NL9101002A

NL9101002A - Copolymeren op basis van cyclische esters.

Info

Publication number: NL9101002A
Application number: NL9101002A
Authority: NL
Original assignee: Dsm Nv
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1991-06-11
Publication date: 1993-01-04
Also published as: EP0588975B1; FI935509A0; ATE158002T1; DE69222167D1; FI935509A; EP0588975A1; JPH06508388A; WO1992022599A1; DE69222167T2

Description

COPOLYMEREN OP BASIS VAN CYCLISCHE ESTERS

De uitvinding betreft copolymeren op basis van cyclische esters.

Dergelijke copolymeren zijn bekend uit EP-A-0.108.635. In EP-A-0.108.635 wordt beschreven dat copolymeren geproduceerd kunnen worden uitgaande van onder meer lactides en glycolides.

Dergelijke copolymeren worden toegepast in tal van gebieden. Een aantal polymeren en copolymeren van cyclische esters zijn bioafbreekbaar, wat grote voordelen kan geven bij het implanteren van voorwerpen gemaakt van dergelijke polymeren of copolymeren in een lichaam. Doordat het · materiaal afbreekbaar is, is een extra operatie voor het verwijderen overbodig en kan natuurlijk materiaal geleidelijk weer de functie van het geïmplanteerde materiaal overnemen. Dergelijke toepassingen zijn algemeen bekend en bijvoorbeeld beschreven in EP-A-0.108.635.

Nadeel van de copolymeren zoals ze zijn beschreven in EP-A-0.108.635 is dat de materialen een niet erg grote slagsterkte bezitten. Een goede slagsterkte is gewenst als eigenschap van materialen, wanneer deze materialen bestand moeten zijn tegen grote plotselinge schokken, met grote spanningsconcentraties. Dit geldt bijvoorbeeld voor materialen die gebruikt worden voor schroeven.

Een mogelijke oplossing voor de lage slagsterkte is het met vezels versterken van het materiaal. Dit is bijvoorbeeld beschreven in EP-A-334.046. Nadeel van vezelversterkte materialen is dat het materiaal inhomogener is en dat de afbraak via onvoorspelbare routes verloopt. De meeste vezels zijn niet bioafbreekbaar, terwijl de meeste bioafbreekbare vezels niet sterk genoeg zijn om een materiaal voldoende te verstevigen. Bovendien is het combineren van matrixmateriaal en vezels een ingewikkelde, additionele processtap.

De uitvinding stelt zich ten doel copolymeren van cyclische esters te leveren, die een grotere slagsterkte bezitten.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt doordat het copolymeer 0.01 tot 5 mol% van trimethyleencarbonaat (TMC) afgeleide eenheden bevat en 99.9 tot 95 mol% van andere cyclische esters afgeleide eenheden. De percentages zijn hierbij gegeven ten opzichte van het totaal aantal eenheden.

Bij voorkeur bevat het copolymeer 0.1 tot 3 mol% van TMC afgeleide eenheden en met meer voorkeur 0.25 tot 1.5 mol%.

Verassenderwijze blijkt een dergelijk copolymeer een slagsterkte te hebben die ver uitstijgt boven de slagsterkte van andere copolymeren van cyclische esters terwijl het copolymeer tevens een hoge trekstrekte bezit.

Voorbeelden van cyclische esters zijn lactonen en cyclische carbonaten. Voorbeelden van lactonen zijn lactide, glycolide, ε-caprolacton, dioxanon, l,4-dioxane-2,3-dion, beta-propiolacton, tetramethylglycolide, beta-butyrolacton, gamma-butyrolacton of pivalolacton.

Voorbeelden van cyclische carbonaten zijn het al genoemde trimethyleencarbonaat, 2,2-dimethyl-trimethyleencarbonaat en dergelijke.

Bij voorkeur is het andere cyclische monomeer een lactide, zoals L-lactide, D-lactide of D,L-lactide of combinaties daarvan en met meer voorkeur L-lactide. Lactides hebben de voorkeur boven glycolides, omdat glycolides een snellere hydrolyse van het (co)-polymeer veroorzaken en in het lichaam een weefselreactie kunnen veroorzaken, in sterkere mate dan dat lactide dit zou kunnen doen.

Cyclische esters hebben een schematische structuurformule volgens figuur (I):

(I)

Onder cyclische esters worden ook begrepen cyclische diesters met een schematische structuurformule volgens figuur (II):

(II)

Met lactide wordt een di-lactide bedoeld met een structuurformule volgens figuur (III):

Een lactide ontstaat over het algemeen door ringvorming door verestering van 2 melkzuren (lactic acids).

