NO166447B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomt n-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomt n-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166447B NO166447B NO863225A NO863225A NO166447B NO 166447 B NO166447 B NO 166447B NO 863225 A NO863225 A NO 863225A NO 863225 A NO863225 A NO 863225A NO 166447 B NO166447 B NO 166447B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- benzodioxepane
- cyclohexenylmethyl
- pyrrolidinylmethyl
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- DNODJJZDLPWMMH-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2OCCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DNODJJZDLPWMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- PTVLTGRBSLWKIP-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carbonyl chloride Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(Cl)=O PTVLTGRBSLWKIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O BYNWKEUOAHFYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 8-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O UBAVZEZYCWPROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- XUXFXVMZIJMUIO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O XUXFXVMZIJMUIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N chlorohydrin Chemical compound CC#CC#CC#CC#C\C=C\C(Cl)CO XENVCRGQTABGKY-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- -1 chlormethylene Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- LVOBDCQYBIUENW-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-8-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepine-6-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC2=C1OCCCO2 LVOBDCQYBIUENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229950006336 piflutixol Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomt N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid, som er en ny forbindelse med formelen
og de i farmakologisk henseende aksepterbare salter derav.
Den nye forbindelse har farmakologiske egenskaper som berettiger dens anvendelse i terapeutiske midler som et kraftig, hurtigvirkende neuroleptisk middel.
Forbindelsen fremstilles ved at 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonylklorid omsettes med 1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin, og den oppnådde forbindelse med formel (I) om nødvendig overføres til et i farmakologisk henseende aksepterbart salt.
Det som utgangsmateriale benyttede 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonylklorid lar seg fremstille ved omsetning av 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre med thionylklorid. 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-car-boxylsyren kan fremstilles ved behandling av 1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre med svovelklorhydrin og påfølgende omdan-nelse av den resulterende 8-klorsulfonyl- 1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (i to trinn: reduksjon og påfølgende ethylering) til den ønskede syre.
Det følgende eksempel illustrerer syntesen av den nye forbindelse, i henhold til det følgende reaksjonsskjema, hvor trinn IV representerer analogifremgangsmåten ifølge oppfinnel-sen .
I - 8- klorsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carboxylsyre
II - 8- ethylsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carboxylsyre III - 8- ethylsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carbonylklorid IV - N-( l- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)- 8- ethyl-s ulf onyl- 1 , 5- benzodioxepan- 6- carboxylsyre
Trinn I: 8- klorsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carboxylsyre
I en 3 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator og et termometer innføres 1092 ml svovelklorhydrin ( 2 l/mol) og deretter, porsjonsvis, 106 g (0,546 mol) 1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre. Temperaturen holdes mellom 5 og 10°C ved ekstern kjøling. Hver porsjon syre oppløses øyeblikkelig. Etter fullført tilsetning av materialene tillates temperaturen å øke, og om-røringen fortsettes i 5 timer. Reaksjonsblandingen tillates så å stå natten over ved omgivelsenes temperatur. 7,5 kg is innføres i en 6 l's rundkolbe utstyrt med en rører, et termometer og en dråpetrakt, og sulfokloridoppløsningen inn-føres dråpevis i denne. Det foretaes ekstern kjøling ved hjelp av tørr is for å holde temperaturen mellom 0° og 5°C. Innføringen tar 35 minutter. Sulfokloridet krystalliserer straks. Det resulterende produkt frafiltreres, vaskes med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet og tørres så i luft. Det fåes 146 g produkt. Utbytte = 91%. Smeltepunkt = 114-115°C.
Trinn II: 8- ethylsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carboxylsyre
1 - Reduksjon
I en 10 l's rundkolbe utstyrt med et forseglet røre-verk, en tilbakeløpskondensator med dobbel mantel og et termometer innføres 1086 ml vann, 236 g (1,25 mol + 50% overskudd) natriumsulfitt og 315 g natriumbicarbonat (1,25 mol x 3),
og det foretaes oppvarmning ved 65-70°C. Deretter tilsettes porsjonsvis 365 g (1,25 mol) 8-klorsulfonyl-1,5 benzodioxepan-6-carboxylsyre. En vesentlig mengde carbondioxydgass utvikles. Innføringen varer i ca. 2 timer. Oppvarmningen fortsettes så ved 70-80°C, inntil gassutviklingen opphører. Det iakttaes da et vekttap på 152 g, mens den teoretiske verdi er 165 g.
