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JP3347324B2 - 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 - Google Patents

新規なメチレンビスホスホン酸誘導体

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Publication number
JP3347324B2
JP3347324B2 JP50168492A JP50168492A JP3347324B2 JP 3347324 B2 JP3347324 B2 JP 3347324B2 JP 50168492 A JP50168492 A JP 50168492A JP 50168492 A JP50168492 A JP 50168492A JP 3347324 B2 JP3347324 B2 JP 3347324B2
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bisphosphonic acid
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salt
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ニカンデル、ハンヌ
ヘイッキレ−ホイッカ、マルヤーナ
ポーヤラ、エスコ
ハンヒイェルヴィ、ハンヌ
ラウレン、レーナ
Original Assignee
レイラス オイ
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Publication date
Application filed by レイラス オイ filed Critical レイラス オイ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なメチレンビスホスホン酸誘導体、特に
アミノアルキル基で置換された新規なメチレンビスホス
ホン酸エステル酸およびそのエステル塩に関し、またこ
れらの新規な化合物を製造する方法に関するものであ
る。
いくつかの刊行物に、メチレンビスホスホン酸、それ
らの塩類あるいはそれらのテトラエステル類について開
示されているが、対応する部分エステルであるトリ−、
ジ−およびモノエステルに関してはごくわずかの開示が
あるのみである。
メチレンビスホスホン酸のテトラエステル類の製造法
は、以下の刊行物に記述されている。EP 0221 611;J.A
m.Chem.Soc.78,（1956）4450;J.Chem.Soc.（1959）2266
and 2272;J.Am.Chem.Soc.84（1962）1876;J.Org.Chem.
35,（1970）3149;J.Org.Chem.36,（1971）3843;Phospho
rus,Sulfur and Silicon,42,（1989）73。
本発明により、置換されたメチレンビスホスホン酸の
新規な部分エステルおよびそれらの塩が、多くの場合、
その優れた薬効学的挙動および有効性の故に、対応する
ビスホスホン酸およびそれらの塩に比較してより好まし
い特性を示し、しかも、生体の代謝の調節において錯体
形成剤として関与する能力を維持することが発見され
た。
本発明の化合物は、２価の金属およびその他の金属、
特にカルシウムの代謝異常の治療にきわめて有効であ
る。これらの化合物は、骨粗鬆症およびページェット病
のような、特に骨形成異常および吸収異常に代表される
骨格系疾病、及び、更に沈着化や無機化状態ならびに骨
形成異常のような軟骨組織における疾患の治療に用いる
ことができる。
他方、ピロホスフェート［ピロリン酸エステル（pyro
phosphate）］類似体である本発明の新規な置換された
メチレンビスホスホン酸誘導体も、生体の（ピロ）ホス
フェート機能における異常の治療に好適である。（ピ
ロ）ホスフェート機能には、活性だが障害を引き起こし
たり或いは異常に作用する器質部分が（ピロ）ホスフェ
ートに結合するというような機能が含まれる。また、本
発明の新規な置換されたメチレンビスホスホン酸誘導体
は、金属錯体としても作用する。或いはまた、上記した
両者の機能の組合せによる治療にも好適である。
本発明の新規なビスホスホネートは、直接にあるいは
間接的メカニズムを通して、組織に結合して、組織中で
活性があり、そしてまた組織から脱離してくるカチオン
のレベルを制御するとともに、体液中に遊離して存在す
るカチオンおよび／またはピロリン酸化合物の質とレベ
ルを調節する。したがって、これらの化合物は細胞の代
謝、成長、破壊を調節することができる。この結果、こ
れらは、例えば骨の癌およびその転移、異所性石灰化、
尿石症、慢性関節リウマチ、骨感染症、および骨分解の
治療に有用である。
新規な置換されたメチレンビスホスホネートの代表的
な特性は、選択的に望ましく制御された作用であり、よ
り良好な治療指標を提供することができる。
本発明は、式Ｉ （式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して炭素数
１〜10の直鎖状または分枝状アルキル基または水素原子
であって、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つ
は水素原子であり、かつR1、R2、R3およびR4のうちの少
なくとも１つは上記アルキル基である;Q1は水酸基であ
