NO172180B

NO172180B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater

Info

Publication number: NO172180B
Application number: NO870771A
Authority: NO
Inventors: Giulio Galliani; Fernando Barzaghi; Alina Butti; Carla Bonetti; Emilio Toja
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1986-02-27
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1993-03-08
Also published as: IL81610A0; FI87199B; CA1327803C; IE870497L; EP0239445B1; AU6927987A; EP0239445A3; IE59095B1; AU588972B2; PT84366B; US5532375A; US5391754A; DE3778951D1; DK167803B1; BG61120B2; KR870007890A; HU198018B; NO870771D0; HUT44497A; IL81610A

Abstract

Nye, terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oximderivater med den generelle formel. hvor R betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet, forgrenet eller syklisk,. mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, som eventuelt er substituert med et fritt eller forestret carboxyradikal, eller R betegner et aralkylradikal med inntil 10 carbonatomer og R' betegner et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, et radikal -COalki eller et radikal -(CH)N(alk)hvor alki og alkbetegner et alkylradikal med inntil 8 carbonatomer, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser. Forbindelsene er egnede for behandling av Alzheimers sykdom eller senil dementia og likeledes for behandling av hukommelsesforstyrrelser.Fremstillingen av forbindelsene er beskrevet.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim.

Det er allerede kjent derivater av 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehydoxim, som f.eks. 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 40, 4685, 1907) eller 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) eller 1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 38, 4161, 1905), det vil si forbindelser svarende til den generelle formel:

Enkelte av disse forbindelser er også blitt under-kastet farmakologisk undersøkelse (se Journal of Phar-maceutical Sciences, 1190 Vol. 56, 1967), men nytten av disse forbindelser har vært ansett å være meget liten, idet forbindelsene er meget mindre aktive enn arecolin.

Det har nu overraskende vist seg at visse forbindelser med beslektet kjemisk struktur oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper som langt overgår egenskapene av arecolin, hvilket vises ved resultatene av de farmakoloiske tester som er beskrevet lenger fremme.

Med analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til-veiebringes det nu nye, terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehydoximderivater med den generelle formel

(I):

hvor

R betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet, forgrenet eller syklisk, mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, som eventuelt er substituert med et methoxycarbonylradikal, et ethoxycarbonylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet propoxycarbonyl- eller butoxycarbonylradikal, eller R betegner et benzyl- eller fenethylradikal, og

R' betegner et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, eller et radikal -COalki eller -(CH2)2N(alk2)2, hvor alkx og alk2 betegner alkylradikaler med 1-8 carbonatomer, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Blant syreaddisjonssaltene kan nevnes dem som dannes med mineralsyrene, såsom saltsyre, bromhydrogensyre, svovel-syre eller fosforsyre, eller med de organiske syrer, såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxyl-syre, aspartinsyre, alkansulfonsyrer, såsom methan- og ethan-sulfonsyre, og arylsulfonsyrer, såsom benzen- eller paratoluensulfonsyre.

Når R eller R' betegner et mettet, rettkjedet eller forgrenet alkylradikal, dreier det seg fortrinnsvis om methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, tert-butyl, tert-pentyl, neopentyl eller n-hexyl.

Når R eller R' betegner et umettet alkylradikal, dreier det seg fortrinnsvis om et ethylenisk radikal, f.eks. om vinyl, allyl, 1,1-dimethylallyl eller but-2-enyl, eller et acetylenisk radikal, som f.eks. ethynyl eller propynyl.

Når R betegner et syklisk alkylradikal, dreier det seg fortrinnsvis om cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl-methyl eller cyclohexylmethyl.

Alkx og alk2 betegner fortrinnsvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl eller isobutyl.

