[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NL8205066A - PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS. - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS. Download PDF

Info

Publication number
NL8205066A
NL8205066A NL8205066A NL8205066A NL8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A NL 8205066 A NL8205066 A NL 8205066A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
general formula
compound
oxo
group
defined above
Prior art date
Application number
NL8205066A
Other languages
Dutch (nl)
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of NL8205066A publication Critical patent/NL8205066A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

................ . 1 ! “ —----- . .............................................. 1! “—-----. .............................

:*Slf N/31.266-Kp/Pf/cs > ‘ - 1 -: * Slf N / 31.266-Kp / Pf / cs> "- 1 -

Werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen.Process for the preparation of new bicyclic compounds.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe bicyclische verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 5 voorkeur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan staan, en Q een Cj^-alkvlgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is.The invention relates to a process for the preparation of new bicyclic compounds of the general formula 1 of the formula sheet, wherein Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and Q represents a C 1-6 alkyl group or is a substituted benzyl group.

Enige van de verbindingen met de algemene formule 1 10 zijn nuttige inhibitoren van $-lactamase, andere zijn waarde-volle tussenproducten voor de synthese van thienamycine en thienamycineanalogen. De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 en een andere werkwijze voor de bereiding ervan worden tevens beschreven in een samenhangende octrooiaanvrage.Some of the compounds of general formula II are useful inhibitors of lactamase, others are valuable intermediates for the synthesis of thienamycin and thienamycin analogs. The new compounds of the general formula I and another process for their preparation are also described in a copending patent application.

15 Thienamycine, een antibioticum met breed activiteits- spectrum, werd de eerste maal langs microbiologische weg bereid (Amerikaans octrooischrift No. 3.950.357) en later door chemische synthese (Duitse octrooiaanvrage No. 2.751.597).Thienamycin, a broad activity spectrum antibiotic, was prepared microbiologically first (U.S. Patent No. 3,950,357) and later by chemical synthesis (German Patent Application No. 2,751,597).

Ons doel was een nieuwe route te verschaffen voor de 20 synthese van thienamycine en zijn analogen, waarbij het azethi-dinonskelet en de β-hydroxyethylzijketen, of een zijketen, die eenvoudig kan worden omgezet in een α-hydroxyethylgroep, tegelijkertijd in een vroeg stadium van de synthese worden gevormd, en de verkregen sleuteltussenverbinding daarop wordt omgezet 25 in het gewenste eindproduct.Our goal was to provide a new pathway for the synthesis of thienamycin and its analogs, involving the azethidinone backbone and the β-hydroxyethyl side chain, or a side chain, which can be easily converted to an α-hydroxyethyl group, simultaneously at an early stage of the synthesis are formed, and the resulting key intermediate compound thereon is converted to the desired end product.

Gevonden werd, dat, wanneer een dialkyl(beschermd-amino)malonaat geacyleerd wordt met diketeen en het verkregen geacyleerde product tot reactie wordt gebracht met jodium en een alkalimetaalalcoholaat, een azethidinonverbinding met de 30 algemene formule 10 van het formuleblad, bevattende een a-ace-tyl-zijketen wordt verkregen, die gebruikt kan worden als sleuteltussenproduct in de synthese.It has been found that when a dialkyl (protected-amino) malonate is acylated with diketene and the resulting acylated product is reacted with iodine and an alkali metal alcoholate, an azethidinone compound of the general formula 10 of the formula sheet containing an a-ace -tyl side chain is obtained, which can be used as a key intermediate in the synthesis.

In bovenstaande formule staat R' voor een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur 35 voor een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxy-substituenten, en is Z een Cj^-alkylgroep.In the above formula, R 'represents a removable amido protecting group other than phenyl group, preferably a phenyl or benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents, and Z is a C 1-6 alkyl group.

8205066 * # - 2 -8205066 * # - 2 -

De tussenproducten met de algemene formule 10 en hun bereiding worden in detail beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2262/80. De bereiding van deze tussenproducten wordt tevens beschreven in de voorbeelden van de onder-5 havige aanvrage.The intermediates of the general formula 10 and their preparation are described in detail in the older Hungarian patent application no. 2262/80. The preparation of these intermediates is also described in the examples of the present application.

Waargenomen werd dat, voorafgaande aan omzetting van het tussenproduct met de algemene formule 10 in thienamycine of een analogon daarvan, het de voorkeur verdient de ketogroep van de α-C-acetyl-zijketen te beschermen met een groep, in het 10 bijzonder een ketalgroep of een thioanaloog daarvan, welke in een later stadium van de synthese kan worden verwijderd. Ethy- leenglycol of een thioanaloog daarvan, zoals mercaptoethanol, kan met bijzondere voorkeur worden gebruikt voor de vorming van de ethyleenketal- of hemithioketalbeschermgroep. De zo 15 verkregen verbinding met de algemene formule 9 van het for- 1 2 muleblad, waarin Y en Y tezamen een groep voor de tijdelijke bescherming van de carbonyleenheid, bij voorkeur een ethyleen-ketalgroep of een thioanaloog daarvan, vormen en R' en Z als boven gedefinieerd zijn, wordt daarop tot reactie gebracht met 20 een alkalimetaalhalogenide in pyridine of een soortgelijk oplosmiddel of in waterig dimethylsulfoxide onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 8 van het formuleblad, 1 2 waarin R*, Z, Y en Y de boven gegeven betekenissen hebben.It has been observed that, prior to conversion of the intermediate of the general formula (10) into thienamycin or an analog thereof, it is preferable to protect the keto group of the α-C-acetyl side chain with a group, especially a ketal group or a thio analog thereof, which can be removed at a later stage of the synthesis. Particularly preferred ethylene glycol or a thioanalogue thereof, such as mercaptoethanol, can be used to form the ethylene ketal or hemithio ketal protecting group. The compound of general formula 9 of the formula sheet thus obtained, wherein Y and Y together form a group for the temporary protection of the carbonyl unit, preferably an ethylene ketal group or a thio analog thereof, and R 'and Z as defined above, is then reacted with an alkali metal halide in pyridine or a similar solvent or in aqueous dimethyl sulfoxide to give a compound of the general formula 8 of the formula sheet wherein R *, Z, Y and Y represent the have meanings given above.

De verkregen verbinding met de algemene formule 8 be-25 staat als een mengsel van cis- en trans-isomeren. De isomeren kunnen van elkaar worden gescheiden door chromatografie of op basis van hun verschillen in oplosbaarheid. Het afgescheiden trans-isomeer met de algemene formule 8a van het formuleblad kan kan worden omgezet in het trans-carbonzuur met de algemene 30 formule 7 van het formuleblad door middel van hydrolyse. Het verdient echter de voorkeur het isomeermengsel zelf aan hydrolyse te onderwerpen, aangezien de reactie selectief is, dat wil zeggen slechts de trans-ester wordt omgezet in het overeenkomstige carbonzuur.The resulting compound of the general formula 8 exists as a mixture of cis and trans isomers. The isomers can be separated by chromatography or based on their differences in solubility. The separated trans isomer of the general formula 8a of the formula sheet can be converted into the trans-carboxylic acid of the general formula 7 of the formula sheet by hydrolysis. However, it is preferable to subject the isomer mixture itself to hydrolysis since the reaction is selective, i.e. only the transester is converted to the corresponding carboxylic acid.

