NO168629B

NO168629B - Fremgangsmaate for fremstilling av oralt administrerbare, antidiabetisk virkende preparater

Info

Publication number: NO168629B
Application number: NO842291A
Authority: NO
Inventors: Rolf Brickl; Gottfried Schepky; Eckhard Rupprecht; Andreas Greischel
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1983-06-08
Filing date: 1984-06-07
Publication date: 1991-12-09
Also published as: EP0128482B1; HUT34349A; AU2924184A; DD223360A5; FI842295A; FI85218B; EP0128482A3; JPH0548206B2; PT78711B; US4708868A; CA1228300A; HU192407B; IE57792B1; DK162018B; FI842295A0; IL72033A; DK162018C; DK280884D0; ATE49886T1; KR910004572B1

Abstract

Det beskrives nye galeniske tilberedningsformer av perorale antidiabetika med forbedret frigjring av virkestoff, og fremgangsmåter for fremstilling av disse. De nye medikamenter utmerker seg ved at virkningsinntreden og varighet er tilpasset diabetikerens spesielle behov med hensyn til et stoffskifte som er riktig i forhold til behovet og den dermed forbundne behovsriktige insulinutskillelse. Det antidiabetiske virkestoff tilsettes i et oppløsningsmiddel, et basisk eller surt hjelpestoff, i en mengde som bevirker at virkestoffet lses opp, hvorpå et oppløsningsformidlende stoff tilsettes. Oppløsningen anbringes på et vann-uløselig bæremiddel, hvorpå opp-løsningsmidlet fordampes og det gjenværende produkt opp-arbeides videre til de forskjellige preparatformer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for

fremstilling av oralt administrerbare antidiabetisk virkende preparater.

De perorale antidiabetiske preparatene som fremstilles

ifølge oppfinnelsen inneholder en sulfonylurea-forbindelse valgt fra gliquidon (l-cykloheksyl-3-[[p-[2-(3,4-dihydro-7-metoksy-4,4-dimetyl-l,3-diokso-2-(1H)-isokinolyl)-etyl]-fenyl]-sulfonyl-urea) og glibenklamid, eller et surt eller amfotært reagerende virkestoff valgt fra 4-[2-(aroylamino)etyl]-benzosyrer med den generelle formel

hvor R^ er et kloratom, og R2 er en alkoksygruppe med 1-3

karbonatomer, fortrinnsvis metoksygruppen, eller en piperidin-

1-yl- eller en oktametyleniminogruppe, og substituerte 4-(aralkylaminokarbonylmetyl)-benzosyrer med den generelle formel

hvor R3 er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis n-propylgruppen, eller en fenylgruppe, R4 er piperidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl- eller heksametyleniminogruppen og R5 er et hydrogen- eller klor-atom, eller en metyl- eller metoksygruppe.

Blandinger av disse virkestoffer kan også benyttes.

Mikronisert gliquidon forekommer i et handelspreparat som forøvrig består av maisstivelse, melkesukker og magnesiumstearat. Dette gliquidonholdige preparat har allerede vist seg som et sikkert antidiabetikum med den store fordel at det ikke er kontraindisert ved nedsatt nyrefunksjon.

Ved peroral tilførsel av substanser som er tungt opp-løselige i fordøyelsesvæskene, hvilket også gjelder for de nevnte substanser, foreligger følgende problem: virkestoffet resorberes ofte bare ufullstendig og det kan opptre store inter- og intra-individuelle variasjoner i virkestoffets blod-speil. Ved perorale antidiabetika er virkningsinntreden og virkningsvarighet dessuten av spesiell betydning, idet virkningen bør være tilpasset det blodsukkerspeil som næringsopptaket bevirker. Med de hittil tilgjengelige antidiabetika, hvor substansvirkning og fysiologisk insulinbehov etter næringsopptak ikke lar seg avstemme pålitelig tidsmessig, er dette ikke tilfelle. Virkningen av substansen begynner ofte for sent; ofte oppnås den maksimale virkning først ved et tidspunkt hvor blodglukoseverdien etter næringsopptak allerede avtar også uten medikasjon. Deretter vedvarer substansvirkningen også når blod-glukosen igjen har nådd den opprinnelige verdi (sml. Berger in Pelzer und Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykemien, Verlag Hans Hiiber, Bern-Stuttgart-Wien (1974)).

Det er også blitt forsøkt å synkronisere den blodsukkersenkende virkning av sulfonylurea-forbindelser med den nærings-betingede økning av blodsukkeret ved at sulfonylurea-forbindelsen er blitt inntatt tilsvarende tid før måltidet. Det viste seg imidlertid at inntak av virkestoffet 30 minutter før måltidet ikke førte til noen tilfredsstillende virkningsfor-bedring (sml. Sartor et al., Eur. J. Clin. Pharmacolog. T\_, 403 til 408 (1982)), bl.a. på grunn av den ovennevnte lengre virkning. Et bestemt tidsrom mellom medikamentinntak og næringsopptak lar seg dessuten bare kontrollere tilfredsstillende i klinikk.

Ved utvikling av slike preparater har man forsøkt å løse problemene ved å optimalisere oppløsningsforholdene (Dissolution Rate) for det i seg selv tungt oppløselige virkestoff. Dette har man for eksempel klart ved å øke virkestoffets overflate. Således er det beskrevet en preparatform (tysk patentskrift 2.348.334), hvor virkestoffet (også et blodsukkersenkende stoff) med en. partikkeloverflate på 3-10 m 2/g foreligger i nærvær av et fuktemiddel.

Dette skulle også kunne oppnås ved at virkestoffet i opp-løst form trekkes opp i et bæremiddel med størst mulig overflate, hvoretter oppløsningsmidlet fjernes (sml. H. Ruporecht, Acta Pharm. Technol. 26/ 1 , s. 13 (1980).

