NO157504B

NO157504B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av hydroksyamino-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater med antimikrobiell virkning.

Info

Publication number: NO157504B
Application number: NO772652A
Authority: NO
Inventors: Yoshio Kuroda; Masakuni Okuhara; Eiko Iguchi; Hatsuo Aoki; Hiroshi Imanaka; Takashi Kamiya; Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Hidekazu Takeno
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1976-07-27
Filing date: 1977-07-26
Publication date: 1987-12-21
Also published as: ES479211A1; AT367064B; FR2474505A1; DE2760320C2; OA05725A; ES471822A1; NO157504C; CA1091241A; JPS5340720A; ES461084A1; ATA550977A; AT367430B; DE2733658A1; FI64377C; DK149609C; CH646980A5; CH640862A5; GR61140B; PH14401A; PT66854B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente hydroksyamino-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater og estere og salter derav, hvilke forbindelser har antimikrobiell virkning mot forskjellige patogene mikroorganismer. Med de nye forbindelser kan det fremstilles farmasøytiske preparater som kan anvendes til terapeutisk behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles av hydroksyamino-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater med den generelle formel I

hvor R<1> betegner hydrogen eller acyl som er valgt fra gruppen bestående av Ci - s alkanoyl, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med hydroksy, C3-6 alkenoyl,

aroyl, tienyl-Ci-6 alkanoyl og arylglyoksyloyl, R<2> betegner hydrogen eller aroyl, og A betegner alkylen med 2-6 karbonatomer, alkenylen med 2-6 karbonatomer eller hydroksyalkylen med 2-6

karbonatomer, eller Ci -s-alkylestere ved fosfonogruppen eller farmasøytisk godtagbare salter derav. Fremgangsmåten karakteriseres ved at

a) en forbindelse med den generelle formel V

hvor R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning, eller et salt

derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV

hvor R<3> er hydrogen eller Ci-s-alkyl, og A har den ovenfor angitte betydning, og X<2> betegner en syrerest, eller et salt derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ib hvor R<1>, R<2>, R<3> og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller b) en forbindelse med den generelle formel VII hvor Ra er ci_6~alky1»°g A nar den ovenfor angitte betydning og R<4> betegner alkyliden, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic hvor R"* og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omdannes forbindelsen til et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel Ia 12 3 hvor R , R , R clog A har den ovenfor angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, eventuelt efter omdannelse til en silyl-ester, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel I ;hvor R 1 , R 2og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omdannes forbindelsen til et salt derav, eller ;d) en forbindelse med den generelle formel Id ;;hvor R^ og A har den ovenfor angitte betydning, og R, betegner ;arensulfonyl eller C2_Cg-alkoksykarbonyl, og R<*> er hydrogen, C2~ C^ alkoksykarbonyl eller benzyl som kan være substituert med C^-Cg

alkoksy, eller et salt derav, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel le

hvor R 3 og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omdannes forbindelsen til et salt derav, eller e) en forbindelse med den generelle formel le

hvor R^ og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt

derav, omsettes med et acyleringsmiddei med formelen R^"OH hvor

a

R 3har den ovenfor for R angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel If

hvor Rc^l, R^ og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller

f) en forbindelse med den generelle formel lg

hvor R og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, a omsettes med et acyleringsmiddei med formelen Rb2~O<H> hvor Rk 2 betegner aroyl, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih hvor Rå, RB og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller g) en forbindelse med den generelle formel li hvor rå, R<2> og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav eller et reaktivt derivat derav ved fosfonogruppen, omsettes med et forestringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel lj

hvor Rå, R<2>, R<3>, RI og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.

De ovenfor angitte uttrykk er definert og eksemplifisert nedenfor.

Når R<1> er acyl, som er valgt blant de ovenfor definerte grupper, er R<1>: Ci -e-alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl og pivaloyl), som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med hydroksy, C3- 6-alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl og krotonoyl), tienyl-Ci-e-alkanoyl, aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, zyloyl, naftoyl og ftaloyl) eller arylglyoksyloyl (f.eks. fenylglyoksyloyl).

Foretrukne acylgrupper R<1> er formyl og acetyl.

Når R<2> er aroyl, er denne gruppe som angitt i forbindelse

med R1 .

R<2> er fortrinnsvis hydrogen.

Alkylengrupper A omfatter lineære og forgrenete alkylengrupper med 2-6 karbonatomer, hvilke grupper også kan representeres ved den generelle formel -(CnH2n)-, hvor n betegner et helt tall fra 2 til 6, f.eks. etylen, trimetylen, metyletylen, tetrametylen, 1- metyltrimetylen, 2-etyletylen, pentametylen, 2-metyltetrametylen, isopropyletylen og heksametylen. Det foretrekkes især alkylengrupper med høyst 4 karbonatomer, og særlig alkylengrupper med 3 karbonatomer (f.eks. trimetylen).

Alkenylengrupper A omfatter.lineære og forgrenete alkenylengrupper med 2-6 karbonatomer, hvilke grupper også kan representeres ved den generelle formel -(CnH2 0-2)-, hvor n er et helt tall fra 2 til 6, f.eks. vinylen, propenylen (f.eks. 1-propenylen eller 2-propenylen), 1-metylpropenylen, 2-metylpropenylen, butenylen, 2-etylpropenylen, pentenylen og heksenylen. Det foretrekkes alkenylen med høyst 5 karbonatomer, særlig med 3 karbonatomer (f.eks. 1-propenylen).

Hydroksyalkylengrupper A omfatter lineære og forgrenete alkylengrupper med 2-6 karbonatomer, hvori et vilkårlig karbonatom er substituert med en hydroksygruppe, og slike hydroksyalkylengrupper kan også representeres ved den generelle formel -(CnH2n- 1 ) (OH)-, hvor n betegner et helt tall fra 2 til 6. Egnede eksempler på slike hydroksyalkylengrupper er hydroksyetylen (f.eks. 1-hydroksyetylen og 2-hydroksyetylen), hydroksytrimetylen (f.eks. 1-hydroksytrimetylen, 2-hydroksytrimetylen og 3-hydroksytrimetylen), hydroksytetrametylen (f.eks. 2-hydroksytetrametylen), 2- hydroksy-2-metyltrimetylen, hydroksypentametylen (f.eks. 2-hydroksypentametylen) og hydroksyheksametylen (f.eks. 2-hydroksyheksametylen). Av slike hydroksyalkylengrupper er de foretrukne hydroksyalkylengrupper slike som inneholder høyst 4 karbonatomer, og det foretrekkes især en gruppe inneholdende 3 karbonatomer (f.eks. 2-hydroksytrimetylen).

A er fortrinnsvis trimetylen eller trans-l-propenylen.

Estere ved fosfonogruppen i forbindelsene med formelen I kan være mono- eller diestere, og foretrukne eksempler på slike estere er Ci -e-alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og heksylestere), ar-Ci-e-alkylestere (f.eks. benzyl-, fenyletyl-, benzhydryl- og tritylestere) og arylestere (f.eks. fenyl-, tolyl- og naftylestere).

I denne forbindelse skal bemerkes at estrene ved fosfonogruppen i de omhandlede forbindelser med formelen I bekvemt kan representeres ved den nedenstående generelle formel I'

hvor R1 , R<2>, R<3> og RI har den ovenfor anførte betydning.

Egnede eksempler på salter av forbindelsene med formel I og estere derav kan være syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat,

nitrat, metansulfonat, p-toluensulfonat, acetat, laktat, maleat, fumarat, oksalat, tartrat og benzoat), et salt med en organisk eller uorganisk base (f.eks. natrium-, kalium, kalsium-, aluminium-, ammonium-, magnesium-, trietylamin-, etanolamin-, dicykloheksylamin-, etylendiamin- og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt) og et salt med en aminosyre (f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt og glutaminsyresalt).

Forbindelsen med formel I kan omfatte geometriske isomerer (dvs. cis- og trans-isomerer og syn- og anti-isomerer) og optiske isomerer (d- og 1-isomerer eller blandinger derav), alt avhengig av dens kjemiske struktur.

Foretrukne varianter av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen går ut på at det fremstilles forbindelser med formelen I, hvor R<1 >betegner formyl. R<2> betegner hydrogen og A betegner trimetylen, eller salter derav; hvor R<1> er acetyl, R<2> er hydrogen og A er trimetylen; eller hvor R<1> er formyl, R<2> er hydrogen og A er trans-l-propenylen.

I britisk patentskrift nr. 1.023.785 er beskrevet amino-alkylenfosfonsyrer og salter derav, og den forbindelse, som kunne sies å ligge den her angitte formel I nærmest, ville være en forbindelse med formelen

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser adskiller seg strukturelt fra denne forbindelse, som imidlertid ikke er spesifikt angitt i det britiske patentskrift, idet forbindelsene I har lengre alkylenkjedelengde. Dessuten anvendes de kjente forbindelser som vannavstøtende midler, tekstilbløtgjøringsmidler eller kompleksdannere (jfr. linje 50-56

i høyre spalte på side 1 i det britiske patentskrift, hvilket er helt forskjellig fra anvendelsen av de forbindelser som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse (nemlig som antimikrobielle midler)).

Nedenfor forklares fremgangsmåtevariantene:

I. Fremgangsmåter for oppbygging av skjelettstrukturen.

1) Dannelse av C-N-binding ifølge fremgangsmåtevariant a): Reaksjonen i denne fremgangsmåte kan illustreres ved nedenstående skjema:

hvor R<1>, R2 , R3 , X<2> og A har den ovenfor angitte betydning.

Foretrukne eksempler på syreresten X<2> i forbindelsen med formel IV er halogen (f.eks. klor, brom eller jod), alkansulfonyl-oksy (f.eks. mesyloksy eller etansulfonyloksy) og arensulfonyloksy (f.eks. benzensulfonyloksy eller tosyloksy).

En hydrokarbonrest R<3> kan f.eks. være alkyl, ar-Ci- 6-alkyl eller aryl, især alkyl.

Foretrukne eksempler på de grupper som er definert for R1 , R2 , R<3> og A, er de samme som angitt ovenfor.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel Ib eller et salt derav også fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel IV eller et salt derav, med en forbindelse med formel V eller et salt derav. Egnede eksempler på salter av forbindelsene med formlene Ib, IV og V er de samme som angitt i forklaringen til salter av forbindelsen med formel I.

Utgangsforbindelsene med formel IV og utgangsforbindelsene

med formel V omfatter kjente og hittil ukjente forbindelser. Fremstilling av utgangsforbindelsene med formlene IV og V

beskrives under det avsnitt som beskriver fremstilling av utgangsforbindelser.

Reaksjonen mellom forbindelsene V og VI utføres vanligvis i

et konvensjonelt oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, propanol, benzen, toluen, pyridin, dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylformamid. Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperatur, og reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Reaksjonen ved denne fremgangsmåte kan fortrinnsvis utføres

i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. alkalimetall (f.eks. natrium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium), alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid), alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd), alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat), trialkylamin (f.eks. trietylamin) eller en diazabicykloforbindelse (f.eks. 1,5-diazabicyklo[3,4,0]nonen-5 eller 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undecen-5).

Når det ved denne reaksjon anvendes en utgangsforbindelse

med formel IV, hvor A er en hydroksyalkylengruppe, foretrekkes det å utføre reaksjonen ved beskyttelse av denne hydroksygruppe med en lett utskiftbar gruppe, f.eks. tetrahydropyranyl. I et slikt tilfelle kan forbindelsen med formel Ib fås med en beskyttet hydroksygruppe på alkylengruppen. En slik beskyttende gruppe kan lett hydrolyseres på vanlig måte som beskrevet nedenfor i utførelseseksemplene.

Optimale reaksjonsbetingelser kan velges fra de ovenfor beskrevne reaksjonsbetingelser, avhengig av utgangsforbindelsen, oppløsningsmidlet og/eller den anvendte base.

Forbindelsen med formel Ib eller saltet derav kan isoleres

og renses på vanlig måte, f.eks. ved inndampning, ekstraksjon, kromatografi, saltdannelse og krystallisasjon, eller som beskrevet nedenfor i forbindelse med rensning og isolering etter fremgangsmåte 1(2).

(2) Dannelse av hydroksyaminofunksjonen ifølge fremgangs- måtevarient b): Reaksjonen ved denne fremgangsmåte kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjerna:

hvor R<3>, RI, R<4> og A har den ovenfor angitte betydning.

Alkyliden som substituent R" i utgangsforbindelsen med

formel VII kan være metyliden, etyliden, propyliden, isopropyliden, butyliden, isobutyliden, pentyliden, heksyliden, heptyliden, oktyliden, nonyliden eller decyliden.

Foretrukne eksempler på gruppene R<3> og A er de samme som illustrert ovenfor, og foretrukne gruppen RI er som foretrukne hydrokarbonrester R<3>.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formelen Ic fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel VII hydrolyse.

Utgangsforbindelsen med formel VII er hittil ukjent, og kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et alkanal- eller alkanon-oksim med forbindelsen med formel IV, hvor R<3> er en hydrokarbonrest som nevnt ovenfor for fremgangsmåte I (1). Den detaljerte fremgangsmåte for fremstilling av utgangsforbindelsen med formel VII angis i det avsnitt som beskriver fremstilling av utgangsforbindelser.

Hydrolysen utføres på konvensjonell måte og fortrinnsvis i nærvær av en syre. Foretrukne eksempler på syren er organiske syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre og svovelsyre, og organiske syrer så som maursyre og trifluoreddiksyre.

Hydrolysen utføres vanligvis i et hvilket som helst oppløs-ningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen,

f.eks. vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol eller eddiksyre, fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Ved denne fremgangsmåte kan estergruppen (dvs. -ORI, hvor RI betegner hydrokarbonresten ved fosfonogruppen i forbindelsen med formel VII leilighetsvis hydrolyseres og danne fosfonsyre-forbindelsen med formel Ic, hvor R<3> er hydrogen, sammen med den hydrolytiske spaltning av C=N-bindingen.

Forbindelsen med formel Ic kan isoleres og renses på vanlig måte og kan også omdannes til et syreaddisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. formiatet, acetatet, trifluoracetatet, p-toluensulfonatet, hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet, og i det tilfelle hvor forbindelsen med formel Ic fremstilles som en fri fosfonsyre, kan den også omdannes med en organisk eller uorganisk base, f.eks. til natriumsaltet, kaliumsaltet, kalsiumsaltet, trietylaminsaltet eller etanolaminsaltet.

II. Fremgangsmåte til omdannelse av funksjonelle grupper.

1) Hydrolyse (I) ifølge fremgangsmåtevariant c):

Denne fremgangsmåte kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjerna:

hvor R<1>, R<2>, Ri og A har den ovenfor angitte betydning.

Foretrukne eksempler på de grupper som er definert ved R<1>,

R<2>, RI og A, er de samme som angitt ovenfor.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel I fremstilles ved å hydrolysere forbindelsen med formel Ia eller syreaddisjonssaltet derav. Egnede eksempler på syreaddisjonssalter er de samme som illustrert ovenfor i forklaringen til salter av forbindelsen med formel I.

Metoden omfatter direkte, så som hydrolyse i nærvær av en organisk eller uorganisk syre og en kombinasjonsmetode omfattende dannelse av en ester med formel Ia til en silylester og påfølgende hydrolyse av silylesterresten.

Hydrolysen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller maursyre.

