11,00 g (72,3 mmol) 2-hydroksy-6-metoksybenzaldehyd, oppnås 15,00 g (73%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 65-67°C. <l>H NMR (CDCl,) 6 3.98 (s, 3H) , 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 10.46 (s, 1H). (b) 3- metoksy- 41- metylhifenyl- 2- karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 12(c), idet det startes med 8,30 g (61,3 mmol) 4-metylfenylboronsyre og 14,50 g (51,0 mmol) av triflatet oppnådd i eksempel 52(a), oppnås 10,80 g (94%) av den forventede forbindelse i form av blekgule krystaller med et smeltepunkt på 89-91°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.40 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 6.98 (t,
2H, J = 7.3 Hz), 7.22 (s, 4H), 7.51 (t, 1H, J = 1. 1 Hz) , 10 . 07 (s, 1H) . (c) 3- hydroksy- 41- metylbifenyl-2-karboksaldehyd På en lignende måte som i eksempel 17 (c), idet det startes med 10,00 g (44,2 mmol) 3-metoksy-4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 52(b), oppnås 7,00 g (75%) av den forventede forbindelse i form av et orangefarget pulver med et smeltepunkt på 52-53°C.
<L>H NMR (CDClj) 6 2.42 (s, 3H) , 6.87 (dd, 1H, J =
7.7/0.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.26 (s, 4H),
7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 9.85 (s, 1H).
(d) 3- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl- 2- karboksaldehyd
På en lignende måte som i eksempel 2 8 (a), idet det startes med 7,00 g (33,0 mmol) av fenolet oppnådd i eksempel 52 (c) og 3,18 g (40,0 mmol) metylklormetyleter, oppnås 7,95 g (94%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.40 (e, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 5.31 (s,
2H) , 7.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18 til 7.26 (m, 5H) ,
7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 10.11 (s, 1H) . (e) 2-(( E)- 2- jodvinyl)- 3- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 7,95 g (31,0 mmol) 3-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl-2-karboksaldehyd oppnådd i eksempel 52(d), oppnås 1,30 g (11%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.41 (s, 3H) , 3.51 (s, 3H) , 5.25 (s,
2H), 6.87 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J =
7.5/1.2 Hz), 7.10 til 7.35 (m, 5H) , 9.84 (s, 1H) .
(f) metyl-4-14-(3-metoksymetoksy-4'-metylbifenvl-2-yl)but - 3 -
en-(E)-i-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 1,3 0 mg (3,4 mmol) 2-((E)-2-jodvinyl)-3-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl oppnådd i eksempel 52 (e) med 650 mg (4,1 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 750 mg (53%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver som svarer til Z/E isomerblandingen.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.54 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 5.30 (s, 2H) , 6.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.48 .(d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.18 til 7.26 (m, 7H) , 7.46 (d, 2H,
J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(g) 4- f4-( 3- metoksymetoksy- 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 200 mg (0,48 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 52(f), oppnås 152 mg (80%) 4 -[4 -(3-metoksymetoksy-4'-metylbifenyl-2 - yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 160-162°C.
<*>H NMR (DMSO Ds) 6 2.37 (s, 3H) , 3.44 (s, 3H) , 5.36 (s,
2H) , 6.57 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J =
16.3 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 til 7.36 (m,
6H) , 7.53 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.90 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 13.08 (br s, 1H).
Eksempel 53
4- [ 4- ( 3- hydroksy- 4 1 - metylbif enyl - 2- yl) but - 3- en- ( F .) - 1 - ynyll benzosyre
(a) metvl- 4- f4-( 3- hvdroksv- 41- metvlbifenvl- 2- vl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll benzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes med 500 mg (1,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 52 (f), oppnås 350 mg (80%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver bestående av en blanding av (Z) og (E) isomerene.
lH NMR (CDCl,) ( (E) isomer) 6 2.42 (s, 3H) , 3.91 (s,
3H) , 5.38 (s, 1H) , 6.53 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.88 til 6.95 (m, 3H) , 7.20 til 7.26 (m, 5H) , 7.47 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
(b) 4- f 4 - ( 3- hydroksy- 4 1 - metylbif enyl- 2- yl) but- 3- en- ( F .) - 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 320 mg (0,87 mmol) av blandingen av metylesterene oppnådd i eksempel 53(a) , oppnås 250 mg (80%) 4 -[4 -(3-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl) but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 221-223°C.
<l>H NMR (DMSO Ds) 6 2.37 (s, 3H) , 6.70 (d, 1H, J =
8.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J =
16.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J =
7.6 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J =
8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J =
8.3 Hz) , 10.39 (s, 1H) .
Eksempel 54
4-T4-(3-metoksy-4'-met ylbifenyl- 2- yl) but-3-en-( E)- l- ynyl1 - be nzo syre (a) 2- ( ( E) - 2-- iodvinyl) - 3- metoksy- 4 1 - metylbifenyl På en lignende måte som i eksempel 1(d), idet det startes med 4,43 g (19,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 52(b), oppnås 3,61 g (53%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.41 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 6.86 til 6.97 (m, 3H) , 7.14 til 7.41 (m, 6H) .
(b) metyl- 4 - f4 - ( 3- metoksy- 4 1 - metylbifenvl- 2- vl)but-3- en- ( F ) -
1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel l(e), ved reaksjon av 3,61 g (10,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 54(a), med 1,80 g (11,3 mmol) metyl-4-etynylbenzoat, oppnås 900 mg (23%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 124-126°C.
lH NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.91 (5, 3H) , 3.93 (s,
3H), 6.90 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J =
7.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.24 til 7.30 (m,
5H) , 7.45 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J =
8.4 Hz).
(c) 4- f4-( 3- metoksy- 4'- metylbifenyl- 2- yl)but-3- en-( E)- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 900 mg (2,3 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 54(b), oppnås 700 mg (82%) 4-[4-(3-metoksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3- en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et blekgult pulver med et smeltepunkt på 200-202°C.
<l>H NMR (CDCl, +2 dråper DMSO Ds) 6 2 .51 (s, 3H) , 4 .03
(s, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.07 (d, 1H, J =
16.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.32 til 7.40 (m, 5H) , 7.53 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Eksempel 55
4- f4- (4 ' -etoksymetoksymetvlbifenvl-2-yl) but-3-en- ( F.) -1 - ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 150 mg (0,35 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 47(e), oppnås 137 mg (94%) 4 - [4 -(41-etoksymetoksymetylbifenyl-2 - yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 183°C.