35 Het afgescheiden trans-carbonzuur met de algemene for mule 7 wordt allereerst tot reactie gebracht met een activator voor de carboxygroep en daarop met diazomethaan, en de verkregen verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad wordt onderworpen aan Wolff-omlegging in aanwezigheid 40 van water onder oplevering van een azethidinoazijnzuur met de 8205066 ........................ ... '’’’Ί l * - 3 - de algemene formule 5 van het formuleblad, dat kan worden gebruikt als uitgangsstof in de werkwijze volgens de uitvinding.The separated trans-carboxylic acid of the general formula 7 is first reacted with an activator for the carboxy group and thereon with diazomethane, and the resulting compound of the general formula 6 of the formula sheet is subjected to Wolff rearrangement in the presence of water to yield azethidinoacetic acid with the 8205066 ........................ ... '' '' Ί l * - 3 - the general formula 5 of the formula sheet, which can be used as a starting material in the method according to the invention.

1212

In de algemene formules 7, 6 en 5 zijn R', Y en Y als boven gedefinieerd.In the general formulas 7, 6 and 5, R ', Y and Y are defined as above.

5 Enige van de nieuwe verbindingen met de algemene for mule 9 worden beschreven in de oudere Hongaarse octrooiaanvrage No. 2263/80. De andere verbindingen met de algemene formule 9, alsmede de nieuwe verbindingen met de algemene formules 5-8 worden in detail in samenhangende octrooiaanvragen 10 beschreven.Some of the new compounds of general formula 9 are described in the older Hungarian patent application no. 2263/80. The other compounds of general formula 9, as well as the new compounds of general formulas 5-8, are described in detail in copending patent applications 10.

De verbindingen met de algemene formule 5 kunnen worden omgezet in de gewenste eindproducten met de algemene formule 1 langs twee verschillende wegen.The compounds of the general formula 5 can be converted into the desired end products of the general formula 1 by two different routes.

Volgens de eerste methode wordt een verbinding met de 15 algemene formule 5 tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, en wordt de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad, waarin R', Q, Y1 en Y als boven gedefinieerd zijn, behandeld met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine onder oplevering van 20 een verbinding met de algemene formule 3 van het formuleblad, 12 waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn. De verbindingen met de algemene formules 4 en 3 zijn nieuw en vallen tevens onder de omvang van de onderhavige aanvrage.According to the first method, a compound of the general formula 5 is reacted with a salt of a malonic acid hemiester, and the obtained compound of the general formula 4 of the formula sheet, wherein R 1, Q, Y 1 and Y are defined as above treated with a sulfonazide in the presence of a tertiary amine to give a compound of the general formula 3 of the formula sheet 12 wherein R 1, Q, Y and Y are as defined above. The compounds of general formulas 4 and 3 are new and also fall within the scope of the present application.

Volgens de andere methode wordt een verbinding met de 25 algemene formule 5 geactiveerd op zijn carboxygroep en daarop tot reactie gebracht met een diazoazijnzuurester onder oplevering van een verbinding met de algemene formule 3.According to the other method, a compound of the general formula 5 is activated on its carboxy group and reacted thereon with a diazoacetic acid ester to yield a compound of the general formula 3.

De beschermgroep R' van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt daarop verwijderd, en de zo ver-30 kregen verbinding met de algemene formule 2 van het formule-blad, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, wordt aan ringsluiting onderworpen onder oplevering van de gewenste verbinding met de algemene formule 1.The protecting group R 'of the obtained compound of the general formula III is removed thereon, and the thus obtained compound of the general formula II of the formula sheet, wherein Q, Y and Y are defined as above, is cyclized subject to yield the desired compound of general formula 1.

De verbindingen met de algemene formules 1-5 zijn 35 racemische mengsels.The compounds of general formulas 1-5 are racemic mixtures.

Op basis van bovenstaande heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij 40 voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan 8205066 • * - 4 - staan, en Q een C^^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, op zodanige wijze, dat a) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 5 Y en Y als boven gedefinieerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer C-^-alkoxysubstituenten is, geactiveerd op de carboxygroep en daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, waarin de al-10 coholcomponent een alifatische C^^-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de alge- 1 2 mene formule 4, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, waarna de beschermgroep R' 15 van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt verwijderd, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 4, waarin Y1, 2 20 Y , R' en 0 als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair amine, daarna de beschermgroep R' van de verkregen verbinding met de algemene formule 3 verwijderd wordt, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2 aan ringsluiting onder-25 worpen wordt in bij voorkeur aanwezigheid van een rhodiumzout, of de beschermgroep R' van een verbinding met de alge-mene verbinding 3, waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met 30 de algemene formule 2 onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout; of 35 b) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 1 2 R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, geactiveerd wordt op zijn carboxygroep en daarop tot reactie wordt gebracht met een diazoazijnzuurester, de beschermgroep R' van de verkregen 1 2Based on the above, the invention relates to a process for the preparation of a compound of the general formula 1, wherein 1 2 Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof 8205066 • * - 4 - and Q is a C 1-6 alkyl group or a substituted benzyl group such that a) a compound of general formula 5 wherein 5 Y and Y are as defined above and R 'is a removable amido protecting group other than phenyl group , preferably a phenyl or benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents, activated on the carboxy group and reacted thereon with a salt of a malonic acid hemester, wherein the alcohol component is an aliphatic C 1-6 alcohol or a substituted benzyl alcohol, the resulting compound of general formula 4, wherein Y, Y, R 'and Q are as defined above, is reacted with a sulfonazide in the presence of a tertiary air amine, after which the protecting group R '15 of the obtained compound of the general formula 3 is removed, and the obtained compound of the general formula 2 is cyclized preferably in the presence of a rhodium salt, or a compound of the general formula 4 wherein Y1, 20, Y, R 'and O are as defined above, is reacted with a sulfonazide in the presence of a tertiary amine, then the protecting group R' of the obtained compound of general formula 3 is removed, and the ring compound obtained from the general formula 2 is preferably in the presence of a rhodium salt, or the protecting group R 'of a compound of the general compound 3, wherein R', Q, Y and Y are defined as above is removed and the resulting compound of general formula 2 is cyclized, preferably in the presence of rhodium salt, or a compound of general formula 2, wherein Q, 12, Y and Y are as defined above, is cyclized, preferably in the presence of rhodium salt; or b) a compound of the general formula 5, wherein 1 2 R ', Q, Y and Y as defined above, is activated on its carboxy group and reacted thereon with a diazoacetic acid ester, the protecting group R' of the resulting 1 2

verbinding met de algemene formule 3, waarin R', Q, Y en Ycompound of the general formula 3, wherein R ', Q, Y and Y

8205066 ^—-- · . .8205066 ^ —-- ·. .