Det ble videre forsøkt å forbedre oppløsningshastigheten ved tilsetning av saltdannere (sml. tysk utlegningsskrift 31 24 090.9). For å forbedre oppløseligheten og oppløsnings-hastigheten er også faste dispersjoner blitt fremstillet. De består av virkestoffet og en eller flere vannløselige bæremidler eventuelt også kombinert med overflateaktive stoffer. Ved fremstilling av disse dispersjoner lages en homogen smelte av virkestoffet, eventuelt et salt av dette, og et bæremiddel (sml. tysk utlegningsskrift 23 55 743). Ved en annen fremgangsmåte oppløses virkestoff og bæremiddel i et felles oppløsnings-middel, hvorpå oppløsningsmidlet fjernes. Som vannløselige bæremidler benyttes bl.a. polyvinylpyrrolidon, resp. poly-etylenglykoler (sml. H.R. Merkle, Acta Pharm. Technol. 27/ 4,

s. 193 (1981) og W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei. 60/ 9, 1 281 (1 971)) .

Benyttes de senere følgende publiserte fremgangsmåter for fremstilling av preparatformer som inneholder de innledningsvis nevnte forbindelser, oppnås neppe en bedre oppløsnings-hastighet for virkestoffet, f.eks. gliquidonet, dvs. salt-dannelsen fører i seg selv ikke til noen øket oppløsnings-hastighet (sml. Tabell 6, Eksempel 1c). Påføring av virkestoff, f.eks. gliquidon, på et bæremiddel (sml. eksempel side 8) gir alene heller ikke det ønskede resultat. Ved tilsvarende forsøk, som vil bli grundigere beskrevet senere, ble oppløsnings-hastigheten bestemt og, for gliquidons vedkommende, ikke funnet større enn de oppløsningshastigheter som kjente gliquidonholdige preparater oppviser.

Det er derfor kommet som en overraskelse at preparatformer som inneholder de innledningsvis nevnte forbindelser, spesielt de gliquidonholdige, nå kan fremstilles med en meget hurtig og fullstendig frigjøring av virkestoffet ved at de nevnte virkestoffer, ved hjelp av basisk reagerende hjelpestoffer, løses i et oppløsningsmiddel i nærvær av ett eller flere oppløsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer, og oppløsningen anbringes på et inert, vannuløselig bæremiddel og tørkes, idet det molare forhold mellom virkestoff og basisk reagerende hjelpestoff er mellom 1:1 og 1:10, vektforholdet mellom virkestoff og bærer ligger mellom 1:1 og 1:14, og forholdet mellom virkestoff og totalmengden av oppløsnings-formidlende stoffer er fra 1:0,5 til 1:10 vektdeler, og det oppnådde produkt, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer, forarbeides videre til en legemiddelform.

Det er vesentlig at virkestoffet tilsettes så meget basisk hjelpestoff at det skjer en hurtig og fullstendig oppløsning in vivo. Dette er først mulig når det molare forhold mellom virkestoff og basisk hjelpestoff er mindre enn 1:1.

Om for eksempel, 2,5 vektdeler gliquidon skal bringes i oppløsning i 50 vektdeler vann, trengs 0,7 vektdeler etylendiamin x 1 H^ O, 3,0 vektdeler N-metylglukamin eller 3,5 vektdeler dietanolamin. Sammenligner man de molare forhold som er helt nødvendige for en rask og fullstendig oppløsning av virkestoffet, finner man følgende: gliquidon (molvekt 527,6 : etylendiamin x 1 HjO (molvekt 78,1) er 1:1,89;

gliquidon : N-metylglukamin (molvekt 195,21) er 1:3,24; gliquidon : dietanolamin (molvekt 105,14) er 1:7,03;

gliquidon : L-lysin (molvekt 146,2) er 1:4,33.

Dette funn lar seg ikke forklare gjennom en ren saltdannelse mellom gliquidonet og de respektive basiske hjelpestoffer. Det synes som om baseoverskuddet bevirker en ytterligere stabiliserende effekt. De samme fenomen viser seg også for de øvrige virkestoffer. Denne effekt kunne heller ikke fagmannen forutse.

Egnede basiske hjelpestoffer utgjøres av en rekke uorganiske og organiske baser som er uten fysiologske betenkeligheter, i det minste, i det anvendte doseringsområde. Som eksempel, kan nevnes natronlut, kalilut, ammoniakk, tert.-natriumfosfat, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin eller L-lysin. Det molare forhold mellom virkestoff og basisk hjelpestoff, resp. hjelpestoffblanding, utgjør fortrinnsvis 1:1,1 til 1:10. Et enda større baseoverskudd kan imidlertid også ofte være fordelaktig.

For å stabilisere så høyt konsentrerte oppløsninger som

de som inngår i preparater fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er det nødvendig med tilsetning av ytterligere opp-løsningsformidlende og/eller emulgerende stoffer. Til dette formål er bl.a. polyvinylpyrrolidoner, polyetylenglykol 4000 eller 6000, polyetoksylerte sorbitanmono-oleater, sorbit, poly-oksyetylenpolyoksypropylen-polymerer, glycerin-polyetylen-glykoloksystearater og polyoksyetylenfettalkoholetere, aktuelle. Herunder spiller både det oppløsningsformidlende stoffs art, som de respektive mengdefornold, en viktig rolle for oppløsnings-hastigheten av virkestoffet. Forholdet mellom virkestoff, f.eks. gliquidon, og totalmengden av oppløsningsformidlende stoff, utgjør fortrinnsvis 1:1 til 1:10 (vektdeler).

Til fremstillingen av oppløsningen av virkestoff, basiske hjelpestoffer, samt opplønsingsformidlende og/eller emulgerende stoffer, tjener i første rekke vann eller andre polare opp-løsningsmidler, som lavere alkoholer, f.eks. etanol, isopropanol, ketoner, som aceton, eller blandinger av disse med vann.

De således fremstillede oppløsninger anbringes på ikke-vannløselige bæremidler. Som sådanne egner seg fortrinnsvis stoffer som øker overflaten, som høydisperst siliciumdioksyd,

(R)

Avicel (mikrokrystallinsk cellulose), basiske aluminiumoksyder, magnesium-aluminium-trisilikater, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylstivelse, trikalsiumfosfat, kalsiumhydrogenfosfat og blandinger av disse. I alminnelighet er et virkestoff-bæremiddel-forhold på 1:1 til 1:12 vektdeler, passende. Spesielt egnede bæremidler er de som ikke løser seg i vann eller et annet aktuelt oppløsningsmiddel, idet disse lettere lar seg håndtere såvel ved innarbeidningen av virkestoffet, som ved den videre bearbeidning av mellomproduktet.