Hydrolysen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol eller eddiksyre og fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

I det tilfelle hvor esteren av forbindelsen med formel Ia er en Ci -e alkylester eller ar-Ci-e-alkylester, kan forbindelsen med formel I, som nevnt, også fremstilles ved å omdanne denne alkylester eller aralkylester til en silylester ved omsetning av forbindelsen med formel Ia og en silylforbindelse som første trinn, og påfølgende hydrolyse av den resulterende silylester som annet trinn.

Den silylforbindelse som skal anvendes i første trinn i den kombinerte metode, kan f.eks. være trialkylhalogensilan, dialkyl-halogensilan, alkyltrihalogensilan, dialkylarylhalogensilan, triarylhalogensilan, dialkylaralkylhalogensilan, dialkoksydihalogensilan eller trialkoksyhalogensilan.

Omsetningen mellom forbindelsen med formel Ia og silyl-forbindelsen utføres vanligvis i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel under vannfrie betingelser. Foretrukne oppløsningsmidler kan f.eks. være tetrahydrofuran, dioksan, benzen, pyridin, kloroform, diklormetan, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.

Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen ved omsetningen av forbindelsen med formel Ia med en silylforbindelse, og denne reaksjon kan utføres under avkjøling eller under oppvarming.

Silylforbindelsen anvendes fortrinnsvis i en mengde på to eller flere molekvivalenter til hvert mol av forbindelsen med formel Ia.

Den påfølgende hydrolyse kan utføres på lignende måte som beskrevet ovenfor i forbindelse med den direkte hydrolysemetode ved denne fremgangsmåte, og utføres fortrinnsvis ved å behandle reaksjonsblandingen, uten noen isolering av det resulterende produkt, direkte med vann.

Ved denne fremgangsmåte kan acylgruppen(e), som definert for R<1> og/eller R<2>, eventuelt fjernes, hvorved den (de) omdannes til hydrogen, samtidig med hydrolyse av fosfonsyreesterbindingen.

Når det ved denne reaksjon anvendes en utgangsforbindelse med formel Ia, hvor A er en hydroksyalkylengruppe, i hvilken hydroksygruppen er beskyttet med en lett avspaltbar beskyttelses-gruppe, f.eks. pyranyl, kan en slik beskyttende gruppe vanligvis fjernes ved hydrolysen ved denne fremgangsmåte for å gi en forbindelse med formel I hvor A er en hydroksyalkylengruppe.

Forbindelsen med formel I kan isoleres og renses på vanlig måte i den frie form eller i form av et salt med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. p-toluensulfonatet, hydrokloridet, hydrobromidet eller sulfonatet, eller av et salt med en organisk eller uorganisk base, f.eks. natriumsaltet, kaliumsaltet, kalsiumsaltet eller trietylaminsaltet.

Et salt av forbindelsen med formel I kan også, om nødvendig, omdannes til et annet salt, og omvendt omdannes til den frie form på vanlig måte.

2) Hydrolyse (II) ifølge fremgangsmåtevariant d):

Reaksjonen ved denne fremgangsmåte kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:

hvor Ri, R<2>', R<3> og A har den ovenfor angitte betydning.

Arensulfonylgrupper RA er f.eks. benzensulfonyl, tosyl eller naftalensulfonyl.

Når Ri og R<2>' betegner C2-e-alkoksykarbonyl, er sådanne grupper metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-eller isobutoksykarbonyl. Når R<2>' betegner benzyl, som kan være substituert med Ci -e-alkoksy, er substituenten f.eks. metoksy, etoksy eller propoksy.

Foretrukne eksempler på grupper R<3> og A i forbindelsen med formel Id er de samme som angitt ovenfor. Forbindelsen med formel Id kan også anvendes i form av et salt, og egnede eksempler på salter av forbindelsen med formel Id er de samme som angitt i forbindelse med salter av forbindelsen med formel I.

Hydrolysen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol eller eddiksyre, og fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Hydrolysen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller maursyre, eller en organisk eller uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd (f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), alkalimetallalkoksyd (f.eks. litiummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-tert.-butoksyd), et kvartært ammoniumsaalt (f.eks. tetrametylammonium-hydroksyd, tetraetylammoniumhydroksyd eller dimetyldibenzyl-ammoniumhydroksyd).

Ved denne fremgangsmåte kan én eller to av estergruppene ved fosfonogruppen (dvs. -OR<3>, hvor R<3> betegner en hydrokarbonat, eventuelt underkastes hydrolyse for omdannelse til en hydroksygruppe (dvs. -OR<3>, hvor R<3> er hydrogen).

Forbindelsen med formel le kan isoleres og renses på vanlig måte i den frie form eller i form av et salt med en organisk eller uorganisk syre, f.eks. som p-toluensulfonat, hydroklorid, hydrobromid eller sulfat, eller som salt med en organisk eller uorganisk base, f.eks. som natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt eller trietylaminsalt.

Et salt av forbindelsen med formel le kan også, om ønsket, omdannes til et annet salt, og omvendt omdannes til den frie form på vanlig måte.

3) N-acylering ifølge fremgangsmåtevariant e):

Reaksjonen ved denne fremgangsmåte kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjerna:

hvor Rå, R<3> og A har den ovenfor angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel If eller et salt derav fremstilles ved omsetning av utgangsforbindelsen med formel le eller et salt derav med et acyleringsmiddei. Egnede eksempler på salter av forbindelsene med formel If og le er de samme som angitt for salter av forbindelsen med formel I.

Foretrukne eksempler på gruppene R<3> og A i forbindelsen med formel le er de samme som angitt ovenfor.

Det acyleringsmiddei som skal anvendes ved denne fremgangsmåte, kan f.eks. være en fri organisk syre (Rå-OH, hvor Rå er acyl som definert for R<1>).

Egnede eksempler på disse organiske syrer inneholdende acylgrupper som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med beskrivelsen av egnede eksempler på acylgrupper R<1> i forbindelsen med formel I.

Den nevnte organiske syre kan som acyleringsmiddei anvendes

i form av en aktivert organisk syre, dvs. som et reaktivt derivat av syren. Som slike reaktive derivater av de organiske syrer kan nevnes syrehalogenider, syreazider, syreanhydrider, aktiverte amider og aktiverte estere.

Foretrukne eksempler på slike reaktive derivater er f.eks.: syrehalogenider (f.eks. syreklorider og syrebromider);

syreazider; syreanhydrider, omfattende blandede syreanhydrider med en syre så som dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenyl-fosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, dialkyl-fosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, monoalkyl-karbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre) og symmetriske syreanhydrider; aktiverte amider med pyrazol, imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol;

og aktiverte estere så som metyltioester, fenyltioester, p-nitro-fenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranyl-ester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolytioester eller estere med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid eller l-hydroksy-6-klorbenzotriazol.

De ovenfor angitte reaktive derivater velges avhengig av den syre som skal anvendes.

Hvis det ved reaksjonen anvendes en fri syre som acyleringsmiddei, kan acyleringsreaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. en karbodiimidforbindelse (f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl) karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid), N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksy-l-kloretylen, trialkylfosfitt, etylpolyfosfat, iosopropylpolyfosfat, fosforforbindelser (f.eks. fosforoksyklorid eller fosfortriklorid), tionylklorid, oksalylklorid, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt, 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd, (klormetylen)dimetyl-ammoniumklorid, 2,2,4,4,6,6-heksaklor-l,3,5,2,4,6-triazatri-fosforin, 1-benzensulfonyloksy-6-klor-lH-benzotriazol, p-toluen-sulfonylklorid, isopropoksybenzensulfoksylklorid, eller et blandet kondenseringsmiddel så som trifenylfosfin og et karbontetra-halogenid (f.eks. karbontetraklorid eller karbontetrabromid)

eller et kompleks av N,N-dimetylformamid. med fosforylklorid,

fosgen eller tionylklorid.

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, metanol, etanol, propanol, aceton, etyleter, dioksan, acetonitril, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, diklormetan eller kloroform eller pyridin, N-metylmorfolin, N-metylpyrrolidin eller et annet vanlig oppløsnings-middel og blandinger derav.

Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. alkalimetall (f.eks. natrium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium), alkalimetall- eller jordalkali-metallhydrid (f.eks. natriumhydrid eller kalsiumhydrid), alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd), alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat), alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, litiummetoksyd eller magnesiummetoksyd), trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin eller en bicyklodiazaforbindelse (f.eks. l,5-diazabicyklo[3,4,0]nonen-5 eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0] undecen-5).

Blant disse baser kan en flytende base også anvendes som oppløsningsmiddel.

Det er ingen begrensning med hensyn til reaksjonstemperaturen, og denne reaksjon kan f.eks. utføres under avkjøling eller ved romtemperatur.

Når denne acyleringsreaksjonen utføres ved anvendelse av en overskytende mengde acyleringsmiddei, kan det leilighetsvis dannes en N,0-diacylert forbindelse, og i et slikt tilfelle kan den N,0-diacylerte forbindelse lett omdannes til N-monoacyl-forbindelsen ved behandling med en vandig basisk oppløsning.

I det tilfelle hvor acylgruppen Rå i den ved denne fremgangsmåte fremstilte forbindelse med formel If er en Ci-e alkanoylgruppe som bærer en beskyttet funksjonell gruppe, f.eks. benzoyloksy,

kan forbindelsen også omdannes ved hydrolyse til den tilsvarende Ci-e alkanoylforbindelse som bærer den tilsvarende ikke-beskyttede funksjonelle gruppe, dvs. hydroksy.

Hydrolysen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, metanol, etanol, propanol eller isopropanol, fortrinnsvis under temmelig milde betingelser, f.eks. ved romtemperatur eller under avkjøling.

Hydrolysen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kalimhydroksyd eller en syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre eller maursyre.

Reaksjonsproduktet med formel If kan isoleres og renses, eventuelt i form av den frie fosfonsyre eller av et salt med en base, på vanlig måte som beskrevet ovenfor.

4) O-acylering ifølge fremgangsmåtevariant f):

hvor Rå, R8 og A har den ovenfor angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel Ih eller et salt derav fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel lg eller et salt derav med et acyleringsmiddei. Egnede eksempler på salter av forbindelsene med formlene Ih og lg er de samme som beskrevet for saltene av forbindelsene med formel I.

Foretrukne eksempler på grupper Rå og A i forbindelsen med formel lg er de samme som angitt ovenfor.

Det acyleringsmiddei som skal anvendes ved denne reaksjon,

er f.eks. en organisk, aromatisk syre (R8-0H, hvor RB betegner aroyl) og reaktive derivater derav.

Egnede eksempler på den organiske, aromatiske syre (RB-OH)

og reaktive derivater derav er de samme som angitt i forklaringen av den organiske syre Rå-OH, når Rå betegner aroyl og de reaktive derivater derav i den ovenfor beskrevne N-acyleringsprosess II (3).

Reaksjonen ved denne acylering, og isolering og rensning av forbindelsen, med formel Ih utføres også i det vesentlige på samme måte som illustrert for den ovenfor beskrevne N-acyleringssprosess II (3).

5) Forestring ifølge fremgangsmåtevariant g):

hvor Rå, R<2>, A, R3 og R<g> har den ovenfor angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel Ij eller et salt derav fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel li eller et salt derav eller et reaktivt derivat ved fosfonogruppen derav, med et forestringsmiddel. Egnede eksempler på salter av forbindelsene med formlene Ij og li er de samme som angitt ovenfor for salter av forbindelsen med formel I.

Foretrukne eksempler på gruppene Rå, R<2> og A i forbindelsen med formel li er de samme som beskrevet ovenfor.

Foretrukne eksempler på reaktive derivater av forbindelsen med formel li omfatter syrehalogenider, syreanhydrider, aktiverte amider og aktiverte estere.

Det forestringsmiddel som skal anvendes ved denne fremgangsmåte, kan f.eks. være en alkohol så som en Ci-e alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, pantanol eller heksanol), en ar-Ci-e alkanol (f.eks. benzylalkohol, fenyletyl-alkohol eller difenylmetylalkohol), en arenol (f.eks. fenol, kresol eller p-klorfenol), samt reaktive derivater derav.

Som reaktive derivater av den angitte Ci - 6 alkanolar-Ci- 6 alkanol og arenol kan nevnes de tilsvarende halogenider (f.eks. klorider, bromider eller jodider), diazoforbindelser (f.eks. diazoalkan eller diazoaralkan), sulfonater (f.eks. alkansulfonat og arensulfonat), sulfater eller salter av et alkalimetall eller jordalkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium eller magnesium). Foretrukne eksempler er særlig halogenider så som alkylhalogenider (f.eks. metyljodid, etylbromid, isopropylbromid, butylbromid eller heksylklorid), eller aralkylhalogenider (f.eks. benzylklorid, fenyletylbromid eller difenylmetylklorid); sulfonat så som alkylalkansulfonat eller alkylarensulfonat (f.eks. metylmetan-sulfonat, etyl-p-toluensulfonat, propyl-p-toluensulfonat eller heksyl-p-toluensulfonat) eller et aralkylalkansulfonat eller aralkylarensulfonat (f.eks. benzyl-p-toluensulfonat eller tolyl-metansulfonat); eller et sulfat så som et dialkylsulfat (f.eks. dimetylsulfat eller dietylsulfat).

Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, propanol, isopropanol, eter, tetrahydrofuran, etylacetat, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetyl-formamid.

Reaksjonen i denne fremgangsmåte kan også utføres i nærvær

av en organisk eller uorganisk base.

Foretrukne eksempler på slike baser er de samme som angitt ovenfor i forbindelse med forklaringen av N-acyleringsprosessen II (3).

Omsetning av en fri fosfonsyre med formel li eller et salt derav med en alkohol så som alkanol, aralkanol eller arenol, som illustrert ovenfor, kan fortrinnsvis utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Foretrukne eksempler på slike kondensasjons-midler kan f.eks. være de som er angitt i forklaringen av N-acyleringsprosessen II (3) og ytterligere trikloracetonitril, p-toluensulfonylklorid, isopropylbenzensulfonylklorid, pivaloylklorid eller a-bromcyanoacetamid.

Reaksjonen ved denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et område som ligger mellom avkjøling og romtemperatur.

Forbindelsen med formel Ij kan isoleres og renses på vanlig måte som forklart ovenfor.

Biologiske egenskaper av representative hydroksyaminohydrokarbon-fosfonsyre- derivater

Antimikrobiell virkning:

De nye forbindelser, hydroksyaminohydrokarbonfosfonsyre-derivatene med formel I og estere ved fosfonogruppen derav og salter derav, har vist seg å ha kraftig antibakteriell virkning mot patogene mikroorganismer, f.eks. grampositive og gramnegative bakterier, herunder slektene Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella og Enterobacter. De nye forbindelsene kan derfor anvendes til behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av slike patogene bakterier i mennesker eller dyr. Nedenfor er angitt de biologiske egenskaper av noen representative forbindelser med formel I: ,1. Mononatriumsaltet av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonsyre:

Minste hemmende konsentrasjon ( MIC) :

MIC-forsøk er utført ved den vanlige seriefortynningsmetode

i agar under anvendelse av en næringsagar som inkuberes ved 37° C

i 20 timer. MIC-verdiene er den minste konsentrasjon av monoatriumsaltet av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre (ug/ml) som hemmer veksten av mikroorganismen.