2 - Ethylering
Etter avkjøling tilsettes 1296 ml ethanol, 585 g ethyljodid (1,25 mol x 3) og 80 ml 30% natronlut, slik at mediet blir alkalisk med fenolfthalein. Blandingen kokes med tilbake-løpskjøling i 16 timer, med tilsetning av natronlut så snart mediet ikke lenger er alkalisk, og med kompensasjon for even-tuelle tap av ethyljodid. Etter endt reaksjon fortsettes oppvarmningen med tilbakeløpskjøling i et alkalisk medium i 4 timer. Den totale varighet av reaksjonen var 20 timer. Hovedandelen av alkoholen avdestilleres, og residuet oppløses i 3 1 vann. Den resulterende oppløsning filtreres med carbon black og surgjøres deretter med 400 ml konsentrert saltsyre. Syren som utfelles, frafiltreres og vaskes med vann inntil Cl -ionene er blitt fjernet, hvoretter den tørres ved 50°C. Det oppnåes 311 g. Utbytte = 84%. Smeltepunkt = 143°C.
Trinn III; 8- ethylsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carbonylklorid
I en 500 ml's rundkolbe utstyrt med tilbakeløpskon-densator innføres 200 g thionylklorid (0,42 mol x 4), hvoretter omtrent halvparten av den totale nødvendige mengde 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxylsyre (0,42 mol, dvs. 12 0 g) tilsettes, og det foretaes oppvarmning i et vann-bad ved 40°C, inntil syren for en stor dels vedkommende er blitt oppløst. Den andre halvpart blir så tilsatt, og det foretaes gradvis oppvarmning til 50°C og deretter kokning med tilbakeløpskjøling inntil oppløsning har funnet sted. Overskuddet av thionylklorid blir så avdestillert under vakuum, inntil det er oppnådd konstant vekt. Det tilbakeblivende syreklorid krystalliserer ut. Oppnådd mengde = 123 g. Utbytte = 96%. Smeltepunkt = 125°C.
Trinn IV: N-( l- cyclohexenylmethyl- 2- pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl- 1, 5- benzodioxepan- 6- carboxamid
I en 2 l's rundkolbe utstyrt med rører, termometer
og dråpetrakt innføres 78 g (0,404 mol) 1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin og 600 ml kloroform, og til den resulterende oppløsning tilsettes gradvis 123 g (0,404 mol) 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonylklorid i findelt form, som oppløses etter hvert som det tilsettes. Etter endt tilførsel utkrystalliserer det dannede hydroklorid. Omrøringen fortsettes i ytterligere 1 time ved 10°C, hvoretter krystallene frafiltreres, vaskes med methylethylketon og
deretter med ether og til slutt tørres i luft. Oppnådd mengde =144 g. Utbytte = 71,5%.
De 144 g hydroklorid og 48 g oppnådd ved forutgående forsøk oppløses i 800 ml vann. Den erholdte oppløsning filtreres med carbon black og gjøres så alkalisk med 50 ml natronlut. Basen som faller ut i pastaform, ekstraheres med methylenklorid. Klormethylenoppløsningen tørres over kaliumcarbo-nat, hvoretter methylenklorid avdestilleres, idet den siste del av destillasjonen foretaes under vakuum, inntil det er oppnådd konstant vekt. Residuet, som fåes i en mengde av 173 g, oppløses i 520 ml 95° alkohol. Krystallisasjon startes ved kimtilsetning og utvikler seg langsomt. Etter 3 timer blir de erholdte krystaller frafiltrert og vasket med 95° alkohol og deretter med ether, hvoretter de tørres i luft. Oppnådd mengde = 119 g. Utbytte med hensyn til hydrokloridete = 67%. Smeltepunkt 103°C.