Ved å benytte oppløsningsmetoden i henhold til foreliggende oppfinnelse i stedet for den i tysk utlegningsskrift 23 55 74 3 beskrevne smeltemetode for innarbeidning av virkestoffet, kan også oppløsningsformidlende stoffer som ikke er smeltbare, som det spesielt gunstig virkende polyvinylpyrrolidon, fordeles molekyldisperst på bæremidlet sammen med gliquidon, resp. de andre virkestoffene. Forøvrig byr imidlertid bæremidler som ikke er løselige i vann, på store fordeler for den galeniske bearbeidning.

Den her beskrevne løsning på det omtalte problem er overraskende av følgende grunner: De foran omtalte publiserte fremgangsmåter for å bringe tungt oppløselige substanser inn i fordøyelsesvæskene, for eksempel ved fremstilling av gliquidonholdige preparater, forårsaker ingen tydelig økning av virkestoffets oppløsningshastighet. De kan heller ikke forbedre de oppløsningshastigheter som man finner i kommersielt tilgjengelige gliquidonholdige preparatformer. Oppløsningshastighetene ble herunder bestemt etter 5, resp. 30 minutter, etter USP XX Paddle-metode i 900 ml Mcllvaine-buffer, pH-verdi 7,0 ved 37°C og 100 omdreininger pr. minutt. Til hver bestemmelse ble herunder en mengde av tilberedningsformen tilsvarende 40,0 mg virkestoff, benyttet. Hver bestemmelse ble gjentatt to ganger og middelverdien av de enkelte resultater beregnet. For å bestemme oppløsningshastigheten ved en overflate-økning av gliquidon, ble 30 vektdeler virkestoff løst opp i 150 vektdeler metylenklorid og oppløsningen trukket opp i 210 vektdeler av et tablett-bæremiddel. Etter tørking ble det pålagte tablett-bæremiddel presset til tabletter og oppløsnings-hastigheten av gliquidon fra disse tabletter bestemt. Etter 5 minutter gikk 5 %, etter 30 minutter 7 % av virkestoffet i oppløsning. Mikronisert gliquidon uten hjelpestoff ga etter 5 og 30 minutter 0 % oppløsning. Ble mikronisert gliquidon presset til tabletter, slik som beskrevet i eksempel 1b, var 5,8 % og 7,2 % virkestoff oppløst etter henholdsvis 5 og 30 minutter.

Saltdannelse av gliquidonet ga heller ingen gunstigere opløsningshastighet. I en vandig oppløsning av etylendiamin ble gliquidon løst opp under oppvarming og omrøring og bearbeidet videre som beskrevet i eksempel 1c. Etter 5 minutter, resp. 30 minutter, ga også dette produkt en oppløst virkestoff mengde på kun 4 %.

Ikke en gang gliquidonholdige dispersjoner førte til bedre oppløsningshastigheter. Analogt med metoden beskrevet i tysk utlegningsskrift 23 55 743, ble 1,47 vektdeler gliquidon løst opp i en smelte bestående av 79,1 vektdeler polyetylenglykol 4000 og 5,0 vektdeler polyoksyetylen-40-stearat, hvorpå det i denne ble dispergert 14,43 vektdeler kaliumhydrogenkarbonat. Den stivnede smelte ble revet gjennom en sikt med maskevidde 1,0 mm. Oppløsningshastigheten ble etter 5 minutter bestemt til 10 % og etter 30 minutter til 7 % virkestoff.

I en annen forsøksrekke ble det undersøkt om bruk av gliquidon-salter i forbindelse med fremgangsmåten beskrevet i tysk utlegningsskrift 23 55 74 3, kunne føre til bedre opp-løsningshastigheter. Igjen ble en smelte på 79,1 vektdeler polyetylenglykol 4000 og 5 vektdeler polyoksyetylen-40-stearat med en mettet oppløsning av det angjeldende gliquidon-salt, fremstillet. I denne oppløsning ble det deretter dispergert 14,43 vektdeler kaliumhydrogenkarbonat. Den stivnede smelte ble revet gjennom en sikt med maskevidde 1,0 mm.