る;Q2は、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル
基、３−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチル基、
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エチル基、３
−アミノプロピル基、３−ジメチルアミノプロピル基ま
たは５−アミノペンチル基である） で表され、その幾何異性体や光学異性体のような立体異
性体を包含する新規なビスホスホン酸誘導体またはその
薬理学的に許容される塩に関する。
上記のように、R1、R2、R3およびR4のうちの１〜３個
はアルキル基を示し、その炭素数は１〜10であり、好ま
しくは１〜７、より好ましくは１〜４である。
式Ｉで表わされる化合物の塩は、特に、医薬として許
容される塩基との塩、例えば金属塩、特に、リチウム、
ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カル
シウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、
銅、アルミニウムや亜鉛塩、またはアンモニアおよび脂
肪族、脂環式、芳香族の第一アミン、第二アミン、第三
アミンとのアンモニウム塩、ならびに例えば第四級アン
モニウムハライド塩、第四級アンモニウム硫酸塩、第四
級アンモニウム水酸化物のような第四級アンモニウム
塩、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、１−および２−メチルならびに1,1−,1,2−,
2,2−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−モノ及びN,N−ジ
アルキルアミノエタノール、Ｎ−（ヒドロキシメチル−
およびヒドロキシエチル）−N,N−エタンジアミンのよ
うなアミノアルコールとの塩、およびアミノクラウンエ
ーテルやクリプテートとの塩ならびにアゼチジニウム、
ピロリジニウム、ピペリジニウム、ピペラジニウム、モ
ルホリニウム、ピロリウム、イミダゾリウム、ピリジニ
ウム、ピリミジニウム、キノリニウム等との塩である複
素環式アンモニウム塩である。
特に良好な結果は、以下のモノ−またはジメチル−、
モノ−またはジエチル−、モノ−またはジイソプロピル
エステル、または対応する混合ジエステルで得られてい
る。ここで、Q1は水酸基であり、Q2はシクロヘキシル
基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル
基、２−アミノエチル基、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペン
チルアミノ）エチル基、３−アミノプロピル基、３−ジ
メチルアミノプロピル基または５−アミノペンチル基で
ある。
このような化合物の例としては、以下のものが挙げら
れる。
［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホス
ホン酸モノメチルエステル、 （1,3−ジヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モ
ノエチルエステル、 （1,4−ジヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸モノ
エチルエステル、 （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホス
ホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、 （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホ
ン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、 （６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホス
ホン酸モノメチルおよびモノイソプロピルエステル、 （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホス
ホン酸P,P'−ジメチルおよびP,P'−ジエチルエステル、 （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホ
ン酸P,P'−ジメチルおよびP,P'−ジエチルエステル、 （４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビ
スホスホン酸モノエチルエステル、および ［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ］−１−ヒ
ドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸モノメチルエス
テル。
式Ｉで表される本発明のビスホスホン酸誘導体または
その薬理学的に許容される塩は、次の加水分解反応ａ）
またはエステル化反応ｂ）によって製造することができ
る。
ａ）式II （式中、Q1およびQ2は式Ｉで定義した通りである;R1、R
2、R3およびR4は、それぞれ炭素数１〜10の直鎖状また
は分枝状アルキル基であるか、またはそのうちの１〜３
個はトリ低級アルキルシリル基である）で表されるメチ
レンビスホスホン酸テトラエステルを選択的に加水分解