- 5 - f * * als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt, en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 en 2 Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ring-sluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, 5 en de verkregen verbinding met de algemene formule 1 afgescheiden wordt.- f * * as defined above is removed, and the resulting compound of general formula 2, wherein Q, Y1 and 2 Y are defined as above, is subjected to ring closure preferably in the presence of a rhodium salt, 5 and the resulting compound of the general formula 1 is separated.

Volgens methode a) van de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 5 allereerst geactiveerd op zijn carboxygroep. Ieder activeringsmiddel dat zich verdraagt 10 met de B-lactamring kan hiertoe worden gebruikt, terwijl car-bonyldiimidazool hiervoor bijzonder geschikt is gebleken.According to method a) of the invention, a compound of the general formula 5 is first activated on its carboxy group. Any activator which is compatible with the β-lactam ring can be used for this purpose, while carbonyl diimidazole has been found to be particularly suitable for this purpose.

De geactiveerde verbinding wordt daarop tot reactie gebracht met een zout van een malonzuurhemiester, bij voorkeur met een zout van ethylmalonaat of (p-nitrobenzyl)malonaat.The activated compound is then reacted with a salt of a malonic hemiester, preferably with a salt of ethyl malonate or (p-nitrobenzyl) malonate.

15 De verkregen verbinding met de algemene formule 4 wordt daarop behandeld in aanwezigheid van een tertiair amine met een sulfonazide, bij voorkeur tosylazide, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 3, en daarop wordt de beschermgroep R' uit de verkregen verbinding verwijderd.The obtained compound of the general formula 4 is then treated in the presence of a tertiary amine with a sulfonazide, preferably tosylazide, to form a compound of the general formula 3, and then the protecting group R 'is removed from the resulting compound.

20 De beschermgroep R' kan langs oxidatieve weg worden verwijderd. Wanneer een dimethoxybenzylbeschermgroep moet worden verwijderd, wordt een verbinding van het peroxydisul-faat-type, bij voorkeur kalium- of natriumperoxydisulfaat (K2S20g, Na2S20g), gebruikt als oxidatiemiddel. De reactie 25 wordt uitgevoerd in aanwezigheid van water en een organisch oplosmiddel en het mengsel wordt gebufferd op een pH ^ 7.The protecting group R 'can be removed by oxidative means. When a dimethoxybenzyl protecting group is to be removed, a compound of the peroxydisulfate type, preferably potassium or sodium peroxydisulfate (K2S20g, Na2S20g), is used as the oxidizing agent. The reaction is carried out in the presence of water and an organic solvent and the mixture is buffered at pH 7.

Wanneer een methoxyfenylbeschermgroep moet worden verwijderd, verdient het de voorkeur een cerium(IV)zout als oxidatiemiddel in aanwezigheid van een zuur te gebruiken. Een 30 oplossing van ceriammoniumnitraat in verdund waterig zwavelzuur bleek in het bijzonder geschikt voor dit doel. De oxidatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel .When a methoxyphenyl protecting group is to be removed, it is preferable to use a cerium (IV) salt as an oxidizing agent in the presence of an acid. A solution of cerium ammonium nitrate in dilute aqueous sulfuric acid has proved particularly suitable for this purpose. The oxidation is carried out in the presence of an organic solvent.

In de laatste stap van de synthese wordt de verkregen 35 verbinding met de algemene formule 2 onderworpen aan ringslui-ting. Deze reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel onder verwarming in aanwezigheid van een rhodiumzout, bij voorkeur dirhodiumtetraacetaat. Het product wordt bij voorkeur door verdamping uit het reactiemengsel afgescheiden.In the last step of the synthesis, the obtained compound of the general formula 2 is subjected to ring closure. This reaction is carried out in an inert solvent under heating in the presence of a rhodium salt, preferably dirhodium tetraacetate. The product is preferably separated from the reaction mixture by evaporation.

40 Volgens b) van de uitvinding wordt een verbinding met 8205066 Λ * - 6 - de algemene formule 5 allereerst geactiveerd op de carboxy-groep met een activator die zich vertraagt met de β-lactam-ring. Activatoren die acylchloriden vormen bleken in het bijzonder geschikt te zijn.According to b) of the invention, a compound of 8205066 Λ * - 6 - the general formula 5 is first activated on the carboxy group with an activator that retards the β-lactam ring. Activators that form acyl chlorides have been found to be particularly suitable.

5 De geactiveerde verbinding wordt daarop tot reactie gebracht met een diazoazijnzuurester, bij voorkeur met ethyl-diazoacetaat. De verkregen verbinding met de algemene formule 3 wordt daarop omgezet in het gewensts eindproduct met de algemene formule 1 als bovenstaand omschreven.The activated compound is then reacted with a diazoacetic acid ester, preferably with ethyl diazoacetate. The obtained compound of general formula 3 is then converted into the desired final product of general formula 1 as described above.

10 Van de verbindingen met de algemene formule 1, kunnen die waarin Q staat voor een gesubstitueerde benzylgroep, worden omgezet in thienamycine of een thienamycineanalogon als geïllustreerd in schema A. In de in dit schema vermelde for-1 2 mules staan Y en Y voor een verwijderbare carbonylbescherm-15 groep, is Q een C^_^-alkyl- of een gesubstitueerde benzyl-groep, is Q' een C^^-alkylgroep, een gesubstitueerde benzylgroep, waterstofatoom of een alkalimetaalion en is R'' een benzyl-, aminoethyl- of N-acylaminoethylgroep.Of the compounds of the general formula 1, those in which Q represents a substituted benzyl group can be converted into thienamycin or a thienamycin analog as illustrated in Scheme A. In the formulas 1-2 mules shown in this scheme, Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, Q is a C 1-6 alkyl or a substituted benzyl group, Q 'is a C 1-6 alkyl group, a substituted benzyl group, hydrogen atom or an alkali metal ion and R' is a benzyl, aminoethyl or N-acylaminoethyl group.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin Q 20 een C^g-alkylgroep is, zijn farmaceutisch actief.The compounds of the general formula 1, wherein Q 20 is a C 1-8 alkyl group, are pharmaceutically active.

De uitvinding wordt thans nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.The invention is now further illustrated by the following non-limiting examples.

Voorbeeld IExample I

25 Ethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l- azabicyclo/T.2.07heptaan-2-carboxylaat25 Ethyl-6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo / T.2.07heptane-2-carboxylate

Dirhodiumtetraacetaat /Rh2(OAc)4*2THF7 werd in kleine porties toegevoegd aan een kokende oplossing van 1,245 g (4,0 mmol) ethyl-2-diazo-4-/trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-30 2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat in 10 ml benzeen totdat de uitgangsstof volledig was gereageerd (dit vereiste ongeveer 0,03 g rhodiumzout). Het reactiemengsel werd via Celite-watten gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu kristalliseerde na enige tijd uit. Verkregen werd 35 1,13 g(100%) van de gewenste verbinding; sm.p.: 109°C.Dirhodium tetraacetate / Rh2 (OAc) 4 * 2THF7 was added in small portions to a boiling solution of 1.245 g (4.0 mmol) ethyl-2-diazo-4- / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolane) -30 2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoate in 10 ml of benzene until the starting material was completely reacted (this required about 0.03 g of rhodium salt). The reaction mixture was filtered through Celite cotton and the filtrate was evaporated to dryness. The residue crystallized after some time. 1.13 g (100%) of the desired compound are obtained; mp: 109 ° C.