Av resultatene fremgår det klart at den nødvendige smelte-mengde til 30 mg gliquidon ikke kan få plass i en svelgbar og s-.*r.d»r f allende tablett. Dermed utelukkes også fremgangsmåten i henhold til tysk utlegningsskrift 23 55 743 for gliquidon-salter, og også for salter med de øvrige nevnte virkestoffer. ;Som det fremgår av de her beskrevne forsøk, kan det ikke oppnås en rask og fullstendig oppløsning av virkestoffet, demonstrert på gliquidon, ved å benytte de kjente fremgangsmåter som er beskrevet for formålet. Tilberedes imidlertid de innledningsvis nevnte blodsukkersenkende virkestoffer etter den foran beskrevne fremgangsmåte, oppnås legemidler hvor virkestoffets virkning er avstemt til pasientens fysiologiske behov for medikamentet. Dette spesielle legemiddel sikrer en rask og fullstendig resorbsjon av virkestoffet. En rask resorbsjon forkorter den tid som må gå mellom inntak av medikamentet og måltidet for å synkronisere den blodsukkersenkende virkning av sulfonylurea-forbindelsen med den ernærings-betingede 'økning av blodsukkeret. En rask og fullstendig resorbsjon nedsetter intra- og inter-individuelle variasjoner av blodglukosespeilet, den svekker resorbsjonens avhengighet fra mave-tarmtraktens tilstand, resp. fra art og mengde av den opptatte næring, og sikrer dermed et stoffskifte som er riktig i forhold til behovet og den dermed forbundne behovsriktige insulinutskillelse. De innledningsvis beskrevne ulemper ved tidligere kjente former unngås ved bruk av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. ;I det følgende skal oppfinnelsen utdypes nærmere ved om-tale av resultater oppnådd under forsøk beskrevet i eksemplene. Forsøkene ble hovedsaklig gjennomført med gliquidon. ;Det etterfølgende eksempel 1 beskriver en preparatform som består av gliquidon, et basisk hjelpestoff og et overflate-forstørrende bæremiddel, og viser at oppløsningshastigheten av gliquidonpreparatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen er signifikant høyere enn oppløsningshastigheten for kjente til-beredninger av gliquidon. ;Forbedringene i oppløsningshastigheten, som oppnås ved tilsetning av oppløsningsformidlende stoffer i forhold til resultatene i eksempel 1a, fremgår av resultatene fra eksempel ;2 til 9, som er samlet i Tabell 1. ;I Tabell 2 er eksemplene med lik mengde av forskjellige bæremidler og de tilhørende oppløsningshastigheter, oppført. Da vektforholdene mellom gliquidon og etvlendiamin, som base, og Kollidon 25 (R), som oppløsningsformidler, er holdt konstant, ser man bærestoffets innflytelse på oppløsningshastigheten. ;Innvirkningen av de respektive mengder av oppløsnings-formidlende hjelpestoffer på oppløsningshastigheten, er illustrert med Kollidon 25 (R) som eksempel i Tabell 3. Denne tabell viser også at økningen av oppløsningsformidlende stoff, i motsetning til økning av bæremidlet (høydisperst siliciumdioksyd, sml. Tabell 1) ikke fører til noen nedsettelse, men snarere til en økning av oppløsningshastigheten. ;Tabell 4 sammenfatter, ved hjelp av ytterligere eksempler, innvirkningen av varierende mengder av vann-uløselige bæremidler på oppløsningshastigheten. Det fremgår av tabellen at det er fordelaktig å unngå et overskudd av bæremidler. ;Tabell 5 viser at andre alkaliske, toksikologisk ubetenke-lige hjelpestoffer kan benyttes i stedet for etylendiamin. ;Ved utvikling av legemiddelformer skjer optimaliseringen ved hjelp av in vitro metoder. Frigjøring og oppløsning av virkestoffet foretas herunder ved hjelp av oppløsningsforsøk. For å skaffe forhold som er sammenlignbare med in vivo situasjonen, foretas disse undersøkelser vanligvis i syrer med pH 1,2. Benyttes denne pH for preparatformene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, oppnås ingen målbar frigjørings-hastighet. In vitro oppløsningsforsøk må derfor gjennomføres ved pH 7 (eller høyere). Dette kan skyldes at løseligheten av virkestoffet ikke er tilstrekkelig ved pH-verdier under 7. ;Man skulle derfor vente at det også in vivo, i den sure del av intestinaltrakten, bare ville skje en relativt liten fri-gjøring av virkestoff. Den hurtige og fullstendige resorbsjon av virkestoffet også i den øvre del av intestinaltrakten er derfor overraskende også for fagmannen. Det er dessuten overraskende at det på tross av forskjellene mellom in vivo situasjonen og bestemmelsen av oppløsningshastigheten in vitro, eksisterer en vidtgående overensstemmelse mellom in vitro og in vivo. Dette viser seg i eksemplene 1c, 17 og 22, når man sammenligner resultatene av disse som er samlet i Tabell 6, med de tilsvarende kurver over human-blodsukkersenkningen som er vist i fig. 6 og 7. ;I de etterfølgende eksempler, som disse betraktninger er basert på, er: ;Avicel (R) en mikrokrystallinsk cellulose, ;Kollidon 25' (R) et poly-N-vinylpvrrolidon(-2), ;(R) ;Tween 80 et polyoksyetylen(20)sorbitanmono-oleat, Pluronic F 68 (R)en pol<y>oksyetvlenpolyoksypropylen-polvmer, Cremophor RH 40 (R) et glycerin-polyetylenglvkoloksystearat, Aerosil (R) et røntgenamorft siliciumdioksyd, ;Masigel (R) et di-magnesium-aluminium-trisilikat, ;Explotab (R) natriumkarboksymetylstivelse og ;Kollidon Cl (R) et tverrbundet, uløselig polyvinylpyrrolidon, Amberlite IRP 88, kaliumsalt av polymerer av metakrylsyre og di-vinylbenzen (Methacrylic acid polymer with divinylbenzene, potassium salt). ;Eksempel 1 ;;Fremstilling: ;Det basiske hjelpemiddel (2) oppløses under omrøring i 100 vektdeler vann ved 70°C. Virkestoffet (1) tilsettes under omrøring til fullstendig oppløsning. I denne oppløsning suspenderes bæremiddel (3). Suspensjonen inndampes til tørrhet under omrøring i vakuum, hvorpå produktet rives gjennom en sikt på 1 mm maskevidde. ;Oppløsningshastighet-funn: ;etter 5 minutter var 31 % gliquidon, ;etter 30 minutter var 53 % gliquidon, oppløst. ;b) Sammenligning med et kjent gliquidonholdig preparat med følgende sammensetning: ;Oppløsningshastighet-funn: ;etter 5 minutter: 5,8 % ;etter 30 minutter: 7,2 % ;c) Sammenligning med et gliquidonholdig pulver uten bæremiddel : ;Fremstilling: ;Det basiske hjelpestoff (2) oppløses under omrøring i 100 vektdeler vann ved 70°C. Virkestoffet (1) tilsettes under omrøring til fullstendig oppløsning. Oppløsningen inndampes og tørkes under vakuum i rotasjonsfordamper, hvorpå det faste produkt siktes gjennom en sikt med 1,0 mm maskevidde. Oppløsningshastighet-funn: ;etter 5 minutter: 4 % ;etter 30 minutter: 4 %. ;Eksempel 2 til 9 ;Eksemplene 2-9 som er sammenstillet i den etterfølgende tabell 1, viser mulighetene for å påvirke oppløsningshastig-heten (i % oppløst gliquidon) ved å benytte forskjellige oppløsningsformidlende substanser og ved å foreta kvantitative forandringer i ett og samme bæremiddel. Fremstillingen av de forskjellige produkter ble foretatt på følgende måte: ;Det basiske hjelpestoff ble oppløst i vann ved 70°C under omrøring, hvorpå gliquidon ble tilsatt. Ved 70-80°C ble det omrørt til virkestoffet var oppløst. Deretter ble de øvrige bestanddeler rørt inn og suspensjonen inndampet i vakuum. Det således oppnådde produkt ble sendt gjennom en sikt med maskevidde 1 mm. ;Eksempel 10 til 14 ;I Tabell 2 er*eksemplene 10-14 angitt sammen med Eksempel 2. Det dreier seg om eksempler på tilberedningsformer med samme mengde av forskjellige bæremidler, samme mengde av det samme basiske hjelpestoff, av gliquidon og av samme opp-løsningsformidlende hjelpestoff. Tabell 2 viser de respektive bæremidlers innvirkning på oppløsningshastigheten. Fremstillingen av de enkelte produkter ble foretatt som beskrevet for Tabell 1.