TMC is een cyclische carbonaat. Een carbonaat kan beschouwd worden als een di-ester. Een cyclische carbonaat heeft een schematische structuurformule volgens figuur (IV):

(IV) TMC heeft een structuur volgens figuur V:

Eventueel kan gesubstitueerd TMC worden toegepast, zoals 2,2-dimethyl TMC. TMC wordt ook wel genoemd 1,3,-dioxan-2-on.

Het is verder mogelijk alle mogelijke andere monomeren in het copolymeer in te bouwen. Bij voorkeur worden monomeren ingebouwd die kunnen reageren via ringopeningspolymerisatie. Deze monomeren kunnen bijvoorbeeld gekozen worden uit de groep bestaande uit cyclische ethers en cyclische anhydrides. Verder kunnen worden meegepolymeriseerd: alpha-hydroxyboterzuur, alpha-hydroxyisoboterzuur, alpha-hydroxyvaleriaatzuur, alpha-hydroxyisovaleriaanzuur, alpha-hydroxycapronzuur, alpha-hydroxyisocapronzuur, alpha-hydroxy-alpha-ethylboterzuur, alpha-hydroxy-beta-methylvaleriaanzuur, alpha-hydroxyheptaanzuur, alpha-hydroxyoctaanzuur, alpha-hydroxydecaanzuur, alpha-hydroxymyristinezuur, alpha-hydroxystearinezuur of combinaties hiervan, of de intermoleculaire cyclische esters van deze monomeren. Een verdere opsomming staat in GB-A-1.604.177, dat hierbij wordt opgenomen als referentie.

Copolymeren van cyclische esters waaronder trimethyleencarbonaat zijn beschreven in GB-A-2.033.411. In dit octrooischrift worden copolymeren beschreven die zijn verkregen door copolymerisatie van glycolide en TMC eenheden. In dit octrooischrift wordt geclaimd dat het mogelijk is 1 tot 99 % TMC toe te passen, bij voorkeur 1 tot 50 %, met meer voorkeur 1 tot 35 % en met de meeste voorkeur 10 tot 20 %. De voorbeelden laten een percentage TMC zien van 8 % en hoger. Een vakman zal uit dit octrooischrift leren dat hij wat hogere percentages TMC moet toepassen dan volgens de uitvinding. In dit octrooischrift wordt niet beschreven dat het voordeel kan hebben een percentage TMC volgens de uitvinding toe te passen.

Het copolymeer kan gesynthetiseerd worden op wijzen de vakman bekend en in algemene zin bijvoorbeeld beschreven in EP-A-0.108.365, dat hierbij wordt opgenomen als referentie.

Bijvoorbeeld kunnen TMC en het andere monomeer in de smelt gereageerd worden bij 110 °C met tinoctoaat als de katalysator gedurende 240 uur.

De bij voorkeur toegepaste temperatuur is afhankelijk van o.a. de wijze van polymerisatie en van de concentratie van de katalysator. Over het algemeen wordt de temperatuur gekozen boven het smeltpunt van de monomeren en onder de 200 °C.

De polymerisatieduur kan gekozen worden tussen enkele minuten en enkele weken, de polymerisatieduur wordt over het algemeen gekozen tussen 30 min en 2 weken en wordt bij voorkeur gekozen tussen 20 en 200 uur. Met meer voorkeur is de polymerisatieduur 60-150 uur. De benodigde of voorkeurs-polymerisatieduur hangt af van de gekozen temperatuur en de katalysator concentratie.

De reactie kan plaats vinden in de smelt, in oplossing, in emulsie, suspensie of op welke andere wijze dan ook. Bij voorkeur vindt de reactie plaats in de smelt.

Als katalysator.kan o.a. tinoctoaat, antimoon trifluoride, metallisch zink(poeder), dibutyltinoxide en tinoxalaat toegepast worden. Verdere katalysatoren staan beschreven in EP-A-0.098.394, dat hierbij in de beschrijving wordt opgenomen als referentie. Verder kunnen alle de vakman bekende o'mesteringska'talysatoren toegepast worden.

De monomeer/katalysator verhouding (mon/kat ratio) ligt bij voorkeur tussen .1000 en 300.000 en met meer voorkeur "tussen .5.000 en 30.000.

De reactie kan plaatsvinden onder vacuum, in bijvoorbeeld dichtgesmolten ampullen, of onder een inerte atmosfeer, zoals stikstof.

Het copolymeer kan vervolgens gezuiverd worden of het copolymeer kan toegepast worden zoals het gepolymeriseerd is. Het materiaal zoals het is verkregen na polymerisatie, dus zonder bijvoorbeeld een extra zuiverings-of omsmeltstap, wordt "as-polymerized" materiaal genoemd.