IR (KBr): 1750, 1735 cm”1.IR (KBr): 1750, 1735 cm -1.

1H-NMR: δ = 1,30 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (s, 3H), 2,41 (dd, 1H, jr = 19,5 Hz, J . = 7,5 Hz), 2,90 (dd, 1H, ^ClU V Xv J = 19,5 Hz, Jvlc - 7,0 Hz), 3,43 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8205066 • « - 7 - 3,97-4,20 (m, 5H), 4,24 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 4,63 (t, 1H, J = 0,6 Hz) ppm.1 H NMR: δ = 1.30 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (s, 3H), 2.41 (dd, 1H, yr = 19.5 Hz, J. = 7 , 5 Hz), 2.90 (dd, 1H, ^ ClU V Xv J = 19.5 Hz, Jvlc - 7.0 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8205066 • 7 - 3.97-4.20 (m, 5H), 4.24 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 4.63 (t, 1H, J = 0.6 Hz) ppm.

De uitgangsstof kan als volgt worden bereid uit een verbinding met een 2,4-dimethoxybenzylbeschermgroep: 5 a) een mengsel van 109,8 g (0,66 mol) 2,4-dimethoxy- benzaldehyde, 72 ml (0,66 mol) benzylamine en 660 ml methanol werd gedurende 20 min bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen uit de suspensie. De oplossing werd gekoeld met ijswater en 13,2 g (0,33 mol) na-10 triumboorhydride werd eraan toegevoegd in kleine porties.The starting material can be prepared from a compound having a 2,4-dimethoxybenzyl protecting group as follows: 5 a) a mixture of 109.8 g (0.66 mol) of 2,4-dimethoxybenzaldehyde, 72 ml (0.66 mol) benzylamine and 660 ml of methanol were stirred at room temperature for 20 min to obtain a clear solution from the suspension. The solution was cooled with ice water and 13.2 g (0.33 mol) of Na-10 borohydride was added in small portions.

De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (Kieselgel G volgens Stahl? ontwikkelings-oplosmidde: een 9:1 mengsel van benzeen en aceton), en aan het eind van de reactie werd het mengsel onder vacuum droogge-15 dampt. Het residu werd vermengd met 300 ml water en het waterige mengsel werd geëxtraheerd met porties ether van 500 ml, 200 ml, respectievelijk 200 ml. De etheroplossingen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd, en daarop werden 112 ml (0,66 mol) diethylbroommalonaat en 20 93 ml (0,66 mol) triethylamine toegevoegd aan het filtraat.The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (Kieselgel G according to Stahl ™ development solvent: a 9: 1 mixture of benzene and acetone), and at the end of the reaction the mixture was evaporated to dryness under vacuum . The residue was mixed with 300 ml of water and the aqueous mixture was extracted with 500 ml, 200 ml and 200 ml portions of ether, respectively. The ether solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered, and 112 ml (0.66 mol) of diethyl bromomalonate and 93 ml (0.66 mol) of triethylamine were added to the filtrate.

Het reactiemengsel werd gedurende 2-3 d bij kamertemperatuur geroerd. Het afgescheiden triethylammoniuiiibromide werd af gefiltreerd en gewassen met ether. De moederloog werd droogge-dampt en het residu werd herkristalliseerd uit 150 ml ethanol.The reaction mixture was stirred at room temperature for 2-3 d. The separated triethylammonium bromide was filtered off and washed with ether. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from 150 ml of ethanol.

25 De verkregen 210 g ruw product werd opnieuw herkristalliseerd uit 400 ml ethanol onder oplevering van 197 g (72%) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat? sm.p.: 62-63°C (ethanol).The resulting 210 g of crude product was recrystallized from 400 ml of ethanol to yield 197 g (72%) of diethyl N-benzyl N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate? m.p .: 62-63 ° C (ethanol).

IR (KBr): 1750/1725 cm”1, d.IR (KBr): 1750/1725 cm -1, d.

30 b) Onder atmosferische druk werd 61,7 g (0,149 mol) diethyl-N-benzyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)aminomalonaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt a), gehydrogeneerd in 500 ml ethanol in aanwezigheid van ca. 20 g palladium-op-koolstof-katalysator. De katalysator werd afgefiltreerd en 35 het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 47,1 g(97%) diethyl(2,4~dimethoxybenzylamino)malonaat. Het product kon worden omgezet in zijn hydrochloride door reactie met chloor-waterstofzuur. Het hydrochloride smolt bij 122-124°C na her-kristallisatie uit ethylacetaat.B) Under atmospheric pressure, 61.7 g (0.149 mol) diethyl-N-benzyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) aminomalonate, prepared as described under point a) above, was hydrogenated in 500 ml of ethanol in the presence of ca 20 g palladium-on-carbon catalyst. The catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. 47.1 g (97%) of diethyl (2,4-dimethoxybenzylamino) malonate were obtained. The product could be converted to its hydrochloride by reaction with hydrochloric acid. The hydrochloride melted at 122-124 ° C after recrystallization from ethyl acetate.

8205066 - 8 -8205066 - 8 -

Analyse: berekend voor ci6H24ClN06 (361/82): C: 53/11%/ H: 6,69%, Cl: 9,80%, N: 3,87%; gevonden: C: 52,51%, H: 6,77%, Cl: 10,30%, N: 4,09%.Analysis: Calculated for C 16 H 24 ClNO 6 (361/82): C: 53/11% / H: 6.69%, Cl: 9.80%, N: 3.87%; found: C: 52.51%, H: 6.77%, Cl: 10.30%, N: 4.09%.

5 IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm"1.IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm -1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (t, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,21 (q, 4H), 6,20 (s, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, 1H), 7,7 (breed s, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.3 (t, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.21 (q, 4H), 6.20 (s .2H), 6.4-6.6 (m, 2H) + 7.3-7.55 (m, 1H), 7.7 (broad s, 1H) ppm.

c) Een mengsel van 39,6 g (0,122 mol) diethyl(2,4-10 dimethoxybenzylamino)malonaat bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 80 ml ijsazijn en 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit.c) A mixture of 39.6 g (0.122 mol) diethyl (2.4-10 dimethoxybenzylamino) malonate prepared as described under point b) above, 80 ml glacial acetic acid and 12.3 g (11.2 ml, 0.146 mol) diketene was heated to boiling for 0.5 h.