Eksempel 15 og 16;

Den etterfølgende Tabell 3 inneholder Eksemplene 15 og

16 som er sammenlignet med Eksempel 2. Det dreier seg her om eksempler med samme mengde gliquidon, etylendiamin, Aerosil (R),

(R)

men forskjellige mengder Kollidon 25 . Innvirkningen av mengden av oppløsningsformidlende hjelpestoff på oppløsnings-hastigheten av virkestoffet illustreres. Fremstillingen av de enkelte produkter ble foretatt som beskrevet for Tabell 1.

Eksempel 17

Dette eksempel viser sammen med Eksemplene 2, 8, 9 og 10 bærestoffmengdens innflytelse på opløsningshastigheten. Verdiene fremgår av Tabell 4. Også disse ble fremstillet analogt med produktene i Tabell 1. Av Tabell 4 fremgår det at økende mengder bæremiddel reduserer oppløsningshastigheten igjen.

Eksempel 18 til 20:

Innvirkningen av forskjellige basiske hjelpestoffer på oppløsningshastigheten fremgår av Eksemplene 18 til 20 som er oppført i Tabell 5. Fremstillingen ble foretatt som angitt for Tabell 1 .

Eksempel 21 og 22

Tilberedningsformen for Eksempel 21 ble fremstillet som beskrevet for Tabell 1. Fremstillingen av tilberedningsformen for eksempel 22 ble foretatt ved å oppløse virkestoffet og det oppløsningsformidlende stoff i etanol, inndampe opp-løsningen til tørrhet og sikte produktet gjennom en sikt med maskevidde 1 mm.

Som det fremgår av Tabell 6 gir nærvær av et basisk hjelpestoff alene ikke noen brukbar oppløsningshastighet (sml. Eksempel 1c). Nærvær alene av et oppløsningsformidlende stoff (det basiske hjelpestoff og bæremidlet mangler) fører heller ikke til noe produkt med brukbar oppløsningshastighet (sml. eksempel 22). Tilsettes imidlertid et bærestoff (sml. Eksempel 1a), går mer enn halvparten av virkestoffet i opp-løsning etter 30 minutter. Er det dessuten innblandet et opp-løsningsformidlende stoff (sml. Eksempel 17) oppnås utmerkede verdier i løpet av meget kort tid. Dette viser at kombina-sjonen av gliquidon med basisk hjelpestoff og oppløsnings-formidler, i nærvær av et bærestoff som er uoppløselig i vann, gir de beste resultater med hensyn til hurtig og mest mulig fullstendig virkestoffoppløsning. At den gunstige oppløsningshastighet for produktene fremstillet i henhold til oppfinnelsen ikke kan forklares alene gjennom saltdannelse, viser også følgende tablett-eksempler, hvor undersøkelsene er foretatt in vitro og delvis også in vivo (sml. fig. 8 og 9):

Eksempel 2 3

a) En tablett inneholder:

Av blandingen av Explotab, Avicel og magnesiumstearat ble det

presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 0 %

etter 30 minutter: 11 %

b) Virkestoffgranulat/tablett

30,0 mg gliquidon

9,0 mg L-lysin

24,0 mg Kollidon

48,9 mg Explotab

Bearbeidningen ble foretatt analogt med Eksemplene 2 til 9. Pr. tablett ble det ytterligere tilsatt:

Explotab, cellulose og magnesiumstearat ble tilblandet. Av denne blanding ble det presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 46,3 %

etter 30 minutter: 51,2 %

c) Virkestoffgranulat/tablett 30,0 mg gliquidon

36,0 mg L-lysin

20,0 mg Kollidon 25

24,0 mg Pluronic F 68

48,0 mg Avicel

Fremstillingen ble foretatt analogt med Eksemplene 2 til 9. Fr. tablett ble det ytterligere innblandet:

Av denne blanding ble det presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg og med 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 100 %.

Utelates det saltdannende lvsin i den ovenfor angitte oppskrift, og løses gliquidon i oppløsningen av Kollidon 25 og Pluronic F68 i vann, hvoretter det resulterende virkestoff-granulat på samme måte bearbeides til filmtabletter, oppviser disse følgende oppløsningshastigheter:

etter 5 minutter: 7,4 %

etter 30 minutter: 8,3 %

Eksempel 24 - Filmtabletter

a) Virkestoffgranulat/tablett:

30,0 mc gliquidon

1,6 mg NaOH

20,0 mg N-metylglukamin

20,0 mg Kollidon 25

24,0 mg Pluronic F 68

48,0 mg Avicel

Fremstillingen ble foretatt analogt med Eksemplene 2 til 9. Pr tablett ble det ytterligere innblandet:

hvorpå den ferdige blanding ble presset til runde, bikonvekse

tabletter på 300 mg med 10 mm diameter. Disse ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose. Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 97,6 %.

b) Virkestoffgranulat/tablett:

30,0 mg gliquidon

36,0 mg N-metylglukamin

20,0 mg Kollidon 25

24,0 mg Pluronic F 68

48,0 mg Avicel

hvorpå den ferdige blanding ble presset til runde, bikonvekse

tabletter på 300 mg med 10 mm diameter. Tablettene ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose. Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 91,1 %

etter 30 minutter: 87,9 %

Eksempel 25 - Filmtabletter

Virkestoffgranulat/tablett:

30,0 mg gliquidon

20,0 mg L-lysin

1,6 mg NaOH

20,0 mg Kollidon 25

24,0 mg Pluronic F 68

48,0 mg Avicel

Fremstillingen ble foretatt analogt med Eksemplene 2 til 9. Pr. tablett ble det ytterligere innblandet:

hvorpå den ferdige blanding ble presset til runde, bikonvekse

tabletter på 300 mg med 10 mm diameter. Tablettene ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 92,6 %

Eksempel 26 - Filmtabletter

En tablett inneholder:

Tablettkomponentene ble blandet med hverandre og presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg med 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose .

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 25,6 %

etter 30 minutter: 36,3 %

Eksempel 27 - Filmtabletter

Virkestoffgranulat/tablett

30 mg 4-[(1-(2-piperidino-fenyl)-butyl)-aminokarbonyl-metyl]-benzosyre

36 mg L-lysin

20 mg Kollidon 25

24 mg Pluronic F 68

48 mg Avicel

Av denne blanding ble det presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg med 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 46,8 %

etter 30 minutter: 94,5 %

Eksempel 28 - Filmtabletter

En tablett inneholder:

Tablettkomponentene ble blandet med hverandre presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg med 10 mm diameter og overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 15,8 %

Etter 30 minutter: 20,9 %

Eksempel 29 - Filmtabletter

Virkestoffgranulat/tablett:

30 mg 4-[N-(a-feny1-2-piperidino-benzyl)-aminokarbonyl-mety1]-benzosyre

30 mg L-lysin

20 mg Kollidon 25

24 mg Pluronic F 68

48 mg Avicel

Fremstillingen ble foretatt analogt med Eksemplene 2 til 9. Pr tablett ble det fremstillede granulat tilsatt:

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 53,6 %

etter 30 minutter: 98,2 %

Eksempel 30 - Filmtabletter

En tablett inneholder:

Tablettkomponentene ble blandet med hverandre, presset til runde, bikonvekse tabletter på 300 mg med 10 mm diameter og overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose. Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 18,4 %

etter 30 minutter: 27,2 %

Eksempel 31 - Filmtabletter

Virkestoffgranulat/tablett

30 mg 4-[2-(5-klor-2-oktametylenimino-benzoylamino)etyl]-benzosyre

36 mg L-lysin

20 mg Kollidon 25

24 mg Pluronic F 68

48 mg Avicel

Fremstillingen ble foretatt analogt med Eksemlene 2 til 9. Pr. tablett ble det fremstillede granulat tilsatt:

Av denne blanding ble det presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg med 10 mm diameter, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksyropylmetylcellulose.

Oppløsningshastighet: etter 5 minutter: 98,2 %

etter 30 minutter: 98,7 %

Eksempel 32

Kapsler

Granulatet fra eksempel 9 i en mengde tilsvarende 15 mg gliquidon, ble etter tilsetning av en tilsvarende mengde maisstivelse og magnesiuarstearat, fyllt over i hårdgelatin-kapsler, størrelse 2.

Eksempel 3 3

Granulatet fra eksempel 13 i en mengde tilsvarende 15 mg gliquidon, ble etter tilsetning av en tilsvarende mengde maisstivelse og magnesiumstearat, fyllt over i hårdgelatin-kaspler, størrelse 1.

Eksempel 34

Filmtabletter

Granulatet fra eksempel 14 i en mengde tilsvarende 30 mg

(R)

gliquidon, ble etter tilsetning av Avicel (<R>) og magnesiumstearat, presset på en tablettmaskin til ovale kjerner med 16 x 8 mm diameter og en vekt på 700 mg. I et drasjeringskar ble kjernene deretter forsynt med et overtrekk av smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose tilsvarende 14 mg tørrstoff.

Eksempel 35

Filmtabletter

Granulatet fra eksempel 17 i en mengde tilsvarende 30 mg gliquidon, ble etter tilsetning av hjelpestoffgranulater fra

(R)

melkesukker, maisstivelse og Aerosil , samt tilsetning av magnesiumstearat, presset til runde kjerner med 11 mm diameter og 400 mg vekt,på en tablettmaskin. Kjernene ble deretter forsynt med et overtrekk av smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose tilsvarende 8 mg.

Eksempel 36

3,5 mg glibenklamid; 4,2 mg N-metylglukamin; 19,5 mg

(R)

Kollidon 25 ; 14,0 mg Avicel ble bearbeidet som angitt i forbindelse med Tabell 1. Til hver bestemmelse ble denne tilberedning tilsatt 42 mg glibenklamid.

Oppløsningshastighet - funn: etter 5 minutter: 97,9 ± 6,3 %

glibenklamid

etter 30 minutter: 93,6 i 5 %

glibenklamid Det tilsvarende handelsprodukt Euglucon N oppviste derimot under denne test, (12 tabletter/900 ml);

etter 5 minutter: 16,8 i 1,9 % glibenklamid etter 30 minutter: 13,8 1 1,4 % glibenklamid

Ved å benytte 21 mg glibenklamid i hvert forsøk i stedet for 42 mg, ble følgende oppløsningshastigheter funnet:

a) for den ovenfor angitte tilberedning:

etter 5 minutter 95,6 4,4 % glibenklamid

etter 30 minutter 98,8 i 0,7 % glibenklamid

b) for Euglucon N (=6 tabletter/900 ml):

etter 5 minutter 29,4 2,3 % glibenklamid

etter 30 minutter 27,3 I 1,4 % glibenklamid Produktet fremstillet i henhold til oppfinnelsen har således en betydelig overlegen oppløsningshastighet sammenlignet med det kommersielle produkt, Euglucon N, spesielt når sammenligningen foretas med 4 2 mg glibenklamid/900 ml væske.

Eksempel 37

En tablett inneholder:

Fremstilling

Virkestoffet ble løst opp i -en blanding av etanol og 1N svovelsyre. I denne ble det deretter oppløst Pluronic F 68 og Kollidon 25. Opløsningen ble inndampet, residuet revet gjennom en sikt med 1 mm maskevidde og deretter blandet med følgende tablettkomponenter:

Av denne blanding ble det presset runde, bikonvekse tabletter på 300 mg, som ble overtrukket med smaksmaskerende hydroksypropylmetylcellulose .