して、 式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの１つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4のうち
の２つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの３つが水素原子である）とする。
ｂ）式VII （式中、Q1およびQ2は式Ｉで定義した通りである）で表
されるビスホスホン酸もしくはその金属塩もしくはその
アンモニウム塩、または対応する酸四塩化物を、目的と
する基R1、R2、R3およびR4に対応するエステル化剤と反
応させることにより選択的にエステル化して、 式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの３つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4のうち
の２つが水素原子である）とするか、または 式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4のう
ちの１つが水素原子である）とする。
更に、所望により、上記反応ａ）およびｂ）により得
られる部分エステル酸を部分エステル塩に変換するか、
或いは得られる部分エステル塩を部分エステル酸に変換
することができる。
以上のように、本発明の製造方法の一つの態様によれ
ば、本発明の化合物は、式Ｉに対応するテトラエステル
の選択的加水分解により製造される。このテトラエステ
ル（II）を出発物質として用い、スキーム１に示すよう
に段階的に加水分解を行うことにより、トリエステル
（III）、ジエステル（IV）および（Ｖ）とモノエステ
ル（VI）が得られる。ここで、Q1およびQ2は式Ｉで定義
した通りであり、R1、R2、R3およびR4は炭素数１〜10の
アルキル基またはトリ低級アルキルシリル基であって、
R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つは上記アル
キル基である。より具体的には、R1、R2、R3およびR4の
うちの１〜３個がトリ低級アルキルシリル基である場
合、少なくとも該シリル基は選択的に加水分解される。
即ち、上記部分エステルを本発明の目的化合物とする場
合は、式III中のR1〜R3、式IV中のR1およびR2、式Ｖ中
のR1およびR3、ならびに式VI中のR1は、それぞれ炭素数
１〜10の直鎖状または分枝状アルキル基を示す。
必要に応じて、得られる部分エステル（III）から（V
I）またはその塩を抽出、分別結晶化またはクロマトグ
ラフィーにより単離、精製することができる。更に必要
に応じて、遊離酸を塩にあるいは塩を遊離酸に変換する
ことが可能である。
この反応をスキーム１に示す（反応は上の矢印の方向
で起こる）。なお、スキーム１に示すR1、R2、R3および
R4は、必ずしも式Ｉに示すものと一致しないが、便宜上
式Ｉに対応するものとして示している。
式IIで表わされるテトラエステルの加水分解は、酸や
塩基の存在下での処理、加熱分解、またある場合には
水、アルコールまたは他の中性または非中性アルキル交
換剤や、シリル基交換剤を用いて実施することができ
る。加水分解は好ましくは10〜150℃の温度範囲で実施
される。酸としては、好ましくは塩酸、硫酸、リン酸の
ような通常の無機酸、トリフルオロエーテル硼素、四塩
化チタン等のルイス酸、およびシュウ酸、ギ酸、酢酸お
よび他のカルボン酸のような多くの有機酸、メタンスル
ホン酸および例えばトシル酸のような他のスルホン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の塩
素やフッ素により置換されたカルボン酸やスルホン酸、
ならびにそれらの水溶液が用いられる。
塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ、水酸化ア
ンモニウム、アンモニアやそれらの水溶液、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
ブチルアミン、アニリン、Ｎ−およびN,N−アルキル置
換アニリンのような第一、第二、第三アミン等の多くの
アミン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジ
ン等の複素環式アミン、およびN,N−ジメチルヒドラジ
ンのようなヒドラジンを挙げることができる。
更に、アンバーライトのような固体状物質に固定され
た酸や塩基を有機溶媒、水およびこれらの混合溶媒の存
在下または不存在下で用いることができる。
また更に、ナトリウムやリチウムのようなある種のア
ルカリ金属で処理するか、または相間移動触媒（PTC）
の存在下にヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、塩化アン
モニウムまたは臭化ナトリウムのような好適な無機塩で
処理することにより、エステル基をホスホン酸ナトリウ
ム、ホスホン酸アンモニウムやホスホン酸リチウムのよ
うな対応する塩に変換することができる。
加熱による切断反応は約100〜400℃の温度で起きる
が、通常は250℃以下の温度で起きる。酸や酸水溶液、
または第４級アンモニウム塩のような適切な触媒が存在
すると、切断反応をより速くより低温で行うことが可能
となる。
溶解性を改良したり、また反応中の反応温度を制御す
る目的で、炭化水素、低級アルコール、安定なケトンや