Bij voorkeur wordt het materiaal "as-polymerized" toegepast.

Van het copolymeer kunnen door omsmelten, spuitgieten, oplossen en herkristalliseren, verstrekken, frezen, draaien en eventueel allerlei andere bewerkingen voorwerpen gemaakt worden. Door bijvoorbeeld frezen of draaien verandert de "as-polymerized" structuur niet of nagenoeg niet.

De copolymeren volgens de uitvinding vinden hun toepassing in bijvoorbeeld de chirurgie als bijvoorbeeld medisch implantaat. Het is mogelijk voorwerpen te 2 vervaardigen met een slagsterkte hoger dan 11 kj/m en een treksterkte van tenminste 51 MPa. Dergelijke voorwerpen zijn nog niet beschreven in de literatuur.

Bij voorkeur worden voorwerpen volgens de uitvinding toegepast in medische implantaten die aan een grote mechanische belasting worden blootgesteld, zoals in schroeven waarmee botplaatjes worden vastgezet.

De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe beperkt te worden.

De slagsterkte I.S. werd ongekerfd gemeten aan Dynstat proefstukken volgens DIN 53453.

De intrinsieke viscositeit werd gemeten met een Ubbelohde Viscosimeter, type Oa, volgens ASTM D-445 bij 25 °C in chloroform.

De smelttemperatuur Tm, de entropie ΔΗ, en de glasovergangstemperatuur Tg werden gemeten volgens door een DSC meting met een gecalibreerde Perkin Elmer DSC-7 met een scan snelheid van 10 “C.min aan proefstukjes van ca. 10 mg. De Tg werd gemeten in een tweede meetgang na afkoeling uit de smelt.

De treksterkte σ en de rek bij breuk ε werden bepaald met behulp van een stress-strain curve, die werd gemeten met een Instron 4301 Tensile Tester (Limited High Wycombe), met een Load cell van 5000 N en een crossheadspeed van 10 mm.mm

Voorbeeld I Polymerisatie van L-lactide-TMC copolymeer.

In een glazen ampul werd een hoeveelheid van 58.9 g L-Lactide (verkregen van C.C.A. Biochem, Nederland) en een hoeveelheid van 0,6 g TMC, (verkregen door depolymerisatie van laag moleculair poly-TMC gemaakt door polycondensatie van diethylcarbonaat en propaandiol) opgesmolten in een molverhouding van 98.6:1.4 lactide:TMC.

Een hoeveelheid van 11 mg g tinoctoaat (monomeer/katalysator verhouding van 15,000:1) werd toegevoegd. De smelt werd gedurende 10 dagen op 110 °C gehouden. De hoeveelheid ingebouwd TMC werd met 300 MHz NMR bepaald op 1.0 mol.%

Van het verkregen copolymeer werd de slagsterkte gemeten aan het "as-polymerized" materiaal en aan een hoeveelheid omgesmolten (compression molded) materiaal. Verder werd de treksterkte en de rek bij breuk gemeten.

De resultaten staan in Tabel 1.

Voorbeeld II t/m XIII Verschillende percentages TMC De werkwijze van voorbeeld I werd nagewerkt met verschillende percentages TMC. De percentages en de resultaten staan in Tabel 1.

Vergelijkend experiment Al t/m A9.

De werkwijze van voorbeeld I werd nagewerkt met hogere percentages TMC. De percentages en de meetresultaten staan in Tabel 1.

Vergelijkend experiment AIO.

De werkwijze van voorbeeld I werd nagewerkt zonder TMC. De meetresultaten staan in tabel 1.

TABEL 1 Resultaten van de polymerisaties en de metingen.

TMC* [Π] Tm ΔΗ Tg σ ε I.S. Ί (mol.%) (dl/g) (°C) (j/g) (°C) (MPa) (%) (kj/mz)

Voorb.

II 0.41 - 192.4 72.0 56.9 52.0 5.9 17.7 III 0.5 9.0 - - 53.6 7.6 23.7 IV 0.7 - 185.3 64.9 56.1 58.0 9.3 28.9 I 1.0 10.2 - 53.2 8.1 34.0 V 1.1 10.2 190.8 65.0 56.7 57.5 14.0 24.9 VI 1.1 8.0 - - 55.4 12.1 - VII 1.2 - - 54.9 8.6 16.2 VIII 1.4 - 186.8 67.5 51.4 57.0 19.9 22.0 IX 1.46 - 190.5 70.8 55.3 55.6 17.4 14.6 X 1.5 8.3 18.0 XI 2.8 - 188.3 69.2 55.8 - - 11.2

Vergl. Exp.

