NO153807B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7,8-diklor- 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin. - Google Patents

Abstract

FREMGANGSMÅTE VED FREMSTILLING AV 7,8-DIKLOR-1 ,2,3,4-TETRAHYDROISOKINOLIN.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent kje-misk fremgangsmåte ved fremstilling av 7,8-diklor-tetrahydroisokinoliner ved anvendelse av en aluminiumklorid-smelte med N-hydroksyetyl-2,3-diklor-benzylaminer.

Visse substituerte 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner er beskrevet å være inhibitorer av fenyletanolamin-N-metyl-transferase (amerikansk patent nr. 3.939.164). Disse forbindelsene er beskrevet fremstilt ved hydrogener ing av de tilsvarende isokinoliner.

Når man anvender den kjente teknikks fremgangsmåte ved fremstilling av 7,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, nemlig omsetning av N-kloretyl-2,3-diklor-benzylamin med aluminiumklorid i dekalin, skjer det meget liten, om over-hodet noen cyklisering selv ved lengre tids oppvarming. Når man derimot anvender dette utgangsmateriale eller

den tilsvarende N-hydroksyetylforbindelse i nærvær av aluminiumklorid uten et organisk løsningsmiddel ved for-høyet temperatur, oppnås utmerkede utbytter av det øns-ede produkt.

Den kjemiske fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse representeres ved følgende reaksjon i sin grunnform.

hvor X er hydroksy.

2,3-diklorbenzylaminutgangsmaterialet (1) kan eventuelt anvendes som base eller som et syreaddisjonssalt, hvis omfang ved nitrogenatomet ikke forhindrer cyklisering eller dannelse av det aluminiumkloridkompleks som er nødvendig for cyklisering. Hydrohalogenidsaltene, spe-sielt hydrokloridet, foretrekkes imidlertid, men ethvert salt, som man vet er nyttig ved syntetiske reaksjoner, kan anvendes. Eksempler på slike salter er sulfatet, fosfatet, sulfamatet, metylsulfonatet, acetatet, male-atet, nitratet, formiatet, oksalatet og andre alminne-lige salter.

Når basen anvendes, omdannes den til hydrokloridet in situ av det hydrogenklorid som utvikles under reaksjonen. Andre salter kan også tilsvarende omdannes til hydrokloridet under reaksjonen, som det vil være klart for fagfolk.

Cykliseringsmiddelet er aluminiumklorid, som dannet et FriedelCrafts kompleks med X, som igjen cykliserer for dannelse av det ønskede produkt. Det er nødvendig med 2 molekvivalenter aluminiumklorid. I praksis foretrekkes fra 2-3 molekvivalenter aluminiumklorid i forhold til benzylaminet. Overskuddsmengder av cykliseringsmiddelet er ikke skadelig, unntatt for omkostningene.

Aluminiumkloridet kan også blandes med andre salter for regulering av temperaturen av den erholdte eutektiske blanding for å understøtte reaksjonen. Disse saltene er mest vanlig et alkalimetallhalogenid eller ammoniumhalogenid. Eksempler er ammoniumklorid, natriumklorid eller kaliumklorid. Disse blandede salter anvendes som regel i katalytiske mengder, dvs. i mindre enn støkio-metriske mengder, beregnet på aluminiumkloridet. Den foretrukne uorganiske reaksjonsdeltaker er aluminiumklor i d- ammoni umk lor id .

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres ved å bringe det valgte benzylamin til å reagere med aluminiumkloridet uten et organisk oppløsningsmiddel med temperaturer som opprettholder god kontakt mellom reaksjonsdeltakerne. I alminnelighet kan reaksjonen utføres ved fra 160 - 210°C

i 5 - 18 timer. Reaksjonstiden avhenger naturligvis av temperaturen, og vil normalt være inntil reaksjonen ho-vedsakelig er fullført. Meget godt utbytte oppnås i et temperatur interval fra 180 - 200°C i 8 - 12 timer. Det erholdes' utbytter på 80 - 85% ved anvendelse av disse betingelser. Det er en utvikling av hydrogenklorid under reaksjonen som må oppsamles eller utluftes på kjent måte.

Reaksjonsblandingen blir hensiktsmessig og eventuelt opp-arbeidet på velkjente måter. Mest alminnelig innebærer dette avkjøling av reaksjonsblandingen, fjernelse av aliminiumsaltene og deretter ekstraksjon og rensing av det ønskede produkt.

