NO177531B - Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO177531B NO177531B NO904953A NO904953A NO177531B NO 177531 B NO177531 B NO 177531B NO 904953 A NO904953 A NO 904953A NO 904953 A NO904953 A NO 904953A NO 177531 B NO177531 B NO 177531B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyanocyclohexyl
- acetic acid
- ester
- general formula
- temperatures
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- CYMZDPHCBAWUHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyanomethyl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound N#CCC1(C#N)CCCCC1 CYMZDPHCBAWUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDJJXPHLLWAAFG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyanocyclohexyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1(C#N)CCCCC1 GDJJXPHLLWAAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBKPRJBZEOLUBQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1-cyanocyclohexyl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CC1(C#N)CCCCC1 NBKPRJBZEOLUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGFXLCAKCKPSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyanocyclohexyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C#N)CCCCC1 YGFXLCAKCKPSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N diboron trioxide Chemical compound O=BOB=O JKWMSGQKBLHBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexylmethanamine Chemical compound CC(O)=O.NCC1CCCCC1 CGWVBPMMLKULCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- -1 alkyl (1-cyanocyclohexyl)acetate Chemical compound 0.000 abstract description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MRYZGCDTKUSBFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-cyanocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C#N)CCCCC1 MRYZGCDTKUSBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVQLJKLQQYFQSS-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(1-cyanocyclohexyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1(C#N)CCCCC1 RVQLJKLQQYFQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl)cykloheksaneddiksyre med formelen
samt (1-cyanocykloheksyl)eddiksyreester med den generelle formel VII som er et mellomprodukt i denne fremgangsmåten. 1-(aminometyl)cykloheksaneddiksyren blir anvendt under navnet gabapentin i medisin som antikonvulsivum. Gabapentin, dets anvendelse og fremstilling blir beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9 nr. 6, 1984, s. 418-419, samt i US-patentene 4 024 175 og 4 152 326. Denne kjente fremstilling er svært krevende og løper over 7 til 8 delvis teknisk vanskelige trinn.
Oppgaven var derfor å finne en fremgangsmåte som
utelukker de nevnte ulemper. Denne oppgave kunne løses med en fremgangsmåte ifølge patentkrav 1.
Utgangsproduktet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen
er (1-cyanocykloheksyl)malonsyredialkyklesterne med den generelle formel
hvori R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer. Disse forbindelser er beskrevet i CH-søknaden 3172/88 og er tilgjengelig på enkel
måte ut i fra cykloheksanon.
For fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis metyl- eller etylesterne.
I fremgangsmåtens første trinn blir utgangsproduktet dekarbalkoksylert til en (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrealkylester med den generelle formel
hvori R har den nevnte betydning. Disse forbindelser er hittil ikke beskrevet.
Dekarbalkoksyleringen kan gjennomføres ifølge metoder som er kjent i litteraturen, f.eks. ifølge Krapcho et al, Synthesis 1982, p. 805, eller ifølge Aneya et al, Tetrahedron Letters 1983, vol. 24, s. 4641. Ifølge disse arbeides det hensiktsmessig i borsyreanhydrid eller i dipolare aprotiske løsningsmidler, som f.eks. dimétylsulfoksyd, i forbindelse med vann som reaksjonsmedium ved temperaturer mellom 100 og 250°C. Etter valg kan omsetningen gjennomføres i nærvær av alkali-eller jordalkalisalter, som alkali- eller jordalkali-klorider,
-cyanider eller -acetater.
Den resulterende (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrealkylester blir hensiktsmessig isolert og renset ved destillasjon.
Alternativt består den mulighet å fremstille (1-cyanocykloheksyl) eddiksyrealkylesteren ved alkoholyse av (1-cyanocykloheksyl) acetonitril med den generelle formel
(1-cyanocykloheksyl)acetonitril er derved tilgjengelig ifølge New et al, Synthesis 1983, s. 388, ut i fra den tilsvarende cykloheksy1idenmalonsyreester.