'H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 1.27 (t, 3H, J =
7.1 Hz), 3.70 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4,68 (s, 2H), 4.83
(s, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.29 til 7.47 (m, 7H) , 7.47 (d, 2H, J =
8.3 Hz), 7.65 til 7.68 (m, 1H) , 7.99 (d, 2H, J =
8.3 Hz).
Eksempel 56
4- T4- ( 4 ' - etoksymetoksyetylbifenyl-2-yl)but-3-en- (E) -1-ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 350 mg (0,79 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 48(f), oppnås 320 mg (94%) 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylbifenyl-2-yl)-but - 3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 13 5°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 1.19 (t, 3H, J =
7.1 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.55 (q, 2H, J =
7.1 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.72 (s, 2H), 6.36
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25
til 7.38 (m, 7H) , 7.50 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.64 til 7.68
(m, 1H) , 8.04 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Eksempel 57
2- metyl- 4- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl)but-3-en-(E)-l-ynyl 1 - benzosyre (a) metyl- 4 -trimetylsilanyletynyl-2-metylbenzoat På en lignende måte som i eksempel 1 (a), idet det startes med 4,00 g (18,4 mmol) metyl-4-brom-2-metylbenzoat, oppnås 3,54 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 0.26 (s, 9H) , 2.56 (s, 3H) , 3.88 (s,
3H) , 7.31 til 7.35 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
(b) metyl-4-etynyl- 2- metylbenzoat
3,29 g (17,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 57(a) blandes med 50 ml THF i en 500 ml trehalset kolbe og 19,3 ml (19,3 mmol) tetrabutylammoniumfluoridoppløsning (1,0 M i THF) tilsettes dråpevis. Reaksjonsmediet omrøres ved romtemperatur i 1 time, helles i vann og ekstraheres med etyleter, den organiske fasen dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. 1,20 g (59%) av den forventede forbindelse samles i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.58 (s, 3H) , 3.18 (s, 1H) , 3.89 (s,
3H) , 7.34 til 7.42 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J = 7.9 Hz).
(c) metyl- 2- metyl- 4-\ A -( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1-<y>n<y>llbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 1,20 g (10,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 57(b) med 3,67 g (11,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 900 mg (23%) av den forventede forbindelse i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 105°C.
' <*>H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 3.88 (s,
3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.26 til 7.38 (m, 9H) , 7.63 til 7.67 (m, 1H) ,
7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
5
(d) 2- metyl- 4- f4-( 4■- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med o 900 mg (2,4 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 57 (c) ,
oppnås 800 mg (92%) 2-metyl-4 - [4 - (4 '-metylbifenyl-2-yl)but - 3 - en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et hvitt pulver med et
smeltepunkt på 187°C.
lH NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.43 (s, 3H) , 2.59
15
(s, 3H), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.26 til 7.37 (iri, 6H) , 7.34 (d, 2H, J =
7.9 Hz), 7.63 til 7.67 (m, 1H) , 7.91 (d, 2H, J =
7.8 Hz) .
Eksempel 58
2- hydroksy- 4- f4-( 4'- metylbifenvl-2-vi) but-3-en-( E)- 1- ynyll - benzosyre (a) metyl- 4 - 1 rimety1silany1etyny1- 2 - hydroksybenzoat På en lignende måte som i eksempel 1(a), idet det startes med 4,00 g (14,4 mmol) metyl-4-jod-2-hydroksybenzoat, oppnås 3,07 g (86%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 0.06 (s, 9H) , 3.75 (s, 3H) , 6.76 (dd,
1H, J = 8.2/1.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.56 (d,
1H, J = 8.2 Hz) , 10.53 (s, 1H) .
(b) metyl- 4 - etyny1- 2 - hydroksybenzoat
På en lignende måte som i eksempel 57(b), idet det startes med 3,07 g (12,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 58 (a), oppnås 2,48 g (100%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 62°C.
<l>H NMR (CDCl,) 5 3.21 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.98 (dd,
1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.78 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 10.76 (s, 1H).
(c) metyl- 2- hydroksy- 4- T4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-(E)-1-<y>nyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av
2,29 g (13,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 58(b) med 4,59 g (14,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 1,24 g (26%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 96°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 6.33 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz), 7.03
(d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.22 til 7.29 (m, 4H) , 7.31 til 7.38 (m, 3H) , 7.63 til 7.66 (m,
1H) , 7.75 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.74 (s, 1H) .
(d) 2- hYdroksv- 4- U-( 4'- metylbifenvl- 2- yl) but - 3- en-( K )- 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,24 g (3,4 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 58 (c), oppnås 910 mg (76%) 2-hydroksy-4-[4 -(41-metylbifenyl-2-yl)-but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 211°C.
NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) b 2.43 (s, 3H) , 6.34
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.2/1.5 Hz),
6.98 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.3 Hz),
7.22 til 7.38 (m, 7H) , 7.63 til 7.67 (m, 1H) , 7.79 (d,
1H, J = 8.1 Hz), 11.29 (br s, 1H).
Eksempel 59
6- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllpyridin- 3-karboksylsyre (a) etyl- 6 - trimetylsilanyletynylpyridin-3-karboksylat På en lignende måte som i eksempel 1(a), idet det startes med 4,00 g (14,4 mmol) etyl-6-jodpyridin-3-karboksylat, oppnås 3,29 g (92%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med smeltepunkt på 55°C.
<l>H NMR (CDCl,) b 0.10 (s, 9H) , 1.22 (t, 2H, J = 7.1 Hz),
4.23 (q, 3H, J = 7.1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8.2 Hz),
8.06 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J =
2.1 Hz).
(b) metyl-6-etynylpyridin-3-karboks<y>lat
På en lignende måte som i eksempel 57(b), idet det startes med 3,29 g (13,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 59(a), oppnås 1,00 g (43%) av den forventede forbindelse i form av beigefargede flak med et smeltepunkt på 35°C.
LH NMR (CDCl,) 6 1.42 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.33 (s, 1H) ,
4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz),
8.28 (dd, 1H, J = 8.1/2.1 Hz), 9.18 (d, 1H, J =
2.0 Hz).
(c) metyl- 6- f4-( 41- metyl hi fenvl- 2- vi)but-3-en-( E)- 1- ynyllpyridin-3-karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 1 (e), ved reaksjon av 920 mg (5,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 59(b) med 1,86 g (5,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 680 mg (35%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 75-80°C.
<L>H NMR (CDClj) 6 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3H) ,
4.41 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.19 til 7.26 (m, 5H) , 7.34 til 7.39 (m, 3H) , 7.47 (d,
1H, J = 8.2 Hz), 7.64 til 7.68 (m, 1H) , 8.23 (dd, 1H,
J = 8.2/2.1 Hz), 9.15 (d, 1H, J = 1.6 Hz).
(d) 6- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll pyridin-3-karb<p>ks<y>ls<y>re
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 680 mg (1,9 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 60(c), oppnås 530 mg (84%) 6-[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]pyridin-3-karboksylsyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 207°C.
'H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.25 (s, 3H) , 6.18
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.99 til 7.21 (m, 7H) , 7.48 til 7.51 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H, J = 8.1/2.0 Hz), 8.96 (d,
1H, J = 1.3 Hz) .