Egenskapene av det erholdte produkt.
Hvite krystaller.
Oppløselig i fortynnede syrer.
Sterkt oppløselig i varm methanol (2 volumdeler); meget svakt oppløselig i kald methanol.
Sterkt oppløselig i varmt ethylacetat (2 volumdeler); opp-løselig i 30 volumdeler kaldt ethylacetat.
Smeltepunkt (Biichi) = 102-104°C.
Den nye forbindelse ble underkastet farmakologiske forsøk som ga de følgende resultater: - Forbindelsen bindes meget sterkt in vitro til dopa-minergiske -reseptorer. Med hensyn til denne klasse reseptorer ble det, under anvendelse av liganden <3>H-spiperon for å merke dem, funnet -9
en IC^q på 3,16 x 10 M, mens bindingen av D^-reseptoren er svak ( I.C = 2,49 eller 6,31 x 10~<5>M) mot H-piflutixol. Denne sterke D^-binding antydet en kraftig virkning på slike reseptorer, idet diffunderingen av forbindelsen også syntes å være mulig under gode betingelser, med en fordelingskoef-fisient på 3,3. - Den nye forbindelse har kraftig anti-dopaminergisk virkning på sentralnervesystemet.
Ved testen med hensyn til stereotypi frembragt hos rotter ved hjelp av apomorfin, som er et dopaminergisk-agonistisk middel, antagoniserer forbindelsen denne adferdsrespons i meget lave doser. Når således stereotypi frembringes ved hjelp av 0,5 mg/kg apomorfin gitt subcutant, er ID5Q-dosen for forbindelsen 0,52 mg/kg gitt intraperitonealt. Forbindelsen er enda mer aktiv når den injiseres subcutant: ID^^
= 0,039 mg/kg. Når apomorfindosen er større, nemlig 1,25 mg/kg gitt intravenøst, har forbindelsen - når den injiseres subcutant - fortsatt en meget kraftig antagonistisk virkning, idet ID50 er 0,092 eller 0,082 mg/kg. Likeledes bevir-ker forbindelsen en kraftig antagonisering av stereotypier som frembringes hos rotter ved hjelp av amfetamin, som er et annet dppaminergisk-agonistisk middel, i en intravenøs dose på 10 mg/kg. Også i dette tilfelle er forbindelsens ID5Q-dose lav, nemlig 0,062 mg/kg, gitt subcutant. Under andre forsøksbetingelser, hvor amfetamin injiseres intraperitonealt, er forbindelsens IDj-q 0,4 mg/kg. Disse resultater menes å vise at forbindelsen er meget effektiv med hensyn til å motvirke virkningene på sentralnervesystemet av de dopaminergisk-agonistiske midler apomorfin og amfetamin,
og at den følgelig i meget høy grad oppviseren egenskap som er karakteristisk for neuroleptiske midler. I denne henseende viser den seg å være markert bedre enn en kjemisk beslektet forbindelse, nemlig (N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyl-sulf onyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid (sammenligningsfor-bindelse), som har meget høyere ID^Q-doser og som har langt svakere neuroleptisk virkning. For denne forbindelse er således ID50 hos rotter 156 mg/kg gitt subcutant mot 1,25 mg/kg apomorfin gitt intravenøst, og 36,4 mg/kg gitt intraperitonealt mot 0,5 mg/kg apomorfin gitt subcutant. Likeledes antagoniserer denne forbindelse amfetamin kun i en høy ID^Q-dose på 39,4 mg/kg, gitt subcutant.