Alkoholysen gjennomføres med en lavere alkohol, fortrinnsvis med metanol eller etanol, i nærvær av en mineralsyre fra rekken hydrogenklorid, hydrogenbromid eller vannfri svovelsyre. I forhold til nitrilen blir både alkoholen og mineralsyren hensiktsmessig anvendt i mengder på 1 til 100 ekv iva1enter.
Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom -20 og 50°C, trykket mellom 1 og 10 bar.
Eventuelt kan det til alkoholen som reaktant anvendes ytterligere et aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, en eter, ester eller et halogenert hydrokarbon.
Det mellomprodukt (imidat) som opptrer ved alkoholysen, blir ikke isolert, men direkte hydrolysert med vann, fortrinnsvis i overskudd, ved temperaturer mellom -20 og 100°G til (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrealkylester.
I det følgende trinn foregår omestringen av alkylesteren med en benzylalkohol med den generelle formel
hvori Rx betyr H eller en alkoksygruppe, en nitrogruppe eller halogen, i nærvær av en katalysator til en (1-cyanocykloheksyl) eddiksyrebenzy lester med den generelle formel
hvori Rx har den nevnte betydning.
Disse forbindelser er tidligere ikke beskrevet.
Omestringen gjennomføres fortrinnsvis med benzylalkohol i nærvær av en base som katalysator. Egnede baser er cyanidene som f.eks. kaliumcyanid, alkoholater som f.eks. natriummetylat eller kalium-tert.butylat, eller tertiære aminer som f.eks. trietylamin eller N,N-dimetylaminopyridin.
Katalysatoren kommer til anvendelse hensiktsmessig i mengder mellom 0,01 og 10 mol-%, fortrinnsvis mellom 0,2 og 3 mol-%.
Fordelaktig blir det arbeidet i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel, som dietyleter eller tetrahydrofuran, eller av et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon, som toluen eller heksan.
Reaksjonstemperaturen for omestringen ligger hensiktsmessig mellom 0°C og koketemperaturen for den anvendte benzylalkoholen. Reaksjonsproduktet blir hensiktsmessig isolert og renset ved destillasjon.
Alternativt fremstilles (1-cyanocykloheksyl)eddik-syrebenzylesteren ved alkoholyse av (1-cyanocykloheksyl)acetonitril med den generelle formel
med en benzylalkohol med den generelle formel
hvori Rt betyr H eller en alkoksygruppe, en nitrogruppe eller halogen, fortrinnsvis med benzylalkohol, i nærvær av en mineralsyre fra rekken hydrogenklorid, hydrogenbromid eller vannfri svovelsyre.
Både benzylalkoholen og mineralsyren anvendes hensiktsmessig i mengder på 1 til 100 ekvivalenter, i forhold til nitrilen.
Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom -20 og 50°C, trykket mellom 1 og 10 bar.
Eventuelt kan det til alkohol som reaktant anvendes et ytterligere aprotisk løsningsmiddel, som f.eks. et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, en eter, ester eller et halogenert hydrokarbon.
Det mellomprodukt (imidat) som opptrer ved alkoholysen, blir ikke isolert, men direkte hydrolysert med vann, fortrinnsvis i overskudd, ved temperaturer mellom -20 og 100°C til (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrebenzylester.
I det siste trinn følger den katalytiske hydrogenering av benzylesteren med hydrogen til det ønskede sluttprodukt, 1-(aminometyl)cykloheksaneddiksyre.
Som hydreringskatalysator kan det anvendes edelmetall-katalysatorer, som platina-, palladium-, rhodium-, ruthenium-katalysatorer, eventuelt påført på inerte bærermaterialer som f.eks. aktivkull eller aluminiumoksyd, eller*Raney-katalys-atorer som f.eks. Raney-nikkel eller Raney-kobolt-katalys-atorer, eller (edel) metalloksyder som f.eks. nikkeloksyd eller platinaoksyd.'
Hensiktsmessig ligger katalysatormengden mellom 1 og 50 vekt-%,i forhold til den anvendte benzylester.