Eksempel 60
5- f4-( 4'- metylbifenyl- 2-yl)but-3-en-(E) -1-vnvllPvridin-2-karboksylsyre
(a) metyl- 6- trimetylsi 1anyletvnvlpvridin-2-karboksyl at
i På en lignende måte som i eksempel 1(a), idet det startes med 7,00 g (26,6 mmol) metyl-6-jodpyridin-2-karboksylat, oppnås 4,25 g (68%) av den forventede forbindelse i form av et orangefarget pulver med smeltepunkt på 45°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 0.28 (s, 9H) , 4.01 (s, 3H) , 7.87 (dd,
1H, J = 8.1/2.0 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.77 (d,
1H, J = 1 .3 Hz) .
(b) metyl- 6- etynylpyridin-2-karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 57(b), idet det startes med 2,2 5 g (9,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 60(a), oppnås 380 mg (24%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 40-45°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.40 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 7.93 (dd,
1H, J = 8.1/2.0 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.83 (d,
1H, J = 1.9 Hz).
(c) metyl- 5- f4-( 41- metylbifenyl- 2- vi) but - 3- en-( E)- l- ynyl1 -
pyridin- 2- karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av
260 mg (1,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 60(b) med 568 mg (1,8 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 130 mg (23%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 140°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.44 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 6.35 (d,
1H, J = 16.3 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 til 7.38 (m, 6H) , 7.62 til 7.75 (m, 2H) , 7.84 (dd, 1H, J •=
8.2/1.2 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.75 (d, 1H, J =
1.2 Hz).
(d) 5- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- vnvllpyri din-2-karboksylsyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med
130 mg (0,37 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 60(c),
> oppnås 90 mg (72%) 5-[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl) but-3-en-(E)-1-ynyl]pyridin-2-karboksylsyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 190°C.
<*>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.44 (s, 3H) , 6.36
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.19 Id, 1H, J = 16.3 Hz), 7.22
til 7.40 (m, 7H) , 7.65 til 7.68 (m, 1H) , 7.92 (dd, 1H,
J = 8.1/1.8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.63 (s,
1H) .
Eksempel 61
5- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll tiofen- 3-karboksylsyre
(a) metyltiofen- 3- karboksylat
19,85 g (154,9 mmol) tiofen-3-karboksylsyre og 700 ml metanol innføres i en 2 liter trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 7 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis og blandingen kokes under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen avkjøles, metanolen avdampes, vann tilsettes, blandingen ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsnings-midlene avdampes. 20,26 g (92%) av den forventede forbindelse samles i form av en blekgul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.87 (s, 3H) , 7.30 (dd, 1H, J =
3.1/5.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 1.1/5.1 Hz), 8.10 (dd,
1H, J" = 1 .1/3 . 0 Hz) .
(b) met<y>l-5-bromtiofen-3-karboks<y>lat
24,74 g (174,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 61(a) og 410 ml diklormetan innføres i en 2 liter trehalset kolbe. Blandingen avkjøles til 10°C og 51,04 g (382,8 mmol) alumin-iumklorid tilsettes i porsjoner. Mediet oppvarmes deretter til 35°C og 30,6 g brom som en oppløsning i 30 ml diklormetan tilsettes dråpevis. Den oppnådde koking under tilbakeløp fortsettes i 1 time og reaksjonsmediet avkjøles deretter og helles i en vann/etyleterblanding. Produktet ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH,
tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne eluert med en blanding bestående av 20% diklormetan og 80% heptan. Etter avdampning av løsningsmidlene samles 27,42 g (71%) av den forventede forbindelse i form av blekgule krystaller med et smeltepunkt på mindre enn 40°C.
<L>H NMR (CDC13) 6 3.86 (s, 3H) , 7.47 (d, 1H, «7 = 1.5 Hz),
7.99 (d, III, J = 1.4 Hz) .
(c) metyl- 5- trimetylsilanyletynyltiofen- 3- karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 1(a) , idet det startes med 27,42 g (124,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 61(b), oppnås 16,70 g (66%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 0.25 (s, 9H) , 3.85 (s, 3H) , 7.60 (d,
1H, J = 1.2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
(d) metyl-5-etynyltiofen-3-karboks<y>lat
På en lignende måte som i eksempel 57(b), idet det startes med 16,70 g (82,5 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 61 (c), oppnås 3,67 g (27%) av den forventede forbindelse i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 42-45°C.
lH NMR (CDClj) 6 3.36 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 7.65 (d,
1H, J = 1.2 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
(e) metyl- 5- U-( 4'- metylbifenvl- 2- yl) but-3-en-( E)- l- ynyl1 -
tiofen- 3- karboksylat
På en lignende måte som i eksempel 1(e) , ved reaksjon av 1,00 g (6,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 61(d) med 2,12 g (6,0 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 1,50 g (69%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 6.32 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.07 (d, 1H, J" = 16.2 Hz), 7.24 til 7.29 (m, 4H) , 7.32 til 7.41 (m, 3H) , 7.55 (d, 1H,
J = 1.2 Hz), 7.62 til 7.65 (m, 1H) , 7.97 (d, 1H,
J = 1.2 Hz) .
(f) 5 - T4- ( 4 '- metylbifenyl- 2- yl^ but- 3- en-( E)- 1- ynylltiofen- 3-karboksylsyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 1,50 g (4,2 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 61(e), oppnås 170 mg (12%) 5-[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)but -3-en-(E)-l-ynyl]tiofen-3-karboksylsyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 156°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D5) 6 2.43 (s, 3H) , 6.32
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.25
til 7.36 (m, 6H) , 7.57 (s, 1H) , 7.61 til 7.66 (m, 1H) ,
8.09 (s, 1H).
Eksempel 62
3- metoksymetoksy- 4- T4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzosyre
(a) 3 -hydroksy-4-i odbenzosyre
25,00 g (180,0 mmol) 3-hydroksybenzosyre, 7,20 g (180,0 mmol) natriumhydroksyd-pelleter, 27,13 g (180,0 mmol) natriumjodid og 500 ml metanol innføres i en 1 liter trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Blandingen avkjøles til 0°C og 374,30 g (180,0 mmol) vandig natriumhypoklorittoppløsning tilsettes dråpevis i løpet av 1 time og 50 minutter. Reaksjonsmediet omrøres i 2 timer ved 0°C, deretter tilsettes natriumtio-sulfatoppløsning, blandingen surgjøres til pH 5 og ekstraheres med etyleter, den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres og løsningsmidlene avdampes. 43,80 g (92%) av den forventede forbindelse samles i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 198°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 6 7.13 (dd, 1H, J = 8.1/1.9 Hz), 7.43
(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 10.69
(br s, 1H), 12.98 (br s, 1H).
(b) metyl- 3- hydroksy- 4- jodbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 61(a), idet det startes med 43,80 g (166,0 mmol) av syren oppnådd i eksempel 62(a), oppnås 43,54 g (94%) metyl-3-hydroksy-4-jodbenzoat i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 153°C.