De ijsazijn werd onder vacuum boven een waterbad afgedestilleerd en het olieachtige residu werd fijngewreven onder 15 150 ml water. De verkregen kristallijne stof werd opgelost in 60 ml ethylacetaat en neergeslagen door toevoeging van petroleumether. Verkregen werd 29,6 g (60%) diethyl-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-hydroxy-3-methyl-5- oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylaat en/of zijn tautomeer; sm.p.: 106-107°C.The glacial acetic acid was distilled off under vacuum over a water bath and the oily residue was triturated under 150 ml of water. The crystalline substance obtained was dissolved in 60 ml of ethyl acetate and precipitated by adding petroleum ether. 29.6 g (60%) of diethyl-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylate and / or its tautomer were obtained; mp .: 106-107 ° C.

20 Analyse: berekend voor C20H27NO8 (409,43) : C: 58,67%, H: 6,65%, N: 3,42%; gevonden: C: 58,79%, H: 6,33%, N: 3,34%.Analysis: Calculated for C20 H27 NO8 (409.43): C: 58.67%, H: 6.65%, N: 3.42%; found: C: 58.79%, H: 6.33%, N: 3.34%.

IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm”1 25 1H-NMR (CDC13): δ = 1,1 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,52 (s, ^ 3H) , 2,8 (<0,1H), 2,65 (breed s, 2H), 3,75 (s, 6H) , 3,8-415 (m, 4H), 6,7 (breed s, 2H), 6,25-6,45 (m) + 7,0-7,25 (m, 3H) ppm.IR (KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740, sh), 1710 cm -1 1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.1 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.52 (s, ^ 3H), 2.8 (<0.1H), 2.65 (broad s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.8-415 (m, 4H), 6.7 (broad s, 2H), 6.25-6.45 (m) + 7.0-7.25 (m, 3H) ppm.

d) In 50 ml droge ether werd 20,5 g (50 mmol) van het 30 product bereid als onder bovenstaand punt c) gesuspendeerd en een oplossing van 3,45 g (150 mmol) metallisch natrium in 100 ml droge ethanol alsmede een oplossing van 12,7 g (50 mmol) jodium in 150 ml droge ether werden tegelijkertijd uit twee druppeltrechters toegevoegd aan de heftig geroerde sus-35 pensie, waarbij werd gekoeld met ijswater. Daarna werd 5 g natriumwaterstofsulfiet opgelost in 200 ml van een verzadigde waterige natriumchlorideoplossing, toegevoegd aan het geroerde mengsel. Het mengsel werd in een scheidtrechter gebracht en 60 ml water werd toegevoegd om de afgescheiden an-40 organische zouten weer op te lossen. De organische fase werd 8205066 - 9 - verwijderd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het olieachtige residu, met een gewicht van 18,5 g werd gekristalliseerd uit 30 ml 2-propa-nol. Verkregen werd 10,9 g (54%) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-5 dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azetidinedicarboxylaat; sm.p.: 84-85°C (2-propanol).d) 20.5 g (50 mmol) of the product prepared as under c) above were suspended in 50 ml of dry ether and a solution of 3.45 g (150 mmol) of metallic sodium in 100 ml of dry ethanol and a solution 12.7 g (50 mmol) of iodine in 150 ml of dry ether were simultaneously added from two dropping funnels to the vigorously stirred suspension, cooling with ice water. Then 5 g of sodium hydrogen sulfite was dissolved in 200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, added to the stirred mixture. The mixture was placed in a separatory funnel and 60 ml of water was added to redissolve the separated in-40 organic salts. The organic phase was removed 8205066-9, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated. The oily residue, weighing 18.5 g, was crystallized from 30 ml of 2-propanol. 10.9 g (54%) of diethyl-3-acetyl-1- (2,4-5 dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azetidine dicarboxylate were obtained; mp: 84-85 ° C (2-propanol).

Analyse: berekend voor C2qH25N08 (407,41): C: 58,96%, H: 6,19%, N: 3,44%; 10 gevonden: C: 58,99%, H: 6,04%, N: 3,57%.Analysis: Calculated for C 22 H 25 NO 8 (407.41): C: 58.96%, H: 6.19%, N: 3.44%; Found: C: 58.99%, H: 6.04%, N: 3.57%.

1H-NMR (CDC13): 6 = 1,12 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 3,8-3,4 (m, 4H), 4,53 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,69 (s, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): 6 = 1.12 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.8-3 .4 (m, 4H), 4.53 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.3-6.4 (m, 2H) + 7, 07 (d, 1H) ppm.

e) Druppegewijs werd 179 ml (206 g, 1,452 mol) borium-15 trifluoridediethyletheraat toegevoegd aan een heftig geroerde oplossing van 179 g (0,484 mol) diethyl-3-acetyl-l-(2,4-di-methoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat en 107 ml (120 g, 1,936 mol) ethyleenglycol in 500 ml droog dioxaan, waarbij werd gekoeld met ijswater. Het reactiemengsel liet 20 men gedurende een dag bij kamertemperatuur staan, gedurende welke periode het mengsel af en toe werd geroerd. Daarna werd langzaam 415 g (1,452 mol) Na2CO3,10H2° onder koeling met ijswater toegevoegd aan het geroerde mengsel en het zo verkregen mengsel werd nog gedurende 15 min geroerd. Daarna 25 werden 1 1 ether en 1 1 water toegevoegd en werden de fasen van elkaar gescheiden. De waterfase werd tweemaal geschud met 500 ml diethylether. De etherfase werd gedroogd boven magnesiumsulf aat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.e) 179 ml (206 g, 1.452 mol) boron-15-trifluoride diethyl etherate was added dropwise to a vigorously stirred solution of 179 g (0.484 mol) diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4- oxo-2,2-azethidine dicarboxylate and 107 ml (120 g, 1.936 mol) ethylene glycol in 500 ml dry dioxane, cooled with ice water. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for a day, during which time the mixture was stirred occasionally. Thereafter, 415 g (1.452 mole) of Na2CO3.10H2 ° was added slowly to the stirred mixture under cooling with ice water and the mixture thus obtained was stirred for an additional 15 min. Then 1 liter of ether and 1 liter of water were added and the phases were separated. The water phase was shaken twice with 500 ml diethyl ether. The ether phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness.

Aan het residu werden 33,9 g (0,58 mol) natriumchloride, 30 17,4 ml (0,968 mol) water en 220 ml dimethylsulfoxide toege voegd en het mengsel werd op een oliebad bij 180°C geroerd.33.9 g (0.58 mol) of sodium chloride, 17.4 ml (0.968 mol) of water and 220 ml of dimethyl sulfoxide were added to the residue and the mixture was stirred at 180 ° C on an oil bath.

De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplosmiddel: een 6:4-mengsel van benzeen en 35 ethylacetaat). Aan het eind van de reactie, dat wil zeggen na ca. 15 h werd het mengsel uitgegoten in 1100 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en het verkregen mengsel werd geschud met 1000 ml en daarop met 500 ml diethylether.The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solvent: a 6: 4 mixture of benzene and ethyl acetate). At the end of the reaction, i.e. after about 15 h, the mixture was poured into 1100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and the resulting mixture was shaken with 1000 ml and then with 500 ml of diethyl ether.