Resultatene er som følger:

Beskyttende virkning mot eksperimentelle infeksjoner i mus: Aktiviteten av monoatriumsaltet av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino) -propylf osf onsyre in vivo overfor arten Escherichia coli undersøkes ved å anvende hannmus av ICR-stammen med en vekt på 20-25 g. To grupper, hver bestående av 4 mus, fastes 24 timer før forsøket.

En suspensjon av en patogen bakterie, Escherichia coli

stamme nr. 1341-29 i 2,5 % vandig mucin-oppløsning (0,5 ml) injiseres intraperitonealt i hver av musene (belastning: 1 x IO<6 >levende celler/mus), hvorav den ene gruppe anvendes til forsøk med den beskyttende virkning og den annen til kontroll. 1 time etter infeksjonen injiseres hver mus i forsøksgruppen subkutant med 4 mg mononatriumsalt av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre i 0,5 ml vann, mens musene i kontrollgruppen ikke ble behandlet med antibiotikumet.

Dyrene i begge grupper observeres i 1 uke, og antall døde og overlevende registreres.

Alle musene i forsøksgruppen overlevde, mens derimot alle musene i kontrollgruppen døde.

Akutt toksisitet:

En oppløsning av mononatriumsaltet av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino) propylf osf onsyre i 0,5 ml vann injiseres intravenøst i hver av 5 mus (dose 5 g/kg mus). Alle forsøksdyrene er normale i 10 dager etter administreringen. 2. Monoammoniumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonsyre:

Minste hemmende konsentrasjon ( MIC) :

MIC-forsøket utføres ved den vanlige serie-agar-fortynnings-metode (podestoff: IO<6> celler/ml) ved anvendelse av en næringsagar som inkuberes ved 37°C i 20 timer. MIC-verdien er den minste konsentrasjon av monoammoniumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre (pg/ml) som hemmer vekst av mikroorganismer.

Resultatene er som følger.

Beskyttende virkning mot eksp erimentelle infeksjoner i mus

a) Forsøksforbindelse.: monoammoniumsaltet av 3- (N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre. b) Forsøksdyr: hannmus av stammen ICR, 4 uker gamle og med en vekt på 24 t 1 g. Hver forsøksgruppe består av 8 dyr. c) Forsøksmetode: en fastsatt mengde patogene bakterier, suspendert i 0,5 ml 5%ig vandig mucin-oppløsning, injiseres

intraperitonealt i forsøksdyrene.

Til hvert forsøksdyr administreres derefter 0,2.5 ml av den ovennevnte forsøksforbindelse i vann subkutant tre ganger 0, 1 og 3 timer eller oralt én gang 1 time efter infeksjonen med de patogene bakterier.

Alle forsøksdyrene observeres i 1 uke for registrering av antall overlevende og døde, og ED^Q-verdiene beregnes. Resultatene er angitt i nedenstående tabell:

Akutt toksisitet:

a) Forsøksforbindelse: mononatriumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propylfosfonsyre. b) Forsøksdyr: hann- og hunnmus av stammen ICR, 6 uker gamle.

c) Observasjonstid: 1 uke.

d) Beregningsmetode: Litchfield-Wilcoxon-metoden. 3. Monokaliumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-trans-1-propeny1fos fonsyre:

Minste hemmende konsentrasjon ( MIC):

MIC-forsøk utføres ved en vanlig serie-agar-fortynnings-metode (podestoff: 10^ celler/ml) under anvendelse av en næringsagar som inkuberes ved 37°C i 18 timer. MIC-verdien uttrykkes som den minste konsentrasjon av monokaliumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-trans-1-propenylfosfonsyre (pg/ml) som hemmer vekst av mikroorganismer. Resultatene er som følger:

Ytterligere antibakterielle data

En løkkefull skråkultur av prøvebakterie, E. Coli 50, ble podet inn i en Erlenmeyer-kolbe inneholdende næringsvæske (100 ml) og inkubert natten over ved 30°C. 1 ml av kulturen fra én natts dyrkning ble podet inn i næringsagar (10 ml), og blandingen ble helt i en Petriskål (indre diameter: 80 mm) for å danne en agarplate. Hver papirskive (diameter: 8 mm) ble nedsenket i en vandig oppløsning av hver prøveforbindelse med en spesifisert konsentrasjon. Etter fjernelse av overskudd av oppløsning ble disse skiver anbrakt på overflaten av prøveagarplaten som fremstilt ovenfor, og ble deretter inkubert ved 30°C i 18 timer. Etter inkuberingen ble hver MIC-verdi bestemt på vanlig måte.

Forbindelsene med formel I, hydroksyaminohydrokarbonfosfonsyre-derivater og estere ved fosfonogruppen derav og farmasøytisk godtagbare salter derav, kan tilberedes for administrering på en hvilken som helst egnet måte analogt med kjente antibiotika, med en ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbar bærer.

Forbindelsen med formel I har også hypolipidemisk virkning, f.eks. hypokolesterolemisk virkning, og kan anvendes som terapeutisk middel ved behandling av hyperlipemi.

F.eks. viser 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre nesten

samme nivå av hypokolesterolemisk virkning som "Clofibrat", som er et handelspreparat, i et forsøk med rotter av Wistar-stammen,

til hvilke det gis en sterk fettholdig diett inneholdende kolesterol.

Fremstilling av utgangsforbindelser

De utgangsforbindelser som skal anvendes ved fremstillingen av forbindelser med formel I og estere og salter derav, kan fremstilles ved de nedenfor angitte fremgangsmåter:

1. Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel IV:

1) dannelse av C-P-binding,

2) halogenering (I),

3) dehydrohalogenering og

4) halogenering (II).

2. Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel V:

1) acylering.

3. Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel VII:

1) dannelse av C-N-binding.

4. Fremstilling av noen utgangsmaterialer med formel Ia.

Hver av de ovenfor omtalte prosesser illustreres nedenfor.

1. Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel IV.

1) Dannelse av C-P-binding.

hvor R<3>, RI, X<2> og A har den ovenfor angitte betydning, og X<1 >betyr en syrerest som definert for X<2>.

Ved denne fremgangsmåte Jean forbindelsen med formel IVa fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel II.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel. Foretrukne eksempler på oppløsningsmidler er metanol, etanol, propanol, benzen, toluen, heksan, pyridin, dimetylsulfoksyd og N,N-dimetylformamid.

Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, og foretrukne eksempler på slike er de samme som angitt i forklaringen til fremgangsmåtevariant 1(1) til fremstilling av forbindelsen med formel i.

Optimale reaksjonsbetingelser kan velges fra de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser, avhengig av arten av utgangsmaterialer, oppløsningsmiddel og/eller base.

Reaksjonsproduktet kan isoleres og renses på vanlig måte.

2) Halogenering.

hvor RI har den ovenfor angitte betydning, Xi betegner halogen og A" betegner alkenylen.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel IVb fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel IX med et halogeneringsmiddel.

Utgangsmaterialet med formel IX omfatter kjente og hittil ukjente forbindelser. De kjente forbindelser, f.eks. dietyl-1-propenylfosfonsyre, kan fremstilles ved metoden beskrevet i Journal of General Chemistry of the USSR, bind 33, side 429

(1963), ved hvilken dietyl-l-propenylfosfonsyrerester fremstilles ved oppvarming av alkyl-fosfonat i en mettet alkoholisk oppløsning av natriumetoksyd, og de øvrige, hittil kjente forbindelser kan også fremstilles på lignende måte.

Det anvendte halogeneringsmiddel ved denne reaksjonen er f.eks. halogen (f.eks. klor eller brom), N-halogenimid (f.eks. N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid eller N-bromftalimid), alkylhypohalogenitt (f.eks. tert.-butyl-hypokloritt eller amylhypokloritt), halogenundersyrling eller salter derav (f.eks. klorundersyrling, bromundersyrling eller natriumhypokloritt), sulfurylklorid og triklormetansulfurylklorid.

Denne halogenering resulterer vanligvis i en såkalt allylisk stilling og utføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av friradikal-initiatorer så som lys (f.eks. ultrafiolett lys), peroksyd (f.eks. dibenzoylperoksyd eller di-tert.-butylperoksyd) eller en azoforbindelse (f.eks. azo-bis-isobutyronitril).

Reaksjonen ved denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som benzen eller cykloheksan ved en temperatur som ligger mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt.

Reaksjonsproduktet med formel IVb kan isoleres og renses på vanlig måte.

3) Dehydrohalogenering.

hvor XI, RI og A" har den ovenfor angitte betydning, og A"' betegner halogenalkylen.

Halogenalkylen A"' betegner en alkylengruppe som bærer halogen (f.eks. klor, brom eller jod) ved det C-atom som er knyttet til XS.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel IVb fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel X en såkalt 1,2-dehydrohalogeneringsreaksjon.

Utgangsmaterialet med formel X omfatter kjente og hittil ukjente forbindelser. De kjente forbindelser, f.eks. dietyl-2,3-dibrompropylfosfonat kan fremstilles ved metoden beskrevet i Zhurnal Obshchei Khimii, Bind 22, side 1052 (1952), ved hvilken dietyl-2,3-dibrompropylfosfonat fremstilles ved omsetning av dietylalkylfosfonat med brom, og de øvrige, hittil ukjente forbindelser, kan også fremstilles på lignende måte.

Dehydrohalogeneringen utføres på vanlig måte og fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk base, og foretrukne eksempler på disse er de samme som angitt i forklaringen av fremgangsmåtevariant 1(1) til fremstilling av forbindelsen med formel I.

Denne dehydrohalogenering utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, propanol, isopropylalkohol, tert.-butylalkohol, aceton, kloroform, diklormetan eller eter.

Reaksjonsproduktet med formel IVb kan isoleres og renses på vanlig måte.

4) Halogenering (II)

Reaksjonen ved denne prosess kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:

hvor X<2>, R<3> og RI har den ovenfor angitte betydning, og A" " betegner alkylen.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel XII fremstilles ved omsetning av forbindelse med formel XI med et halogeneringsmiddel.

Utgangsmaterialet med formel XI omfatter kjente og hittil ukjente forbindelser. De kjente forbindelser, f.eks. dietyl-2,3-epoksypropylfosfonat kan fremstilles ved metoden beskrevet i Journal of the American Chemical Society, bind 77, side 6225

(1955), ved hvilken denne forbindelse kan fremstilles ved omsetning mellom trietoksyfosfin og epibromhydrin, og de øvrige, hittil ukjente forbindelser, kan fremstilles på lignende måte som beskrevet nedenfor. Det ved denne reaksjon anvendte halogeneringsmiddel kan f.eks. være hydrogenhalogenid eller en halogensilylforbindelse så som trialkylhalogensilan, dialkyldihalogensilan, alkyltrihalogensilan, dialkylarylhalogensilan, triarylhalogensilan, dialkylaralkylhalogensilan, dialkoksydihalogensilan eller trialkoksyhalogensilan. Reaksjonen ved denne fremgangsmåte utføres fortrinnsvis i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler så som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, benzen eller toluen, ved en temperatur som ligger mellom isavkjøling og det anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonsproduktet med formel XII kan isoleres og renses på vanlig måte. Når reaksjonsproduktet med formel XII anvendes som utgangsforbindelse ved en ytterligere omsetning, kan hydroksygruppen i forbindelse med formel XII beskyttes med en lett avspaltbar gruppe så som tetrahydropyranyl på vanlig måte som beskrevet detaljert nedenfor. 2. Fremstilling av noen av utgangsforbindelsene med formel V.

Denne reaksjon kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjema:

hvor R3 betegner hydrogen eller aroyl som ovenfor definert, Rå betegner hydrogen eller aroyl som ovenfor definert, og R4 har den ovenfor angitte betydning.

Det anvendte acyleringsmiddei ved denne reaksjon er det samme som angitt i forklaringen av N-acylering til fremstilling av forbindelsen med formel I.

Reaksjonsbetingelsene (f.eks. reaksjonstemperatur, oppløsnings-middel, base og kondensasjonsmiddel) og rensning og isolering av reaksjonsproduktet med formel Vd er de samme som angitt i forklaringen av N-acyleringen til fremstilling av forbindelsen med formel I.

Ved acyleringsprosessen kan det fremstilles N-monoacyl-

eller N-acyl-O-aroylderivater, hvor "acyl" er som definert i forbindelse med R<1>, heretter betegnet "N,0-diacylderivater",

eller blandinger derav, alt avhengig av mengden av acyleringsmiddei som anvendes ved reaksjonen.

Hydroksylamin acyleres med et acyleringsmiddei i en mengde

på 1 molekvivalent til fremstilling av hovedsakelig N-monoacyl-derivatet og med omtrent 2 mol acyleringsmiddei til fremstilling av hovedsakelig N,O-diacylderivatet.

Ved fremstilling av en blanding av N-monoacyl- og N,0-diacylderivater ved denne reaksjon kan hvert acylderivat renses og isoleres fra reaksjonsblandingen på vanlig måte.

3. Fremstilling av utgangsforbindelsen med formel VII.

Denne reaksjonsprosess kan illustreres ved nedenstående reaksjonsskjerna:

hvor RI, R<4>, X<2> og A har den ovenfor angitte betydning.

Ved denne fremgangsmåte kan forbindelsen med formel VII fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel Xla med en forbindelse med formel IVa.

En av utgangsforbindelsene, forbindelsen med formel Xla, kan f.eks. fremstilles ved omsetning av den tilsvarende karbonyl-forbindelse med hydroksylamin på vanlig måte.

Denne reaksjonsprosess utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som metanol, etanol, propanol, benzen, toluen, pyridin, dimetylsulfoksyd eller N,N-dimetylformamid, ved romtemperatur eller under lett oppvarming.

Denne reaksjonsprosess kan fortrinnsvis utføres i nærvær av

en organisk eller uorganisk base, og foretrukne eksempler på

disse er de samme som angitt i forklaringen til fremgangsmåtevariant 1(1) til fremstilling av forbindelsen med formel I.

Fremstilling av utgangsforbindelser med formelen Ia.

Forbindelser med formelen Ia kan fremstilles som illustrert nedenfor:

hvor R1 , R2 , R3 , RI og A har den ovenfor angitte betydning, og X<1 >betegner en syrerest som definert for X<2>.

Forbindelsene med formelen Ia fremstilles således ved omsetning av forbindelsen med formelen II eller et syreaddisjonssalt derav med forbindelsen med formelen III. Egnede eksempler på syreaddisjonssalter av forbindelsen med formelen II er de samme som angitt i forbindelse med forklaringen til saltet av forbindelsen med formelen I.

Utgangsforbindelser med formelen II omfatter kjente og

hittil ukjente forbindelser. De kjente forbindelser, f.eks. N-(3-brompropyl)-N-benzyloksy-p-toluensulfonamid, fremstilles

etter den metode som er beskrevet i "Bulletin of the Chemical Society of Japan", bind 45, side 1462 (1972), hvor N-(3-brompropyl)-N-benzyloksy-p-toluensulfonamid fremstilles ved omsetning av N-benzyloksy-p-toluensolfonamid og trimetylen-dibromid, og de hittil ukjente forbindelser kan fremstilles på lignende måte.