<l>H NMR (CDClj) 6 3.89 (s, 3H) , 7.25 (dd, 1H, J =
8.2/1.9 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.77 (d, 1H,
J = 8.2 Hz), 8.79 (br s, 1H).
(c) metyl- 3- metoksymetoksy- 4- i odbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 28(a), idet det startes med 20,00 g (71,9 mmol) metyl - 3-hydroksy-4-jodbenzoat og 6,0 ml (79,1 mmol) metylklormetyleter, oppnås 12,38 g (53%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<X>H NMR (CDClj) 6 3.52 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 5.30 (s,
2H), 7.41 (dd, 1H, J = 8.2/1.8 Hz), 7.66 (d, 1H,
J = 1.8 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.2 Hz).
(d) metyl- 4- trimetylsilanyletynyl- 3- metoksymetoksybenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(a), idet det startes med 12,38 g (38,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 62(c) , oppnås 11,73 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<L>H NMR (CDCl,) 6 0.08 (s, 9H) , 3.35 (s, 3H) , 3.71 (s,
3H), 5.10 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44 (dd,
1H, J = 8.0/1.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 1.4 Hz).
(e) metyl - 4 - etyny 1- 3- metoksymetoksybenzoat
På en lignende måte som i eksempel 57(b), idet det startes med 11,73 g (40,1 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 62(d), oppnås 4,14 g (47%) av den forventede forbindelse i form av en gul olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.43 (s, 1H) , 3.53 (s, 3H) , 3.92 (s,
3H), 5.32 (s, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.66 (dd,
1H, J = 8.0/1.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 1.3 Hz).
(f) metyl- 3- metoksymetoksy- 4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3-en-( E)- 1- ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 3,89 g (17,7 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 62(e) med 6,22 g (19,4 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d), oppnås 3,46 g (47%) av den forventede forbindelse i form av et pulver med et smeltepunkt på 64°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) , 3.90 (s,
3H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.11 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.20 til 7.30 (m, 3H) , 7.32 til 7.37
(m, 4H) , 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62 til 7.65 (m,
2H), 7.74 (s, 1H).
(g) 3- metoksymetoksy- 4- f4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyll benzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med
1,00 g (2,4 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 62(f), oppnås 540 mg (56%) 3-metoksymetoksy-4-[4 -(4'-metylbifenyl-2 - yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 185°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 2.43 (s, 3H) , 3.49
(s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25 til 7.37 (m, 8H) , 7.43 (d,
1H, J = 8.0 Hz), 7.63 til 7.66 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) .
Eksempel 63
3- hydroksy- 4- f4-( 4'- metylbifenyl-2-vi)but - 3-en-(E) -l-ynyl1 - be nzosy re
(a) metyl-3-hydroksy-4-f4-(4'-metvlbifenyl-2-vi)but-3-en-(E)-1-vnyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 32(a), idet det startes
med 2,46 g (6,0 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 62 (f) , oppnås 1,81 g (82%) av den forventede forbindelse i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 111°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.43 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 6.37 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.25 til 7.29 (m, 4H) , 7.34 til 7.39 (m, 4H) , 7.55 (dd, 1H, J =
8.0/1.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.63 til 7.67 (m,
1H) .
(b) 3- hydroksy- 4- U- ( 4 1 - metylbifenyl- 2- vi) but- 3- en- ( F .) - 1 -
ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 900 mg (2,4 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 63(a), oppnås 130 mg (15%) 3-hydroksy-4-[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)-but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 101°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 2.47 (s, 3H), 6.69
(s, 1H) , 6.97 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 7.26 til 7.49 (m,
7H) , 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.60 til 7.74 (m, 2H) ,
7.97 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.15 (s, 1H) .
Eksempel 64
3- metoksy- 4- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyll - benzosyre
(a) metyl- 3-metoksy-4-f4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but - 3- en-( E)-1-ynyllbenzoat
På en lignende måte som i eksempel 33 (a) , idet det startes med 910 mg (2,5 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 63(a) og 170 fil (2,7 mmol) metyljodid, oppnås 870 mg (92%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje.
lH NMR (CDClj) 6 2.43 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.40 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.32 til 7.37 (m, 5H), 7.44 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.53 (s, 1H),
7.58 (dd, 1H, J = 8.2 / 1.2 Hz), 7.62 til 7.72 (m, 1H) .
(b) 3- metoksy- 4- f4- f4'- metylbifenvl-2- vi) but- 3- en-( E)- 1-ynyllbenzosyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 870 mg (2,3 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 64(a), oppnås 500 mg (60%) 3-metoksy-4-[4 -(41-metylbifenyl-2-yl)but - 3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 217°C.
<*>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 2.43 (s, 3H) , 3 . 92
(s, 3H), 6.40 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.25 til 7.37 (m, 9H) , 7.43 (d, 1H, J = 7.9
Hz) , 7 . 56 til 7 . 65 (m, 3H) .
Eksempel 65
{ 4 - f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllfenyl} metanol På en lignende måte som i eksempel 12(d), idet det startes med 1,00 g (2,8 mmol) av esteren oppnådd i eksempel 2(e), oppnås 900 mg (98%) {4 -[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenyl}metanol i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 118-120°C.
'H NMR (CDClj) 6 1.67 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 2.43 (3H),
4.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.06 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 til 7.36 (m, 9H) , 7.42
(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.62 til 7.66 (m, 1H) .
Eksempel 66
4- T4-( 4'-metyl bifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyllbenzaldehyd På en lignende måte som i eksempel 11(d), idet det startes med 500 mg (1,5 mmol) av alkoholen oppnådd i eksempel 65, oppnås 470 mg (95%) 4- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzaldehyd i form av et gult pulver med et smeltepunkt på 8 5°C.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.44 (s, 3H) , 6.36 (d, 1H, J = 16.2
Hz), 7.13 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.26 til 7.30 (m, 4H) ,
7.34 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 1.7 Hz),
7.38 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.2 Hz),
7.64 til 7.68 (m, 1H) , 7.82 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 9.99
(s, 1H).
Eksempel 67
4- f4- ( 4 ' - metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllfenol
(a) 4 - trimetylsilanyletynylfenol
På en lignende måte som i eksempel 1(a), idet det startes med 8,00 g (38,4 mmol) 4-jodfenol, oppnås 7,50 g (100%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 0.23 (s, 9H) , 6.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz),
7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
(b) 4- etynylfenol
500 mg (2,6 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 67(a), 500 mg (8,6 mmol) kaliumfluorid, 500 mg (3,3 mmol) cesium-fluorid, 300 ml metanol og 30 ml tetrahydrofuran innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. Reaksjonsmediet omrøres i 16 timer ved romtemperatur, løsningsmidlene avdampes deretter og den oppnådd rest renses ved passering gjennom en kake av silika eluert med en blanding bestående av 80% heptan og 20% diklormetan. Etter avdampning av løsnings-midlene oppnås 280 mg (90%) av den forventede forbindelse i form av en brun olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 3.16 (s, 1H) , 6.55 (d, 2H, J = 8.6 Hz),
7.09 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 9.67 (s, 1H).