De etheroplossingen werden samengevoegd, ontkleurd met kool- 8205066 - 9α- stof, gedroogd boven magnesiumsulfaat en het filtraat werd tot een eindvolume van ca. 200 ml ingedampt. Deze geconcentreerde oplossing werd gekoeld met ijswater onder oplevering van 59 g (35%) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat; sm.p.j 95°C.The ether solutions were combined, decolorized with carbon 8205066-9α, dried over magnesium sulfate and the filtrate was evaporated to a final volume of about 200 ml. This concentrated solution was cooled with ice water to give 59 g (35%) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4 oxo-2-azethidine carboxylate; mp 95 ° C.

f) Een mengsel van 0,5 g (1,2 mmol) diethyl-3-acetyl- 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt d), 3 ml droog 10 tetrahydrofuraan en 0,53 g (3,6 mmol) mercaptoethanol werd gedurende 4 h tot koken verhit en daarop werden 10 ml water en 10 ml chloroform aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met 5% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesium-15 sulfaat, gefiltreerd, en het product werd uit het filtraat afgescheiden door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kiegelgel 60 ^154+355' ontwikkelingsoplos-middel: een 8:2-mengsel van tolueen en aceton). Verkregen werd 0,30 g (53%) diethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- m 20 methyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-OXO-2,2-azethidinedicarboxylaat.f) A mixture of 0.5 g (1.2 mmol) diethyl-3-acetyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate, prepared as described under point d) above, 3 ml of dry tetrahydrofuran and 0.53 g (3.6 mmol) of mercaptoethanol were heated to boiling for 4 h and then 10 ml of water and 10 ml of chloroform were added to the reaction mixture. The organic phase was separated, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium 15 sulfate, filtered, and the product was separated from the filtrate by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kiegelgel 60 ^ 154 + 355 'developing solvent). : an 8: 2 mixture of toluene and acetone). 0.30 g (53%) of diethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-m 2 methyl-1,3-oxathiolan-2-yl) -4-OXO-2,2- were obtained azethidine dicarboxylate.

1H-NMR (CDC13): δ = 0,8-1,55 (m, 6H), 1,72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 0.8-1.55 (m, 6H), 1.72 + 1.77 (d, 3H), 2.9-3.4 (m, 2H), 3, 75 (s, 6H), 4.0-5.0 (m, 9H), 6.4 (m, 2H) + 7.1 (d, 1H) ppm.

g) Een oplossing van 5,21 g (0,130 mol) natrium-25 hydroxide in 60 ml water werd toegevoegd aan een suspensie van 41,2 g (0,109 mol) trans-ethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinecarboxylaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt e) in 50 ml ethanol, waarbij werd geroerd en gekoeld met ijswater, en 30 het roeren werd voortgezet totdat een heldere oplossing was verkregen (ca. 20 min). Daarop werd 100 ml water toegevoegd aan de oplossing en werd het mengsel geschud met 100 ml ether. De waterfase werd aangezuurd tot pH * 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop snel geschud met 100 ml en tweemaal met 35 50 ml dichloormethaan. De dichloormethaanoplossingen werden samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van tolueen en petroleum-ether onder oplevering van 35 g (92%) trans-l-(2,4-dimethoxy- 8205066 - ίο - benzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidine-carbonzuur; sm.p.: 117-118°C (tolueen).g) A solution of 5.21 g (0.130 mole) of sodium 25 hydroxide in 60 ml of water was added to a suspension of 41.2 g (0.109 mole) of trans-ethyl-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3 - (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylate, prepared as described under point e) above in 50 ml ethanol, stirring and cooling with ice water, and stirring continued until a clear solution was obtained (ca. 20 min). 100 ml of water was then added to the solution and the mixture was shaken with 100 ml of ether. The aqueous phase was acidified to pH * 1 with concentrated hydrochloric acid and then quickly shaken with 100 ml and twice with 50 ml of dichloromethane. The dichloromethane solutions were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from a mixture of toluene and petroleum ether to yield 35 g (92%) of trans-1- (2,4-dimethoxy-8205066-benzyl) -3- (2-methyl-1). 3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid; mp: 117-118 ° C (toluene).

Analyse: berekend voor ci7H2iN07 (351,35): 5 C: 58,11%, H: 6,03%, N: 3,99%; gevonden: C: 58,17%, H: 6,30%, N: 4,24%.Analysis: Calculated for C 17 H 21 NO 7 (351.35): C: 58.11%, H: 6.03%, N: 3.99%; found: C: 58.17%, H: 6.30%, N: 4.24%.

IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm"1.IR (KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720cm -1.

1H-NMR (CDC13): δ * 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 10 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7,58 (breed s, 1H) ppm.1 H NMR (CDCl3): δ * 1.39 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H ), 3.86 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 10 3.96 (m, 4H), 4.21 + 4.56 (d, 2H, JAB = 15 Hz), 6.44 ( m, 2H) + 7.15 (d, 1H, J - 10 Hz), 7.58 (broad s, 1H) ppm.

h) Triethylamine werd in een hoeveelheid van 7,3 ml (52,5 mmol) toegevoegd aan een oplossing van 17,6 g(50 mmol) trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan~2-yl)- 15 4-oxo-2-azethidinecarbonzuur bereid als beschreven onder bovenstaand punt g) in 150 ml droog tetrahydrofuraan, en daarop werd 5,0 ml (52,5 mmol) ethylchloorformiaat onder koeling met ijs aan het mengsel toegevoegd. Het mengsel werd gekoeld tot -15°C, gedurende 20 min bij deze temperatuur ge-20 roerd en het afgescheiden triethylarainezout werd bij dezelfde temperatuur onder argonatmosfeer afgefiltreerd. Een oplossing van 150 mmol diazomethaan in 230 ml koude diethylether werd aan het filtraat toegevoegd. Het mengsel werd geroerd, opgewarmd tot kamertemperatuur en na roeren gedurende 2 h werd 25 het drooggedampt. Het bruine, dikke residu werd opgelost in 20 ml benzeen en het product werd afgescheiden door kolom-chromatografie (adsorptiemiddel: 150 g Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 12,0 g (64%) trans-4-(diazoacetyl)-30 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2- azethidinon.h) Triethylamine in an amount of 7.3 ml (52.5 mmol) was added to a solution of 17.6 g (50 mmol) trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -15 4-oxo-2-azethidine carboxylic acid prepared as described under point g) above in 150 ml of dry tetrahydrofuran, and 5.0 ml (52.5 mmol) of ethyl chloroformate was then cooled with ice added to the mixture. The mixture was cooled to -15 ° C, stirred at this temperature for 20 min, and the separated triethylaraine salt was filtered at the same temperature under argon atmosphere. A solution of 150 mmol of diazomethane in 230 ml of cold diethyl ether was added to the filtrate. The mixture was stirred, warmed to room temperature and after stirring for 2 h, it was evaporated to dryness. The brown thick residue was dissolved in 20 ml of benzene and the product was separated by column chromatography (adsorbent: 150 g Kieselgel 60.0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone). 12.0 g (64%) of trans-4- (diazoacetyl) -30 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2-azethidinone were obtained .