- Forbindelsens neuroleptiske egenskaper vises ytterligere ved den kjensgjerning at den oppviser cataleptigenisk virkning, som er en annen karakteristisk egenskap ved neuro-
leptiske midler. Den cataleptigeniske eD,-q er 5,3 mg/kg,
gitt subcutant til rotter. Et annet forsøk ga en verdi som er noe høyere, nemlig 8,5 mg/kg, likeledes gitt subcutant til rotter. I motsetning hertil er sammenligningsforbindel-sen meget mindre cataleptigenisk, idet ED,-q er 59,5 mg/kg, gitt subcutant, hvilket bekrefter den lave aktivitet av denne forbindelse sammenlignet med den nye forbindelse. - Den nye forbindelse oppviser den bemerkelsesverdige egenskap at den raskt utøver sin neuroleptiske virkning, samtidig som den utøver virkningen over lengre tid.
Ved forsøk som tar sikte på å avdekke stereotypier
hos rotter når de utsettes for amfetamin, finnes den antago-nistiske virkning med den ovenfor angitte ID5q (0,4 mg/kg subcutant) å forekomme allerede i det tolvte minutt etter den subcutane injeksjon av forbindelser. Ved en annen test ble IDcrt-dosene av forbindelsen bestemt, idet forbindelsen ble administrert på forskjellige tidspunkter før administreringen av det agonistiske middel, i dette tilfelle apomorfin, i en dose på 0,5 mg/kg, gitt subcutant. Det er således mulig å bedømme styrken av antagonismen som frembringes av forbindelsen, på disse forskjellige tidspunkter og likeledes
å bestemme varigheten av virkningen av forbindelsen. ID^q bestemt under disse betingelser var 0,066 mg/kg ved subcutan adminstrering, idet bestemmelsen ble foretatt 15 minutter etter injeksjonen. I tidsrom av fra 30 til 360 minutter deretter er 1D5Q på mellom 0,035 og 0,049 mg/kg subcutant, hvilket indikerer en vedvarende markert neuroleptisk virkning. Kinetikken ved forbindelsens virkning, som indikerer hurtig opprettelse av den neuroleptiske virkning og lang varighet av denne, viste seg også ved iakttagelse av den cataleptigeniske virkning. Catalepsi inntrer således 11 minutter etter subcutan injeksjon av forbindelsen og varer i mer enn 5 timer og i inntil 12 timer hos rotter, avhengig av metodene for iakttagelse av fenomenet. - Som det kunne forutsees med et slikt kraftig neuroleptisk middel, reduserer forbindelsen spontant bevegeligheten hos mus, enten den administreres intraperitonealt - i hvilket
tilfelle IDj-q er fra 0,58 til 0,93 mg/kg avhengig av test-prosedyren - eller oralt, i hvilket tilfelle ID5u er fra 13,2 til 16,4 mg/kg.
Kinetikken ved forbindelsens inhibitorvirkning ble undersøkt hos mus ved bestemmelse av ID^Q-dosene på forskjellige avstander fra stedet for intraperitoneal injeksjon av forbindelsen. Etter 5 minutter viser en ID,-q på 0,69 mg/kg at inhibitorvirkningen allerede gjør seg sterkt gjeldende;
En derpå følgende variasjon i ID^q mellom 0,55 og 0,9 indikerer at virkningen vedvarer i inntil 5 timer. Virkningen blir så mer, utydelig, men den kan fortsatt iakttaes mer enn 5 timer etter administreringen, hvilket samsvarer med varigheten som ble funnet for den cataleptigeniske virkning.
- Forbindelsen oppviser videre en bemerkelsesverdig
og uventet egenskap ved at den i meget lave doser for hvilke den neuroleptiske virkning ikke gir seg tilkjenne, oppviser en viss aktiverende virkning som tilkjennegis ved en økning i den motoriske aktivitet, bestemt ved en fotoelektrisk me-tode. Denne aktivering er signifikant for doser på mellom 0,0001 og 0,5 mg/kg, gitt subcutant. På den annen side vil dyrene som er blitt behandlet med forbindelsen, bibeholde en viss grad av årvåkenhet ved de høyere neuroleptiske doser som reduserer den motoriske funksjon, og således holde øynene åpne, hvilket er uvanlig med kraftige neuroleptika.
Den nye forbindelse har således kraftig neuroleptisk virkning, og den virker hurtig og over lengre tid, og følgelig kan den anvendes for behandling av opphisselsestilstander ved akutte og kroniske psykoser.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomt N-(l-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid med formelen:og i farmakologisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at 8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carbonylklorid omsettes med 1-(1-cyclohexenylmethyl)-2-aminomethylpyrrolidin, og den oppnådde forbindelse med formel (I) om nødvendig overføres til et i farmakologisk henseende aksepterbart salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512270A FR2586018B1 (fr) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nouveau benzodioxepanne, son procede de synthese et ses applications en therapeutique |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863225D0 NO863225D0 (no) | 1986-08-11 |
| NO863225L NO863225L (no) | 1987-02-13 |
| NO166447B true NO166447B (no) | 1991-04-15 |
| NO166447C NO166447C (no) | 1991-07-24 |
Family
ID=9322162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863225A NO166447C (no) | 1985-08-12 | 1986-08-11 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomt n-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762852A (no) |
| EP (1) | EP0216658B1 (no) |
| JP (1) | JPS63119482A (no) |
| KR (1) | KR920006238B1 (no) |
| CN (1) | CN86106163A (no) |
| AR (1) | AR242383A1 (no) |
| AT (1) | ATE49964T1 (no) |
| AU (1) | AU583645B2 (no) |
| BE (1) | BE905257A (no) |
| BG (1) | BG45855A3 (no) |
| CA (1) | CA1266670A (no) |
| CH (1) | CH667656A5 (no) |
| CS (1) | CS255879B2 (no) |
| DD (1) | DD251978A5 (no) |
| DE (2) | DE3627197A1 (no) |
| DK (1) | DK162995C (no) |
| EG (1) | EG18107A (no) |
| ES (1) | ES2000960A6 (no) |
| FI (1) | FI84603C (no) |
| FR (1) | FR2586018B1 (no) |
| GB (1) | GB2179040B (no) |
| GR (1) | GR862100B (no) |
| HU (1) | HU196392B (no) |
| IL (1) | IL79436A (no) |
| IN (1) | IN163319B (no) |
| IS (1) | IS1444B6 (no) |
| IT (1) | IT1214711B (no) |
| LU (1) | LU86542A1 (no) |
| MA (1) | MA20753A1 (no) |
| NO (1) | NO166447C (no) |
| NZ (1) | NZ217101A (no) |
| OA (1) | OA08382A (no) |
| PH (1) | PH21419A (no) |
| PL (1) | PL146385B1 (no) |
| PT (1) | PT83055B (no) |
| SU (1) | SU1456012A3 (no) |
| TN (1) | TNSN86121A1 (no) |
| YU (1) | YU44589B (no) |
| ZA (1) | ZA865739B (no) |
| ZM (1) | ZM6386A1 (no) |
| ZW (1) | ZW16086A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA735524B (en) * | 1972-09-21 | 1974-07-31 | Hoffmann La Roche | Therapeutic compositions |
| US4186135A (en) * | 1976-08-04 | 1980-01-29 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation |
| FR2360305A1 (fr) * | 1976-08-04 | 1978-03-03 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2396757A2 (fr) * | 1977-07-08 | 1979-02-02 | Ile De France | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
| FR2440946A2 (fr) * | 1978-01-20 | 1980-06-06 | Ile De France | Nouveaux benzamides heterocycliques substitues, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement |
| US4379161A (en) * | 1979-06-07 | 1983-04-05 | Michel Thominet | Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics |
-
1985
- 1985-08-12 FR FR8512270A patent/FR2586018B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-09 IS IS3123A patent/IS1444B6/is unknown
- 1986-07-15 IN IN540/MAS/86A patent/IN163319B/en unknown
- 1986-07-16 IL IL79436A patent/IL79436A/xx unknown
- 1986-07-24 PT PT83055A patent/PT83055B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 BG BG075888A patent/BG45855A3/xx unknown
- 1986-07-25 CH CH3002/86A patent/CH667656A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 FI FI863138A patent/FI84603C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 ZA ZA865739A patent/ZA865739B/xx unknown
- 1986-08-05 LU LU86542A patent/LU86542A1/fr unknown
- 1986-08-05 NZ NZ217101A patent/NZ217101A/xx unknown
- 1986-08-06 ZW ZW160/86A patent/ZW16086A1/xx unknown
- 1986-08-07 AU AU60977/86A patent/AU583645B2/en not_active Ceased
- 1986-08-07 CS CS865914A patent/CS255879B2/cs unknown