Reaksjonen mellom forbindelsene II og III kan utføres i

nærvær eller fravær av oppløsningsmidler. Foretrukne oppløsnings-midler er f.eks. vanlige oppløsningsmidler så som benzen, toluen, xylen, pyridin, dimetylsulfoksid eller N,N-dimetylformamid. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Reaksjonen mellom forbindelsene II og III kan også utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. et alkalimetall (f.eks. litium, natrium eller kalium), jordalkalimetall (f.eks. kalsium eller magnesium), alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid), alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat), alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriummetoksyd, natriumetoksyd eller kalium-tert.butoksyd), trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, en diazabicykloforbindelse (f.eks. 1,5-diazabicyklo[3,4,0]nonen-5 eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undecen-5) eller et kvartært ammoniumsalt (f.eks. triton B).

Optimale reaksjonsbetingelser kan velges ut fra de ovenfor beskrevne reaksjonsbetingelser, alt avhengig av den anvendte utgangsforbindelse, det anvendte oppløsningsmiddel og/eller den anvendte base.

Hvis det f.eks. anvendes dialkylfosfitt som utgangsforbindelse, dvs. forbindelsen med formelen III, hvor R<3> er hydrogen og Ri er alkyl, kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel og en base. Hvis det på den annen side anvendes trialkylfosfitt som utgangsforbindelse, dvs. forbindelsen med formelen III, hvor R<3> og Ri hver for seg betegner alkyl, kan reaksjonen vanligvis utføres i fravær av oppløsningsmiddel og base.

Fremstilling av forbindelsen med formel IV illustreres mer detaljert som følger:

i) Fremstilling av C-P-binding:

1) En natriumhydriddispersjon (50 % mineralolje, 5,76 g) vaskes to ganger med 200 ml tørr petroleter og suspenderes i 400 ml tørr benzen. Til denne suspensjonen settes dråpevis 19,4 g dibutyl-fosfonat under koking under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 1/2 time. Til blandingen settes 23,63 g l-brom-3-klorpropan,

og oppvarmingen fortsettes i ytterligere 7 timer under tilbakeløps-kjøling og under omrøring. Etter avkjøling vaskes den resulterende blanding 2 ganger med 200 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk, for å gi 21,15 g dibutyl-3-klorpropylfosfonat i form av et oljeaktig stoff.

IR-absorpsjonsspektrum (flytende film):

V.aka = 1270 (skulder) og 1240 cm-<1>.

NMR-absorpsjonsspektrum (rent): indre standard: TMS,

6 (ppm) = 0,91 (6H, t, J=7Hz), 1,2 2,2 (2H, t, J=6Hz), 3,65

(2H, t, J=6Hz) og 3,96 (4H, kvartett, J=7Hz).

2) En blanding av 305 g 1,3-dibrompropan og 47,5 g trietylfosfonat omrøres ved 150°C i 30 minutter. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk for å gi 77,7 g dietyl-3-brompropyl-fosfonat i form av et oljeaktig stoff.

IR-absorpsjonsspektrum (flytende film):

Vmaks = 1270, 1240, 1060, 1030 og 970 cm"<1>.

NMR-absorpsjonsspektrum (rent): indre standard: TMS,

6 (ppm) = 1,33 (6H, t, J=7Hz) og 4,08 (4H, kvintett, J=7Hz).

3) 16,3 g 65 %ig natriumhydriddispersjon i mineralolje vaskes to ganger med 150 ml tørr petroleter og suspenderes i 400 ml tetrahydrofuran. Til suspensjonen settes 55,2 g dietylfosfonat ved en temperatur mellom -8 og -10°C, hvoretter blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 1/2 time. Til blandingen settes 126,0 g l-brom-3-klorpropan, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding blandes med 50 ml etanol til utfelning. Det utfelte stoff frafiltreres, hvoretter filtratet inndampes under redusert trykk for å fjerne oppløsningsmidlet.

Residuet destilleres ved 35-40°C under redusert trykk (12 mm Hg) for å fjerne 1-brom-3-klorpropan. Derefter destilleres residuet påny ved 110-120°C under redusert trykk (4 mm Hg) for å gi 52,9 g oljeaktig dietyl-3-klorpropyl-fosfonat.

IR-spektrum (film):

umaks = 1270 (skulder)' 1240 °9 1160 cra_1-

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,36 (6H, t, J=7Hz), 1,6-2,5 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6Hz) og 4,16 (4H, kvintett, J=7Hz). 4) En blanding av 500 g 1,5-dibrompentan og 72,0 g trietylfosfitt omrøres ved 160°C i 40 minutter, hvorefter overskudd av 1,5-dibrompentan avdestiUeres under redusert trykk for å gi 129,6 g oljeaktig dietyl-5-brompentylfosfonat.

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,32 (6H, t, J=7Hz) , 1,42-2,05 (8H, m) , 3,39 (2H, t, J=7Hz) og 4,05 (4H, m). 5) En blanding av 95 g l-brom-3-klor-2-metylpropan og 61,4 g trietylfosfitt oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 1/2 time under omrøring, hvorefter overskudd av l-brom-3-klor-2-metylpropan avdesti1leres under redusert trykk for å gi 48,3 g oljeaktig dietyl-3-klor-2-metylpropylfosfonat. NMR-spektrum (i CDC13>: 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6Hz) , 1,31 (6H, t, J = 6Hz) , 1,48-2,52 (3H, m) , 3,58 (2H, d, J=5Hz) og 4,12 (4H, m) .

ii) Halogenering:

(1)-1. 15,0 g di-tert.butyl-cis-1-propenylfosfonat settes til en oppløsning av kalium-tert.-butoksyd i tert.-butylalkohol (250 mg K, 150 ml tert.-butanol), hvorefter blandingen omrøres i 6 timer ved 55-60°C. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, og residuet rystes med en blanding av 400 ml etylacetat og 100 ml isvann. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med 50 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 13,34 g av et oljeaktig residuum som destilleres under redusert trykk for å gi 12 g oljeaktig di-tert.-buty1-trans-1-propenylfosfonat, kokepunkt 70-80°C/2 mm Hg.

IR-spektrum (flytende film):

v mak, s= 1630, 1260 og 1170 cm"<1>,

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,45 (18H, s), 1,80 (3H, m), 5,67 (IH, m) og 6,80 (IH, m). (l)-2. Til en oppløsning av 12,0 g di-tert.-butyl-trans-1-propenylfosfonat i 120 ml karbontetraklorid settes 24,0 g basisk aluminiumoksyd, 10,95 g N-bromsuccinimid og derefter 1,4 g dibenzoylperoksyd. Blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 1 time og omrøres derefter i 30 minutter under is-avkjøling. Den resulterende blanding filtreres, filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved det fås 17,2 g oljeaktig di-tert.-buty1-3-brom-trans-1-propenylfosfonat. IR-spektrum (flytende film): Vmaks <=><1>630' 1260 °9 1170 cm~<1>•

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,51 (18H, s), 4,01 (2H, d, J=7Hz), 5,95 (IH, m) og 6,77 (IH, m). 2) Til en oppløsning av 32,04 g dietyl-trans-1-propenyl-fosfonat i 320 ml karbontetraklorid settes 41,65 g N-bromsuccinimid og 2,8 g dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpskjøling i 1 1/2 time og omrøres i 30 minutter under isavkjøling. Uoppløselig materiale fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under redusert trykk hvorved det fås 63,09 g av et oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på silikagel og elueres med kloroform.

Eluatene inndampes til tørrhet under redusert trykk for å gi

27,04 g oljeaktig dietyl-3-brom-trans-l-propenylfosfonat. IR-spektrum (flytende film): vmaks <=><1>630' 1240 °9 1160 cm.<-1>-

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,32 (6H, t, J=7Hz), 3,9-4,3 (6H, m), 5,93 (lH, m) og 6,81 (IH, m). 3) Til en oppløsning av 6,10 g dimety1-cis-1-propenyl-fosfonat i 60 ml karbontetraklorid settes 7,97 g N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløps-temperatur i 2 timer og avkjøles derefter til romtemperatur, hvorved det fås et utfelt stoff som frafiltreres. Filtratet inndampes under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum som underkastes kolonnekromatografi på silikagel og elueres med en blanding av kloroform og etylacetat i forholdet 8:2, hvorved fås 4,94 g dimety1-3-brom-trans-1-propeny1fos fonsyre.

IR-spektrum (flytende film):

v , = 1630, 1250 og 1190 cm"1,

maks 3

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 3,71 (6H, d, J=10Hz), 4,00 (2H, m), 5,88 (IH, m) og 6,82 (IH, m) .

iii) Dehydrohalogenering:

1)-1. Til en oppløsning av 5,34 g dietyl-allylfosfonat i 107 ml karbontetraklorid settes dråpevis i løpet av 15 minutter under isavkjøling en oppløsning av 5,04 g brom i 10 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Efter

to gangers vask med 100 ml 5%ig vandig tiosulfatoppløsning og derefter med 100 ml vann tørres den resulterende blanding over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 9,74 g oljeaktig diety1-2,3-dibrompropylfosfonat. IR-spektrum (flytende film):

Vmaks = 1250 (bred) °9 1160 cm<_1>-

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,32 (6H, t, J=7Hz), 2,00-3,12 (2H, m) og 3,50-4,63

(7H, m).

l)-2 Til en oppløsning av 3,34 g dietyl-2,3-dibrompropy1-fosfonat i 10 ml tert.-butanol settes dråpevis i løpet av 15 minutter ved romtemperatur en oppløsning av kalium-tert.-butoksyd (430 mg K, 14 ml tert.-butanol)- Reaksjonsblandingen omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, hvorefter residuet rystes med en blanding av 50 ml etylacetat og 30 ml vann. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med 30 ml vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 2,13 g oljeaktig blanding av isomere dietyl-3-brom-propenylfosfonater. En aliquot på 1,86 g derav fraksjoneres ved kolonnekromatografi

på silikagel (fremkallingsmiddel: kloroform) i to fraksjoner, fraksjon A og fraksjon B. Fraksjon A inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 10 mg oljeaktig dietyl-3-brom-cis-l-propenylfosfonat. Fraksjon B inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 1,65 g oljeaktig blanding av diety1-3-brom-2-

propenylfosfonat og diety1-3-brom-trans-1-propenylfos fonat (molforhold: ca. 1:1).

Strukturene i disse isomerprodukter bestemmes ved NMR-spektra som følger:

NMR-spektrum (i CDC13): 5 (ppm):

a) Dietyl-3-brom-cis-1-propenylfosfonat: 1,34 (6H, t, J=7Hz), 3,9-4,35 (4H, m), 4,47 (2H, m), 5,69 (IH, m) og 6,65 (lH, m). b) Dietyl-3-brom-2-propenylfosfonat: 1,32 (6H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, d, d, J=23 og 7Hz), 3,9-4,25 (4H, m) og 6,1-6,5 (2H, m). c) Diety1-3-brom-trans-l-propenylfosfonat: 1,32 (6H, t, J=7Hz), 3,9-4,25 (6H, m), 5,95 (IH, m) og 6,80 (IH, m).

iv) Halogenering (II):

l)-a) 82,8 g 47%ig vandig bromhydrogensyre settes i løpet av 5 minutter dråpevis under isavkjøling og under omrøring til 77,6 g dietyl-2,3-epoksypropylfosfonat. Omrøringen fortsettes i 1 time under isavkjøling og i 3 timer ved romtemperatur, hvorefter reaksjonsblandingen ekstraheres med 500 ml etylacetat. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes én gang med 200 ml og to ganger med hver gang 100 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og to ganger med hver gang 100 ml mettet vandig natriumkloridopp-løsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved fås 94,7 g oljeaktig dietyl-3-brom-2-hydroksypropyl-fos fonat.

IR-spektrum (flytende film):

%aks = 3350' 1230 °9 1160 cm<_1>

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 1,33 (6H, t, J=7Hz), 1,90-2,33 (2H, m), 3,49 (2H, d,

d, J=l og 4Hz) og 3,88-4,48 (5H, m).

l)-b) Til en blanding av 82,5 g diety1-3-brom-2-hydroksypropyl-fosfonat og 1,03 g p-toluensulfonsyre settes dråpevis under is-avkjøling og under omrøring 250 g 3,4-dihydro-2H-pyran. Reaksjonsblandingen omrøres ved samme temperatur i 10 minutter og ved romtemperatur i 1 1/2 time, hvorefter dihydropyranet fjernes ved avdampning under redusert trykk for å gi et residuum som oppløses i 500 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes med 100 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med

100 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 138 g oljeaktig dietyl-3-brom-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)-propylfosfonat.

IR-spektrum (flytende film):

Vmaka = 1240 og 1190 cm"<1>

NMR-spektrum (i CDCla):

5 (ppm) = 1,42 (6H, t, J=7Hz), 1,75 (6H, m), 2,00-2,56 (2H, m), 3,45-4,40 (9H, m) og 4,86 (IH, m). 2) Til en oppløsning av 0,97 g dietyl-2,3-epoksypropylfosfonat i 2 ml diklormetan settes dråpevis under isavkjøling og under omrøring 3,06 g trimetylbromsilan. Omrøringen fortsettes i 30 minutter under isavkjøling og i 1 1/2 time ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, hvorved fås et oljeaktig residuum som oppløses i 8 ml vann og vaskes 3 ganger med hver gang 5- ml kloroform. Den vandige fase fraskilles, innstilles på pH 5 med konsentrert vandig ammoniakk og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum som blir tilsatt 20 ml etanol. Uoppløselig stoff fjernes ved filtrering. Filtratet får stå i 3 timer ved romtemperatur til utfelling av krystaller som isoleres ved filtrering og tørres over fosforpentoksyd, og gir 560 mg krystallinsk monoammoniumsalt av 3-brom-2-hydroksypropylfosfonsyre. Smeltepunkt 119-124°C (spaltning).

Nedenfor er angitt noen eksempler på fremstilling av utgangsforbindelsen med formel VII: 1) 4,52 g butyraldehyd-oksim settes ved en temperatur på 5-10°C til en etanolisk oppløsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 1,17 g natrium og 100 ml absolut etanol). Til blandingen settes 12,69 g diety1-3-brompropylfos fonat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 22 timer og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i vann og vaskes med 20 ml etylacetat. Den vandige fase fraskilles, mettes med natriumklorid og ekstraheres 5 ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes med en mettet vandig natriumkloridopp-løsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk for å gi 7,1 g oljeaktig dietyl-3-butyliden-aminopropylfos fonat-N-oksyd.

NMR-spektrum (i CDC13> :

6 (ppm) = 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, t, J=7Hz), 1,1-2,6 (8H, m), 3,8-4,3 (6H, m) og 6,8 (IH, t, J=7Hz). 2) 20,67 g oktanal-oksim oppløses i en metanolisk oppløsning av natriummetoksyd (fremstilt fra 2,3 g natrium og 100 ml absolutt metanol) ved 5-10°C. Til oppløsningen settes dråpevis 25,9 g diety1-3-brompropylfosfonat, hvorefter reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og derefter oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 2 timer under omrøring. Den resulterende blanding inndampes til' tørrhet under redusert trykk, og residuet oppløses i vann. Den vandige oppløsning mettes med natriumklorid og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 38,9 g oljeaktig dietyl-3-oktyliden-aminopropylf os f onat-N-oksyd .■

NMR-spektrum (i CDC13):

6 (ppm) = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,32 (6H, t, J=7Hz), 1,2-2,6

(16H, m), 3,8-4,3 (6H, m) og 6,80 (IH, t, J=7Hz).

Oppfinnelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler:

Dannelse av C-N-binding.