IR (KBr): 2900,2110, 1760 cm"1.IR (KBr): 2900.2110, 1760cm -1.

Analyse: berekend voor Ci8H21N3°6 (375,37): C: 57,59%, H:5,64%; 35 gevonden: C: 57,78%, H: 5,39%.Analysis: Calculated for C 18 H 21 N 3 ° 6 (375.37): C: 57.59%, H: 5.64%; Found: C: 57.78%, H: 5.39%.

i) Een mengsel van 2,25 g (6 mmol) trans-4-(diazoacetyl) -1- (2 , 4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azethidinon, bereid als bovenbeschreven onder punt h), 100 ml peroxidevrij tetrahydrofuraan en 50 ml water werd ge- 40 durende 4 h onder argonatmosfeer bestraald met een hoge-druk- 8205066 - 11 - -kwiklamp (HPK 125), ondergedompeld in het uit pyrex-glas vervaardigde reactievat» De oplossing werd daarop onder vacuum ingedampt tot een eindvolume van 50 ml, en het concentraat werd met water verdund tot 130 ml. Aan het waterige mengsel 5 werd 2,4 ml van een 10% waterige natriumhydroxideoplossing toegevoegd en het alkalische mengsel werd driemaal gewassen met 20 ml dichloormethaan. Daarna werd de waterige fase aangezuurd tot pH = 2 met geconcentreerd zoutzuur. De zure oplossing werd driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan, de 10 extracten werden samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ether. Verkregen werd 1,82 g (83%) /trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2—yl)—4—oxo—2—azethidinyl/azijnzuur; sm.p.: 124°C (ether).i) A mixture of 2.25 g (6 mmol) trans-4- (diazoacetyl) -1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2 azethidinone, prepared as described under point h), 100 ml of peroxide-free tetrahydrofuran and 50 ml of water were irradiated for 40 hours under argon atmosphere with a high pressure 8205066-11 mercury lamp (HPK 125) immersed in the pyrex glass manufactured reaction vessel »The solution was then evaporated in vacuo to a final volume of 50 ml, and the concentrate was diluted to 130 ml with water. 2.4 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous mixture and the alkaline mixture was washed three times with 20 ml of dichloromethane. The aqueous phase was then acidified to pH = 2 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with 20 ml of dichloromethane, the extracts were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was crystallized from ether. 1.82 g (83%) / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl / acetic acid was obtained ; mp: 124 ° C (ether).

15 Analyse: berekend voor c^gH23N07 (365,37): C: 59,17%, H: 6,34%, N: 3,83%; gevonden: C: 59,22%, H: 6,49%, N: 4,07%.Analysis: Calculated for C 25 H 23 NO 7 (365.37): C: 59.17%, H: 6.34%, N: 3.83%; found: C: 59.22%, H: 6.49%, N: 4.07%.

IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm"1.IR (KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm -1.

20 j) Aan een oplossing van 0,730 g (2 mmol) /trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azethidinyl/azijnzuur, bereid als beschreven onder bovenstaand punt i), in 10 ml droog tetrahydrofuraan, werd 0,364 g (2,2 mmol) 98% carbonyldiimidazool toegevoegd en het mengsel 25 werd gedurende 20 min geroerd. Aan de oplossing werd 0,315 g (2,2 mmol) magnesiumethylmalonaat toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 h voortgezet. Het reactiemengsel werd drooggedampt, het residu werd geschud met 40 ml dichloormethaan en 40 ml 0,5 n waterige chloorwaterstofzuuroplossing, en de twee 30 fasen werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, tweemaal gewassen met 10 ml van een 3% waterige natriumcarbonaatoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 35 0,41 g (47%) ethyl-trans-4-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butano- aat.20 j) To a solution of 0.730 g (2 mmol) / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2 Azethidinyl / acetic acid, prepared as described under point i), in 10 ml of dry tetrahydrofuran, 0.364 g (2.2 mmol) of 98% carbonyldiimidazole was added and the mixture was stirred for 20 min. 0.315 g (2.2 mmol) of magnesium ethyl malonate was added to the solution and stirring was continued for 2 h. The reaction mixture was evaporated to dryness, the residue was shaken with 40 ml of dichloromethane and 40 ml of 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, and the two phases were separated. The water phase was extracted with 20 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, washed twice with 10 ml of a 3% aqueous sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate evaporated to dryness. 35.41 g (47%) of ethyl-trans-4- / T- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo- 2-azethidinyl-7-3-oxo-butanoate.

IR (film): 1750, 1740, 1720 cm"1.IR (film): 1750, 1740, 1720 cm -1.

1H-NMR (CDC13): <5 = 1,26 (t, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,2-40 3,3 (m, 5H), 3,65-4,45 (m, 14H), 6,25-6,6 en 7,05-7,25 (m, 8205066 - 12 - 3H) ppm.1 H NMR (CDCl 3): <5 = 1.26 (t, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.2-40 3.3 (m, 5H), 3.65-4.45 ( m, 14H), 6.25-6.6 and 7.05-7.25 (m, 8205066-12-3H) ppm.

k) Onder ijskoeling werden 0,69 ml (5,0 mmol) tri-ethylamine en 0,986 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een oplossing van 2,177 g (5,0 mmol) ethyl-trans-4-/T-(2,4- 5 dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-aze-thidinyl7"3-oxo-butanoaat,bereid als bovenbeschreven punt j), in 15 ml droog acetonitril. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd en gedurende deze periode liet men de oplossing tot kamertemperatuur komen. De oplossing werd drooggedampt en 10 het residu werd verder verwerkt door kolomchromatografie (ad-sorptiemiddelί Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemid-del: een l:3-mengsel van benzeen en aceton). Verkregen werd 1,41 g (61%) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-15 butanoaat.k) Under ice cooling, 0.69ml (5.0mmol) triethylamine and 0.986g (5.0mmol) tosylazide were added to a solution of 2.177g (5.0mmol) ethyl-trans-4- / T- (2,4-5 dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-aze-thidinyl7 "3-oxo-butanoate, prepared as described above j), in 15 ml dry acetonitrile The solution was stirred for 3 h and during this period the solution was allowed to come to room temperature The solution was evaporated to dryness and the residue was further processed by column chromatography (adsorbent Kieselgel 60,0 = 0.063-0.200) mm, eluent: a 1: 3 mixture of benzene and acetone) 1.41 g (61%) of ethyl-2-diazo-4-trans- / T- (2,4-dimethoxybenzyl) -3 was obtained - (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-7-oxo-15-butanoate.

l) Aan een oplossing van 2,340 g (5,0 mmol) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt k), in 30 ml acetonitril 20 werden 5,4 g (20 mmol) kaliumperoxydisulfaat (K2S20g), 7,2 g (40 mmol) dinatriumwaterstoffosfaatmonohydraat (Na2HP0^.H20) en 18 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 h tot koken verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, gefiltreerd en de twee fasen van het filtraat werden van elkaar 25 gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd verder verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, 30 elutiemiddel: een 7:3-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,56 g (36%) ethyl-2-diazo-4-trans-/J-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat.l) To a solution of 2.340 g (5.0 mmol) of ethyl-2-diazo-4-trans- / T- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-di-oxolane) 2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7 "3-oxo-butanoate, prepared as described under point k) above, in 30 ml of acetonitrile 20, 5.4 g (20 mmol) of potassium peroxydisulfate (K2S20g), 7.2 g (40 mmol) disodium hydrogen phosphate monohydrate (Na 2 HPO 4 .H 2 O) and 18 ml water were added and the mixture was heated to boiling for 10 h. The reaction mixture was cooled, filtered and the two phases of the filtrate separated. The water phase was extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was further processed by column chromatography (adsorbent: Kieselgel 60.0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 3 mixture of benzene and acetone) to yield 0.56 g (36%) ethyl 2-diazo -4-trans- / J- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl / -3-oxo-butanoate.