De nye terapeutisk aktive 1,2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater fremstilles ved at man:

a) for fremstilling av en forbindelsé med den generelle formel (IA):

hvor R er som ovenfor angitt, og R\ er et rettkjedet eller

forgrenet, mettet eller umettet alkylradikal med inntil 8 karbonatomer, omsetter en forbindelse med den generelle formel

(II):

hvor R er som ovenfor angitt, eller et salt av en slik forbindelse, med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor R' 1 er som ovenfor angitt, eller et salt av en slik forbindelse, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (IB): hvor R er som ovenfor angitt, og R'2 er et radikal -COalkj^ eller et radikal -(CH2)2N( alk2 )2, hvor alkx og alk2 er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvor R er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R'2 er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (Ic):

hvor R' er som ovenfor angitt og Rx er som R, bortsett fra at

R-l ikke kan være hydrogen, omsetter en forbindelse (IA; R = H) eller (IB; R = H): hvor R' 1 og R'2 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (VI):

hvor Hal og Rx er som ovenfor angitt, eller

d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (Ic): hvor Rx og R' er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel (V): hvor R' er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (VI): hvor Hal og Rx er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel (VII):

hvor Hal, Rx og R' er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse omsettes med et hydrogeneringsmiddel, og

om ønsket overfører en forbindelse oppnådd under et av punktene a), b), c) eller d) ovenfor til et syreaddi-sjonssalt.

I henhold til foretrukne utførelser av analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretas følgende: - Forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) benyttes i form av hydrokloridet. - Det benyttes forbindelser R'2Hal og R1Hal hvor Hal betegner klor eller brom.

- Som hydrolyseringsmiddel benyttes paratoluensulfonsyre.

Som hydrogeneringsmiddel anvendes fortrinnsvis natriumborhydrid og som hydrolyseringsmiddel paratoluensulfonsyre .

Forbindelsene med formel (II) er alminnelig kjente forbindelser, som kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Chem. Ber. 40, 4685, 1907.

Forbindelsene med formel (IA) hvor R': betegner et hydrogenatom, er kjente forbindelser som kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Chem. Ber. 40, 4712, 1907.

Også forbindelsene med formel (V) er alminnelig kjente forbindelser, som kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i J. Het. Chem. 1979, 1459.

Forbindelsene fremstilt etter analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper og spesielt en betydelig og langvarig cholinomi-metisk aktivitet ved oral administrering.

Det er velkjent at vanskeligheter med innlæring og med hukommelsen hos eldre mennesker først og fremst er forbundet med mangler ved det sentrale cholinergiske system, spesielt hva angår senil dementia og Alzheimers sykdom.

Det er således klart at forbindelser med virkning på det sentrale cholinergiske system kan benyttes for terapeutisk behandling av disse sykdommer (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).

Det er blitt påvist at arecolin injisert intravenøst har en positiv innvirkning på pasienter med hukommelsessvikt (Sitaram N. et al. Science 201, 274, 1978) (Christie J.E. et al Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981).

En begrensning av den terapeutiske anvendelse av arecolin er knyttet til den kjennsgjerning at denne forbindelse oppviser meget svak aktivitet ved oral administrering og har kort virkningstid.

Forbindelsene som fåes ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har vist seg å oppvise en sentral choli-nomimetisk aktivitet ved oral administrering som er inntil 1500 ganger større enn for arecolin, samtidig som virkningsti-den er lenger. Forbindelsene kan således anvendes som legemid-ler og spesielt for behandling av Alzheimers sykdom eller av senil dementia og likeledes for behandling av hukommelsesforstyrrelser.

De foretrukne forbindelser er forbindelsene ifølge eksempler 1, 3, 7, 8 og 10. Særlig foretrukne er forbindelsene ifølge eksempler 1 og 3.

De normale doser vil variere med sykdomstilstanden, pasienten som behandles og administreringsmetoden, og kan være på mellom 1 mg og 100 mg/dag, f.eks. på mellom 1 og 15 mg/dag, gitt i én eller flere doser, for forbindelsen ifølge eksempel 3, gitt oralt.

De nye forbindelser kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder disse som aktiv be-standdel. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan foreligge i fast form eller i væskeform, og de kan tilberedes i de farmasøytiske former som det er vanlig å benytte i human-medisinen.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Hydrokloridet av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-methyloxim.