エステル、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロ
ロエタンのようなハロゲン化アルキル、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジグライムのようなエーテル、アセト
ニトリル等の不活性な有機溶媒を共溶媒として使用する
ことができる。
式IIで表わされるテトラエステルのR1〜R4が全て同じ
であると、加水分解はスキーム１に従って段階的に起こ
り、所望の部分エステルの濃度が最大のところで反応を
停止する。
特定の部分エステル構造を有する化合物を製造するた
めには、式IIにおいてエステル基が異なっており、又そ
れらの異なったエステル基の加水分解速度が異なるよう
なテトラエステルを用いるのが好ましい。例えば、アル
キルエステルやシリルエステルの加水分解速度は次に示
すような構造に依存する。
シリル基＞第３級基＞第２級基＞第１級基 加水分解速度を制御するのに、電子的要因とともにア
ルキル基やシリル基の大きさや形状を利用することも可
能である。
上記シリル基において、低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブ
チル基等が挙げられる。更に、これらの低級アルキル基
が組合わされた種々の基、例えばジメチルｔ−ブチル基
や、メチルジイソプロピル基を有するシリル基も含まれ
る。
異なったエステル部位の段階的加水分解反応を変化さ
せる目的で、エステル交換を行うことが屡々有効であ
る。特にメチルエステルは、シリルエステルよりも対応
する酸に有利に変換できる。
純粋な部分エステルは、加水分解の容易さから考えて
有利なエステル基を用いて製造した式Ｉで表わされる混
合エステルを選択的に加水分解することにより製造でき
る。
リン酸エステル化学及びモノホスホン酸エステル化学
で既知の他の選択的加水分解反応も利用することができ
る。
加水分解の進行度は例えばクロマトグラフィーや31P
−NMRを用いる方法で追跡でき、所望の部分エステルの
量が最大の所で反応は停止できる。反応生成物は、反応
混合物から沈澱、抽出またはクロマトグラフィーにより
遊離酸または対応する塩の形で単離が可能である。そし
て、塩は遊離酸に、また遊離酸はその塩に変換すること
が可能である。
本発明の化合物は、前記反応スキーム１（反応は下側
の矢印の方向に従って起こる）に従い、ビスホスホン酸
の選択的エステル化によっても製造可能である。
出発物質としては、式VIIで表わされるテトラ酸を用
いるが、それらは遊離の酸、または金属塩やアンモニウ
ム塩のような塩の形でもよく、あるいは対応するホスホ
ン酸四塩化物が用いられる。そして所望の最終生成物に
依存して、反応物質としては、所望の脂肪族アルコー
ル；それに対応するオルトエステル、ケテンアセタール
のような活性化アルキル化剤；または他の適切なアルキ
ル基転移剤（例えばジアゾ化合物、活性カルボン酸エス
テル、硫酸エステル等）を用いることができ、その量は
１〜４当量である。反応は通常無水条件下で、好ましく
は０℃〜150℃の温度範囲で実施でき、あるいは不活性
な共溶媒を併用するときには、その沸点において実施で
きる。
エステル（IV）から（II）はまた、屡々ビスホスホン
酸のアンモニウム塩であるところのビスホスホン酸アニ
オンと有機ハロゲン化物や有機スルホン酸塩との間の求
核的置換反応により、あるいはホスホン酸と好適なアル
コールとの間での縮合反応をカルボジイミドのような脱
水剤を併用することで製造できる。
純粋な部分エステルや混合エステルは、式VIIで表さ
れるテトラ酸の選択的エステル化により、その際所望な
らば段階的エステル化により製造することができる。ま
た、リン酸エステル化学とモノホスホン酸エステル化学
において既知の他の選択的エステル化反応も利用するこ
とができる。
エステル化反応の進行度は、例えばクロマトグラフィ
ーや31P−NMRを用いる方法により追跡可能であり、反応
は所望の部分エステルの量が最大になった時点で停止す
る。生成物は反応混合物から沈澱、抽出、クロマトグラ
フィーを用いて単離できる。所望ならば、得られた塩を
遊離酸へ、または得られた遊離酸をその塩へ変換するこ
とができる。
所望の部分エステルの製造を考慮に入れると、製造さ
れるテトラエステル類は、所望ならば、交換反応を用い
て他の好適なテトラエステル類に変換することができ
る。それにより基OR1〜OR4は直接または対応するホスホ
ノクロリドを経由して交換され、あるいは既知の他の工
程を適用することにより交換される。
光学活性な部分エステルは、上記の出発物質、中間
体、最終生成物の製造において、あるいは上記の交換反
応において、光学活性アルコールのような既知の光学活
性化合物を用いることにより最も好ましく製造すること
ができる。
式Ｉで表される置換されたビスホスホン酸類の部分エ
ステルは、医薬品として、或いは、アルカリ塩またはア
ンモニウム塩類などに代表される薬理的に好適なそれら
の塩として使用できる。そのような塩類は、そのエステ
ル酸類と対応する無機または有機塩基類とを反応させる
ことによって製造できる。反応条件によって、エステル
塩類は上記の反応で直接生成することもできる。
本発明による式Ｉで表される新規な化合物は、経口的
にまたは非経口的に投与できる。錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、シロップ剤、液剤、移植剤、懸濁剤のような全て