Eksempel A- I

13,9 g hydroksylamin-hydroklorid oppløses i 70 ml varm metanol. Til denne oppløsning settes en oppløsning av natriummetoksyd i absolutt metanol (4,6 g natrium, 70 ml absolutt metanol) i løpet av 15 minutter under nitrogenatmosfære, hvoretter blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Det resulterende natriumklorid fraskilles ved filtrering og vaskes med 10 ml metanol. Til den samlede oppløsning av filtrat og vaskevæsker settes 4,06 g 3-brompropylfosfonsyre under omrøring under nitrogenatmosfære, og den resulterende blanding inndampes under redusert trykk ved romtemperatur i løpet av 3 timer,

hvorved det fås 10,4 g residuum som oppløses i 5 ml vann. Oppløsningen helles gjennom en kolonne med 200 ml ionebytter-harpiks "Amberlite" IRA 400 (fremstilt av Rohm & Haas Co.).

Etter vask av kolonnen med 1 liter vann, elueres den ønskede forbindelse med 500 ml IN saltsyreoppløsning. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse isoleres og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 4,01 g residuum som helles gjennom en kolonne med 150 ml kationebytterharpiks "Amberlite" IR120B (Rohm & Haas Co.). Etter vask av kolonnen med 1 liter vann, elueres den ønskede forbindelse med 500 ml IN saltsyreoppløsning. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse isoleres og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 2,48 g residuum som oppløses i 5 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles på pH 4 med natriumhydrogenkarbonat, og blandingen får stå natten over, hvorved fås 1,47 g krystallinsk 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre. Smeltepunkt 151-154°C (spaltning).

Eksempel A- 2

Til en oppløsning av 55,6 g hydroksylamin-hydroklorid i

100 ml vann settes en oppløsning av 32,,0 g natriumhydroksyd i 75 ml vann under isavkjøling, hvoretter det tilsettes 75 ml metanol. Til denne oppløsning settes dråpevis 25,5 g dietyl-3-brompropylfosfonat, hvoretter blandingen oppvarmes til 40-45°C i 3 timer under omrøring. Metanolen avdestilleres under redusert trykk. Den resulterende vandige oppløsning innstilles på pH 8

med natriumhydrogenkarbonat, vaskes tre ganger med benzen (én gang med 150 ml og to ganger med 100 ml) som kastes, og ekstraheres deretter tre ganger med 150 ml kloroform hver gang. Kloroformekstraktene samles, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 13,05 g oljeaktig dietyl-3-(N-hydroksyamino)propylfosfonat.

IR-spektrum (flytende film):

Vmaks = 3350 (bred), 1240 og 1170 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13):

5 (ppm) = 1,33 (6H, t, J=7Hz), 1,5-2,2 (4H, m),

2,90 (2H, t, J=7Hz), 4,13 (4H, kvintett, J=7Hz) og 5,94 (2H, bred s).

Eksempler på dannelse av hydroksyaminofunksjonen:

Eksempel B- l

En blanding av 6,5 g dietyl-3-(N-butylidenamino)-propylfosfonat-N-oksyd, 20 ml eddiksyre og 20 ml kons. saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling under omrøring i 5 timer. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i vann og vaskes med etylacetat. Etter behandling med aktivt kull inndampes den vandige fase under redusert trykk. Det resulterende residuum oppløses i et lite volum etanol, og uoppløselig stoff fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 8 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 4,0 med natriumhydrogenkarbonat og inndampes under redusert trykk,

hvorved fås 4,5 g av en olje som oppløses i 8 ml vann og får stå

natten over ved 5°C. De resulterende krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med et lite volum 50 %ig vandig etanol, hvorved fås 0,48 g krystallinsk 3-(N-hydroksyamino)propylfosfon-syre, smeltepunkt 161-168°C (spaltning).

Eksempel B- 2

En blanding av 16,7 g dietyl-3-(N-oktylidenamino)propyl-fosfonat-N-oksyd, 45 ml eddiksyre og 45 ml kons. saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 6 1/2 time. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i et lite volum vann. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat, behandles med aktivt kull og inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i et lite volum etanol..Etter fjerning av uoppløselig, stoff ved filtrering, inndampes filtratet til tørrhet og residuet oppløses i en liten mengde vann. Denne oppløsning helles gjennom en kolonne som er pakket med anionebytterharpiks "Amberlite" IR 400 (OH-type) (Rohm & Haas Co.). Den ønskede forbindelse elueres med IN saltsyre. Eluatet inndampes under redusert trykk, og det fås 4,5 g av en olje som helles gjennom en kolonne pakket med kationebytterharpiks "Amberlite" IR 120B (H-type) (Rohm & Haas Co.)., hvoretter den ønskede forbindelse elueres med IN saltsyre-oppløsning. Eluatet inndampes under redusert trykk, hvorved fås 3,0 g av en olje som oppløses i 4 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles på pH-verdi 4,0 med natriumhydrogenkarbonat og får stå natten over ved 5° C for å danne krystaller som isoleres ved filtrering og tørres, hvorved fås 1,0 g krystallinsk 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre. Krystallene omkrystalliseres fra 4 ml vann, hvorved fås 0,42 g renset 3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre, smeltepunkt 159-162°C (spaltning).

Eksempler på hydrolyse (II):

Eksempel D- l

En blanding av 3,0 g dietyl-3-[N-(p-metoksybenzyloksy)-N-tosylamino]propylfosfonat, 25 ml 6N saltsyreoppløsning og 25 ml eddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 12 timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, hvorved fås et brunlig, oljeaktig residuum. Residuet vaskes med 100 ml etyleter, og tilsettes 100 ml vann under omrøring. Uoppløselig stoff frafiltreres fra blandingen, og filtratet

vaskes med etyleter og behandles deretter med aktivt kull. Den vandige oppløsning inndampes under redusert trykk, og gir et svakt gulaktig, oljeaktig residuum. Residuet får stå natten over i en eksikator under redusert trykk, og det fås krystaller. Krystallene vaskes med etyleter, hvorved fås 1,50 g p-toluensulfonsyresalt av 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i form av svakt gulaktige krystaller, smeltepunkt 129-135°C.

Eksempel D- 2

En blanding av 28,4 g dibutyl-3-[N-(p-metoksybenzyloksy)-N-tosylamino]propylfosfonat, 280 ml 6N saltsyreoppløsning og

280 ml eddiksyre kokes under tilbakeløp under omrøring i 20

timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som tilsettes vann. Blandingen behandles med aktivt kull og inndampes deretter under redusert trykk, hvorved

fås et oljeaktig residuum. Det oljeaktige residuum vaskes med eter og tørres under redusert trykk. Det faste stoff vaskes med acetonitril og etyleter, og det fås 12,4 g p-toluensulfonsyresalt av 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i form av krystaller, smeltepunkt 129-135°C.

En oppløsning av 12,0 g av det ovenfor erholdte p-toluen-sulf onsyresalt av 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i 100 ml vann helles gjennom en kolonne som er pakket med en kationebytterharpiks, "Amberlite" IR 120B (Rohm & Haas Co., H+<->type).

Kolonnen vaskes med 800 ml vann, og elueringen utføres med 800 ml IN saltsyre. Eluatet inndampes under redusert trykk for helt å fjerne vann. Det således erholdte residuum pulveriseres med 300 ml acetonitril for å danne et pulver som vaskes to ganger med 50 ml etyleter, og det fås 4,30 g av hydrokloridsaltet av 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i form av et pulver. NMR-spektrum (DMSO-de): 5 (ppm) = 1,4^2,2 (4H, m) og 3,16 (2H, m).

Eksempel D- 3

En blanding av 13,2 g dietyl-3-(N-benzyloksy-N-tosyl-amino)propylfosfonat, 130 ml konsentrert saltsyre og 130 ml eddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling under omrøring i 45 timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, til det erholdte residuum settes vann og aktivt kull, og blandingen filtreres. Filtratet inndampes under redusert trykk og den som residuum erholdte olje (8,59 g) oppløses i 25 ml vann. Til oppløsningen settes 2,08 g pyridin og 5 ml etanol, blandingen får stå natten over ved 4°C, og det erholdes 2,30 g 3-(N-hydroksyamino) propylf osf onsyre i form av krystaller, smeltepunkt 160-166°C (spaltning).

Eksempel D- 4

En blanding av 6,04 g dibutyl-3-[N-isobutoksykarbonyl-N-(p-metoksybenzyloksy)amino]propylfosfonat, 60 ml konsentrert saltsyre og 60 ml eddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 21 timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, og til residuet settes vann. Blandingen inndampes under redusert trykk, og det dannede residuum vaskes med acetonitril og oppløses deretter i 10 ml vann. Til oppløsningen settes 800 ml pyridin og 4 ml etanol, blandingen får stå natten over ved 4°C, hvorved det fås 1,02 g 3-(N-hydroksyamino)propyl-fosfonsyre i form av krystaller, smeltepunkt 160-166°C (spaltning)..

Eksempel D- 5

En oppløsning av 6,72 g dibutyl-3-(N-benzyloksy-N-etoksy-karbonylamino)propylfosfonat i 70 ml eddiksyre og 70 ml kons. saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling under omrøring i 48

timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk, og det erholdes et oljeaktig residuum som tilsettes 30 ml vann. Oppløsningen vaskes med 20 ml etylacetat, behandles med aktivt

kull og inndampes deretter under redusert trykk, hvorved fås 2,60 g oljeaktig residuum som oppløses i 5 ml vann. Til oppløsningen settes 1,08 g pyridin og 2 ml etanol. Blandingen får stå natten over ved romtemperatur, og det fås 1,12 g krystallinsk 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre.

NMR-spektrum (D2O):

5 (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m) og 3,37 (2H, t)

Eksempel D- 6

En oppløsning av 146,0 g dietyl-3-(N-etoksykarbonyl)-N-etoksykarbonyloksyamino)propylfosfonat i 1020 ml konsentrert saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 9 timer. Etter inndampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk oppløses residuet i 200 ml vann og beholdes med 6 g aktivt kull. Det aktive kull fjernes ved filtrering, filtratet inndampes under redusert trykk og den resulterende olje (86,7 g) oppløses i 160 ml vann. Etter innstilling av oppløsningens pH-verdi på 4,0 med 30 %ig vandig ammoniakk under isavkjøling, settes 80 ml etanol til oppløsningen, og det fås krystaller som isoleres ved filtrering og vaskes med 80 ml etanol for å gi 37,78 g krystallinsk 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre.

Moderluten og etanol-vaskevæskene helles sammen og får stå natten over, og gir 6,07 g av den samme krystallinske forbindelse, smeltepunkt 162-164°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 1640, 1595, 1240, 1220 og 1190 cm"<1>.

NMR-spektrum (D2O):

6 (ppm) = 1,3-2,35 (4H, m) og 3,36 (2H, t, J=7Hz).

Eksempel D- 7

En blanding av 90,0 g dietyl-5-(N-etoksykarbonyl-N-etoksy-karbonyloksyamino)pentylfosfonat og 630 ml kons. saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 14 timer og inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 200 ml vann. Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat, behandles med aktivt kull og inndampes deretter under redusert trykk for å gi 53,7 g av et oljeaktig residuum. Residuet oppløses i en blanding av vann og metanol i forholdet 1:2.- Oppløsningen innstilles på pH

4,0 med 28 %ig vandig ammoniakkoppløsning under isavkjøling, og det fås et bunnfall som isoleres ved filtrering, vaskes med metanol og tørres, for å danne rå krystaller . Krystallene oppløses i et 20-dobbelt volum vann under oppvarming, behandles med aktivt kull og avkjøles deretter til romtemperatur. Til oppløsningen settes 100 ml etanol, og den får stå natten over ved 4°C. Man får krystaller som isoleres ved filtrering og tørres for å danne 18,8 g krystallinsk 5-(N-hydroksyamino)pentylfosfonsyre, smeltepunkt 184-185,5°C (spaltning).

NMR-spektrum (D2O):

6 (ppm) = 1,20-2,02 (8H, m) og 3,30 (2H, t, J=7Hz).

E ksempel D- 8

Til en oppløsning av 12,5 g dietyl-2-(N-benzyloksy-N-tosylamino)-etylfosfonat i 65 ml eddiksyre settes 130 ml konsentrert saltsyre. Blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 42 timer ved 140°C og inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 60 ml vann. Til den vandige opp-løsning settes 60 ml etylacetat. Den vandige fase fraskilles, vaskes med etylacetat, behandles med aktivt kull og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 8,9 g oljeaktig residuum som oppløses i 50 ml etanol og innstilles på pH 4,0 med pyridin for dannelse av krystaller. Krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med etanol og tørres for å gi 3,5 g krystallinsk 2-(N-hydroksyamino)-etylfosfonsyre som omkrystalliseres fra en blanding av vann og etanol i forholdet 2:1, hvorved fås 2,4 g krystaller av samme forbindelse, smeltepunkt 173-173,5°C (spaltn.). NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 2,04 (2H, m) og 3,60 (2H, m).

Eksempel D- 9

En blanding av 8,60 g di-tert.-buty1-3-(N-etoksykarbony1-N-etoksykarbonyloksyamino)trans-l-propenylfosfonat og 250 ml

IN saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 100 ml vann og behandles med aktivt "kull. Oppløsningen inndampes under redusert trykk for å danne 4 g av

et residuum som oppløses i 10 ml vann og innstilles på pH 4 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Den vandige oppløsning ledes gjennom en kolonne av anionebytterharpiks "Amberlite" IRA-400 (Rohm & Haas Co.) (OH -form). Den ønskede forbindelse elueres fra harpiksen med IN saltsyreoppløsning, hvorefter eluatet inndampes

under redusert trykk og danner 3,4 g oljeaktig residuum som oppløses i en blanding av 0,5 ml vann og 20 ml etanol. Oppløsningen innstilles på pH 4 med pyridin og inndampes under redusert trykk for å danne et residuum som pulveriseres med metanol, hvorved fås 1 g pulver. Dette pulver oppløses i 0,5 ml vann. Til den vandige oppløsning settes metanol for å danne et bunnfall som isoleres ved filtrering og tørres, og gir 280 mg pulverformig 3-(N-hydroksyamino)trans-l-propenylfosfonsyre. Ytterligere 120 mg av den samme forbindelse erholdes fra moderluten.

IR-spektrum (nujol):

v . = 1630 og 1260 cm"<1>,

maks ^

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 3,99 (2H, d.d. J=5 og 1Hz) og 6,05-6,65 (2H, m).

Eksempel D- 10

En blanding av 8,53 g 3-(N-etoksykarbonyl-N-etoksy-karbonyloksyamino)-trans-l-propehylfosfonsyre og 250 ml IN saltsyre kokes under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk for å danne et residuum som oppløses i 30 ml vann. Den vandige oppløsning behandles med 0,5 g aktivt kull og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 5,85 g oljeaktig residuum som oppløses i 10 ml vann. Den vandige oppløsning ledes gjennom en kolonne med 100 ml anionebytterharpiks "Amberlite" IRA-400. Kolonnen vaskes med 600 ml vann, og den ønskede forbindelse elueres med 300 ml IN saltsyreoppløsning. Eluatet inndampes under redusert trykk for å danne 3,9 g oljeaktig residuum, som tilsettes IO ml etanol og 2 ml vann. Blandingen innstilles på pH 4-4,5 med pyridin, og tilsettes derefter 30 ml etanol. Væsken over fjernes ved dekantering, og det fås et residuum som pulveriseres med 30 ml etanol og danner 2,38 g pulverformig 3-(N-hydroksyamino)trans-l-propenylfosfonsyre. IR-spektrum (nujol): Vmaks = 1630 °9 1260 cm<_1>

NMR-spektrum (D,,0) :

6 (ppm) = 3,99 (2H, d, d, J=5 og 1Hz) og 6,05-6,65 (2H, m).