I det følgende beskrives resultater og forklaringer fra human-undersøkelser, hvor det vises at de nye medikament-

former har de tidligere nevnte fordeler.

Fig. 1 viser blodsukkerspeilets forløp etter administrasjon av et preparat i henhold til Eksempel 1b (gliquidon-handelsform), et preparat fremstillet i henhold til oppfinnelsen og et kommersielt glibenklamid-preparat, Euglucon N(<R>) resp. Semi-Euglucon N (R). Ut fra human-undersøkelsene beskrevet i tysk patent 2 34 5 334 og litteraturdata fra Euglucon N f R ) må det antas at dette preparat fremstilles analogt med resepten 1 patentskriftet. Det viser seg at virkningen av det nye preparat inntrer vesentlig hurtigere og varer kortere enn for de to andre preparatene. (For det kjente og vel virksomme glibenklamid nås virkningsmaksimum først ca. 1,5 timer etter administrering, mens den først opphører etter mer enn 4 timer). Fig. 2 viser gliquidon-plasmaspeilets forløp etter administrasjon av et preparat i henhold til eksempel 1b (gliquidon-handelsform) og et preparat fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Det viser seg at den hurtigere virkningsinntreden entydig forårsakes av den hurtigere resorbsjon. Fig. 3 anskueliggjør blodsukkerspeilets forløp etter administrasjon av et placebo-preparat og et preparat fremstillet i henhold til oppfinnelsen i en cross-over undersøkelse på friske personer ved en belastning med 50 g karbohydrat i form av en blanding av glukose, di- og oligo-sakkarider

(R)

(dekstro OGT ). Fig. 4 viser blodsukkerspeilets forløp ved belastning med en standardfrokost. Denne frokost består av 2 kopper sort te med 10 g sukker i hver, 2 halve rundstykker, hver med 5 g smør og 7 g honning. Av fig. 3 og 4 fremgår det at økningen av blodsukkerspeilet etter karbohydratbelastningen fanges opp praktisk talt fullstendig. Dette betyr at virkningsinntreden, resp. virkningsforløp, er optimalt tilpasset karbohydratspeilets forløp ved næringsopptak.

Fig. 5 viser blodsukkerspeilets forløp ved belastning

med en standardfrokost etter administrasjon av et preparat i henhold til Eksempel 17 (fremstillet i henhold til oppfinnelsen), Eksempel 1b (gliquidon-handelsform) og 2 glibenklamidpreparater (Euglucon N (<R>) og Semi-Euglucon N (<R>)) når frokosten ble inntatt 15 minutter etter medikamentet. For et av

preparatets vedkommende viste det seg at en høyere dosering riktignok reduserte økningen av blodsukkerspeilet, men deretter noe senere bevirket et sterkt blodsukkerfall. Dette betyr at den ønskede effekt heller ikke kan oppnås uten risiko ved en økning av dosen. I motsetning til handelsformene oppfanger preparatet i henhold til oppfinnelsen praktisk talt fullstendig økningen av blodsukkerspeilet etter inntak av frokosten uten at det innstiller seg for lave blodspeilverdier. Fig. 6 viser blodsukkerspeilets forløp hos en type-2-diabetiker etter administrasjon av placebo og et preparat i henhold til oppfinnelsen, hvor frokosten ble inntatt 10 minutter etter medikamentadministrasjonen. Som man ser av kurvene, bevirker preparatet i henhold til oppfinnelsen, at blodsukker-økningen tilpasses de fysiologiske forhold med hensyn til høyde og varighet, som man finner hos personer uten stoffskifte-lidelser (sml. placebo-kurve fig. 4). Fig. 7 viser, som allerede beskrevet på side 10, overens-stemmelsen mellom in vitro og in vivo resultatene.

Det fordelaktige virkningsforløp av de nye preparater fremgår også av målinger av det perifere insulinspeil.

Ved å måle det perifere insulinspeil under glukose-belastning, resp. frokost, ble mengden av utskilt insulin beregnet. Preparatet i henhold til oppfinnelsen frigjør totalt ikke mer insulin enn hva glukosen'alene forårsaker. Ved beregning av delarealer blir imidlertid den tidlige stimulering synlig hos gruppen behandlet med preparatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen. I tidsrommet fra 0 til 42 minutter frigjøres dobbelt så mye insulin (Tabell 7) som i placebo-gruppen. I tidsrommet 42-300 minutter er forskjellene små og hele tiden under signifikansgrensen. Den sterke virkning på blodsukkeret kan således forklares med en forsterkning av den tidlige insulinsekresjon. En terapeutisk uønsket, for lang-varig, stimulering av insulinsekresjonen inntrer ikke.

Virkninqen på insulinsekresjonen hos 7 diabetikere,

(R)

hvorav 2 var innstillt kun med diett, 2 med Euglucon ,

(R)

resp. Semi-Euglucon N (glibenklamidpreparater) og 3 med et gliquidonholdig preparat fremstillet i henhold til oppfinnelsen, viste de nye preparaters overlegenhet i forhold til de respektive standardmedikasjoner (Tabell 8) som ble undersøkt i et cross-over forsøk. Med hensyn til den basale insulinsekresjon viser den nye form en tydelig sterkere stimulering av den tidlige insulinsekresjonsfase (0-40 minutter) enn den tilsvarende standardmedikasjon. I det etterfølgende tidsrom (40-300 minutter) foreligger en tendens til nedsettelse av insulinspeilet. Dette viser at stimuleringen av kun den terapeutisk ønskelige, tidlige insulinsekresjon oppnås også hos målgruppen -type -2-diabetikerne - og ikke bare hos personer uten stoffskifte-lidelser.