Det settes 1,42 g av hydrokloridet av 1-methyl-hyd-roxylamin til en oppløsning bestående av 2,74 g av hydrokloridet av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd i 10 ml vann, og blandingen omrøres i to timer ved omgivelsenes temperatur. Oppløsningsmidlet avdrives, hvoretter residuet taes opp i aceton og produktet frafiltreres og omkrystalliseres i ethanol. Det fåes 1,75 g krystallisert produkt. Smeltepunkt = 228°C (spaltes).

Analyse : C8<H>14N20, HC1 : 190,681.

Beregnet : C% 50,39 H% 7,93 N% 14,69

Funnet : 50,57 7,94 14,56.

Eksempel 2

Hydrokloridet av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-O-ethyloxim

Det settes 2,42 g av hydrokloridet av O-ethyl-hydroxyl-amin til en oppløsning bestående av 4 g av hydrokloridet av 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) i 15 ml vann. Blandingen omrøres i én time under omgivelsenes temperatur. Den inndampes så til tørrhet, og produktet krystalliseres i ethanol. Det fåes 3,1 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt 197°C (spaltes).

Analyse : C9H16N20, HC1 : 204,708.

Beregnet : C% 52,80 H% 8,37 N% 13,68

Funnet : 52,61 8,47 13,47.

Eksempel 3

Hydrokloridet av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim

Det oppløses 5 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd (Chem. Ber. 40, 4685, 1907) i 30 ml vann, hvoretter det tilsettes 2,85 g av hydrokloridet av 0-hydroxylamin og blandingen omrøres i én time ved omgivelsenes temperatur. Etter inndampning til tørrhet krystalliseres residuet i ethanol. Det fåes 4,8 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 208°C (spaltes).

Analyse : C7<H>12N20, HC1 : 176,654.

Beregnet : C% 47,59 H% 7,42 N% 15,86

Funnet : 47,42 7,38 15,63.

Eksempel 4

Hydrokloridet av O-isopropyl-N-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyri-din-3-carboxaldehydoxim

Det oppløses 1,24 g av hydrokloridet av 1-methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd i 10 ml vann. Det tilsettes så 0,86 g av hydrokloridet av O-isopropyl-hydroxyl-amin, og blandingen omrøres i én time ved omgivelsenes temperatur. Oppløsningsmidlet avdrives, og residuet omkrystalliseres i ethanol. Det fåes 1 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 234°C (spaltes).

Analyse : <C>10<H>18N2O, HC1 : 218,735.

Beregnet : C% 54,91 H% 8,75 N% 12,81

Funnet : 55,04 8,84 12,73.

Eksempel 5

1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-acetyl-oxim

Det oppløses 2 g 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) i 20 ml tetrahy-drofuran, hvoretter det tilsettes 1,44 g triethylamin og 1,12 g ethylklorid og blandingen omrøres i én time ved omgivelsenes temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og deretter med en vandig natriumbicarbonatoppløsning, hvoretter den organiske fase fraskilles og tørres og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet destilleres under et trykk på 0,05 mmHg, og fraksjonen med kokepunkt mellom 170 og 175°C oppsamles. Det fåes 2,1 g av den forventede forbindelse.

Analse : C9H14N202, HC1 : 182,227.

Beregnet : C% 59,32 H% 7,74 N% 15,37

Funnet : 59,54 7,72 15,49.

Eksempel 6

3-[2-(N,N-dimethylaminoethoxyimino)-methyl]-1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin

Til en oppløsning av natriumethylat (fremstilt ut fra 0,66 g natrium og 40 ml ethanol) settes 2 g 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoxim (Chem. Ber. 40, 4712, 1907) og 2,06 g av hydrokloridet av beta-dimethylaminoethyl-klorid. Blandingen oppvarmes i to timer ved koketemperaturen, hvoretter den avkjøles og oppløsningsmidlet fjernes. Residuet taes opp i 2N natronlut, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og oppløs-ningsmidlet avdrives. Residuet destilleres under et trykk på 0,02 mmHg, og fraksjonen med kokepunkt på mellom 100 og 105°C oppsamles. Det fåes 2,3 g av den forventede forbindelse. Analyse : CnH21N30, HC1 : 211,312.

Beregnet : C% 62,52 H% 10,01 N% 19,88

Funnet : 62,21 9,84 91,84.