Eksempel D- ll

En blanding av 28,3 g dietyl-3-(N-etoksykarbonyl-N-etoksykarbonyloksyamino)-2-metylpropylfosfonat og 280 ml kons. saltsyre kokes under tilbakeløp i 18 timer og inndampes derefter under redusert trykk for å danne et oljeaktig residuum. Til

residuet settes en blanding av 100 ml vann og 100 ml etylacetat.

Den vandige fase skilles fra den resulterende blanding, behandles med aktivt kull og inndampes under redusert trykk, hvorved fås et oljeaktig residuum. Residuet oppløses' i en blanding av 30 ml metanol og 15 ml vann. Oppløsningen innstilles på pH 4,0 med vandig ammoniakk under isavkjøling og inndampes under redusert trykk for dannelse av et residuum som helles gjennom en kolonne av anionebytterharpiks "Amberlite" IRA-400 (OH form). Kolonnen vaskes med vann, hvorefter den ønskede forbindelse elueres med IN saltsyreoppløsning. Eluatet inndampes under redusert trykk, hvorved fås 9,6 g oljeaktig hydrokloridsalt av 3-(N-hydroksyamino)-2-metylpropylfos fonsyre.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6Hz), 1,58-2,58 (3H, m) og 3,32 (2H, d, J=6Hz).

Eksempel D- 12

En oppløsning av 14,0 g natriumhydroksyd i 175 ml vann oppvarmes til koking under tilbakeløpskjøling en tid under gjennombobling av nitrogengass. Til denne oppløsning settes 24,8 g dietyl-3-(N-etoksykarbonyl-N-etoksykarbonyloksyamino)-propylfos fonat, og blandingen oppvarmes til koking under tilbakeløps-kjøling i 1 1/2 time under omrøring under nitrogenatmosfære.

Efter avkjøling.innstilles reaksjonsblandingen på pH 4,0 med

10%ig saltsyreoppløsning og inndampes derefter under redusert trykk til omtrent halvt volum. Det vandige konsentrat innstilles på

pH 1,0 med 10%ig saltsyreoppløsning, vaskes med tre 50 ml porsjoner n-butanol som kastes, innstilles på pH 4,0 med 20%ig vandig natriumhydroksydoppløsning og inndampes under redusert trykk. Residuet oppløses i 50 ml etanol og inndampes til tørrhet under redusert trykk for å fjerne resterende vann så fullstendig som mulig. Det faste residuum oppløses i 120 ml varm metanol, uoppløselig fast stoff (natriumklorid) frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det således erholdte krystallinske residuum behandles med 100 ml etanol og isoleres ved filtrering, hvorved fås 6,5 g monoetyl-3- (N-hydroksyamino)-propylfosfonat.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm)= 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,48-2,20 (4H, m), 3,37 (2H, t,

J=6Hz) og 3,89 (2H, kvintett).

E ksempel D- 13

En oppløsning av 2,4 g 3-(N-etoksykarbony1-N-hydroksyamino)-2-hydroksypropylfosfonsyre i 100 ml IN saltsyreoppløsning oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum som tilsettes 20 ml vann, vaskes to ganger med 10 ml kloroform hver gang og avfarves med 200 mg aktivt kull. Det aktive kull frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås en mørk rødaktig olje som tilsettes 3 ml vann og innstilles på pH 4,0 med 28%ig vandig ammoniakkoppløsning. Denne vandige oppløsning fortynnes med metanol og får stå ved romtemperatur, hvorefter utfelte krystaller isoleres ved filtrering for å gi 0,62 g 2-hydroksy-3-(N-hydroksyamino) propylfos fonsyre.

Den således fremstilte forbindelse identifiseres ved sammenligning av IR- og NMR-spektrene med spektrene for forbindelsen fremstilt ifølge eksempel D-5.

Eksempler på N-acylering:

Eksempel E- I

4,51 g eddiksyreanhydrid settes under omrøring til en suspensjon av 3,80 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i 20 ml vann ved romtemperatur. Efter omrøring i 1 1/2 time

innstilles den resulterende blanding på pH 2,5 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning, og inndampes under redusert trykk. Den gjenværende olje tilsettes 40 ml vann og inndampes under redusert trykk. Denne operasjon gjentas ennu en gang. Den gjenværende olje vaskes to ganger med 60 ml etyleter og oppløses i 5 ml etanol. Til oppløsningen settes 50 ml etyleter for å utfelle oljen påny. Det øvre lag fjernes ved dekantering.

Denne operasjon gjentas ytterligere en gang. Den således erholdte olje oppløses i 50 ml vann, innstilles på pH 6,5 og inndampes under redusert trykk for å gi et skumaktig residuum. Til dette skumaktige residuum settes n-butanol og det inndampes under redusert trykk for helt å fjerne vann. Den resulterende olje pulveriseres med isopropanol, hvorefter pulveret vaskes med isopropanol og etyleter i den angitte rekkefølge og tørres for å gi 5,58 g urenset pulver. Dette pulver omkrystalliseres fra en blanding av metanol og aceton, for å gi 3,75 g mononatriumsalt av 3- ('N-acetyl-N-hydroksyamino) propylf osf onsyre , smeltepunkt 187-188°C (spaltning).

E ksempel E- 2

980 mg p-toluensulfonsyresalt av 3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre oppløses i en blanding av 12 ml vann, 12 ml IN vandig kaliumhydroksydoppløsning og 20 ml aceton. Til oppløsningen settes dråpevis under isavkjøling og omrøring en oppløsning av 1,70 g benzoylklorid i 12 ml tørr aceton. Under tilsetningen innstilles oppløsningens pH-verdi på 7,5-9 med IN vandig kaliumhydroksydoppløsning. Den resulterende blanding innstilles på pH 10 og omrøres i 1 time, hvorefter blandingen innstilles på pH 7 og aceton avdestiUeres under redusert trykk. Residuet innstilles på pH 4 med 10%ig saltsyre og vaskes med etyleter. Den vandige fase innstilles på pH 1,6 med 10%ig saltsyre, og tilsettes vann for å gi 150 ml oppløsning. Oppløsningen helles gjennom en kolonne med aktivt kull. Kolonnen vaskes med vann og elueres derefter med 70%ig vandig aceton. Eluatet inndampes under redusert trykk og danner 960 mg gjenværende olje. Rensingen over en kolonne med aktivt kull gjentas ytterligere én gang for å gi 460 mg gjenværende olje. Denne olje oppløses i 30 ml vann og innstilles på pH 6,5 med IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Oppløsningen inndampes under redusert trykk og det erholdte residuum pulveriseres med etanol for å gi mononatriumsaltet av 3-(N-benzoy1-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i form av et pulver.

NMR-absorpsjonsspektrum (D20):

6 (ppm) = 1,8^2,1 (4H, m), 3,77 (2H, t, J=6Hz) og 7,57 (5H, s).

E ksempel E- 3

1350 mg tienylacetylklorid settes dråpevis under isavkjøling og omrøring i 1 1/2 time til en oppløsning av 755 mg 3-(N-hydroksyamino) propylfosf onsyre og 1,26 g natriumhydrogenkarbonat i en blanding av 15 ml vann og IO ml metanol. I løpet av dette tidsrom innstilles pH-verdien i reaksjonsblandingen på 7-8 med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Reaksjonsblandingen innstilles på pH 10 og omrøres under isavkjøling i ytterligere 45 minutter. Den resulterende blanding innstilles på pH 7 med 10%ig saltsyre, og metanolen avdestilleres under redusert trykk. Det således erholdte residuum innstilles på pH 2 med 10%ig saltsyre,

vaskes to ganger med 30 ml etyleter og ekstraheres deretter tre ganger med 30 ml n-butanol. Den samlede n-butanolfase tørres under redusert trykk for å gi 960 mg 3-(N-hydroksy-N-tienylacetyl)-propylfosfonsyre i form av pulver. Dette pulver krystalliseres fra en blanding av etanol og etyleter, hvorved fås 200 mg 3-(N-hydroksy-N-tienylacetylamino)propylfosfonsyre i form av farveløse nåler, smeltepunkt 128-131°C (spaltning).

Eksempel E- 4

20 ml maursyre settes dråpevis i løpet av 15 minutter under omrøring til 40 ml eddiksyreanhydrid ved 0-5°C. Omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 10 minutter og deretter ved 45- 50°C i 15 minutter, hvoretter blandingen avkjøles i 0-5°C. Til denne avkjølte blanding settes dråpevis ved samme temperatur i løpet av 20 minutter en oppløsning av 32,8 g 3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre i 60 ml maursyre, det omrøres i ytterligere 45 minutter ved romtemperatur og den-resulterende blanding inndampes under redusert trykk. Residuet oppløses i 300 ml etanol, behandles med 6 g aktivt kull og filtreres. Filtratet fortynnes med 200 ml etanol og behandles med 28 ml 28 %ig vandig ammoniakk-oppløsning under omrøring og isavkjøling for å gi et oljeaktig bunnfall. Bunnfallet isoleres ved dekantering og oppløses i 120 ml vann. Den vandige oppløsning behandles med 4 g aktivt kull og filtreres. Til det vandige filtrat settes 800 ml etanol ved 80°C, og blandingen får stå natten over ved romtemperatur for å danne 30,55 g krystallinsk monoammoniumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propylf osf onsyre , smeltepunkt 158-160,5°C (spaltning). Fra moderluten fås ytterligere 4,35 g av det samme monoammoniumsalt ved å inndampe moderluten til ca. 100 ml under redusert trykk, tilsette 300 ml etanol og la blandingen stå ved romtemperatur i 2 timer.

Eksempel E- 5

Til en til 0-5°C avkjølt blanding av 2 ml maursyre og 4 ml eddiksyreanhydrid, fremstilt som beskrevet ovenfor, settes dråpevis 3,28 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre og omrøres ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk. Det oljeaktige residuum vaskes tre ganger med 50 ml eter hver gang og oppløses deretter i 60 ml vann. Den vandige oppløsning innstilles på pH 4,8 med IN vandig natrium-hydroksydoppløsning og inndampes under redusert trykk. Residuet oppløses i 50 ml metanol og tilsettes 10 ml etanol ved 60°C for å gi et oljeaktig bunnfall som fjernes ved dekantering. Den alkoholiske oppløsning behandles med 50 ml etanol for å danne et fast bunnfall som isoleres ved filtrering, vaskes med etanol og tørres, hvorved fås 3,52 g monoatriumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propylf osf onsyre i form av et pulver. Pulveret renses ytterligere ved gjenutfelling på følgende måte: En oppløsning av pulveret i 80 ml metanol fortynnes med 100 ml metanol ved romtemperatur under omrøring. Omrøringen fortsettes natten over ved romtemperatur for dannelse av et bunnfall som filtreres, vaskes med etanol og tørres, hvorved fås 2,50 g renset monoatriumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre. IR-spektrum (nujol): Vmak3= 3600-2200, 1675, 1510, 1270, 1230 1165, 1015, 985, 920 og 8 85 cm- 1 .

NMR-spektrum (DzO):

6 (ppm) = 1,2-2,2 (4H, m), 3,62 (2H, t, J=6Hz) og 7,98 (s) og 8,33 (s) (IH).

Eksempel E- 6

Til en til 0-5° C avkjølt blanding av 1 ml maursyre og 2 ml eddiksyreanhydrid, fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor, settes dråpevis 1,64 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre, det omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes så under redusert trykk. Residuet oppløses i 10 mml IN vandig kaliumhydroksyd-oppløsning og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet krystalliserer etter henstand ved romtemperatur i 3 timer, behandles med metanol, isoleres ved filtrering (1,13 g) og omkrystalliseres med 20 %ig vandig etanol, for å gi 0,73 g krystallinsk kaliumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre, smeltepunkt 202-204°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 2700-2200, 1655, 1560, 1310, 1260, 1220, 1190, 1155,

1125, 1000, 940 og 890 cm-<1>.

NMR-spektrum (DzO):

5 (ppm) = 1,25-2,3 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6Hz) og 8,00 (s) og 8,35 (s) (IH).

Eksempel E- 7

Til en oppløsning av 2,46 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i en blanding av 15 ml vann og 15 ml aceton settes i løpet av 15 minutter under omrøring ved romtemperatur dråpevis 4,7 5 g smørsyreanhydrid. Etter omrøring ved samme temperatur i ytterligere 1 time inndampes den resulterende blanding under redusert trykk. Det oljeaktige residuum oppløses i 15 ml IN vandig natriumhydroksyd-løsning og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet vaskes tre ganger med hver gang 50 ml eter ved dekantering, oppløses i 70 ml etanol, oppvarmes til koking under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Det erholdte residuum utgnis med eter og filtreres, hvorved fås 2,50 g pulver som behandles med 60 ml varm (60°C) aceton. Uoppløselig stoff isoleres ved filtrering, vaskes med en liten mengde aceton og tørres, hvorved fås 690 mg monoatriumsalt av 3(N-butyryl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre som omkrystalliseres fra isopropanol for å gi nåler, smeltepunkt 182-187°C (spaltning).

Eksempel E- 8

En blanding av 5,4 g benzoyloksyeddiksyre og 50 ml tionylklorid omrøres ved 70-80°C i 1 time, hvoretter overskudd av tionylklorid avdestilleres under redusert trykk for å gi benzoyloksyacetylklorid. En oppløsning av benzoyloksykloridet erholdt som angitt ovenfor i 10 ml aceton settes dråpevis til en oppløsning av 1,64 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i en blanding av 16 ml vann og 20 ml aceton i løpet av 30 minutter under omrøring og under isavkjøling, idet pH-verdien omhyggelig holdes på ca. 7-8 mens det dråpevis tilsettes en 5 %ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og omrøringen fortsettes i ytterligere 30 minutter. Etter avdestillering av aceton fra reaksjonsblanding under redusert trykk innstilles den resterende oppløsning på pH ca. 11-12 og omrøres i 1 time, mens pH-verdien holdes på ca. 11-12 ved hjelp av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende blanding surgjøres til pH ca. 2 med 10 %ig saltsyreoppløsning og vaskes to ganger med etylacetat. Den vandige fase isoleres, innstilles på pH 1,5-2 og underkastes kolonnekromatografi på aktivt kull. Etter vask av kolonnen med en liten mengde vann elueres den ønskede forbindelse med 70 %ig volum/volum vandig aceton. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse isoleres, innstilles på pH 5 med IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning og inndampes under redusert trykk for å gi 300 mg monoatriumsalt av 3-(N-hydroksyacetyl-N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre i form av et pulver.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3600-2200, 1640, 1280, 1225, 1130, 1040 og 900 cm"<1>. NMR-spektrum (D2O): 5 (ppm) = 1,3-2,2 (4H, m), 3,73 (2H, t, J=8Hz) og 4,47 (2H, s).