Utgangsmaterialet (I) fremstilles ved N-alkylering av eta-nolaminet ved anvendelse av 2,3-diklorbenzaldehyd under reduktive betingelser. Forbindelsen av formelen I, hvori X er hydroksy er en hittil ukjent forbindelse.

Ved å utføre reaksjonen med høyere temperaturer har det vist seg at bedre og mere reproduserbare utbytter av det ønskede 7,8-diklor-tetrahydroisokinolin kan oppnås ved en prosess som lett kan tilpasses industriell målestokk med en høy gjennomgang av produkt.

De følgende eksempler tjener som illustrasjon for den praktiske utførelse av oppfinnelsen, samt dens uventede karakter. Alle temperaturer er i °C.

EKSEMPEL 1.

En oppløsning av 1 kg (5,71 mol) 2,3-diklor-benzaldehyd

i 7 liter etanol ble fremstilt under omrøring og oppvarming. Ved romtemperatur ble 353,5 ml (5,85 mol) etanol-amin tilsatt dråpevis. Etter å ha latt reaksjonen for-løpe natten over ble 278,7 g (7,37 mol) natriumborhydrid tilsatt langsomt under avkjøling i løpet av en periode på 3 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 36 timer. Blandingen ble strippet til en olje og ekstrahert med 8

én liter porsjoner etyleter. Eteren ble vasket med seks porsjoner på 350 ml 20% saltsyre, mettet med natriumklorid. De forenede syreekstrakter ble avkjølt til 0°C og bragt til en pH-verdi på 12 med fast natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med etyleter. De eteriske ekstrakter ble tørket og strippet. Etter lagring ved 4°C natten over, ble resten opptatt i isopropanol-eter, avkjølt og bragt til å reagere med hydrogenkloridgass for å utskille hvite krystaller av N-hydroksyetyl-2,3-diklor-benzylamin hydroklorid.

Betegnet for: C, 42,13; H, 4,71; N, 5,46; Cl, 41,46 Funnet: C, 41,77; H, 4,69; N, 5,54; Cl, 41,85

N-hydroksyetyl-2,3-diklor-benzylamin (50 g, 0,18 mol) ble blandet med 63 g (0,47mol) aluminiumklor id og 7,5 g (0,4mol) ammoniumklorid. Blandingen ble oppvarmet under omrøring til 195° (en smelte ble dannet ved ca. 180°). Etter 1, time ble reaksjonsblandingen tilsatt en annen porsjon aluminiumklorid (6 3 g), og oppvarmingen ble fortsatt i 7 timer, idet det ble holdt en reaksjonstemperatur på

195 - 200°C. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjølt til 80°, og 75 ml klorbenzen ble tilsatt for å fortynne smeiten til en bevegelig væske. Etter ytterligere avkjøling til 36° ble reaksjonsblandingen helt i 1 liter 10% saltsyre. Oppløsningen ble avkjølt og gjort basisk med fast natriumhydroksyd til pH 11 (ifølge Ph-papir). 3 x 700 ml metylenklorid ble anvendt

for å ekstrahere den basiske vandige fase. Den forenede organiske fase ble tørket og konsentrert til halvdelen av sitt opprinnelige volum. Gassaktig hydrogenklorid ble så ledet inn i metylenkloridoppløsningen for å utfelle rått produkt. Utbytte var 34,9 8 g (80,5 8%) rå 7,8-diklor-l,2, 3,4-tetrahydroisokinolin hydroklorid, som var 90,15% rent ifølge høytrykksvæskekromatografisk analyse.

EKSEMPEL 2.