Eksempel 7

Hydrokloridet av 1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-carboxaldehyd-0-methyloxim

Trinn A: Jodidet av l-ethyl-3-(methoxyiminomethyl)-py-ridin

En oppløsning bestående av 10,6 g 3-pyridin-carbox-aldehyd-0-methyloxim (J. Het. Chem. (1979) 1459) og 12 g jodethan i 100 ml aceton oppvarmes i fem timer ved koketemperaturen. Det tilsettes ytterligere 7,8 g jodethan, og opp-varmningen fortsettes i fire timer. Reaksjonsblandingen kjø-les, og oppløsningsmidlet fjernes. Det oljeaktige residuum størkner under avkjølingen. Det fåes 16 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 118°C (spaltes).

Trinn B: Hydrokloridet av 1-ethyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

Det settes 2,5 g natriumborhydrid til en oppløsning bestående av 10 g av jodidet av l-ethyl-3-(methoxyiminom-ethyl)-pyridin i 100 ml methanol, og temperaturen holdes ved 20-22°C. Blandingen omrøres i én time, hvoretter oppløsnings-midlet fjernes og residuet taes opp i 2N saltsyre. Blandingen gjøres alkalisk med natriumbicarbonat, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og oppløsningsmidlet fjernes. Det oljeaktige residuum taes opp i ether, og det foretaes filtrering. Det føres gassformig hydrogenklorid gjennom blandingen, og det erholdte hydroklorid frafiltreres. Etter omkrystallisering i ethanol fåes 1,5 g av den forventede krystalliserte forbindelse. Smeltepunkt = 220°C (spaltes).

Analyse : C9H16N20, HC1 : 204,708.

Beregnet : C% 52,80 H% 8,37 N% 13,68

Funnet : 52,65 8,34 13,42.

Eksempel 8

1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyl-oxim

Det settes 1,74 g triethylamin og 1,05 g 1-brompropan til en oppløsning av 1,5 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 15 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 70°C i to timer, hvoretter den avkjøles og inndampes til tørrhet. Residuet taes opp i en vandig natriumbicarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og oppløsningsmidlet avdrives. Residuet kromatograferes på silica under anvendelse av aceton-ethylacetat i mengdeforholdet 1/1 som elueringsmiddel. Etter fjerning av oppløs-ningsmidlet fåes en olje, som behandles med gassformig hydrogenklorid i ethylether. Det erholdte hydroklorid omkrystal-1iseres i ethanol, hvorved det fåes 0,9 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 220°C (spaltes).

Analyse : C10<H>18N20, HC1

Beregnet : C% 54,91 H% 8,75 N% 12,81

Funnet : 55,04 8,91 12,74

Eksempel 9

Hydrokloridet av 1-butyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-methyloxim

Det settes 1,26 g triethylamin og 0,85 g 1-brombutan til en blanding bestående av 1,1 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 15 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i to timer ved omgivelsenes temperatur og inndampes til tørrhet. Residuet taes opp i en vandig kaliumcarbonatoppløsning og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og oppløs-ningsmidlet avdrives. Residuet kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av kloroform og ethanol i mengdeforholdet 7/3. Etter fjerning av oppløsningsmidlet behandles residuet med gassformig hydrogenklorid i ethylether. Hydrokloridet frafiltreres og omkrystalliseres i en blanding av ethanol og ethylether. Det fåes 0,85 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 186°C (spaltes).

Analyse : Cn<H>20N2O, HC1

Beregnet : C% 56,76 H% 9,09 N% 12,04

Funnet : 56,61 8,93 11,92.

Eksempel 10

Hydrokloridet av 1-allyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-O-methyloxim

Det settes 1,38 g triethylamin og 0,825 g allylbromid til en oppløsning av 1,2 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 15 ml dimethylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i to timer ved omgivelsenes temperatur og inndampes til tørrhet. Residuet taes opp i en vandig kaliumcarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og oppløsningsmidlet avdrives. Residuet oppløses i ethylether, hvoretter det foretas filtrering og overføring til et salt med gassformig hydrogenklorid. Det erholdte hydroklorid omkrystalliseres i ethanol, hvorved det fåes 1,2 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 220°C (spaltes).