Eksempel E- 9

4,52 g kloracetylklorid settes dråpevis i løpet av 20 minutter under omrøring og isavkjøling til en oppløsning av 2,46 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i en blanding av 15 ml vann og 15 ml aceton, mens pH-verdien holdes på ca. 7-8 ved tilsetning av 5 %ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Etter omrøring i ytterligere 1 time innstilles reaksjonsblandingens pH-verdi på 9 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning, og omrøres ved romtemperatur i 35 minutter. Etter avdestillering av aceton under redusert trykk surgjøres den vandige oppløsning til pH 1,8 med 10 %ig saltsyre og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 40 ml etanol og oppvarmes til 60°C i 10 minutter. Uoppløselig stoff fraskilles, og den etanoliske fase får stå natten over ved romtemperatur for å gi 1,85 g krystallinsk 3-(N-kloracetyl-N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre, smeltepunkt 163-165°C (spaltning).

Eksempel E- 10

4,5 ml maursyre settes dråpevis i løpet av 3 minutter

under omrøring til 9,4 ml eddiksyreanhydrid ved 15-20°C Efter fortsatt omrøring ved samme temperatur i 30 minutter tilsettes 7,75 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 1 1/2 time. Til den resulterende blanding settes 100 ml benzen, og det omrøres i 10 minutter for utfelling av en olje. Oljen isoleres ved dekantering, vaskes to ganger med 50 ml benzen og oppløses derefter i 25 ml vann. Til denne vandige oppløsning settes under omrøring og ved 15-20°C, 2,37 g kalsiumkarbonat. Derefter behandles den resulterende vandige oppløsning med aktivt kull, og filtratet utgnies med 300 ml metanol ved 0-5°C for dannelse av et bunnfall. Efter omrøring i 30

minutter isoleres bunnfallet ved dekantering og oppløses i 25 ml vann. Et lite volum uoppløselig stoff fjernes ved filtrering, hvorefter det til filtratet under omrøring ved 0-5°C dråpevis settes 300 ml metanol for dannelse av bunnfall. Efter fortsatt omrøring i 1 time isoleres bunnfallet ved filtrering, vaskes med 20 ml metanol og tørres over fosforpentoksyd under redusert trykk for å gi 3,72 g pulverformig kalsium-bis[3-(N-formyl-N-hydroksyamino) -propylfosfonat.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3600"2200' 1660, 1230, 1190, 1100, 1050 og 920 cm"<1>. NMR-spektrum (D.,0) : 6 (ppm) = 1,3-2,4 (4H, m), 3,70 (2H, t, J=6Hz) og 8,00 (s) & 8,40

(s) (IH).

Eksempel E- ll

1,67 g maursyre settes til 1,86 g eddiksyreanhydrid ved romtemperatur under.omrøring. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 30 minutter, og blandingen tilsettes en oppløsning av 2,14 g 3-(N-hydroksyamino)trans-1-propenylfos fonsyre i 7 ml maursyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 1/2

time og inndampes under redusert trykk for å danne et residuum som tilsettes 20 ml metanol. Uoppløselig stoff fjernes ved filtrering, og filtratet tilsettes 3 ml av en metanolisk opp-

løsning av 780 mg kaliumhydroksyd for å gi krystaller.

Krystallene isoleres ved fil.trering og tørres, hvorved fås 0,76 g krystallinsk monokaliumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)trans-l-propenylfosfonsyre . Fra moderluten isoleres 0,73 g av den samme

forbindelse, smeltepunkt 178-180°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

v mak, s= 1665 og 1250 cm 1.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 4,30 (2H, m), 6,01 (IH, m), 6,38 (IH, m) og 8,02 (s) & 8,38 (s) (IH).

Eksempel E- 12

2 ml maursyre settes under omrøring ved romtemperatur dråpevis til 2,45 ml eddiksyreanhydrid. Efter fortsatt om-

røring ved samme temperatur i 30 minutter settes 3,10 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndam<p>es derefter under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum som oppløses i 25 ml vann. Til den vandige oppløsning settes under isavkjøling og under omrøring dråpevis en oppløsning av 3,60 g dieddiksyresalter av N,N'-dibenzyletylendiamin i 15 ml vann. Den resulterende blanding inndampes under redusert trykk,

hvorved fås et oljeaktig residuum som oppløses i 30 ml vann.

Den vandige oppløsning inndampes under redusert trykk for å gi

et oljeaktig residuum som oppløses i 30 ml vann. Den vandige opp-løsning inndampes under redusert trykk, hvorved fås et oljeaktig residuum som krystalliseres med en blanding av 30 ml metanol og 40 ml etanol. Krystallene isoleres ved filtrering, vaskes med

20 ml etanol og tørres, hvorved fås 3,34 g krystaller. 1,00 g av de samme krystaller isoleres fra filtratet og vaskevæskene ved inndampning under redusert trykk til et volum på 40 ml, og henstand av konsentratet natten over ved 4°C. 3 g av krystallene erholdt som ovenfor beskrevet, omkrystalliseres fra 40 ml av en blanding av vann og etanol i forholdet 1:6, hvorved fås 2,60 g N,N'-dibenzyletylendiamin-bis[3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonat] i form av nåler, smeltepunkt 155-157°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): v mak, s <=><3>400-2200, 1665, 1220, 1110, 1020 og 925 cm"<1>, NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) =■ 1,3-2,1 (4H, m) , 3,53 (2H, s), 3,55 (2H, t, J = 6Hz) ,

4,30 (2H, s), 7,53 (5H, s) og 7,90 (s) & 8,28 (s) (lH).

Eksempel E- 13

1,19 g maursyre settes under omrøring ved romtemperatur dråpevis til 1,33 g eddiksyreanhydrid. Efter omrøring ved samme

temperatur i 30 minutter settes 1,83 g 5-(N-hydroksyamino)-pentylfosfonsyre til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 3/4 time, hvorefter den inndampes under redusert trykk.for å danne et oljeaktig residuum. Residuet opp-

løses i 30 ml etanol, og til oppløsningen settes dråpevis 2 ml konsentrert vandig ammoniakk for å gi krystaller. Blandingen inneholdende krystaller omrøres ved romtemperatur i 1 time,

hvorefter krystallene isoleres ved filtrering og tørres for å gi 2,10 g krystallinsk monoammoniumsalt av 5-(N-formyl-N-hydroksyamino) pentylfosfonsyre. En del av krystallene (1,8 g) oppløses 1 6 ml vann for å gi et uoppløselig stoff som fjernes ved filtrering, og vaskes med vann. Filtratet og vaskevæskene helles sammen og tilsettes 30 ml etanol under oppvarmning til 60°C,

hvorved fås 1,62 g rensede krystaller av den samme forbindelse som angitt ovenfor, smeltepunkt 170-175°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

<U>maks = 3600~2200' 1635, 1190, 1100, 1045, 1015 og 945 cm"<1. >NMR-spektrum (D20): 6 (ppm): = 1,1-2,0 (8H, m), 3,55 (2H, t, J=6Hz) og 7,95 (s) &

8,30 (s) (IH).

Eksempel E- 14

1,5 ml maursyre settes dråpevis til 530 mg eddiksyreanhydrid under omrøring ved romtemperatur. Omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 30 minutter, hvorefter det til blandingen settes 564 mg 2-(N-hydroksyamino)etylfosfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og inndampes under redusert trykk, hvorved fås et oljeaktig residuum. Residuet oppløses i 10 ml metanol, hvorved fås et lite volum uoppløselig stoff som fjernes ved filtrering. Til filtratet settes dråpevis 2 ml av en oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol. Blandingen omrøres i 30 minutter, hvorved fås krystaller som isoleres ved filtrering og vaskes to ganger med 5 ml metanol for å gi 630 mg krystallinsk monokaliumsalt av 2- (N-formy1-N-hydroksyamino)-etylfosfonsyre, smeltepunkt 201-203°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

Umaks = 3600~2200' 1650, 1280, 1250, 1230, 1160, 1100, 1020, 920,

880 og 79 5 cm"<1>.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 1,7-2,4 (2H, m) , 3,6-4,2 (2H, m) og 8,00 (s) 8 8,31 (s). (IH).

Eksempel • E- 15

2,0 ml maursyre settes dråpevis til 2,45 g eddiksyreanhydrid ved romtemperatur under omrøring." Efter omrøring ved samme temperatur i 30 minutter settes 3,]6 g 3-(N-hydroksyamino) propylf osf onsyre til blandingen. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og inndampes under redusert trykk hvorved fås et residuum som oppløses i 25 ml vann. Til den vandige oppløsning settes o,60 g etylendiamin. Blandingen inndampes under redusert trykk for å danne et residuum som oppløses i vann. Den vandige oppløsning inndampes under redusert trykk hvorved fås et residuum som tilsettes 30 ml etanol for å gi krystaller. Krystallene isoleres ved filtrering og vaskes to ganger med 10 ml etanol, hvorved fås 3,95 g krystallinsk etylendiamin-bis-[3-(N-formy1-N-hydroksyamino)propylfosfonat], hvorav 3 g omkrystalliseres fra 90%ig vandig metanol og gir 1 g nåler av den samme forbindelse, smeltepunkt 112-118°C.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 36oo~2000» 1630, 1200, 1120, 1010 og 910 cm"<1>. NMR-spektrum (D20) : 6 (ppm) = 1,3-2,1 (4H. m), 3,36 (2H, s), 3,62 (2H, t, J=6Hz) og 7,96 (s) & 8,32 (s) (IH).

Eksempel E- 16

1,0 ml maursyre settes dråpevis til 1,2 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur under omrøring. Omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 30 minutter, hvorefter blandingen tilsettes 1,51 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1 1/2 time og inndampes under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum som oppløses i 20 ml etanol. Til den vandige oppløsning settes 0,61 g etanolamin, hvorved det utfelles en olje som isoleres ved dekantering og krystalliseres ved tilsetning av 20 ml etanol,

for å gi krystaller. Krystallene isoleres ved filtrering,

vaskes med etanol og tørres for å gi 1,75 g krystallinsk mono-etanolaminsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre.

En del av denne (1,5 g) omkrystalliseres fra 90%ig vandig etanol, hvorved fås 1,15 g renset forbindelse, smeltepunkt 139-142°C. IR-spektrum (nujol): <V>maks = 3600"2200» 3190, 1660, 1190, 1100, 1035, 1020, 925 og

880 cm"<1>.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 1,3-2,1 (4H, m), 3,10 (2H, t, J=5Hz), 3,60 (2H, t, J=6Hz)> 3,80 (2H, t, J=5Hz) og 7,96 (s) & 8,32 (s) (1H).

Eksempel E- 17

Til en suspensjon av 564 mg 2-(N-hydroksyamino)etyl-fosfonsyre i 3 ml vann settes dråpevis 820 mg eddiksyreanhydrid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved samme temperatur og inndampes under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum. Residuet oppløses i 5 ml vann og den vandige oppløsning inndampes under redusert trykk og gir et residuum. Denne operasjon gjentas to ganger. Derefter oppløses det erholdte residuum i 4 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Den vandige oppløsning inndampes under redusert trykk, hvorved fås et bunnfall som pulveriseres med etanol for å danne et rått pulver. Det rå

pulver oppløses i 10 ml vann, og den vandige oppløsning oppvarmes til 100-110°C i 1 time og inndampes under redusert trykk for å gi et bunnfall som pulveriseres med etanol, hvorved fås 380 mg krystallinsk mononatriumsalt av 2-(N-acetyl-N-hydroksyamino)etyl-fosfonsyre, smeltepunkt 185-192°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3600"2200' 1620, 1230, 1160, 1040, 940, 890 og 810 cm"<1>. NMR-spektrum (D20): <5 (ppm) = 1,6-2,3 (2H, m), 2,12 (3H, s) og 3,5-4,1 (2H, m).

Eksempel E- 18

2,0 g maursyre settes under isavkjøling og omrøring til 3,5 g eddiksyreanhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og settes under isavkjøling til en opp-løsning av 4,7 g av hydrokloridsaltet av 3-(N-hydroksyamino)-2-metylpropylfosfonsyre i 10 ml vann, og innstilles på pH 4,0

med vandig kaliumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen om-røres ved romtemperatur i 30 minutter og inndampes derefter under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 20 ml vann. Til oppløsningen settes dråpevis en oppløsning av 1,3 g kaliurar-hydroksyd i 10 ml vann. Blandingen inndampes under redusert trykk for å gi -et residuum som oppløses i 20 ml vann, hvorefter opp-løsningen inndampes under redusert trykk for å danne et residuum. Residuet underkastes kolonnekromatografi på cellulose (cellulpsevolum 600 ml, fremkallingsmidde1 70%ig vandig isopropyl-

alkohol). Eluatet inndampes under redusert trykk for dannelse av et oljeaktig residuum som krystalliseres fra en blanding av metanol og etanol i forholdet 1:10, hvorved fås 0,95 g krystallinsk monokaliumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-metylpropyl-fosfonsyre, smeltepunkt 128-131°C (spaltning).

NMR-spektrum:

5 (ppm) = 1,04 (3H, d, J=6Hz), 1,60 (2H, m), 2,26 (IH, m), 3,50 (2H, d, J=6Hz) og 8,00 (s) og 8,39 (s) (IH).

Eksempel E- 19

300 mg maursyre settes dråpevis til 330 mg eddiksyreanhydrid under omrøring, og blandingen omrøres i 1/2 time. Til denne oppløsning settes 430 mg 2-hydroksy-3-(N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre og deretter 0,5 ml maursyre, og blandingen omrøres i 1 1/2 time ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum oppløses i 10 ml metanol og innstilles på pH 6-7 konsentrert vandig ammoniakk-oppløsning, hvorved fås et oljeaktig bunnfall som isoleres ved dekantering og pulveriseres ved utgnidning med metanol for å gi 80 mg monoammoniumsalt 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-hydroksy-propyl-fosfonsyre.

IR-spektrum (nujol):

Vmaka = 3700-2200, 1620, 1160 og 1000 cm"<1>.

NMR-spektrum (D2O):

5 (ppm) = 1,72, 1,92 (2H, d, d, J=6Hz, 17Hz), 3,4-3,8 (2H, m),

4,2 (lH,m) og 7,90 (s) og 8,32 (s) (IH).

Eksempel E- 20

12,05 g oljeaktig 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonsyre, fremstilt ved omsetning av 15,5 g 3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre, 12,3 g eddiksyreanhydrid og 9,8 ml maursyre på

i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel F-31, oppløses i 80 ml vann og behandles med 5,83 g magnesiumhydroksyd i 15 minutter under isavkjøling og under omrøring.

Blandingen filtreres, og omtrent halvparten av filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum pulveriseres ved utgnidning med 60 ml atanol, hvorved fås 12,05 g magnesiumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonsyre, smeltepunkt >250°C.

IR-spektrum (nujol):

v mak, s = 3700-2300, 1660, 1100 og ^ 1005 cm"<1>,

E ksempel E- 21

0,86 g monoety1-3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosfonat, fremstilles ved omsetning av 0,92 g monoetyl-3-(N-hydroksyamino)propylfos fonat med en blanding av 0,66 g eddiksyreanhydrid og 0,60 g maursyre på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel F-31 i 2 timer, inndampes til tørrhet under redusert trykk og krystalliseres fra etanol.

NMR-spektrum (D20):

6 (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47-2,30 (4H, m), 3,65 (2H, t, J=6Hz), 4,08 (2H, m) og 7,99 (s) & 8,30 (s) (lH).