(c) 4- T4-( 41- metvlbifenyl- 2- vl) but- 3- en-( E)- 1- ynvllfenol På en lignende måte som i eksempel 1(e), ved reaksjon av 200 mg (1,7 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 67(b)
med 420 mg (1,3 mmol) av forbindelsen oppnådd i eksempel 2(d) , oppnås 60 mg (15%) 4 -[4 -(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenol i form av et brunt pulver med et smeltepunkt på 80-82°C.
<*>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 5.03 (s, 1H) , 6.32 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.01 (d,
1H, J = 16.2 Hz), 7.25 til 7.36 (m, 9H) , 7.61 til 7.63
(m, 1H) .
Eksempel 68
4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but- 3- en-( E)- 1- ynyllbenzamid
(a) 4- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E) - 1- ynvll benzoyl-Klorid
450 mg (1,3 mmol) av syren oppnådd i eksempel 2(f) og 20 ml
diklormetan innføres i en trehalset kolbe under en nitrogen-strøm. 279 /il (1,4 mmol) dicykloheksylamin tilsettes dråpevis og den oppnådde oppløsning omrøres i 10 minutter ved romtemperatur. 101 /il (1,4 mmol) tionylklorid tilsettes dråpevis og den oppnådde oppløsning omrøres i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsmediet inndampes til tørrhet, resten tas opp i etyleter, oppløsningen filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den oppnådde rest anvendes direkte for det etterfølgende trinn.
(b) 4- U- (4 ' -metylbif envl-2-vi) but-3-en- (E) -1-ynyl 1 benzamid Syrekloridet oppnådd i det ovennevnte trinn oppløses i 10 ml THF og den således oppnådde oppløsning tilsettes dråpevis til en oppløsning bestående av 87 /il (1,5 mmol) av vandig 32%
ammoniakkoppløsning, 222 /il (1,6 mmol) trietylamin og 20 ml THF. Reaksjonsmediet omrøres i 1 time ved romtemperatur, helles i vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann til nøytral pH, tørkes over magnesium-sulf at og filtreres og løsningsmidlene avdampes. Den oppnådde rest tritureres fra en blanding bestående av 90% heptan og 10% etyleter, filtreres og tørkes. 380 mg (84%) 4-[4-(4'-
metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzamid samles i form av et blekgult pulver med smeltepunkt på 195-197°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 2.43 (s, 3H), 5.98
(br s, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.10 (d, 1H, J =
16.2 Hz), 7.26 til 7.29 (m, 4H) , 7.32 (d, 1H,
J = 4.2 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J =
4.8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.63 til 7.67 (m,
1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz).
Eksempel 6 9
N- etyl- 4- f4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)- 1- ynyllbenzamid
På en lignende måte som i eksempel 68(b), idet det startes med 4 98 mg (1,4 mmol) av syrekloridet oppnådd i eksempel 68(a) og 3 ml (4,1 mmol) av vandig 70% etylaminoppløsning, oppnås 400 mg (80%) N-etyl-4 -[4 -(41-metylbifenyl-2-yl)but-3 - en-(E)-l-ynyl]benzamid i form av et hvitt pulver med et smeltepunkt på 133-135°C.
<l>H NMR (CDCl, + 2 dråper DMSO D6) 6 1.12 (t, 3H, J =
7.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 3.28 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 6.64
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.22
(d, 2H, J- = 8.0 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 til 7.33 (m, 1H) , 7.40 til 7.43 (m, 2H) , 7.53 (d, ^H, J =
8.3 Hz), 7.82 til 7.85 (m, s, 1H) , 7.84 (d, 2H, J = 8.3
Hz) , 8.56 (t, 1H, J = 5.4 Hz) .
Eksempel 7 0
( 4- U-( 41- metylbifenyl- 2-yl)but-3- en-( E)- 1- ynyllfenvl}-morfolin- 4- yl- metanon
På en lignende måte som i eksempel 68(b), idet det startes med 4 98 mg (1,4 mmol) av syrekloridet oppnådd i eksempel 68(a) og 3 ml (34,4 mmol) morfolin, oppnås 510 mg (92%)
{4 - [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenyl}-morfolin-4-yl-metanon i form av et organgefarget skum med et smeltepunkt på 50°C.
<l>H NMR (CDClj) 5 2.43 (s, 3H) , 3.30 til 3.90 (br m, 8H) ,
6.34 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 16.2 Hz),
7.26 til 7.29 (m, 4H) , 7.33 til 7.36 (m, 5H) , 7.46 (d,
2H, J = 8.3 Hz), 7.63 til 7.67 (m, 1H) .
Eksempel 71
N-( 4- hydroksyfenyl)- 4-[ 4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) but - 3- en-( E)-1- ynyll benzamid
På en lignende måte som i eksempel 68(b), idet det startes med 380 mg (1,1 mmol) av syrekloridet oppnådd i eksempel 68(a) og 138 mg (1,2 mmol) 4-aminofenol, oppnås 340 mg (70%) N-(4-hydroksyfenyl)-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzamid i form av et off-white pulver med et smeltepunkt på 253-255°C.
<l>H NMR (CDClj + 2 dråper DMSO D6) 6 2.3 5 (s, 3H) , 6.28
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 6.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00
(d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.14 til 7.30 (m, 6H) , 7.41 (d,
2H, J = 8.5 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.56 til 7.60
(m, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.31
(s, 1H).
Eksempel 72
5-( 4-( 4'- metylbifenyl- 2- yl) buta- l. 3- diynyll tiofen- 3-karboksylsyre
(a) metvl-5-(4-(41-metylbifenvl-2-vl) buta- l. 3- divnvlltiofen-3-karboks<y>lat
På en lignende måte som i eksempel 10(b), ved reaksjon av 480 mg (2,9 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 61(d) med 950 mg (3,5 mmol) av produktet oppnådd i eksempel 10(a), oppnås 650 mg (63%) av den forventede forbindelse i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDCl,) 6 2.42 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 7.27 (d,
2H, J = 8.1 Hz), 7.29 til 7.33 (m, 1H) , 7.38 til 7.43 (m,
1H) , 7.40 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J =
8.1 Hz), 7.62 til 7.66 (m, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 1.2
Hz), 8.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz).
(b) 5- f4-( 41- metylbifenyl- 2- yl) buta- l. 3- diynvlltiofen- 3-Karboksylsyre
På en lignende måte som i eksempel l(f), idet det startes med 650 mg (1,8 mmol) av metylesteren oppnådd i eksempel 72(a), oppnås 570 mg (93%) 5-[4 -(4■-metylbifenyl-2-yl)buta-1,3-diynyl]tiofen-3-karboksylsyre i form av et beigefarget pulver med et smeltepunkt på 160-165°C.
<l>H NMR (DMSO D6) 6 2.38 (s, 3H) , 7.30 (d, 2H, J =
8.0 Hz), 7.40 til 7.59 (m, 5H) , 7.72 til 7.75 (m, 1H) ,
7.75 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 1.2 Hz),
13.09 (br s, 1H).