Al 5.6 7.2 185.8 66.2 54.1 - - 6.0 A2 73 - 185.6 60.0 - 50.9 13.3 5.8 A3 8.4 - 179.4 50.8 52.9 50.4 15.6 6.8 A4 9.7 - 168.8 64.5 - - 5.6 A5 10.6 5.4 185.0 50.9 - 48.7 15.1 - A6 10.8 2.7 5.5 A7 15.5 7.8 183.5 56.0 47.9 34.8 11.9 5.0 A8 19.1 - 179.7 51.5 47.4 - - 6.2 A9 31.1 - 173.8 38.7 37.3 27.6 33.0 29.7 AIO 0 9.6 192.1 76.0 60.0 59.5 12.2 11 * in het polymeer ingebouwd, met NMR bepaald.

De slagsterkte van het materiaal blijkt bij hogere mol% TMC vrij hoog te zijn. Verrassenderwijze blijkt het materiaal tussen 0.01 en 5 mol% TMC eveneens een sterke stijging van de slagsterkte te vertonen. Deze piek van de 2 slagsterkte ligt rond de 1 mol% TMC en is 34 kJ/m .

De copolymeren met een percentage TMC tussen 5 en 20 mol% hadden een beduidend lagere slagsterkte.

Bij de TMC concentratie volgens de uitvinding is de treksterkte van het copolymeer nagenoeg even hoog als die van een "as-polymerized" homo-L-lactide, zoals gemeten in vergelijkend experiment AIO, terwijl de treksterkte van de copolymeren met hogere percentages TMC aanzienlijk slechter zijn.

Dezelfde metingen, verricht aan de omgesmolten en geperste monsters (compression molded samples), gaven lagere slagsterktes.

Claims

1. Copolymeer op basis van cyclische esters, met het kenmerk, dat het copolymeer 0.01 tot 5 mol% van trimethyleencarbonaat (TMC) afgeleide eenheden bevat en 99.9 tot 95 mol% van andere cyclische esters afgeleide eenheden, met percentages ten opzichte van het totaal aantal eenheden.

2. Copolymeer volgens conclusie 1, waarbij een copolymeer, bestaande uit van glycolide afgeleide eenheden en 1 mol % van TMC afgeleide eenheden, wordt uitgesloten.

3. Copolymeer volgens een der conclusies 1-2, met het kenmerk, dat het copolymeer bestaat uit 0,01-5 mol% van TMC afgeleide eenheden, 0-50 mol% van glycolide afgeleide eenheden, en 45-99.9 mol% van andere cyclische esters afgeleide eenheden.

4. Copolymeer volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk dat het 0.1 tot 3 mol% van TMC afgeleide eenheden bevat.

5. Copolymeer volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het 0.25 tot 1.5 mol% van TMC afgeleide eenheden bevat.

6. Copolymeer volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de andere eenheden zijn afgeleid van lactides.

7. Copolymeer volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de lactides gekozen worden uit de groep bestaande uit D-lactide, L-lactide, D,L-lactide en mengsels daarvan.

8. Copolymeer volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de lactides bestaat uit L-lactide.

9. Copolymeer volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het copolymeer verder nog andere eenheden bevat, welke eenheden zijn afgeleid van eenheden gekozen uit de groep bestaande uit cyclische ethers en cyclische anhydrides.

10. Werkwijze voor het produceren van een copolymeer op basis van cyclische esters, met het kenmerk, dat trimethyleencarbonaat monomeren en andere cyclische esters met elkaar omgezet worden in een molaire verhouding van 0.01 : 99.9 tot 5 : 95, bij een temperatuur tussen het smeltpunt van de monomeren en 200 °C, gedurende 30 min tot 2 weken, in aanwezigheid van een katalysator, met een monomeer/katalysatorverhouding van 1000 tot 30.000.

11. Voorwerp verkregen uit een copolymeer volgens een der conclusies 1-9 of verkregen met een werkwijze volgens conclusie 10.

12. Voorwerp verkregen uit een copolymeer van TMC en andere cyclische monomeren, met het kenmerk dat het een 2 slagsterkte bezit hoger dan 11 kJ/m en een treksterkte van tenminste 51 MPa.

13. Voorwerp volgens een der conclusies 11-12, met het kenmerk, dat het voorwerp bestaat uit een schroef.

14. Toepassing van een voorwerp volgens een der conclusies 11-13 als medisch implantaat.

15. Copolymeer, werkwijze en/of voorwerp zoals geheel en/of gedeeltelijk beschreven in de beschrijvingsinleiding en/of de voorbeelden.