Eksempel E- 22

31,0 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre settes til en blanding av 24,6 ml eddiksyreanhydrid og 19,6 ml maursyre, fremstilt på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel F-31, og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen om-røres i 20 minutter med tilsetning av 400 ml benzen for å gi et oljeaktig bunnfall som isoleres ved dekantering og vaskes med

200 ml benzen ved dekantering. Det oljeaktige produkt oppløses i 120 ml vann, behandles med 11,2 g kalsiumoksyd i 15 minutter, under isavkjøling og filtreres. Filtratet innstilles forsiktig på pH 7 med 20%ig vandig natriumhydroksydoppløsning under is-avkjøling og får stå natten .over ved romtemperatur, hvorved fås 34,6 g krystaller av monokalsiumsaltet av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propyl f os f onsyre , smeltepunkt >250°C.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3700-2500, 1650, 1320, 1265, 1220, 1145, 1060, 980 og

895 cm-1.

Ytterligere 9,6 g krystaller av samme monokalsiumsalt kan

fås fra moderluten ved inndampning av den til omtrent halvparten av det opprinnelige volum.

Eksempel E- 23

Oljeaktig 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre fremstilles fra 9,30 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre og en blanding av 7,4 ml eddiksyreanhydrid og 6,0 ml maursyre på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel 34. Denne olje oppløses i 70 ml vann og danner 81 ml av en klar oppløsning, av hvilken 27 ml blandes med en oppløsning av 3,48 g arginin i 30 ml vann og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet utgnis med 50 ml etanol, hvorved fås 6,76 g fast argininsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre.

IR-spektrum (nujol):

Vmaka = 3700-2200, 1640, 1160 og 1030 cm-<1>.

Eksempel E- 24

Til en oppløsning av 2,80 g dietyl-3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonat i 30 ml kloroform settes under isavkjøling og omrøring dråpevis en blanding av 2,04 g eddiksyreanhydrid og 1,38 g maursyre som er fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel F-31. Reaksjonsblandingen omrøres i 1/2 time ved 0-5°C og i ytterligere 1 time ved romtemperatur, hvoretter den inndampes til tørrhet under redusert trykk for å danne et oljeaktig residuum som oppløses i en blanding av 15 ml metanol og 5 ml vann, innstilles på pH 8 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning og omrøres i 1 1/2 time ved romtemperatur. Metanolen avdestilleres fra oppløsningen under redusert trykk, hvorved fås en vandig oppløsning som innstilles på pH 5 med 10 %ig saltsyre og ekstraheres én gang med 30 ml kloroform og tre ganger med 10 ml kloroform hver gang. Disse samlede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 2,89 g rått dietyl-3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre som helles gjennom en kolonne som er pakket med 60 g silikagel. Kolonnen elueres med en blanding av kloroform og metanol i volumforholdet 25:1, og fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse isoleres og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 1,71 g av den samme rene ønskede forbindelse. IR-spektrum (flytende film): Vmaks = 3500 (bred), 1620, 1200 og 1030 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDCls):

6 (ppm) = 1,36 (6H, t, J=7Hz), 1,5-2,4 (4H, m),

3,72 (2H, t, J=6Hz), 4,15 (4H, m), og 7,30 (s) og 7,95 (s) (IH).

Eksempel E- 25

Til 0,80 g N,N-dimetylformamid settes 1,80 g tionylklorid og blandingen omrøres i 1 1/2 time ved 50°C, hvoretter uomsatt tionylklorid fjernes. Til residuet settes en liten mengde metylenklorid, og det inndampes til tørrhet under redusert trykk. Til det således erholdte residuum .settes 50 ml metylenklorid og 0,86 g krotonsyre ved -30°C, og blandingen omrøres i 1/2 time ved samme temperatur. Til denne oppløsning settes en oppløsning av 1,55 g 3-(N-hydroksyamino)propylfosfonsyre og 10 g N,0-bis-(trimetylsilyl)acetamid i 30 ml metylenklorid ved -40°C. Etter omrøring av blandingen i 1/2 time ved samme temperatur heves temperaturen gradvis til 0°C, og blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 30 ml vann, vaskes to ganger med 30 ml etylacetat hver gang og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende oljeaktige residuum vaskes med etylacetat, oppløses i 15 ml etanol og innstilles deretter på pH 4,0 med en etanolisk kaliumhydroksydoppløsning til utfelling av krystaller. Disse krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med en liten mengde etanol og tørres, hvorved det fås 0,91 g monokaliumsalt av 3-(N-krotonoyl-N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre.

NMR-spektrum (D2O):

6 (ppm) = 1,26-2,30 (4H, m), 1,88 (3H, d, J=6Hz),

3,74 (2H, t, J=6Hz) og 6,24-7,20 (2H, m).

Eksempel E- 26

Til en suspensjon av 855 mg 2-hydroksy-3-(N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre i 4 ml vann settes 1,02 g eddiksyreanhydrid under isavkjøling, og reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum som oppløses i 3 ml vann og innstilles på pH 10 med 28 %ig vandig ammoniakkoppløsning, hvoretter den vandige oppløsning omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Denne vandige oppløsning innstilles på pH 2 med IN saltsyreoppløsning og føres gjennom en kolonne av 50 ml aktivt kull. Kolonnen vaskes med vann, elueringen utføres med 200 ml 80 %ig vandig aceton, og det erholdes 400 mg oljeaktig residuum som oppløses i 5 ml metanol. Til denne metanoliske oppløsning settes 80 mg natriumhydroksyd i 30 ml metanol og deretter etanol, hvorved fås pulver. Dette pulver isoleres ved filtrering og tørres, hvorved fås 230 mg mononatriumsalt av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino) -2-hydroksypropylfosfonsyre.

IR-spektrum (nujol):

Vnaks = 1630 og 1140 cm-<1>.

NMR-spektrum (D2O):

5 (ppm) = 1,88 (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz), 2,16 (3H, s),

3,65-3,90 (2H, m) og 4,30 (IH, m).

Eksempel 27

Til en suspensjon av 1,53 g 3-(N-hydroksyamino)trans-l-propenylfosfonsyre i 7 ml vann settes dråpevis 2,04 g eddiksyreanhydrid, og blandingen omrøres i 1/2 time ved romtemperatur og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås et residuum til hvilket det settes 20 ml vann og deretter 10 ml IN vandig kaliumhydroksydoppløsning under isavkjøling. Blandingen oppvarmes i 1 time til 100° C og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvorved fås 1,68 g lysebrun olje som tilsettes 7 ml metanol og 2 ml aceton. Uoppløselig stoff frafiltreres, og filtratet innstilles på pH 1 med IN saltsyreoppløsning og helles gjennom en kolonne som er pakket med 50 ml aktivt kull. Kolonnen vaskes med 200 ml vann og elueres med 70 ml 80 %ig vandig aceton. Den utstrømmende væsken innstilles på pH 5,6 med IN vandig kaliumhydroksydløsning og inndampes til tørrhet under redusert trykk, og et oljeaktig residuum pulveriseres med en blanding av etanol og aceton, hvorved fås 0,40 g monokaliumsalt av 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)trans-l-propenylfosfonsyre.

IR-spektrum (nujol):

Vmaua = 1650, 1620 (skulder) og 1140 er' .

NMR-spektrum (D2O):

6 (ppm) = 2,13 (3H, s), 4,35 (2H, m) og 5,70-6,60 (2H, m).

Eksempel E- 28

Til 45 ml av en vandig oppløsning av 9,17 g kalium-alun settes 3,08 g mononatriumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-propylfosfonsyre under omrøring, og oppløsningen innstilles på pH 6-7 med 10 %ig vandig natriumhydroksydoppløsning og omrøres deretter i 2 timer ved romtemperatur. Det utfelte stoff isoleres ved filtrering, vaskes to ganger- med hver gang 10 ml vann og tørres, hvorved fås 2,28 g aluminiumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propylfosfonsyre.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3700-2300, 1640, 1100 og 920 cm"<1>.

Eksempel Fl

En oppløsning av 700 mg benzoylklorid i 6 ml tørt aceton settes dråpevis under isavkjøling og omrøring til en oppløsning av 820 mg natriumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino)propyl-fosf onsyre i en blanding av 15 ml vann og 15 ml aceton. I løpet av tilsetningsperioden holdes pH-verdien i blandingen på ca. 7,5-7,7 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Omrøringen fortsettes ved samme temperatur i 10 minutter, hvoretter acetonet avdampes under redusert trykk. Den resulterende vandige oppløsning innstilles på pH 3,5 med IN saltsyreoppløsning, og det tilsettes 40 ml eter. Etter fjerning av utfelte urenheter innstilles den vandige fase på pH 1,6 med IN saltsyreoppløsning og ekstraheres tre ganger med etylacetat (én gang med 50 ml og to ganger med hver gang 20 ml). Den samlede etylacetatfase vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet, hvorved fås krystaller som vaskes med eter for å gi 620 mg krystallinsk 3-(N-benzoyloksy-N-formylamino)-propylfosfonsyre, smeltepunkt 149-153°C (spaltning).

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3400-2100, 1765, 1630, 1250, 1135, 1035, 1010 og 980 cm"<1>. NMR-spektrum (CD3OD): 5 (ppm) = 1,6-2,4 (4H, m), 3,92 (2H, t, J=6Hz), 7,4-8,3 (5H, m)

og 8,35 (IH, s).

Eksempler på forestring.

Eksempel G- I

Diazometan i etyleter settes dråpevis til en oppløsning av 600 mg 3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)propylfosfonsyre i 20 ml metanol under isavkjøling, inntil diazometanets gule farve ikke forsvinner i reaksjonsblandingen. Oppløsningsmidlet avdestilleres fra oppløsningen under redusert trykk. Det erholdte residuum underkastes kolonnekromatografi på silikagel med et elueringsmiddel bestående av 19 volumdeler kloroform og 1 volumdel metanol. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse isoleres og inndampes under redusert trykk, hvorved fås 350 mg olje som residuum. Denne rensningsoperasjon gjentas, hvorved fås 260 mg dimetyl-3-(N-acetyl-N-hydroksyamino)propylfosfonat. IR-absorpsjonsspektrum (flytende film): Vmaks = 2600 3600, 1640, 1230 og 1030 cm"<1>.

NMR-spektrum (CDC13):

5 (ppm) = 1,6 2,2 (4H, m), 2,13 (3H, s), 3,66 (IH, t, J=6Hz), 3,70 (6H, d, J=10Hz) og 9,65 (IH, bred s).

Eksempel G- 2

Til en oppløsning av 2,05 g mononatriumsalt av 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) propylf osf onsyre i en blanding av 10 ml vann og 50 ml metanol settes dråpevis en oppløsning av diazometan i etyleter under isavkjøling under, omrøring, inntil den ovennevnte fosfonsyre ikke kan påvises ved tynnsjiktskromatografi på silikagel. Etter avsluttet omsetning inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk, hvorved fås et formylresiduum. Til residuet settes 50 ml etanol for å gi uoppløselig stoff som fjernes ved filtrering. Den etanoliske oppløsning inndampes under redusert trykk, hvorved det fås et residuum som pulveriseres med aceton for dannelse av 1,47 g rått pulver. Pulveret oppløses i 10 ml metanol, og til oppløsningen settes 40 ml isopropylalkohol for å gi et bunnfall. Blandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur, og det bunnfelte materiale isoleres ved filtrering og vaskes to ganger med 5 ml isopropylalkohol, hvorved fås 470 mg pulverformig mononatriumsalt av metyl-3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-propylfosfonat. Fra filtratet og vaskevæskene kan det ved inndampning til et volum på 10 ml fås ytterligere 330 mg av den ønskede forbindelse.

IR-spektrum (nujol):

Vmaks = 3600-2200, 1660, 1230, 1190, 1040 og 880 cm'<1>. NMR-spektrum (D2O): 6 (ppm) = 1,2-2,2 (4H, m), 3,58 (3H, d, J=10Hz),

3,75 (2H, t, J=6Hz) og 7,97 (s) og 8,30 (s) (IH).

Eksempel G-3

170 mg dimetyl-3-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-hydroksy-propylfosfonat fås ved å omsette 200 mg 3-(N-formyl-N-hydroksyamino) -2-hydroksypropylf osf onsyre med diazometan på i det vesentlige samme måte som beskrevet i eksempel H-l. NMR-spektrum (CDC13):

5 (ppm) = 2,17 (2H, d, J=6 og 18 Hz), 2,20 (3H, s),

3,81 (6H, d, J=llHz), 3,6-3,9 (2H, m) og 4,35 (IH, m).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av hydroksyamiiio-alkan- eller -alken-fosfonsyrederivater med aritimikrobiell virkning og med den generelle formel I

hvor R<1> betegner hydrogen eller acyl som er valgt fra gruppen bestående av C._, alkanoyl, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med hydroksy, C2- 6 alken°yl' ar2oyl, tienyl-C.alkanoyl og arylglyoksyloyl,

R betegner hydrogen eller aroyl, og

A betegner alkylen med 2-6 karbonatomer, alkenylen med 2-6 karbonatomer eller hydroksyalkylen med 2-6 karbonatomer,

eller C^_g-alkylestere ved fosfonogruppen eller farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel V

hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV

hvor R<3> er hydrogen eller C.,-alkyl, og A har den ovenfor angitte betydning, og X 2 betegner en syrerest, eller et salt derav,

for å danne en forbindelse med den generelle formel Ib 12 3

hvor R , R , R og A har den' ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller b) en forbindelse med den generelle formel VII

hvor R 3 er C, ,-alkyl, og A har den ovenfor angitte betydna ing og i-b R 4 betegner alkyliden, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic

hvor R 3 og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omdannes forbindelsen til et salt derav, eller c) en forbindelse med den generelle formel Ia 12 3

hvor R , R , R aog A har den ovenfor angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt derav, eventuelt efter omdannelse til en silyl-ester, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel I

hvor R 1 , R 2 og A har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt omdannes forbindelsen til et salt derav, eller d) en forbindelse med den generelle formel Id

hvor R 3 og A har den ovenfor angitte betydning, og 1 21 Rb betegner arensulfonyl eller C^-Cg-alkoksykarbonyl, og R er hydrogen, C2~ C6 alkoksykarDonyl eller benzyl som kan være substituert med c^~cg alkoksy, eller et salt derav, hydrolyseres for å danne en forbindelse med den generelle formel le

hvor R 3 og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddei med formelen R^OH hvor 1 1 R ahar den ovenfor for R angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel If 1 3

hvor R cl, R og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller f) en forbindelse med den generelle formel lg

hvor R a og A har den ovenfor angitte betydning, eller e2t salt derav, omsettes med et acyleringsmiddei med formelen R^-OBI hvor 2 betegner aroyl, eller et reaktivt derivat derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih

hvor R 1 , Rb 2og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller g) en forbindelse med den generelle formel li

hvor R a1 , R 2og A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav eller et reaktivt derivat derav ved fosfonogruppen, omsettes med et forestringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel Ij 12 3 3 hvor R a. , R , R , R clog A har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den generelle formel I hvor R <1> betegner formyl, R 2betegner hydrogen og A betegner trimetylen, eller salter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den generelle 1 2

formel I hvor R er acetyl, R er hydrogen og A er trimetylen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med den generelle formel I hvor R <1> er formyl, R 2er hydrogen og A er trans-1-propenylen.