Analyse : C10<H>16N20, HC1 : 190,681.

Beregnet : C% 55,42 H% 7,91 N% 12,93

Funnet : 55,02 7,72 12,74.

Eksempel 11

Hydrokloridet av 1-pentyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-methyloxim

Det settes 1,72 g triethylamin og 1,28 g 1-brompentan til en blanding bestående av 1,5 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 20 ml dimethylformamid. Det foretas omrøring i tre timer ved omgivelsenes temperatur og deretter inndampning til tørrhet. Residuet taes opp i vann, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Den organiske fase fraskilles og tørres, og opp-løsningsmidlet fjernes. Residuet taes opp i ether, og det foretas overføring til et salt med gassformig hydrogenklorid, filtrering og omkrystallisering av det erholdte hydroklorid i en blanding av methanol og ether. Det fåes 1,1 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 185°C (spaltes).

Analyse : C12H22N20, HC1 : 190,681.

Beregnet : C% 58,40 H% 9,39 N% 11,35

Funnet : 58,27 9,48 11,19.

Eksempel 12

Hydrokloridet av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-O-propargyloxim

Det settes 1,23 g av hydrokloridet av 0-propargyl-hydroxylamin til en oppløsning bestående av 1,84 g av hydrokloridet av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd i 15 ml vann. Blandingen omrøres i én time ved omgivelsenes temperatur, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet og residuet krystalliseres i ethanol. Det fåes 2,2 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 157°C (spaltes).

Analyse : C10H14N2O, HC1 : 190,681.

Beregnet : C% 55,94 H% 7,04 N% 13,05

Funnet : 55,81 6,95 13,11.

Eksempel 13

Hydrokloridet av 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-methyloxim

Trinn A: Bromidet av l-benzyl-3-carboxaldehyd-0-methyl-oxim-pyridinium

Det oppløses 22 g 3-aldoxim-pridin-0-methylether (J. Hel. Chem. 1979, s. 1459) i vannfri ethanol, hvoretter det tilsettes 40,2 g benzylbromid og blandingen kokes i 12 timer med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og residuet taes opp med en vannfri blanding av ethanol og ether og filtreres. Det fåes 39,5 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 103-106°C.

Trinn B: Hydrokloridet av 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim

Det oppløses 30 g av den ovenfor erholdte forbindelse i 250 ml vannfri methanol. Oppløsningen kjøles til 5-10°C, og det tilsettes i små porsjoner 4,8 g natriumborhydrid mens temperaturen holdes ved 5-10°C. Blandingen omrøres i to timer ved omgivelsenes temperatur, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes ved 40°C under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica under eluering med en blanding av ethylacetat og toluen i mengdeforholdet 6/4. Det fåes 13 g forbindelse (kokepunkt 230°C ved 0,05 mmHg) som overføres til hydrokloridet. Smeltepunkt 261°C (spaltes) etter krystallisering i 95% ethanol. Analyse : C14H18N20, HC1 : 266,775.

Beregnet : C% 63,03 H% 7,18 N% 10,50

Funnet : 62,88 7,31 10,24.

Eksempel 14

Hydrokloridet av 1-cyclopropan-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

Det settes 0,9 g klormethylcyclopropan til 2,8 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim og blandingen oppvarmes ved 80°C i tre timer. Det tilsettes så 0,45 g klormethylcyclopropan, og temperaturen holdes ved 80°C i seks timer. Blandingen avkjøles, tilsettes vannfri ethylether og filtreres, hvoretter filtratet kromatograferes på silica under eluering med ethylacetat. Etter fjerning av oppløsnings-midlet fåes 1,4 g av en olje som destillerer ved 130°C ved 0,1 mmHg. Det foretas surgjøring med gassformig hydrogenklorid i vannfri ethylether og krystallisering i en blanding av ethanol og ethylether. Smeltepunkt = 233°C (spaltes).

Analyse : C^H^O, HC1 : 230,745.

Beregnet : C% 57,25 H% 8,30 N% 12,14

Funnet : 57,03 8,17 11,96.