B. Formuleringseksempler
1) Oral rute
(a) Det følgende preparat fremstilles i form av en 0,8 g
tablett
Por behandling av akne vil 1 til 3 tabletter administreres til et voksent individ pr. døgn i 3 til 6 måneder, avhengig av alvorligheten av det behandlede tilfelle.
(b) Det fremstilles en drikkbar suspensjon som er tiltenkt å
emballeres i 5 ml ampuller
For behandling av akne vil en ampull adminstreres til et voksent individ pr. døgn i 3 måneder, avhengig av alvorligheten av det behandlede tilfelle.
(c) Den følgende formulering fremstilles, tiltenkt å
emballeres i gelatinkapsler:
De anvendte gelatinkapsler består av gelatin, titanoksyd og et konserveringsmiddel.
I behandling av psoriasis vil en gelatinkapsel administreres til et voksent individ pr. døgn i 3 0 døgn.
2) Topisk rute
(a) Den følgende ikke-ioniske vann-i-olje krem fremstilles:
Denne kremen vil påføres på psoriatisk hud 1 til 2 ganger pr. døgn i 3 0 døgn.
(b) en gel fremstilles ved tillaging av den følgende
formulering:
Denne gelen vil påføres på hud som er rammet av dermatitt eller aknehud 1 til 3 ganger pr. døgn i 6 til 12 uker, avhengig av alvorligheten av det behandlede tilfelle.
(c) En antiseborre-lotion fremstilles ved å blande sammen de følgende bestanddeler:
Denne lotionen vil påføres to ganger pr. døgn til en seborroisk hodebunn og en betydelig forbedring observeres i løpet av 2 til 6 uker.
(d) Et kosmetisk preparat for å motvirke de skadelige virkninger av sollys fremstilles ved å blande sammen de følgende bestanddeler:
Dette preparatet vil påføres daglig, og det bekjemper lysindusert aldring.
(e) Den følgende ikke-ioniske olje-i-vann krem fremstilles:
Denne kremen vil påføres på psoriatisk hud 1 til 2 ganger pr. døgn i 3 0 døgn.
(f) En topisk gel fremstilles ved å blande sammen de
følgende bestanddeler:
Denne gelen vil anvendes i behandling av akne 1 til 3 ganger pr. døgn i 6 til 12 uker, avhengig av alvorligheten av det behandlede tilfellet.
(g) En hårlotion for å bekjempe hårtap og å stimulere hårvekst fremstilles ved å blande sammen de følgende bestanddeler:
Denne lotionen vil tilføres to ganger pr. døgn i 3 måneder til en hodebunn som lider av betydelig hårtap.
(h) En anti-akne krem fremstilles ved å blande sammen de
følgende bestanddeler:
Denne kremen vil påføres på hud rammet av dermatitt eller til aknehud 1 til 3 ganger pr. døgn i 6 til 12 uker.
(i) En olje-i-vann krem fremstilles ved tillaging av den følgende formulering:
Denne kremen vil påføres to ganger pr. døgn til hud som er rammet av dermatitt, i 3 0 døgn.
(j) Den følgende olje-i-vann krem fremstilles:
Denne kremen vil påføres en gang pr. døgn og hjelper til å bekjempe både lysindusert og aldersrelatert aldring.
C . Eksempler på tester
Eksempel 1
Resultater av en test for å identifisere RAR-antagonistmolekyler, som beskrevet i fransk patentsøknad nr. 95/07302 innlevert 19. juni 1995 av søkeren.
Den anvendte test er den med museøre-ødem indusert ved topisk tilføring av 2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-6-benzo[b]tiofenkarboksylsyre (CD270) ved en
konsentrasjon på 0,01 vekt% av volum.
i
I samsvar med denne modellen, forårsaker en topisk tilføring av forbindelsen CD270 på øret en inflammasjon som er kjennetegnet ved en økning i tykkelsen av musens øre. Responsen kan inhiberes ved topisk administrasjon av en dose (uttrykt i vekt% av volum) av forbindelse X.
Resultatene er samordnet i den følgende tabell:
Resultatene i denne tabellen indikerer at eksempler 1, 2, 11, 12, 14 til 18, 28, 42 til 45 og 52 er RAR-antagonist-forbindelser.
Eksempel 2
Resultate av en test med differensiering av embryoniske muse-teratokarsinomceller (F9) for å identifisere RAR-antagonistmolekyler, beskrevet i Cancer Research 43., s. 5268, 1983 .
I den anvendte test vurderes en forbindelse som å være en RAR-antagonist hvis den senker aktiviteten av agonisten (4-[(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftylamino)metyl]-benzosyre, referert til som forbindelse CD2043) på morfologien og sekresjonen av plasminogenaktivatoren ved F9 cellene. I denne testen testes forbindelsene ved 10"<5>M og CD2043 testes ved 10"<8>M.
Resultatene er samordnet i den følgende tabell:
Resultatene i denne tabellen indikerer at eksempler 1, 2, 11, 12, 14 til 18, 28, 42 til 45 og 52 er RAR-antagonist-forbindelser.

Claims (12)

1. Triaromatiske forbindelser, karakterisert ved at de svarer til den generelle formel (I) under: hvor: Rx representerer (i) et -CH2OH radikal (ii) radikalet -0-R4(iii) radikalet -CO-R5 idet R4 og R5 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende , Arx er et radikal valgt fra radikalene med formler (a) til (c) under: idet R6 har den betydning som er gitt i det etterfølgende, X-Y representerer en binding valgt fra bindingene med formler (e) til (m) nedenfor, som kan leses fra venstre til høyre eller vice-versa: idet R7, R8 og R9 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende, Ar2 er et radikal valgt fra radikalene med formler (j) til (1) under: idet Ar2 er i en orto- eller meta-stilling på fenylet i forhold til X-Y bindingen, idet <R>10 og RX1 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende , R2 og R3 som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer, et halogenatom, et hydroksylradikal, et lavere alkoksyradikal, et polyeterradikal eller et radikal<-> (CH2) n-R15, R4 representerer et hydrogenatom, R5 representerer: (a) et hydrogenatom, (b) et radikal med formel: idet R' og R" har de betydninger som er gitt i det etter-følgende , (c) et radikal -OR13, idet R13 har den betydning som er gitt i det etterfølgende, R6 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer, et hydroksylradikal, et radikal -OR14, et polyeterradikal eller et radikal -(CH2) n-R15, idet R14 har den betydning som er gitt i det etterfølgende, R7 og R8 som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom eller et lavere alkylradikal, R9 representerer et hydrogenatom, <R>10 og Rlx som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 20 karbonatomer, et halogenatom, et hydroksylradikal, et lavere alkoksyradikal, et polyeterradikal, et CF3 radikal, et lavere alkenylradikal eller et radikal<-> (CH2) n-R15, idet n og R15 har de betydninger som er gitt i det etter-følgende , R1 og R" som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, et eventuelt med hydroksy substituert fenylradikal, eller alternativt sammen med nitrogenatomet danner en morfolinring, R13 representerer et hydrogenatom, R14 representerer et lavere alkylradikal, R15 representerer et hydroksylradikal, n representerer et helt tall 1 til 6, og de optiske og geometriske isomerer av de nevnte forbindelser med formel (I), såvel som saltene derav.
2. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de er i form av salter av et alkalimetall eller jordalkalimetall, av sink, av et organisk amin eller av en uorganisk eller organisk syre.
3: Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de er valgt, alene eller som blandinger, fra gruppen bestående av:4-[4-(bifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl] benzosyre, 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)akryloylamino]benzosyre, 4-[3-(4•-metylbifenyl-2-yl)-(E)-tioakryloylamino]benzosyre, 4-[3-(4<1->metylbifenyl-2-yl)akryloyloksy]benzosyre, 4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)buta-l(E),3(Z)-dienyl]benzosyre, 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-l(E),3(E)-dienyl]benzosyre, 4-[3-(41-metylbifenyl-2-yl)propynoyloksy] benzosyre, 4- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)-(E)/(Z)-but-l-en-3-ynyl]-benzosyrer, 4-4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-l,3-diynyl] benzosyre, 4-[4-(3-fluor-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4,4'-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(5,4'-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(6,4'-dimetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4-hydroksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(5-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(6-hydroksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)pent-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[3-(4'-metylbifenyl-2-yl)propynoylamino] benzosyre, 4-[3-(41-metylbifenyl-2-yl)propyntioylamino] benzosyre, 4- [4-(31-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl] benzosyre, 4-[4-(2'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4- [4-(4'-klorbifenyl-2-yl)but-3-en-l-ynyl] benzosyre, 4-[4-(3<1->klorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4<1->fluorbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-[4<1->propylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4<1->vinylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4<1->metoksymetoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(3<1->metoksymetoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(2-tiofen-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl] benzosyre, 4-[4-(2-tiofen-2-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4<1->metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4■-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E) -l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3<1->hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre,4-[4-(3'-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3'-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(41-metyl-4-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4<1->metyl-4-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,4-[4-(4<1->metyl-4-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,4-[4-(4'-metyl-5-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,4-[4-(41-metyl-5-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4'-metyl-5-propoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4'-metyl-6-hydroksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4<1->metyl-6-metoksybifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4'-trifluormetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4<1->hydroksymetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre,4-{4-[4'-(2-hydroksyetyl)bifenyl-2-yl]but-3-en-(E)-l-ynyl}-benzosyre,
4-[4-(3 *-metylbifenyl-3-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2-pyrid-4-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(2-pyrid-3-ylfenyl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3-metoksymetoksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre, 4-[4-(3-hydroksy-4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(3-metoksy-4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 4-[4-(4'-etoksymetoksymetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre, 4-[4-(4'-etoksymetoksyetylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 2-metyl-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 2- hydroksy-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, 6-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]pyridin-3-karboksylsyre, 5-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]pyridin-2-karboksylsyre, 5-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] tiofen-3-karboksylsyre, 3- metoksymetoksy-4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-1-ynyl]benzosyre, 3-hydroksy-4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E) -l-ynyl]-benzosyre, 3- metoksy-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzosyre, {4-[4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] fenyl}-metanol, 4- [4-(41-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] benzaldehyd, 4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] fenol, 4- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl] benzamid, N-etyl-4-[4-(4'-metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]-benzamid, {4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]fenyl}-morfolin-4-ylmetanon, N-(4-hydroksyfenyl)-4-[4-(4<1->metylbifenyl-2-yl)but-3-en-(E)-l-ynyl]benzamid, 5- [4-(4'-metylbifenyl-2-yl)buta-l,3-diynyl] tiofen-3-kårboksylsyre.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de har minst en av de følgende egenskaper: R1 er radikalet -CO-R5, Arx representerer radikalene med formler (a) og (b), X-Y representerer bindingene med formel (e) , (f) , (h) , Ar2 representerer radikalet med formel (j).
5. Forbindelser som angitt i ett eller flere av de foregåen krav, karakterisert ved atR^er radikalet -CO-OR13, idet R13 representerer et hydrogenatom eller et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer.
6. Forbindelser for anvendelse som medikamenter, karakterisert ved at forbindelsene er forbindelsene som angitt i ett eller flere av de forgående krav.
7. Forbindelser for anvendelse som medikamenter tilsiktet for behandling av dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som er relatert til differensiering og proliferasjon, særlig for behandling av vanlig akne, komedoner, polymorfonukleære leukocytter, acne rosacea, nodulocystisk akne, acne conglobata, alderdomsakner og sekundære akner slik som solar akne, medikamentindusert akne eller yrkesrelatert akne, for behandling av andre typer keratiniseringssykdommer, særlig iktyose, iktyose-lignende tilstander, Darriers sykdom, palmoplantar keratoderma, leukoplasier og leukoplasi-lignende tilstander, og kutan eller mukøs (buckal) lichen, for behandling av andre dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som har en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og særlig alle former av psoriasis, enten det er kutan, mukøs eller ungual psoriasis, og til og med psoriatisk revmatisme, eller alternativt kutan atopi slik som eksem, eller respiratorisk atopi eller alternativt gingival hypertrofi; forbindelsene kan også anvendes i visse inflammatoriske lidelser som ikke utviser en keratiniseringssykdom; for behandling av alle dermale eller epidermale proliferasjoner, enten benigne eller maligne og enten de er av viral opprinnelse eller ikke, slik som vanlige vorter, flate vorter og verruciform epidermodysplasia, idet orale eller floride papillomatoser og proliferasjonene kan induseres ved ultrafiolett stråling, særlig i tilfellet med basocellulære og spinocellulære epiteliomer; for behandling av andre dermatologiske sykdommer slik som bullose og kollagensykdommer; for behandling av visse oftalmologiske sykdommer, særlig korneopatier,- for å avhjelpe eller bekjempe både lysindusert og aldersrelatert aldring av huden eller for å redusere aktiniske keratoser og pigmenteringer, eller enhver patologi assosiert med aldersrelatert eller aktinisk aldring; for forebygging eller leging av stigmaer av epidermal og/eller dermal atrofi indusert av lokale eller systemiske kortikosteroider, eller enhver annen form av hudatrofi; for forebygging eller behandling av arrdanneIsessykdommer eller for forebygging eller avhjelping av strekkmerker; for å avhjelpe arrdannelse, for å bekjempe sykdommer av talgfunksjonen slik som acne hyperseborrhoea eller enkel seborre; for behandling eller forebygging av cancer- eller precancertilstander, mer spesielt promyelocyttiske levkemier; for behandling av inflammatoriske lidelser slik som artritt; for behandling av enhver lidelse av viral opprinnelse på huden eller generelt; for forebygging eller behandling av alopeci; for behandling av dermatologiske lidelser som har en immunkomponent; for behandling av lidelser i det kardiovaskulære system slik som arteriosklerose, hypertensjon, insulin-uavhengig diabetes og obesitas,- for behandling av hudsykdommer på grunn av eksponering for UV-stråling, karakterisert ved at forbindelsene er forbindelsene som angitt i krav 6.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter, i en farmasøytisk akseptabel bærer, minst en av forbindelsene som angitt i ett eller flere av kravene l til 5.