の従来の投与形態を用いることができる。製剤の製造、
溶解および投与のために従来用いられている全てのアジ
ュバントおよび安定剤、粘度調節剤、分散剤および緩衝
液を使用することができる。
このようなアジュバントとしては、中でも、酒石酸塩
とクエン酸塩の緩衝液、アルコール類、EDTA及び他の無
毒の錯体試薬、固体および液体ポリマー、他の無菌物
質、澱粉、乳糖、マンニット、メチルセルロース、タル
ク、ケイ酸、脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂
肪、ならびに所望ならば、芳香剤や甘味料を挙げること
ができる。
投与量は幾つかの要因、例えば、投与方法、種類、年
令および個人の疾病状態によって左右される。一日当た
りの投与量は１人当たり約0.1〜1000mg、通常は１〜100
mgであり、一回で投与してもよいし、また数回に分けて
投与してもよい。
次に、典型的なカブセル剤および錠剤の例を示す。
カプセル mg/カプセル 活性成分 10.0mg 澱粉 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 錠 剤 mg/錠剤 活性成分 40.0mg 微結晶性セルロース 20.0mg 乳糖 67.0mg 澱粉 10.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 医薬用途として、点滴濃縮液または注射剤のような筋
肉内投与製剤または非経口的投与製剤も製造できる。点
滴濃縮液の場合は、アジュバントとして、例えば滅菌
水、リン酸緩衝液、NaCl、NaOHまたはHCl、或いは他の
公知の製薬的に好適なアジュバントも使用できる。
本発明におけるエステル酸型化合物の形態は、液状或
いはろう状物質であり、通常は有機溶媒に溶解し、また
幾つかの化合物は水に溶ける。エステル塩は、固体状、
結晶状または典型的には粉状物質であり、通常はよく水
に溶解する。ある種の化合物は有機溶媒にもよく溶解す
るが、一部の化合物は、全ての溶媒に殆ど溶解しない型
の構造を有するものもある。本発明の化合物は非常に安
定性がよく、また室温で中性溶液にも安定である。
本発明の化合物の構造は、1H−、13C−、31P−NMR−
分光法およびFAB−質量分析法により容易に確認され
る。濃度と純度の測定には31P−NMR−分光法を用いると
便利である（85％H3PO4、δ＝０）。極性化合物には、
イオン交換法や排除HPLC法を使用でき、また原料物質と
して使用されるテトラエステルやシリル化されたエステ
ル酸誘導体には、GLCまたはGC/MSを使用できる。本発明
の化合物から、結晶水のある場合はその含量、およびナ
トリウムや他の金属の含有量も別々に測定した。アミン
塩からは窒素含量を測定した。
次に、本発明を実施例によって、更に詳細に説明する
が、本発明の範囲を限定するものではない。
出発物質の製造 参考製造例Ａ （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸テトラメ
チルエステルの製造 ジイソプロピルエーテルに亜リン酸ジメチル（0.047
モル）とジブチルアミン（0.0026モル）とを溶解し、そ
の溶液に０℃でアセチルホスホン酸ジメチル（0.047モ
ル）を加えた。得られた溶液を０℃で４時間撹拌し、更
に室温で１日間撹拌した。生成物を濾過した後、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、乾燥した。収量は8.3g（67
％、31−P NMR 22.95ppm、CDCl3）であった。
原料として用いたアセチルホスホン酸ジメチルは、次
の方法で得られる。
０℃で塩化アセチル（0.31モル）に亜リン酸トリメチ
ル（0.3モル）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃
で５時間撹拌した後、室温で一夜放置した。生成物を減
圧蒸留した（沸点:96〜100℃/9mmHg）。収量は39g（86
％）であった。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
シクロヘキサノイルホスホン酸ジメチルと亜リン酸ジ
メチルとから［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデ
ン］ビスホスホン酸テトラメチルエステル（31−P NMR
23.13ppm、CDCl3）。
４−ジメチルアミノブタノイルホスホン酸ビス（トリ
メチルシリル）と亜リン酸エチル（トリメチルシリル）
とから［４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン］ビスホスホン酸Ｐ−エチル［P,P',P'−トリス（ト
リメチルシリル）］エステル。
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロパノイ
ルホスホン酸メチル（トリメチルシリル）と亜リン酸ビ
ス（トリメチルシリル）とから［３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビ
スホスホン酸Ｐ−メチル［P,P',P'−トリス（トリメチ
ルシリル）］エステル。
参考製造例Ｂ （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸テトラ
メチルエステルの製造 （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸（0.