Fordelaktig hydrogeneres i nærvær av et egnet løsnings-middel, som en lavere alkohol, f.eks. etanol, metanol, en karboksylsyre f.eks. eddiksyre, en ester, f.eks. etylacetat, eller en eter eller alkohol i forbindelse med ammoniakk.
Trykket ligger hensiktsmessig i området fra 1 til 100 bar, fortrinnsvis mellom 2 og 10 bar, temperaturen mellom 0 og 100°C. Den optimale temperatur er i høy grad avhengig av den anvendte katalysator.
Det ønskede sluttprodukt fremkommer allerede i høy renhet, men kan eventuelt renses ytterligere ved omkrystal-1isering.
Eksempel 1
Fremstilling av ( 1- cyanocykloheksvl) eddiksyreetylester
26,9 g (100 mmol) (1-cyanocykloheksyl)malonsyre-dietylester, 4,3 g (100 mmol) litiumklorid og 3,6 g (200 mmol) vann ble oppvarmet i 300 ml dimetylsulfoksyd i løpet av 22 timer til 150°C. Deretter ble det avkjølt, blandet med 700 ml vann og ekstrahert med 1000 ml pentan.
Ved destillasjon av den organiske fase fikk man 14,4 g (1-cyanocykloheksyl)eddiksyreetylester.
Utbytte: 74%, i forhold til anvendt (1-cyanocykloheksyl)-malonsyredietylester.
Kokepunkt: 125 - 130°C/2-4 mbar
Elementæranalyse for CnH17N02 (195,3) :
beregnet: C 67,7% H 8,8% N 7,2%
funnet: C 67,7% H 8,7% N 7,0%
^-NMR: (DMS0-D6, 300 MHz) S
Eksempel 2
Fremstillin<g> av ( 1- cyanocykloheksyl) eddiksvrebenzylester
401 mg (2 mmol) (1-cyanocykloheksyl)eddiksyreetylester, 1,09 g (10 mmol) benzylalkohol og 6 mg (0,1 mmol) kaliumcyanid ble oppvarmet i 5 ml toluen i 24 timer ved tilbakeløp. Deretter ble løsningen vasket med 25 ml vann, befridd for løsningsmiddel og destillert i høyvakuum. Man fikk 350 mg (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrebenzylester.
Utbytte: 68%, i forhold til anvendt (1-cyanocykloheksyl)-eddiksyreetylester.
Kokepunkt: 148-152°C/0,1-0,2 mbar
Elementæranalyse for C16H19N02(257,3) :
beregnet: C 74,7% H 7,4% 5,4%
funnet: C 74,9% H 7,4% 5,5%
^-NMR: (CDC13, 300 MHz) S
Eksempel 3
Fremstilling av 1-( aminometyl) cykloheksaneddiksyre
1/0 g (3,8 mmol) (l-cyanocykloheksyl)eddiksyrebenzylester ble løst i 20 ml metanol, tilsatt 0,2 g Rh/C 5% og hydrert ved 10 bar hydrogentrykk. Etter 23 timer ved romtemperatur ble oppslemmingen filtrert, filtratet inndampet til 3 ml, tilsatt 25 ml etanol, oppkonsentrert til 4 ml og satt til avkjøling. Det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med etanol og tørket. Man fikk 0,18 g gabapentin.
Utbytte: 27%, i forhold til innsatsen av (1-cyanocykloheksyl)-eddiksyrebenzylester.
Smp.: 148-151°C.
<X>H-NMR: (CD30D, 300 MHz) S
Eksempel 4
Fremstilling av ( 1- cvanocykloheksyl) eddiksyrebenzylester ut i fra f1- cyanocykloheksyl) acetonitril
1,52 g (10 mmol) (1-cyanocykloheksyl)acetonitril og 13,1 g (120 mmol) benzylalkohol ble i 20 ml toluen mettet med HC1-gass ved 0°C. Etter 22 timer tilsattes 25 ml vann og 100 ml dietyleter, det rørtes godt om i 30 min. og filtrertes. Den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Man fikk 13 g produkt som ifølge gasskromatografi inneholdt 2,22% (1-cyanocykloheksyl )eddiksyrebenzylester.