9. Preparat som angitt i krav 8, karakterisert ved at konsentrasjonen av forbindelsen(e) i samsvar med ett av kravene 1 til 5 er mellom 0,001 og 5 vekt% i forhold til preparatet som et hele
10. Kosmetisk preparat, karakterisert ved at det omfatter, i en kosmetisk akseptabel bærer, minst en av forbindelsene som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5.
11. Preparat som angitt i krav 10, karakterisert ved at konsentrasjonen av forbindelsen (e) i samsvar med ett av kravene 1 til 5 er mellom 0,001 og 3 vekt% i forhold til preparatet som et hele.
12. Anvendelse av et kosmetisk preparat som angitt i krav 10 eller 11, for kropps- eller hårhygiene.
NO19982296A 1997-05-23 1998-05-20 Triaromatiske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse NO310973B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706340A FR2763588B1 (fr) 1997-05-23 1997-05-23 Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982296D0 NO982296D0 (no) 1998-05-20
NO982296L NO982296L (no) 1998-11-24
NO310973B1 true NO310973B1 (no) 2001-09-24

Family

ID=9507187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982296A NO310973B1 (no) 1997-05-23 1998-05-20 Triaromatiske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6150413A (no)
EP (1) EP0879814B1 (no)
JP (1) JP2974658B2 (no)
KR (1) KR100280238B1 (no)
AR (1) AR011746A1 (no)
AT (1) ATE209622T1 (no)
AU (1) AU713781B2 (no)
BR (1) BR9802130A (no)
CA (1) CA2238465C (no)
DE (1) DE69802615T2 (no)
DK (1) DK0879814T3 (no)
ES (1) ES2170460T3 (no)
FR (1) FR2763588B1 (no)
HU (1) HUP9801167A3 (no)
IL (1) IL124565A0 (no)
NO (1) NO310973B1 (no)
NZ (1) NZ330453A (no)
PL (1) PL193040B1 (no)
PT (1) PT879814E (no)
RU (1) RU2149863C1 (no)
ZA (1) ZA984296B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6956049B1 (en) * 1999-08-31 2005-10-18 Merck & Co., Inc. Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
FR2804323B1 (fr) * 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
DE60309480T2 (de) * 2002-08-27 2007-05-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Vitamin d-analoge
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) * 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
FR2861068B1 (fr) * 2003-10-17 2005-12-23 Galderma Res & Dev Nouveaux procedes de preparation de l'acide 4-[4-(4-methoxymethoxy-4'-methylbiphenyl-2-yl)-but-3ene-(e)- 1-ynyl]-benzoique
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) * 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1817282E (pt) * 2004-11-23 2011-09-19 Astrazeneca Ab Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias
FR2880020B1 (fr) * 2004-12-23 2007-02-16 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
AU2005318292B2 (en) * 2004-12-23 2011-09-22 Galderma Research & Development Novel ligands that modulate RAR receptors, and use thereof in human medicine and in cosmetics
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
US20080255150A1 (en) * 2005-11-05 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel Compounds
ES2380683T3 (es) * 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
UA100983C2 (ru) * 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
BR112017012549A2 (pt) 2014-12-19 2018-03-13 Galderma Research & Development composto e composição farmacêutica
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
CN112074505B (zh) 2018-03-08 2024-04-05 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US20220339322A1 (en) 2019-10-02 2022-10-27 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Researche Médecale) Use of retinoic acid receptor (rar) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve
TW202342425A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 芳基炔醯胺衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61271262A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フエニルアルカン酸誘導体
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
FR2719044B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5968908A (en) * 1994-12-19 1999-10-19 American Cyanamid Company Restricted 9-cis retinoids
FR2741876B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5998654A (en) * 1997-07-25 1999-12-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Retinoic acid receptor antagonist compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
NO982296L (no) 1998-11-24
BR9802130A (pt) 1999-07-20
DE69802615T2 (de) 2002-05-16
FR2763588B1 (fr) 1999-07-09
NO982296D0 (no) 1998-05-20
FR2763588A1 (fr) 1998-11-27
AU713781B2 (en) 1999-12-09
US6150413A (en) 2000-11-21
KR100280238B1 (ko) 2001-02-01
AU6704998A (en) 1998-11-26
HUP9801167A2 (hu) 1998-12-28
PL193040B1 (pl) 2007-01-31
JP2974658B2 (ja) 1999-11-10
PT879814E (pt) 2002-05-31
ZA984296B (en) 1998-11-26
ES2170460T3 (es) 2002-08-01
KR19980087317A (ko) 1998-12-05
AR011746A1 (es) 2000-08-30
JPH1129522A (ja) 1999-02-02
DK0879814T3 (da) 2002-02-25
HU9801167D0 (en) 1998-07-28
PL326443A1 (en) 1998-12-07
EP0879814A1 (fr) 1998-11-25
CA2238465A1 (fr) 1998-11-23
HUP9801167A3 (en) 2000-03-28
IL124565A0 (en) 1998-12-06
NZ330453A (en) 1999-05-28
ATE209622T1 (de) 2001-12-15
DE69802615D1 (de) 2002-01-10
CA2238465C (fr) 2003-07-15
EP0879814B1 (fr) 2001-11-28
RU2149863C1 (ru) 2000-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310973B1 (no) Triaromatiske forbindelser, preparater inneholdende disse og deres anvendelse
JP2962699B2 (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
US6147255A (en) Bicyclic-aromatic compounds
US5981776A (en) Heterocyclic biaryl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof
KR100288989B1 (ko) 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
US5910508A (en) Polycyclic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2006056903A (ja) 芳香族基又は複素環式芳香族基で置換されたビフェニル誘導体、それを含む医薬組成物及び化粧品組成物
JP3181297B2 (ja) プロピニル又はジエニル二芳香族化合物
US7439396B2 (en) Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising novel ligands that activate RAR receptors
US5905088A (en) Heterocyclic biaryl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
DE60312548T2 (de) Neue liganden, die antagonisten der rar-rezeptoren sind, herstellungsverfahren für diese liganden und verwendung dieser liganden in der humanmedizin und in der kosmetik
US7468457B2 (en) Ligand inhibitors of the RAR receptors, process for preparing same and therapeutic/cosmetic applications thereof
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
US5084579A (en) Benzofuran compounds
MXPA98004101A (en) Nitroaromattic compounds, compositions containing and using them
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
KR20050024302A (ko) Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics