FR2575159A1 - Nouvelles 8a-acylaminoergolines, leur preparation, leur utilisation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES 8A-ACYLAMINOERGOLINES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE, R REPRESENTE L'HYDROGENE, LE CHLORE, LE BROME OU UN GROUPE METHYLE, R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, ALCENYLE ET R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, CYCLOALKYLE, ADAMANTYLE, PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE OU PHENYLE CONDENSE A UN HETEROCYCLE NON AROMATIQUE A 5 OU 6 CHAINONS COMPORTANT 1 OU 2 HETEROATOMES CHOISIS PARMI L'OXYGENE ETOU LE SOUFRE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME AGENTS NEUROLEPTIQUES ET AGENTS INHIBITEURS DE LA SECRETION DE LA PROLACTINE.
Description
2 5 75 15 9
La présente invention a pour objet de nouvelles 8a-acyl-
aminoergolines, leur préparation, leur utilisation comme médica-
ments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'invention concerne un nouveau groupe de 8ax-acylamino-
ergolines qui possèdent une activité biologique et un profil
d'action particulièrement intéressants et avantageux.
L'invention concerne en particulier les composés de formule I
*.NH-CO-R4
N-R3 (I)
Q H
R1-N R2
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyl en C1-C3)amino et di-(alkyl en C1-C3) amino, ou un groupe phényle condensé à un hétérocycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et/ou le soufre, - 2 - ni R3, ni R4 ne pouvant signifier un groupe méthyle lorsque R2 représente l'hydrogène,
et leurs sels d'addition d'acides.
Un groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule Ia
NH-CO-R41
X N-R3 (l a)
O H
RiN R2 R1-N dans laquelle R1 et R2 ont les significations données pour la formule I, R3' représente un groupe alkyle en C2-C5 ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4' représente (i) un groupe alkyle en C3C7 ou cycloalkyle en C3-C7, ou bien (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C2, alcoxy en C1-C2, alkylthio en C1-C2, hydroxy et nitro, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -0-CH2-0- ou -Z-(CH2)n-, ou Z signifie l'oxygène ou le
soufre et n signifie 2 ou 3.
- 3- Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend les composés de formule Ib
MH,NH-CO-R4"
-CH3 I R d -C3 (lb)
RI-N RZ2
dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, R2' représente le chlore, le brome ou un groupe méthyle, et R4" représente un groupe alkyle en Cl-C7, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle. Les groupes et les restes alkyle dans les composés de
formule I, Ia ou Ib peuvent être linéaires ou ramifiés.
Dans la formule I, R2 représente convenablement le chlore, le brome ou un groupe méthyle. R3 représente de préférence un
groupe alkyle en C1-C5.
Dans la formule Ib ci-dessus, les significations sui-
vantes, prises isolément ou en combinaison, sont préférées: 1. R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène. 2. R4" représente un groupe alkyle en C3-C7, spécialement un groupe alkyle en C3-C7 ramifié, en particulier un groupe alkyle en C3-C5 ramifié, plus préférablement un groupe tert.-butyle. -4 - La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé comprend: a) la réaction d'un composé de formule II
H AH2
N-R3
M (^
R1-N --- R2
dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données précé-
demment, avec un acide de formule III
R4-COOH (III)
dans laquelle R4 a la signification donnée précédemment, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, ou b) la chloration ou la bromation d'un composé de formule I dans laquelle R2 représente l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 représente le chlore ou le brome, ou c) l'introduction d'un groupe alkyle en C1-C4 sur l'atome d'azote
en position 1 d'un composé de formule I dans laquelle R1 repré-
sente l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en Cl-C4, et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu sous forme
de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
-5-
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes con-
nues. Les dérivés fonctionnels réactifs appropriés des composés de
formule III comprennent par exemple les halogénures d'acyle corres-
pondants, en particulier les chlorures et les imidazolides. La réaction avec les halogénures d'acyle est effectuée de façon appro- priée en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la base de HUnig. La réaction avec les imidazolides, obtenus par exemple
par réaction du composé de formule III avec le N,N-carbonyldi-
imidazole, est effectuée de façon appropriée dans un solvant inerte
tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol, par exemple à la tempé-
rature de reflux. La condensation de l'aminoergoline avec l'acide carboxylique peut également être effectuée de façon appropriée en
présence d'anhydride de l'acide propanephosphonique.
Le procédé b) peut également être effectué selon les méthodes connues, en utilisant des agents de chloration ou de bromation courants tels que le Nbromo- ou N-chloro-succinimide, le
chlorure de sulfuryle ou le perbromure de bromhydrate de pyrroli-
done. On opère avantageusement dans un solvant inerte tel que le
chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne.
Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes connues pour l'alkylation à l'azote des dérivés indoliques, par exemple par réaction avec un composé de formule IV Rll-X (IV)
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 et X repré-
sente un groupe éliminable, par exemple un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore, de fluor ou de brome, ou un groupe
méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. La réaction est effec-
tuée de façon appropriée dans un solvant ou un diluant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, de préférence en présence d'un agent
fixant les acides tel que l'hydroxyde de potassium.
- 6 -
Les produits de départ de formule II sont connus ou peu-
vent être préparés de manière analogue aux procédés connus pour la préparation de composés connus. Les produits de départ utilisés aux étapes b) et c) peuvent être préparés selon le procédé de l'étape a).
Les composés de formule I peuvent être récupérés du mé-
lange réactionnel résultant, par exemple sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme
de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables com-
prennent aussi bien les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, que les sels avec des acides organiques,
tels que l'acide oxalique ou maléique.
Dans les exemples suivants, qui illustrent l'invention
sans aucunement en limiter la portée, les températures sont indi-
quées en degrés Celsius et soft non corrigées.
Exemple 1: 2,6-diméthyl-8a-pivaloylamino-9,10-didéhydro-ergoline
A une suspension de 3,38 g de 8a-amino-2,6-diméthyl-9,10-
didéhydro-ergoline dans 60 ml de CH2Cl2 et 3,7 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte et à une température comprise entre O et (bain glacé), 1,8 ml de chlorure de pivaloyle dans 15 ml de CH2Cl2. On agite le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le traite avec une solution saturée
de K2C03. On sèche la phase organique sur Na2S04 et on l'évapore.
On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 97:3 de CH2Cl2 et de CH30H. Après cristallisation dans
l'éther, on obtient le composé du titre fondant à 155 (ramollis-
sement à 150 ).
- 7 - Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) Ester méthylique de l'acide 2-méthyl-lysergique A une suspension de 25 g d'acide 2-méthyl-lysergique dans 500 ml de CH30H, on ajoute 253 ml de HC1/CH30H 3,5N. On agite le mé- lange réactionnel à la température ambiante pendant 15 heures,
on le dilue avec 500 ml de CH30H et on l'agite pendant 2 jours.
On évapore le mélange et on le répartit entre de l'acétate
d'éthyle et une solution de K2C03 à 5%. Aprèes séchage et évapo-
ration, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux que l'on triture dans de l'éther/hexane (1:1), point de fusion
1540 (ramollissement à 150 ).
b) Hydrazide de l'acide 2-méthyl-isolysergique A 22,5 g du produit obtenu a l'étape a) dans 20 mi de n-propanol, on ajoute sous agitation 15,9 g de chlorhydrate d'hydrazine et 18,4 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange réactionnel pendant 5 heures au reflux. On concentre le mélange, on le traite par 500 ml de H20, on le filtre et on le lave avec de l'eau (fraction A). On extrait la liqueur mère avec de l'acétate d'éthyle et on évapore l'extrait. Au résidu obtenu (7,5 g) on ajoute 100 ml de n-propanol et 20 ml de triéthylamine puis on agite le mélange et on le chauffe au reflux. La réaction
est suivie par une chromatographie en couche mince. Apres envi-
ron 15 heures, lorsque le produit B a été converti dans sa tota-
lité en produit 8a, on ajoute de l'eau et on filtre le mélange.
Le gâteau de filtration est combiné avec la fraction A et re-
cristallisé à deux reprises dans de l'éthanol chaud pour obtenir le composé du titre, point de fusion 235-240 , qui constitue
l'isomère a pur (RMN).
-8 - c) 8a-amino-2,6-diméthyl-9,10-didéhydro-ergoline A 6,8 g du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 200 ml de
HCl 0,2N, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, sous refroi-
dissement avec de la glace et sous agitation, 1,4 g de nitrite de sodium dans 5 ml de H20. On agite le mélange réactionnel sous refroidissement avec de la glace pendant 15 minutes et on l'ajoute goutte à goutte en 15 minutes sous azote à 100 ml de HCI 0,4N chauffé au reflux. On continue d'agiter pendant 10
minutes le mélange ainsi obtenu, on le refroidit, on l'alcali-
nise avec une solution saturée de K2C03 et on l'extrait environ 7 fois avec un mélange 9:1 de CH2Cl2 et de CH30H, le résidu noir demeurant dans la phase aqueuse. On sèche la phase organique sur Na2S04, on l'évapore. et on chromatographie la mousse résultante sur gel de silice en utilisant le système CH2C12/CH30H/NH3 :20:0,7 pour obtenir le composé du titre sous forme de résine
de couleur brune (composé 8a pur selon les spectres RMN).
Exemple 2: 2-bromo-6-méthyl-8a-pivaloylamino-9,10-didéhydro-
ergoline
On traite une solution de 1,5 g de 6-méthyl-8a-pivaloyl-
amino-9,10-didéhydro-egoline dans 120 ml de dioxanne par 960 mg de
N-bromosuccinimide et on agite le mélange résultant à la tempéra-
ture ambiante jusqu'au lendemain. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on répartit le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution 2N de Na2CO3. On sèche les phases organiques sur Na2S04, on les évapore et on chromatographie le résidu sur 80 g de
gel de silice en utilisant un mélange 98:2 de CH2Cl2 et de CH30H.
Après cristallisation dans l'éther, on obtient le composé du titre
fondant à 169-171.
- 9- Le produit de départ peut être obtenu comme suit:
On refroidit à 0 O une suspension de 5,5 g de 8a-amino-6-méthyl-
9,10-didéhydro-ergoline dans 200 ml de CH2CI2, on la traite par 6,44 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,97 ml de chlorure de pivaloyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on le lave avec de l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4 et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice en utilisant un mélange 98:2 de CH2Cl2 et de CH30H, puis on le fait cristalliser dans l'éther pour obtenir la 6-méthyl-8a-pivaloylamino-9,10didéhydro-ergoline, point de
fusion 158-159 .
Exemple 3: 2-chloro-6-méthyl-8a-pivaloylamino-9,10-didéhydro-
ergoline
On refroidit à 0 un mélange de 2,0 g de 6-méthyl-8f-
pivaloylamino-9,10-didéhydro-ergoline, de 100 ml de CH2C12 et de mg de gel de silice, et on ajoute goutte à goutte 0,73 ml de chlorure de sulfuryle. On agite ensuite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante et on le traite par du Na2S04 2N et CH2Cl2. On sèche la phase organique sur Na2SO4, on l'évapore et on la chromatographie sur 100 g de gel de silice en utilisant un mélange 8:2 de CH2Cl2 et de CH30H. Après cristallisation dans
l'éther, on obtient le composé du titre fondant a 157-160 .
Exemple 4: 6-n-propyl-8a-benzoylamino-9,10-didéhydro-ergoline On obtient le composé du titre en procédant de manière
analogue à celle décrite à l'exemple 1.
1H-RMN (360 MHz, DMSO): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,55-3,35 (m, 6H); 3,353,45 (m, 1H); 4,75 (s, 1H, large); 6,3 (m, 1H);
7,0-7,6 (m, 7H); 7,9 (m, 2H); 8,45 (d, 1H); 10,7 (s, 1H).
Exemples 5 et 6 En procédant comme décrit à l'exemple 1, on obtient la 8a(adamantyl-1-carbonyl)-amino-2,6-diméthyl-9,10-didéhydro-ergoline
(F = 1510 avec formation de mousse) et la 8a-(2,2-diéthyl-
butyryl)-amino-2,6-diméthyl-9,10-didéhydro-ergoline (amorphe).
Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent donc être utilisés en
thérapeutique comme médicaments.
2575 15 9
- 10 -
En particulier, les composés de formule I et spécialement les composés de formule Ib, antagonisent les effets provoqués par l'apomorphine. Cette activité a été mise en évidence selon la méthode décrite par Janssen et coll. dans Arzneim.-Forsch. 10, 1003, (1960). Par exemple, les composés de formule I administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre 0,03 et 0,32 mg/kg, inhibent les stéréotypies (rongements) induites par
l'apomorphine (10 mg/kg par voie sous-cutanée).
De plus, les composés de formule Ia et les composés de formule Ib dans lesquels R2' représente un groupe méthyle, exercent
une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine (PRL).
Cette activité a par exemple été mise en évidence par l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez le rat mâle selon la méthode décrite par FlUckiger et coll. dans Experientia 34, 1330
(1978). Dans cet essai, ces composés sont actifs après administra-
tion par voie sous-cutanée a des doses comprises entre 0,001 et
0,1 mg/kg.
On notera que l'effet inhibiteur sur la sécrétion de la
prolactine, mis en évidence dans l'essai décrit plus haut, est éga-
lement démonstratif d'une activité agoniste dopaminergique. L'anta-
gonisme des effets provoqués par l'apomorphine, mis en évidence
dans l'essai décrit précédemment, est aussi démonstratif d'une ac-
tivité antagoniste dopaminergique. Les composés de formule Ia et les composés de formule Ib dans lesquels R2' représente un groupe méthyle, sont donc caractérisés en ce qu'ils ont un profil d'action
agoniste/antagoniste dopaminergique.
En raison de leur activité antagoniste des effets de l'apomorphine, les composés de formule I, et en particulier les composés de formule Ib, peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie.
- 11 -
Grâce à leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la
prolactine, les composés de formule Ia et les composés de for-
mule Ib dans lesquels R2' représente un groupe méthyle, peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles nécessitant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement des troubles menstruels dépendant de la prolactine comme l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation y
compris la lactation du post-partum et la lactation après un avor-
tement, ainsi que pour le traitement de l'hypogonadisme provoqué
par une hyperprolactinémie chez l'homme et la femme et le traite-
ment des prolactinomes. De plus, en raison de leur activité ago-
niste dopaminergique concomittante, les composés de formule Ia et les composés de formule Ib dans lesquels R2' représente un groupe méthyle, sont aussi indiqués comme agonistes dopaminergiques, par
exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
On notera que lorsque l'activité inhibitrice sur la sécré-
tion de la prolactine est accompagnée d'une activité antagoniste
sur les effets de l'apomorphine, par exemple dans le cas des compo-
sés de formule Ia et des composés de formule Ib dans lesquels R2' représente un groupe méthyle, ces composés produisent,en-raison de leur activité mixte agoniste/antagoniste dopaminergique, moins d'effets secondaires indésirables, par exemple seulement une faible action émétique ou même aucune action émétique aux doses actives
sur le système endocrinien.
Pour les utilisations thérapeutiques indiquées plus haut, ces composés seront administrés à une dose quotidienne 1) d'environ 1 à 40 mg pour l'utilisation comme antagonistes des effets de l'apomorphine, et 2) d'environ 0,1 à 10 mg pour l'utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous
forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée.
- 12 -
Les doses unitaires appropriées contiennent par conséquent, en fonction des utilisations correspondantes ci-dessus, 1) d'environ 0,25 à environ 20 mg, et 2) d'environ 0,025 à environ 5 mg de substance active en association avec un diluant ou un véhicule
pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de leurs sels d'addition
d'acides. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habi-
tuelles et ont le même ordre d'activité que les bases libres.
L'invention comprend donc les composés de formule I pour l'utilisation en thérapeutique comme médicaments, par exemple comme
antagonistes des effets de l'apomorphine ou, dans le cas des compo-
sés de formule Ia et des composés de formule Ib dans lesquels R2' signifie un groupe méthyle, comme inhibiteurs de la sécrétion de la
prolactine ou pour l'utilisation comme agonistes dopaminergiques.
L'invention comprend également un médicament contenant comme principe actif un composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement
acceptable.
En tant que médicaments, les composés sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.
De telles compositions, qui font également partie de l'in-
vention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présentent par exemple sous forme de comprimés, de capsules,
de solutés injectables ou de suspensions.
- 13 -
Claims (10)
1.- Les 8c-acylaminoergolines de formule I
NH-CO-R4
N-R3 <1)
OH
R1-N R2
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 représente l'hydrogène, le chlore, le brome ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe alkyle en Cl-Cs ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe adamantyle, un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alkylthio en C1-C3, trifluorométhyle, hydroxy, nitro, amino, mono-(alkyl en Cl-C3)amino et di-(alkyl en C1-C3) amino,-ou un groupe phényle condensé à un hétêrocycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène et/ou le soufre, ni R3, ni R4 ne pouvant signifier un groupe méthyle lorsque R2 représente l'hydrogène,
et leurs sels d'addition d'acides.
2.- Les 8a-acylaminoergolines de formule Ia
" NH-CO-R41
N-R3' (la) R1-NH
Rî-N R
2575 1 5 9
- 14 -
dans laquelle R1 et R2 ont les significations donnees à la revendication 1, R3' représente un groupe alkyle en C2-C5 ou alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4' représente (i) un groupe alkyle en C3-C7 ou cycloalkyle en C3-C7, ou bien (ii) un groupe phényle, un groupe phényle portant un ou deux 13 substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1C2, alcoxy en C1-C2, alkylthio en C1-C2, hydroxy et nitro, ou un groupe phényle substitué sur deux atomes de carbone adjacents par un reste bivalent de formule -O-CH2-0- ou -Z-(CH2)n-, ou Z signifie l'oxygène ou le soufre et n signifie 2 ou 3
et leurs sels d'addition d'acides.
3.- Les 8a-acylaminoergolines de formule Ib
H,NH-CO-R4"
-CH3 (Ib) Q H
R1-N R2'
dans laquelle R1 a la signification donnee à la revendication 1, R2' représente le chlore, le brome ou un groupe méthyle, et R4" représente un groupe alkyle en C1-C7, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle,
et leurs sels d'addition d'acides.
4.- La 2-bromo-6-méthyl-8a-pivaloylamino-9,10-
didehydro-ergoline, la 2-chloro-6-méthyl-8a-pivaloylamino-9,10-
didehydro-ergoline et la 6-n-propyl-8a-benzoylamino-9,10-didehydro-
ergoline, et leurs sels d'addition d'acides.
2575 1 59
- 15 -
5.- La 2,6-diméthyl-8a-pivaloylamino-9,10-didéhydro-
ergoline et ses sels d'addition d'acides.
6.- Un procédé de préparation des 8a-acylami.no-
ergolines de formule I spécifiées à la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un composé de formule II N-R (Il R1 r R2 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données.à la revendication l, avec un acide--de foiirmule III
R4-COOH (III)
dans laquelle R4 a la signification donnée à la revendication l, ou un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, ou b) la chloration ou la bromation d'un composé de formule I dans laquelle R2 représente l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 représente le chlore ou le brome, ou c) l'introduction d'un groupe alkyle en C1-C4 sur l'atome d'azote
en position 1 d'un composé de formule I dans laquelle R1 repré-
sente l'hydrogène, pour préparer le composé correspondant de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu sous forme
de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
- 16 -
7.- Une 8a-acylaminoergoline selon l'une quel-
conque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un
sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti-
lisation comme médicament.
8.- Une 8-acylaminoergoline selon l'une quel-
conque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un
sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti-
lisation comme neuroleptique.
9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il con-
tient, comme principe actif, une 8a-acylaminoergoline telle que
spécifiée à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme
de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceu-
tiquement acceptable.
10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée
en ce qu'elle comprend une 8a-acylaminoergolineselon l'une quel-
conque des revendications 1 à 5, sous forme de base ou sous forme
d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceu-
tique, en association avec un véhicule ou diluant acceptable
du point de vue pharmaceutique.
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