Disse funn viser at følgende medisinske ønskemål oppnås med

de nye gliquidonholdige preparater:

a) hindring av en ufysiologisk blodsukkerøkning etter næringsopptak , b) hindring av en massiv blodsukkersenkning noen timer etter næringsopptak, c) tidlig inntredende, kortvarig insulinutskillelse under næringsopptaket. Fig. 8 viser forløpet av plasmaspeilet av gliquidon etter administrasjon av to preparatformer som inneholder L-lysin som hjelpestoff. Det viser seg at fremstillingen analogt med Eksempel 23b, bevirker et relativt lavt plasmaspeil, mens^f\det ved administrasjon av former i henhold til Eksempel 23c,) o^<pp>nås utmerkede resultater. Dette beviser at en tilstrekkelig "ln vivo frigjøring av virkestoffet fordrer et klart overskudd av basisk virkestoff, dvs. at den positive effekt ikke bare kan være en følge av saltdannelse. Fig. 9 viser at de innledningsvis nevnte krav til et optimalt legemiddel for diabetikere kan oppnås med forskjellige preparatformer (Eksempel 23c, 24b, 25). Mengden av hjelpestoff må imidlertid optimaliseres individuelt i hvert enkelt tilfelle.

Det ble dessuten undersøkt om det med virkestoffet glibenklamid, hvor blodsukkerkurven for handelsformen Euglucon N ikke har noen ideell profil, kunne fremstille hurtigere virkende former. Handelsform og et produkt analogt med

Eksempel 36, ble derfor sammenlignet for 8, hhv. 6, friske forsøkspersoner.

Fig. 10 viser blodsukkerforløpet for en forsøksperson

som inntok begge formene på forskjellige dager. Det viser seg at en raskere virkningsinntreden og en kortere virkningstid også er realiserbar for glibenklamid.

I det følgende er de anvendte metoder angitt:

. Bestemmelse av blodglukose

Blodsukkeret ble bestemt i venøst blod. 50^ul blod ble befridd for protein med 500^ul 0,32 m-perklorsyre. Etter sentrifugering ble glukosemålingen foretatt i supernatanten på substratautomat etter heksokinase-metoden.

Bestemmelse av plasmainsulin

Insulin ble bestemt radioimmunologisk i venøst plasma

ved hjelp av aktivkull-metoden.

600^ul blod ble tilsatt 50^ul Trasolyl-EDTA-heparin-blanding (5 ampuller Trasolyl/Bayer, 1,2 g EDTA + etylandiamin-tetra-acetat. 150 mg heparin, 75 ml fysiologisk koksalt-oppløsning) og sentrifugert, hvorpå immunoreaktivt insulin ble målt i supernatanten. 100 .ul plasma ble oppløst med 100,ul 125 ' J-svineinsulin (Novo) i fosfatbuffer etter Sørensen, og 250^ul anti-svineinsulin-marsvin-serum M 8309 (Novo) og inkubert 2 3 timer ved 4°C. Det frie insulin ble deretter skilt fra bundet insulin med aktivkull (Norit/Serva) og Dextran T 70 (Pharmacia), filtrert og målt i gamma-teller.

Bestemmelse av plasmaspeilet

Plasmaspeilet ble bestemt ved høytrykks væskekromatografi. Målingen ble foretatt i et halvautomatisk HPLC-instrument med kolonneveksling (sml. apparatur i J. Chromatography, 222 (1981) 13-22). Til bestemmelsen ble det benyttet en ekstern standard. I den analytiske kolonne ble det benyttet 5^u omvendt fase-materiale (Hypersil ODS(<R>)); i for-kolonnen Corasil C 18(<R>) med 37-50yU. Den mobile fase var en blanding av metanol, vann og piperidin (600:500:1). Forbindelsen ble bestemt fluori-metrisk (ekssitasjonsbølgelengde 318 nm, emisjonsbølgelengde 412 nm).

Human- undersøkeIser

Blodprøvene ble tatt gjennom innlagt kateter med heparinisert engangssprøyte. Etter en venteperiode på 15 minutter, hvor forløpet av blodsukkerspeilet, resp. insulinspeilet, ble bestemt uten medikament, ble den galeniske tilberedning gitt i form av et granulat, resp. som tabletter, i de respektivt angitte doseringsformer, i 70 ml vann.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av oralt administrerbare, antidiabetisk virkende preparater inneholdende gliquidon eller glibenclamid eller et surt eller amfotært reagerende virkestoff med den generelle formel eller hvor i formlene I og II Ri betyr et kloratom, R2 en alkoksygruppe med 1-3 karbonatomer, eller en piperidin- 1-yl eller oktametylen-iminogruppe, R3 en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller fenylgruppen, R4 piperidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl eller heksametylenimino gruppen og R5 et hydrogen- eller kloratom eller metyl- eller metoksy gruppen; karakterisert ved at de nevnte virkestoffer, ved hjelp av basisk reagerende hjelpestoffer, løses i et oppløsningsmiddel i nærvær av ett eller flere oppløsningsfor-midlende og/eller emulgerende stoffer, og oppløsningen anbringes på et inert, vannuløselig bæremiddel og tørkes, idet det molare forhold mellom virkestoff og basisk reagerende hjelpestoff er mellom 1:1 og 1:10, vektforholdet mellom virkestoff og bærer ligger mellom 1:1 og 1:14, og forholdet mellom virkestoff og totalmengden av oppløsningsformidlende stoffer er fra 1:0,5 til 1:10 vektdeler, og det oppnådde produkt, eventuelt under tilsetning av hjelpestoffer, forarbeides videre til en legemiddel forn.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som vannuløselig bæremiddel benyttes høydispers silisiumdioksyd, mikrokrystallinsk cellulose, basiske aluminiumoksyder, magnesium-aluminium-trisilikat, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylstivelse eller blandinger av disse; som oppløsningsfor-midlende og/eller emulgerende stoffer benyttes polyvinylpyrrolidon, polyetylen-glykoler, polyetoksylert sorbitanmono-oleat, sorbitol, polyoksy-etylenpolyoksypropylen-polymerer, polyoksy-etylen-fettalkohol-etere og glycerol-polyetylenglykolsyre-stearater eller blandinger av disse.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1-2, karakterisert ved at det som basiske hjelpestoffer benyttes etylendiamin, L-lysin eller N-metylglukamin.