Utbytte: 11%, i forhold til innsatsen av (1-cyanocykloheksyl)-acetonitril.
Eksempel 5
Fremstilling av ( 1- cvanocykloheksyl) eddiksyreetylester ut i fra ( 1- cyanocykloheksvl) acetonitril
(1-cyanocykloheksyl)acetonitril (7,60 g, 50 mmol) ble oppslemmet i 30 ml etanol og mettet i autoklav ved 0°C med HCl-gass (3 bar). Etter 22 timer ble trykket sluppet ut, satsen inndampet under vakuum i 30 min. (18 mbar), blandet med 150 ml vann og omrørt i 3 timer ved 10°C. Deretter ble det opp-
konsentrert i rotasjonsfordamper til 168 g og ekstrahert med 50 ml etylacetat. Fra den organiske fase isolertes ved hjelp av destillasjon 4,04 g (1-cyanocykloheksyl)eddiksyreetylester.
Utbytte: 41% (i forhold til anvendt (1-cyanocykloheksyl)-acetonitril.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av l-(aminometyl)-cykloheksaneddiksyre med formelen
karakterisert ved at a) en (1-cyanocykloheksylJmalonsyredialkylester med den generelle formel hvori R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, i det første trinn dekarbalkoksyleres til den tilsvarende (1-cyanocykloheksyl)- eddiksyrealkylester med den generelle formel hvori R har den nevnte betydning, eller alternativt, b) (l-cyanocykloheksyl)-eddiksyrealkylesteren med formel III fremstilles ved omsetning av (1-cyanocykloheksyl)acetonitril med formelen med en alifatisk C.,-C4 alkohol i nærvær av en mineralsyre og påfølgende hydrolyse med vann, og videre i det andre trinn c) omestres eddiksyreesteren med formel III med en benzylalkohol med den generelle formel hvori Rx betyr H, en alkoksygruppe, en nitrogruppe eller halogen, i nærvær av en basisk katalysator til en (1-cyano- cykloheksyl) eddiksyrebenzylester med den generelle formel hvori Rx har den nevnte betydning, eller d) (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrebenzylesteren med formel V fremstilles ved omsetning av (1-cyanocykloheksyl)acetonitril med formelen med en benzylalkohol med den generelle formelen hvori Rx har den nevnte betydning, i nærvær av én mineralsyre
fulgt av hydrolyse med vann, og til slutt hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator til sluttproduktet med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav la),
karakterisert ved at dekarbalkoksyleringen gjennomføres ved temperaturer mellom 100 og 250°C i nærvær av borsyreanhdyrid eller dipolare aprotiske løsningsmidler i forbindelse med vann, og at det arbeides i nærvær av alkali-eller jordalkalisalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav lc),
karakterisert ved at det som basisk katalysator for omestringen anvendes et alkalicyanid, et alkali-alkoholat eller et tertiært amin i en mengde på 0,01 til 10 mol-%, og at omestringen gjennomføres i nærvær av et løsnings-middel ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for den anvendte benzylalkohol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det som hydrogeneringskatalysator anvendes en platina-, palladium-, ruthenium-eller rhodiumkatalysator, eventuelt påført på en inert bærer, en Raney-katalysator eller en metalloksydkatalysator, at katalysatoren anvendes i mengder på 1 til 50 vekt-%, i forhold til (1-cyanocykloheksyl)eddiksyrebenzylesteren, og at hydro-generingen gjennomføres ved et trykk mellom 1 og 100 bar og ved temperaturer mellom 0 og 100°C og i nærvær av et løsnings-middel .