- 1986-08-07 IT IT8648366A patent/IT1214711B/it active
- 1986-08-08 PL PL1986260978A patent/PL146385B1/pl unknown
- 1986-08-08 MA MA20981A patent/MA20753A1/fr unknown
- 1986-08-08 YU YU1417/86A patent/YU44589B/xx unknown
- 1986-08-08 GR GR862100A patent/GR862100B/el unknown
- 1986-08-08 HU HU863510A patent/HU196392B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 CA CA000515721A patent/CA1266670A/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 AT AT86401791T patent/ATE49964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 EG EG506/86A patent/EG18107A/xx active
- 1986-08-11 CN CN198686106163A patent/CN86106163A/zh active Pending
- 1986-08-11 DK DK381986A patent/DK162995C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 AR AR86304863A patent/AR242383A1/es active
- 1986-08-11 DD DD86293564A patent/DD251978A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 KR KR1019860006588A patent/KR920006238B1/ko active IP Right Grant
- 1986-08-11 GB GB8619550A patent/GB2179040B/en not_active Expired
- 1986-08-11 BE BE1/011531A patent/BE905257A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 DE DE19863627197 patent/DE3627197A1/de not_active Withdrawn
- 1986-08-11 ES ES8600991A patent/ES2000960A6/es not_active Expired
- 1986-08-11 DE DE8686401791T patent/DE3668619D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 ZM ZM63/86A patent/ZM6386A1/xx unknown
- 1986-08-11 OA OA58925A patent/OA08382A/xx unknown
- 1986-08-11 EP EP86401791A patent/EP0216658B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-11 NO NO863225A patent/NO166447C/no unknown
- 1986-08-11 PH PH34120A patent/PH21419A/en unknown
- 1986-08-11 SU SU864027964A patent/SU1456012A3/ru active
- 1986-08-12 JP JP61190385A patent/JPS63119482A/ja active Pending
- 1986-08-12 TN TNTNSN86121A patent/TNSN86121A1/fr unknown
- 1986-08-12 US US06/895,881 patent/US4762852A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145958C1 (ru) | 3,4,4-трехзамещенные пиперидинил-n-алкилкарбоксилаты и промежуточные соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| GB2025942A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acids | |
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| NO171453B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk paroxetin-hydroklorid-hemihydrat | |
| EA011407B1 (ru) | Гидраты и полиморфы 4-[[(7r)-8-циклопентил-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метокси-n-(1-метил-4-пиперидинил)бензамида, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| NO341013B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av atazanavirbisulfat,og former derav | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| MXPA02005327A (es) | Forma cristalina del acido (s)-2- etoxi- 3-(4-(2-(4- metanosulfoniloxifenil) etoxi) fenil) propanoico. | |
| IL103329A (en) | Noble preparations of imidazole-5-carboxylic acids in their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| NO161619B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 5,11-dihydro-6-dibenz(b,e)-azepin-6-on-derivater. | |
| JPS5980657A (ja) | ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| NO823829L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser. | |
| NO166447B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomt n-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid. | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| CA1298301C (fr) | Benzamides, leur procede d'obtention et leurs applications therapeutiques | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| CH627162A5 (no) | ||
| EP0210893B1 (fr) | Benzamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique | |
| NO743347L (no) | ||
| FR2575159A1 (fr) | Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| NO145690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive derivater av alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylalanin. | |
| KR830001441B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)의 제조방법 | |
| BE898277A (fr) | Isomère S du bétaxolol, sa préparation et son application en thérapeutique. | |
| JPH0222257A (ja) | Ｎ―シクロアルキルアミノエチルベンズアミド誘導体、その製造方法及び医薬用途 |