1モル）とオルト蟻酸トリメチル（0.5モル）との混合物
を100℃で６時間加熱した。その後、反応生成物のメタ
ノールと未反応のオルト蟻酸エステルを留去した。残留
物は上記のテトラメチルエステルで、収量は25g（82
％、31−P NMR 20.62ppm、CDCl3）であった。
同様の方法で、以下の物質が製造できる。
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホス
ホン酸テトラメチルエステル。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸テトラメチルエステル。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸テトラエチルエステル。
（４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
ビスホスホン酸テトラメチルエステル。
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホ
スホン酸テトラエチルエステル（31−P NMR 23.1ppm、
CDCl3）。
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホ
スホン酸テトラメチルエステル。
（４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
ビスホスホン酸テトラエチルエステル。
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステ
ル。
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）ビスホスホン酸テトラエチルエステ
ル。
参考製造例Ｃ （１−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピリデン）ビス
ホスホン酸テトラメチルエステルの製造 亜リン酸トリメチル（0.1モル）と亜リン酸ジメチル
（0.1モル）のクロロホルム溶液に、塩化ピバロイル
（0.1モル）をクロロホルムに溶かした溶液を０℃で徐
々に加えた。混合液を80℃で10時間加熱した。溶媒を減
圧下で蒸発させた後、ジイソプロピルエーテルを加える
ことによって生成物を沈澱させた。収量は24g（80％、3
1−P NMR 23.8ppm、CDCl3）であった。
同様な方法で、下記の物質が製造できる。
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロピリデン）ビスホスホン酸テトラメチルエステ
ル。
参考例１ （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸P,P−ジ
イソプロピルエステルおよびその二ナトリウム塩の製造 （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸P,P−
ジメチルP',P'−ジイソプロピルエステル（0.02モル）
とヨウ化ナトリウム（0.04モル）のアセトニトリル溶液
に、クロロトリメチルシラン（0.042モル）を室温で徐
々に加えた。溶液を２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物を少量の温水に溶解した後、その溶
液を薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした。エ
タノールを加えることによって生成物を沈澱させた（31
−P NMR 16.80/23.24ppm、Ｊ＝37.6Hz、D2O）。
同様の方法で、以下のエステル及びそのナトリウム塩
が製造できる。
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホス
ホン酸P,P−ジメチルエステルを対応するテトラメチル
エステルから。
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホ
スホン酸P,P−ジメチルエステルを対応するテトラメチ
ルエステルから。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸P,P−ジエチルエステルを対応するテトラエチ
ルエステルから。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸P,P−ジメチルエステルを対応するテトラメチ
ルエステルから。
（１−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルメチリデン）
ビスホスホン酸P,P−ジメチルエステルを対応するテト
ラメチルエステルから。
参考例２ （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノイ
ソプロピルエステルの製造 （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸P,P
−ジメチルP',P'−ジイソプロピルエステル（0.02モ
ル）をジクロロメタンに溶解した後、その溶液にブロモ
トリメチルシラン（0.062モル）を室温で徐々に加え
た。その溶液を室温で３時間混合した後、溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物を少量のメタノールに溶解し、そ
の溶液を蒸発させた（31−P NMR 17.72/22.76ppm、Ｊ
＝27.1Hz、D2O）。
実施例１ 参考例２と同様の方法で、以下の物質が製造できる。
［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホ
スホン酸モノメチルエステル（31−P NMR 15.84/23.40
ppm、Ｊ＝27.0Hz、D2O）を対応するテトラメチルエステ
ルから。
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホス
ホン酸モノメチルエステルを対応するテトラメチルエス
テルから。
参考例３ （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸トリメチ
ルエステル及びそのナトリウム塩の製造 （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸テトラ
メチルエステル（0.02モル）をアセトニトリルに溶解し
た後、その溶液にアセトニトリルに溶解したクロロ（ｔ
−ブチル）（ジメチル）シラン（0.022モル）を徐々に
加えた。得られた溶液を60℃で４時間混合した。溶媒を
蒸発させ、残留物を少量の水に溶解した。この水溶液を
薄い水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とした後、エタ
ノールを加えることによって生成物を沈澱させた（31−
P NMR 16.89/28.41ppm、Ｊ＝34.8Hz、D2O）。
同様な方法で、下記の物質が製造できる。
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）ビスホスホン酸トリメチルエステルを
対応するテトラメチルエステルから。
２倍量のクロロ（ｔ−ブチル）（ジメチル）シラン
（0.044モル）を用いることにより、下記の物質が製造
できる。
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロピリデン）ビスホスホン酸P,P'−ジエチルエス
テルを対応するテトラエチルエステルから。
更に、上記の実施例と同様の方法で、クロロ（ｔ−ブ
チル）（ジメチル）シランの代わりに、ブロモ（トリメ
チル）シラン（１当量）を用いることによって、下記の
化合物が製造できる。
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホ
スホン酸トリメチルエステルを対応するテトラメチルエ
ステルから。
参考例４ （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸モノメチ
ルエステルおよびその三ナトリウム塩の製造 （１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸（0.02
モル）とオルト蟻酸トリメチル（0.04モル）のトルエン
溶液を100℃で４時間混合した。溶媒および未反応のオ
ルト蟻酸トリメチルを減圧下で蒸発させた。残留物をエ
タノールに溶解した。このエタノール溶液に計算量（0.