5. Fremgangsmåte ifølge krav ld,
karakterisert ved at det som mineralsyre anvendes hydrogenklorid, hydrogenbromid eller vannfri svovelsyre, at det arbeides ved et trykk mellom 1 og 10 bar og ved temperaturer mellom -20 og 50°C og i nærvær av et løsningsmid-del, og at hydrolysen utføres med vann ved temperaturer mellom -20 og 100°C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav lb),karakterisert ved at det som mineralsyre anvendes hydrogenklorid, hydrogenbromid eller vannfri svovelsyre, at det arbeides ved et trykk mellom 1 og 10 bar og ved temperaturer mellom -20 og 50°C, at det som lavere alifatisk alkohol anvendes metanol eller etanol, at det arbeides i nærvær av et løsningsmiddel, og at hydrolysen foregår med vann ved temperaturer mellom -2 0 og 100°C.7. (1-cyanocykloheksyl)eddiksyreester med den generelle formelkarakterisert ved at R2 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer eller en benzylrest med den generelle formel hvori Rx betyr H, en alkoksygruppe, en nitrogruppe eller halogen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH412889 | 1989-11-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO904953D0 NO904953D0 (no) | 1990-11-15 |
| NO904953L NO904953L (no) | 1991-05-21 |
| NO177531B true NO177531B (no) | 1995-06-26 |
| NO177531C NO177531C (no) | 1995-10-04 |
Family
ID=4270351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO904953A NO177531C (no) | 1989-11-16 | 1990-11-15 | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5095148A (no) |
| EP (1) | EP0432504B1 (no) |
| JP (1) | JPH03176459A (no) |
| AT (1) | ATE106861T1 (no) |
| CA (1) | CA2030107A1 (no) |
| DE (1) | DE59006037D1 (no) |
| DK (1) | DK0432504T3 (no) |
| ES (1) | ES2057334T3 (no) |
| FI (1) | FI905584A (no) |
| IL (1) | IL96360A0 (no) |
| NO (1) | NO177531C (no) |
| PT (1) | PT95894B (no) |
| RU (1) | RU2029761C1 (no) |
| YU (1) | YU215290A (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ293759B6 (cs) * | 1996-03-14 | 2004-07-14 | Warner-Lambert Company | Substituovaná cyklická aminokyselina, její použití a farmaceutický prostředek na její bázi |
| US6372792B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-04-16 | Guy Chouinard | Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia |
| US6255526B1 (en) | 1996-12-24 | 2001-07-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of gabapentin |
| WO1999018063A2 (en) | 1997-10-07 | 1999-04-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing a cyclic amino acid anticonvulsant compound |
| HU225502B1 (en) * | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
| CZ200339A3 (cs) * | 2000-06-16 | 2003-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilní gabapentin vykazující neutrální pH |
| AU2003262383A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-03 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing gabapentin |
| AU2002356424A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-15 | Nicholas Piramal India Limited | Improved process for preparation of gabapentin |
| EP1628656B1 (en) * | 2003-03-25 | 2008-10-15 | Kiel Laboratories, Inc. | Gabapentin tannate in liquid and/or semi-solid dosage forms |
| EP1622603A4 (en) | 2003-03-25 | 2010-03-24 | Kiel Lab Inc | GABAPENTINIC PHENOLIC ACID SALTS IN SOLID DOSAGE FORMS AND METHODS OF USE |
| WO2004093866A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin |
| US7439387B2 (en) * | 2003-04-21 | 2008-10-21 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of Gabapentin form-II |
| US20050187295A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Surendra Kalyan | Processes for the preparation of gabapentin |
| GB0416228D0 (en) | 2004-07-20 | 2004-08-25 | Sandoz Ind Products S A | Process for the preparation of gabapentin |
| EP2038249B1 (en) * | 2006-06-30 | 2013-09-11 | ZaCh System S.p.A. | Process for preparing gabapentin |
| CN101585778B (zh) * | 2008-05-19 | 2014-08-13 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种普瑞巴林制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2264354A (en) * | 1937-12-22 | 1941-12-02 | Ig Farbenindustrie Ag | Addition products of dienes and unsaturated esters, ketones, or nitriles |
| US2467927A (en) * | 1947-05-29 | 1949-04-19 | Goodrich Co B F | Preparation of monomeric alkyl alpha-cyano-acrylates |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2611690A1 (de) * | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