Fremstilling av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim benyttet i eksempel 14.

Trinn A: 1-alfa-klorethoxycarbonyl-1, 2,5, 6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim

En oppløsning av 13,2 g 1-benzyl-l, 2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 120 ml vannfritt 1,2-diklorethan kjøles til 0°C, hvoretter det tilsettes 11,7 g alfa-klorethylklorformiat og blandingen kokes med tilbakeløps-kjøling i to timer. Blandingen avkjøles, og uoppløselig mate-riale frafiltreres. Filtratet inndampes til tørrhet, hvoretter residuet taes opp i vannfri ether. Det foretas omrøring og filtrering. Filtratet inndampes, hvorved det fåes 19,8 g for-

bindelse som straks benyttes i den følgende reaksjon.

Trinn B: 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim 19 g av den ovenfor erholdte forbindelse oppløses i 100 ml vannfri methanol, og oppløsningen oppvarmes ved 50°C i én time. Det foretas inndampning til tørrhet, og residuet taes opp med vannfri ethylether. Etter omrøring og filtrering fåes 8,4 g av den forventede forbindelse.

Eksempel 15

Hydrokloridet av 1,1-dimethylethoxycarbonylmethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim

4, 5 g av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim fremstilt i eksempel 14 oppløses i 30 ml vannfritt benzen, hvoretter det tilsettes 3,25 g triethylamin og langsomt 6,3 g tributylbromacetat. Etter 30 minutters reaksjonstid frafiltreres det dannede triethylaminklorid. Benzenet avdrives, og residuet destilleres ved 130°C og 1 mmHg, hvorved det fåes 6 g oljeaktig produkt. Hydrokloridet fremstilles med gassformig hydrogenklorid i vannfri ethylether, og det foretas omkrystallisering i en vannfri blanding av ethanol og ether. Smeltepunkt = 182°C (spaltes).

Analyse : C13H22N203, HC1 : 290,797.

Beregnet : C% 53,69 H% 7,97 N% 9,63

Funnet : 53,87 8,03 9,81.

Eksempel 16

Hydrokloridet av l-(but-2-enyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

Man går frem som i eksempel 15, i dimethylformamid, idet det benyttes crotylbromid og blandingen omrøres i én time ved omgivelsenes temperatur. Det tørre residuum taes opp i litt vann, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Det erholdte hydroklorid smelter ved 215°C (spaltes).

Analyse : C^H^NjO, HC1 : 230,745.

Beregnet : C% 57,26 H% 7,86 N% 12,14

Funnet : 57,02 8,06 12,07.

Eksempel 17

Hydrokloridet av l-(prop-2-yl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

3,2 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim kokes med 1,41 g 2-brompropan i én time under til-bakeløpskjøling. Blandingen gjøres alkalisk med en 10%-ig vandig kaliumcarbonatoppløsning, og det foretas ekstraksjon med ethylacetat og deretter inndampning til tørrhet. Residuet

kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av methanol og kloroform i mengdeforholdet 2/8. Det fåes 1,2 g av en olje som destillerer ved 110°C ved 0,08 mmHg. Det surgjøres med gassformig hydroklorid i ether. Etter omkrystallisering i isopropylalkohol-ethylether smelter hydrokloridet ved 210°C (spaltes).

Analyse : C10H18N2O, HC1 : 218,728.

Beregnet : C% 54,91 H% 8,76 N% 12,81

Funnet : 54,68 8,72 12,71.

Eksempel 18

Hydrokloridet av 1-(prop-2-ynyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

Man går frem som i eksempel 16, idet propynylbromid benyttes. Det forventede hydroklorid fåes. Smeltepunkt = 229°C (spaltes).

Analyse : <C>10H14N2O, HC1 : 214,696.

Beregnet : C% 55,94 H% 7,04 N% 13,05

Funnet : 56,02 7,07 12,88.

Eksempel 19

Hydrokloridet av 1-cyclopentyll,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim

Man går frem som angitt i eksempel 17, idet man benyt-ter cyclopentylbromid og oppvarmer ved 60°C i åtte timer, hvorved den forventede forbindelse fåes. Smeltepunkt = 213°C. Analyse : C12H20N2O, HC1 : 244,766.