06モル）の40％水酸化ナトリウム溶液を加え、生成物を
三ナトリウム塩として沈澱させた（31−P NMR 17.25/2
4.86ppm、Ｊ＝27.3Hz、D2O）。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸モノエチルエステル。
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホ
スホン酸モノメチルエステル。
参考例５ （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸P,P'−
ジメチルエステルの製造 （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸テト
ラメチルエステル（0.01モル）をアセトンに溶解し、そ
の溶液にヨウ化ナトリウム（0.023モル）を加えた。得
られた溶液を室温で８時間混合した後、濾過した。溶媒
を蒸発させた。上記の実施例に記載されたように、残留
物から生成物を二ナトリウム塩として単離した（収量:5
9％、31−P NMR 19.06ppm、D2O）。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）ビスホスホン酸P,P'−ジエチルエステ
ルを対応するテトラエチルエステルから。
（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）ビスホスホン酸P,P'−ジメチルエステ
ルを対応するテトラメチルエステルから。
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロピリデン）ビスホスホン酸P,P'−ジエチルエス
テルを対応するテトラエチルエステルから。
（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシプロピリデン）ビスホスホン酸P,P'−ジメチルエス
テルを対応するテトラメチルエステルから。
実施例２ 参考例５と同様の方法で、下記の物質が製造できる。
［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホ
スホン酸P,P'−ジメチルエステル（31−P NMR 18.79pp
m、D2O）を対応するテトラメチルエステルから。
参考例６ （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸モノメ
チルエステル及びその三ナトリウム塩の製造 （１−ヒドロキシペンチリデン）ビスホスホン酸テト
ラメチルエステル（0.01モル）を10％塩酸でスラリー状
にし、70℃で混合した。反応の進行を31−P NMR測定に
よって追跡した。反応後、混合物を蒸発によって乾燥
し、残留物を水酸化ナトリウム溶液に溶解し、エタノー
ルを加えることによって、生成物を沈澱させた。沈澱し
た生成物を濾過し、乾燥した（収量:55％、31−P NMR
16.36/24.00ppm、Ｊ＝24.5Hz、D2O）。
同様の方法で、（４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）ビスホスホン酸モノメチルエステルが製
造できる。
実施例３ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホ
ン酸P,P−ジエチルエステル二ナトリウム塩の製造 （４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン］ビスホスホン酸P,P−ジエチルエステ
ル（1g）をエタノール（30ml）に溶解し、触媒として５
％パラジウム−炭素（0.1g）を用いて35psiの圧力下で
水素化した。触媒を濾別除去し、濾液のpHを薄い水酸化
ナトリウム溶液で７〜7.5に調整した。この溶液を蒸発
させ、残留物をアセトンで処理した。生成物を濾過し、
乾燥した（収量:65％）。
同様な方法で、以下の物質が製造できる。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸P,P'−ジメチルエステルを（３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビ
スホスホン酸P,P'−ジメチルエステルから。
（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホ
スホン酸P,P'−ジエチルエステルを（３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビ
スホスホン酸P,P'−ジエチルエステルから。
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホス
ホン酸P,P'−ジメチルエステルを（４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホ
スホン酸P,P'−ジメチルエステルから。
実施例４ （４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビ
スホスホン酸モノエチルエステルおよびその三ナトリウ
ム塩の製造 （４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）
ビスホスホン酸Ｐ−エチル［P,P',P'−トリス（トリメ
チルシリル）］エステル（0.01モル）と希塩酸との混合
物を０℃で0.5時間撹拌した。撹拌終了後、濾過した溶
液に、薄い水酸化ナトリウム溶液を（0.02モル過剰に）
加え、生成物をエタノールで沈澱させた。
同様の方法で、［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア
ミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］ビスホスホン酸