| YU162789A (en) * | 1988-09-01 | 1990-12-31 | Lonza Ag | 2-aza-4-(alcoxycarbonyl) spiro/4,5/decan-3-ones |
| AU633612B2 (en) * | 1989-08-25 | 1993-02-04 | Warner-Lambert Company | Improved process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
-
1990
- 1990-11-12 FI FI905584A patent/FI905584A/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 YU YU215290A patent/YU215290A/sh unknown
- 1990-11-14 EP EP90121827A patent/EP0432504B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-14 ES ES90121827T patent/ES2057334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-14 DK DK90121827.1T patent/DK0432504T3/da active
- 1990-11-14 DE DE59006037T patent/DE59006037D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-14 AT AT90121827T patent/ATE106861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-14 JP JP2306361A patent/JPH03176459A/ja active Pending
- 1990-11-15 CA CA002030107A patent/CA2030107A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-15 PT PT95894A patent/PT95894B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 NO NO904953A patent/NO177531C/no unknown
- 1990-11-15 RU SU904831479A patent/RU2029761C1/ru active
- 1990-11-15 US US07/612,985 patent/US5095148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 IL IL96360A patent/IL96360A0/xx unknown
-
1991
- 1991-07-10 US US07/727,939 patent/US5130455A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO177531C (no) | 1995-10-04 |
| US5095148A (en) | 1992-03-10 |
| NO904953D0 (no) | 1990-11-15 |
| PT95894A (pt) | 1991-09-13 |
| EP0432504B1 (de) | 1994-06-08 |
| ES2057334T3 (es) | 1994-10-16 |
| IL96360A0 (en) | 1991-08-16 |
| DE59006037D1 (de) | 1994-07-14 |
| ATE106861T1 (de) | 1994-06-15 |
| CA2030107A1 (en) | 1991-05-17 |
| EP0432504A1 (de) | 1991-06-19 |
| YU215290A (sh) | 1993-05-28 |
| RU2029761C1 (ru) | 1995-02-27 |
| NO904953L (no) | 1991-05-21 |
| FI905584A0 (fi) | 1990-11-12 |
| DK0432504T3 (da) | 1994-07-04 |
| FI905584A (fi) | 1991-05-17 |
| PT95894B (pt) | 1998-01-30 |
| JPH03176459A (ja) | 1991-07-31 |
| US5130455A (en) | 1992-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5068413A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates useful in the process | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| US4958044A (en) | 2-aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]-decan-3-one | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| US20050148792A1 (en) | Process for the preparation of gabapentin | |
| US5136091A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl) cyclohexane acetic acid | |
| US5149870A (en) | Process for the production of 1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid | |
| WO2022083728A1 (zh) | 一种普瑞巴林的中间体及其制备方法 | |
| US5869694A (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| JP3140698B2 (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの製造方法ならびに精製方法 | |
| MXPA00010127A (es) | Procedimiento para la produccion de r-(+)-6-carboxamido -3-n-metilamino-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol. | |
| KR950004043B1 (ko) | 2-(1-알킬아미노알킬)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논, 그의제조방법, 및 그를 사용한 2-(1-알케닐)-3-히드록시-1, 4-나프토퀴논 및 2-알킬-3-아실옥시-1, 4-나프토퀴논의 제조방법 | |
| US5675034A (en) | Process for preparing 2-(p-fluorophenyl)-2 methyl-propionic acid and 3-(p-fluorophenyl)-2-methylpropionic acid derivatives | |
| RU2051906C1 (ru) | 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он и диалкиловый эфир (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты | |
| EP3199523B1 (en) | The new process for producing n-phenyl-n-(4-piperidinyl) amide derivatives such as remifentanil and carfentanil | |
| US3869512A (en) | Dibenzobicycloalkane amines and related compounds | |
| JP3144920B2 (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 | |
| CN113943240A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| NO179324B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-kloroksindol | |
| JPS5811420B2 (ja) | ベンゾビシクロアルカンアミン類の製法 | |
| JP2001226370A (ja) | ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法 | |
| JPH06157496A (ja) | ベンジルエステル誘導体及びその製造方法 | |
| JP2001031647A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの精製方法 |