Beregnet : C% 58,89 H% 8,65 N% 11,45

Funnet : 58,62 8,49 11,38

Eksempel 20

Hydrokloridet av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-propargyloxim

Man går frem som angitt i eksempel 12, ut fra 1,47 g av hydrokloridet av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd (Chem. Ber. 40, 4685 (1907)) og 1,07 g av hydrokloridet av 0-propargylhydroxylamin (US patentskrift nr. 3 398 180). Det fåes 1,2 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 202°C. Analyse : C9H12N20, HC1 : 200,676.

Beregnet : C% 53,87 H% 6,5 N% 14,12

Funnet : 53,64 6,53 13,96.

Eksempel 21

Hydrokloridet av 1-methyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-allyloxim

Til en oppløsning av 0,5 g natrium i 20 ml vannfri ethanol settes 2,7 g N-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-ald-oxim (J. Pharm. Sciences 56 (9), 1190, 1967) og deretter langsomt 1,67 ml allylbromid. Blandingen kokes med tilbake-løpskjøling i tre timer, hvoretter den helles over i 60 ml vann og ekstraheres med methylenklorid. Den organiske fase vaskes med saltholdig vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på silica under eluering med en blanding av ethylacetat og methanol i blandingsforholdet 95/5. Det fåes 1 g av en olje som destillerer ved 125-130°C ved 5-mmHg. Denne olje oppløses i vannfri ether, og saltdannelse foretas med gassformig hydrogenklorid. Det erholdte hydrogenklorid omkrystalliseres fra en blanding av methanol og ethylether. Smeltepunkt 168-169°C (spaltes).

Analyse : C10H16N2O, HC1 : 216,712.

Beregnet : C% 55,42 H% 7,91 N% 12,93

Funnet : 55,14 7,82 12,76.

Eksempel 22

Hydrokloridet av 1-methyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-0-buten-2-yloxim

Man går frem som angitt i eksempel 21, idet man starter med 3,5 ml crotylbromid og 3,8 g 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-aldoxim og koker med tilbakeløpskjøling i fire timer. Det fåes 1,78 g av en olje som destillerer ved 160-165°C ved 3 mmHg. Man fremstiller så hydrokloridet, som smelter ved 164-165°C (spaltes).

Analyse : CuH18N20, HC1 : 230,739.

Beregnet : C% 57,26 H% 8,30 N% 12,14

Funnet : 54,04 8,28 11,99.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER

Akutt toksisitet

Forsøket utføres på hanmus (CD-| Charles Rivers) av vekt 22-24 g, som har fastet i 16 timer. Forbindelsene administreres oralt i doser på 1000, 500, 250, 125, 62, 31 og 16 mg/kg. Dødeligheten noteres i syv dager etter behandlingen.

Forsøk med ileum isolert fra marsvin

Det taes ut fragmenter av ileum fra marsvin avlivet ved halshugging. Den isolerte ileum anbringes i 10 ml Tyrode-oppløsning ved 37°C og luftes med en blanding av oxygen (95%) og carbonsyre (5%). Sammentrekningene som skyldes forbindelsene, registreres ved hjelp av en opptaker som er

forbundet med en polygraf. Forbindelsene som skal testes,

— 3 —8 tilsettes i konsentrasjoner mellom 1,10 og 1,0 M/l.

Forbindelsene som oppviser en sammentrekkende virkning, testes mot atropin og hexamethonium for å fastslå om aktiviteten er av "muscarinisk" eller "nicotinisk" type.

Forbindelsenes eventuelle antagonistiske aktivitet testes mot acetylcholin.

Den agonistiske aktivitet uttrykkes- som pD2 (den negative logaritme til den dose som gir 50% av den maksimale virkning).

Den antagonistiske virkning uttrykkes som DE50 (den dose som reduseres med 50% den maksimale respons som frembringes av acetylcholin).