a) N-hydroksyetyl-2,2-diklor-benzylamin hydrobromid (2,0 g, 6,0 mmol, ammoniumklorid (0,3 g, 5,6 mmol) og aluminiumklorid (2,5 g, 18,75 mmol) ble blandet i en sylindrisk re-aktor og oppvarmet under omrøring på et oljebad ved 178 - 183°. Det ble utviklet en sur gassart, og blandingen dannet en klar smelte. Etter 1,5 time ble det tilsatt ytterligere 2,5 g (18,75 mmol) aluminiumklorid. Mer sur gass ble utviklet. Reaksjonsblandingen ble fortsatt om-rørt i 16 timer. Etter dette ble kolbens innhold av smelte hurtig helt i en iskald oppløsning av saltsyre som ble om-rørt hurtig (25 ml konsentrert syre + 75 ml isvann). Den erholdte blanding ble omrørt hurtig, inntil romtemperatur ble oppnådd. 10 g ammoniumtartrat ble så oppløst i den klare lyse olivengrønne oppløsning. Oppløsningen ble deretter titrert til pH 12 med fast natriumhydroksyd (80%). Produktet ble så ekstrahert med porsjoner på 3 x 150 ml etyleter, og det lysegule organiske lag ble tørket over natriumsulfat og strippet til en dyp gulfar-vet eller lysebrun olje med konstant vekt. Oljen ble så oppløst i 15 ml dietyleter/10 ml isopropanol, avkjølt til 0°C, og hydrogenklorid ble boblet inn i oppløsningen ved god blanding inntil pH 2. Et hvitt bunnfall begynte å danne seg ved ca. pH 4. Reaksjonsblandingen ble så blandet i 15 minutter ved 0°, oppsamlet ved filtrering og vasket med kald dietyleter/isopropanolblanding. Ut-byttet av det ønskede 7,8-diklor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin hydroklorid var 1,19 g eller 75,3% etter tørk-

ing natten over ved 26° og 760nmol. Produktet var

95,1% rent ifølge høytrykksvæskekromatografi.

b) En omsetning med 2,9 g (7,8 mmol) N-hydroksyetyl-1,2, 3,4-tetraisokvinolinhydroklorid som utgangsmateriale ga

1,52 g (81,7%) 98,7% rent produkt.

c) En blanding av 2,9 g (7,8 mmol) N-hydroksyetyl-2,3-diklor-benzylamin hydroklorid, 5,0 g (37,5 mmol) aluminiumklorid og 0,13 g (5,1 mmol) natriumklorid ble bragt til å reagere med aluminiumkloridet tilsatt 2 g ved tidspunktet 0,1 g ved tidspunktet 1/2 time og 2 g ved tidspunktet 1 1/4 timer for dannelse av 1,57 g (81,7%) 97,3% rent produkt ifølge gassvæskekromatografi. d) En blanding av 2,0 g (7,8 mmol) N-Hydroksyetyl-2,3-diklorbenzylamin hydroklorid og 5 g (37,5 mmol) aluminiumklor id ble bragt til å reagere som ovenfor, idet aluminiumkloridet ble tilsatt med 2 g på tidspunktet 0, 1 g på tidspunktet 1/2 time og 2 g på tidspunktet 1 1/4 time for dannelse av 1,62 g (87,1%) 7,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin hydroklorid som er 97,93% rent i-følge gassvæskekromatografi.

EKSEMPEL 3.

a) Reaksjonen i eksempel 3 ble utført med en blanding av 2,0 g (7,8 mmol) N-hydroksyetyl-2,3-diklorbenzylamin

hydroklorid, 0,3 g (5,6 mmol) ammoniumklorid og 5 g (37,5 mmol) aluminiumklorid, idet sistnevnte ble tilsatt med 2 g på tidspunktet 0, 1 g på tidspunktet 1/2 time og 2 g på tidspunktet 1 1/4 time ved en temperatur på 160° for dannelse av 1,6 g (86%) 58,4% rent produkt ifølge gassvæske-kr omatografi . b) Den identiske reaksjon utført ved 140° ga 1,54 g (82,8%) ureagert utgangsmateriale.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 7,8-diklor-l,2,3,4- te-tiahydroisokinolin, karakterisert ved reaksjon av N-hydroksyety1-2,3-diklorbenzylamin som base eller som et syreaddisjonssalt med minst 2 mol ekvivalenter aluminiumklorid i fravær av et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i intervallet fra 160 - 210°C, inntil reaksjonen er fullført.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes N-hydroksy-ety 1-2 , 3 , -diklorbenzylamin i form av hydrokloridsaltet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at en katalytisk mengde av et alkalimetallhalogenid eller ammoniumhalogenid blandes med aluminiumkloridet.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3,karakterisert ved at en katalytisk mengde ammoniumklorid eventuelt blandes med aluminiumkloridet, og reaksjonen utføres ved en temperatur i intervallet fra 180 - 200°C i 8 - 12 timer.