モノメチルエステルを製造できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポーヤラ、エスコ フィンランド国、エスエフ−33720 タ ンペレ、トートリンカトゥ ７ ビー ６ (72)発明者 ハンヒイェルヴィ、ハンヌ フィンランド国、エスエフ−20600 ツ ルク、パロケルイェンカトゥ １ エイ エス． ２ (72)発明者 ラウレン、レーナ フィンランド国、エスエフ−20700 ツ ルク、シルカランカトゥ 31 エイエ ス． 11 (56)参考文献 特開 平３−106893（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−169887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−18493（ＪＰ，Ａ) 中華人民共和国特許公開第1044281号 明細書 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/40 A61K 31/66 - 31/663 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 Ｉ （式中、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立して炭素数
    １〜10の直鎖状または分枝状アルキル基または水素原子
    であって、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも１つ
    は水素原子であり、かつR1、R2、R3およびR4のうちの少
    なくとも１つは上記アルキル基である;Q1は水酸基であ
    る;Q2は、シクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル
    基、３−ヒドロキシプロピル基、２−アミノエチル基、
    ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エチル基、３
    −アミノプロピル基、３−ジメチルアミノプロピル基ま
    たは５−アミノペンチル基である） で表され、その立体異性体を包含するビスホスホン酸誘
    導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】R1、R2、R3およびR4のうちの１つまたは２
    つが、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である
    請求項１記載のビスホスホン酸誘導体またはその薬理学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】前記式Ｉで表される化合物が、 ［ヒドロキシ（シクロヘキシル）メチリデン］ビスホス
    ホン酸モノメチルエステル、 （1,3−ジヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸モ
    ノエチルエステル、 （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホス
    ホン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、 （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホ
    ン酸モノメチルおよびモノエチルエステル、 （６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホス
    ホン酸モノメチルおよびモノイソプロピルエステル、 （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）ビスホス
    ホン酸P,P′−ジメチルおよびP,P′−ジエチルエステ
    ル、 （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホ
    ン酸P,P−ジメチルおよびP,P′−ジエチルエステル、 （４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビ
    スホスホン酸モノエチルエステル、および ［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒド
    ロキシプロピリデン］ビスホスホン酸モノメチルエステ
    ル よりなる群から選ばれる請求項１記載のビスホスホン酸
    エステル誘導体またはそれらの薬理学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】式 II （式中、Q1およびQ2は請求項１で定義した通りである;R
    1、R2、R3およびR4は、それぞれ炭素数１〜10の直鎖状
    または分枝状アルキル基であるか、またはそのうちの１
    〜３個はトリ低級アルキルシリル基である）で表される
    メチレンビスホスホン酸テトラエステルを選択的に加水
    分解して、 前記式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの１つが水素原子である）もしくはその塩とする
    か、または 前記式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4の
    うちの２つが水素原子である）もしくはその塩とする
    か、または 前記式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの３つが水素原子である）もしくはその塩とする ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
  5. 【請求項５】式 VII （式中、Q1およびQ2は請求項１で定義した通りである）
    で表されるビスホスホン酸もしくはその金属塩もしくは
    そのアンモニウム塩、または対応する酸四塩化物を、目
    的とする基R1、R2、R3およびR4に対応するエステル化剤
    と反応させることにより選択的にエステル化して、 前記式Ｉに対応するモノエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの３つが水素原子である）とするか、または 前記式Ｉに対応するジエステル（R1、R2、R3およびR4の
    うちの２つが水素原子である）とするか、または 前記式Ｉに対応するトリエステル（R1、R2、R3およびR4
    のうちの１つが水素原子である）とするか、 あるいは上記各部分エステルの対応するエステル塩とす
    る ことを特徴とする請求項１記載のビスホスホン酸誘導体
    またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
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