Diarrhoea- aktivitet

Testen utføres på hanmus (CD-| Charles Rivers) av vekt 25-30 g, som har fastet i seks timer. Forbindelsen administreres oralt, oppløst til 5% i methocel, ved hjelp av en oesophagus-sonde.

Kontrolldyrene mottar kun eksipienten.

Etter behandlingen anbringes dyrene hver for seg i bur hvis bunn er dekket med trekkpapir, og de observeres i 30, 60, 120 og 180 minutter.

Trekkpapirene skiftes etter hver observasjon.

Konsistensen av avføringen vurderes etter metoden ifølge Randall og Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976), idet den følgende tallskala benyttes.

0 : fast konsistens.

1 : litt myk avføring med eller uten fuktig ring.

2 : litt myk avføring med tilstedeværelse av en klart avgrenset fuktig sirkel.

3 : myk avføring med tilstedeværelse av en stor, fuktig sirkel..

4 : avføring uten konsistens, med tilstedeværelse av en

meget stor fuktig sirkel.

For hver forbindelse noterte man den dose som frambragte en diaré hos 50% av dyrene etter metoden ifølge Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944).

Hypothermisk aktivitet

Testen utføres på hanmus (CD-| Charlses Rivers) av

- vekt 25-30 g, som har fastet i seks timer.

Kroppstemperaturen noteres ved hjelp av et termo-element anbragt ca. 5 cm inn i rectum og forbundet med en elektrisk temperaturskriver.

Forbindelsene administreres oralt eller subkutant, og temperaturene noteres på tidspunktene 0 og 30 minutter, 1 time, 2 timer og 2,5 time etter behandlingen.

Man vurderer graden av hypothermisk aktivitet som forskjellen mellom de behandlede dyr og kontrolldyrene, og man bestemmer den dose som er nødvendig for å redusere kroppstemperaturen med 1°C.

Varigheten av virkningen av forbindelsene bestemmes ved bruk av doser som er i stand til å redusere temperaturen med fra 1°C til 1,5°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater med den generelle formel (I): hvor R betegner et hydrogenatom eller et rettkjedet, forgrenet eller syklisk, mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, som eventuelt er substituert med et methoxycarbonylradikal, et ethoxycarbonylradikal eller et rettkjedet eller forgrenet propoxycarbonyl- eller butoxycarbonylradikal, eller R betegner et benzyl- eller fenethylradikal, og R' betegner et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylradikal inneholdende inntil 8 carbonatomer, eller et radikal -COalk1 eller -(CH2)2N(alk2)2, hvor alkx og alk2 betegner alkylradikaler med 1-8 carbonatomer, og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man: a) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (IA): hvor R er som ovenfor angitt, og R\ er et rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylradikal med inntil 8 karbonatomer, omsetter en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R er som ovenfor angitt, eller et salt av en slik forbindelse, med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor R'x er som ovenfor angitt, eller et salt av en slik forbindelse, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (IB): hvor R er som ovenfor angitt, og R'2 er et radikal -COalkj^ eller et radikal -(CH2)2N(alk2)2, hvor alkx og alk2 er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvor R er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor. R'2 er som ovenfor angitt, og Hal er et halogenatom, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (Ic): hvor R' er som ovenfor angitt og Rx er som R, bortsett fra at Rx ikke kan være hydrogen, omsetter en forbindelse (IA; R = H) eller (lB; R = H): eller hvor R' 1 og R'2 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (VI): hvor Hal og Rx er som ovenfor angitt, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (Ic): hvor Rx og R' er som ovenfor angitt, omsetter en forbindelse med den generelle formel (V): hvor R' er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel (VI): hvor Hal og Rx er som ovenfor angitt, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel (VII): hvor Hal, Rx og R' er som ovenfor angitt, hvilken forbindelse omsettes med et hydrogeneringsmiddel, og om ønsket overfører en forbindelse oppnådd under et av punktene a), b), c) eller d) ovenfor til et syreaddisj onssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim eller et salt derav, spesielt hydrokloridet, karakterisert ved at de dertil egnede utgangsmaterialer benyttes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim eller et salt derav, spesielt hydrokloridet, karakterisert ved at de dertil egnede utgangsmaterialer benyttes.