IR (film): 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm"1.IR (film): 3280, 2160, 1760, 1720, 1640 cm -1.

m) Het onder bovenstaand punt k) verkregen product 35 kan ook worden bereid volgens methode B) van de uitvinding:m) The product 35 obtained under point k) above can also be prepared according to method B) of the invention:

Een druppel dimethylformamide en 0,37 ml (5,0 mmol) thionylchloride werden toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,830 g (5,0 mmol) /trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, be-40 reid als beschreven onder bovenstaand punt i), in 10 ml di- .A drop of dimethylformamide and 0.37ml (5.0mmol) thionyl chloride was added to a stirred solution of 1.830g (5.0mmol) / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid, prepared as described under point i) above, in 10 ml of di-.

8205066 j - 13 - chloormethaan, terwijl met ijs werd gekoeld. Daarna werd 1,7 ml ethyldiazoacetaat toegevoegd aan het mengsel, en werd het mengsel gedurende 24 h bij kamertemperatuur geroerd. De donkere oplossing werd drooggedampt en het residu werd ver-5 der verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kie-selgel 60, 0 = 0,063-0,2-0 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,17 g (7,3%) ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat.8205066 j-13-chloromethane while cooling with ice. Then 1.7 ml of ethyl diazoacetate was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The dark solution was evaporated to dryness and the residue was further processed by column chromatography (adsorbent: Kie-selgel 60,0 = 0.063-0.2-0 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone) to give of 0.17 g (7.3%) ethyl-2-diazo-4-trans- / T- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) - 4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoate.

10 IR (film): 2160, 1750, 1720, 1640 cm"1.IR (film): 2160, 1750, 1720, 1640 cm -1.

De uitgangsstof van voorbeeld I kan ook worden bereid uit een verbinding waarin R' een 4-methoxyfenylgroep is: A) Een mengsel van 24,6 g (0,2 mol) 4-methoxyaniline en 23,9 g(17 ml, 0,1 mol) diethylbroommalonaat werd gedurende 15 2d bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen massa werd met 100 ml diethylether fijngewreven, het afgescheiden 4-methoxy-anisidinehydrobromide werd afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid diethylether. De moederloog werd drooggedampt en het residu werd gekristalliseerd uit verdund azijn- 9 20 zuur. Verkregen werd 13,2 g (47%) diethyl(4-methoxyanilino)-malonaat; sm.p.: 64-65°C (ethanol).The starting material of Example I can also be prepared from a compound in which R 'is a 4-methoxyphenyl group: A) A mixture of 24.6 g (0.2 mole) of 4-methoxyaniline and 23.9 g (17 ml, 0, 1 mol) diethyl bromomalonate was stirred at room temperature for 2d. The resulting mass was triturated with 100 ml of diethyl ether, the separated 4-methoxy-anisidine hydrobromide was filtered off and washed with a small amount of diethyl ether. The mother liquor was evaporated to dryness and the residue was crystallized from dilute acetic acid. 13.2 g (47%) of diethyl (4-methoxyanilino) malonate were obtained; mp .: 64-65 ° C (ethanol).

Analyse: berekend voor ci4Hi9N05 (281,31): C: 59,77%, H: 6,81%, N: 4,99%; 25 gevonden: C: 59,99%, H: 6,97%, N: 5,25%.Analysis: Calculated for C 14 H 9 NO 5 (281.31): C: 59.77%, H: 6.81%, N: 4.99%; Found: C: 59.99%, H: 6.97%, N: 5.25%.

IR (KBr): 3300, 1775, 1725 cm"1.IR (KBr): 3300, 1775, 1725cm -1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,23 (t, 6H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 3H), 4,2 (q, 4H, J = 7,2 Hz), 4,62 (s, 1H), 4,1-4,5 (breed s, 1H), 6,55 (2H) + 6,73 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.23 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.2 (q, 4H, J = 7.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.1-4.5 (broad s, 1H), 6.55 (2H) + 6.73 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

30 B) Een mengsel van 11,2 g (0,04 mol) diethyl-(4- methoxyanilino)malonaat , bereid als beschreven als bovenstaand punt A), 15 ml geconcentreerd azijnzuur en 4 g (3,7 ml, 0,048 mol) diketeen werd gedurende 0,5 h tot koken verhit. De oplossing werd onder vacuum drooggedampt, het olieachtige 35 residu werd fijngewreven onder diethylether en de vaste stof werd afgefiltreerd. Verkregen werd 10,5 g(72%) diethyl-1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylaat en/of zijn tautomeer; sm.p.: 136-137°C (ethyl-acetaat).B) A mixture of 11.2 g (0.04 mol) diethyl- (4-methoxyanilino) malonate, prepared as described above point A), 15 ml of concentrated acetic acid and 4 g (3.7 ml, 0.048 mol) diketene was heated to boiling for 0.5 h. The solution was evaporated in vacuo, the oily residue triturated under diethyl ether and the solid filtered off. 10.5 g (72%) of diethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedi-carboxylate and / or its tautomer were obtained; m.p .: 136-137 ° C (ethyl acetate).

3205066 '-------------------- ^ ........... ...........3205066 '-------------------- ^ ........... ...........

- 14 -- 14 -

Analyse: berekend voor: ci8H23N07 (365,38): C: 59,17%, H: 6,39%, N: 3,83%; gevonden: C: 58,98%, H: 6,90%, N: 4,04%.Analysis: Calculated for: C18 H23 NO7 (365.38): C: 59.17%, H: 6.39%, N: 3.83%; found: C: 58.98%, H: 6.90%, N: 4.04%.

5 IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm”1.IR (KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm -1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,07 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,76 (S, 3H), 4,1 (q, 2H, J * 7,2 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 6,7 (2H) + 7,0 (2H, AA1 BB', J * 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (S, 3H), 4.1 (q, 2H, J * 7.2 Hz), 4.27 (q, 2H , J = 7.2 Hz), 6.7 (2H) + 7.0 (2H, AA1 BB ', J * 9 Hz) ppm.

10 C) In 50 ml droge diethylether werd 9,1 g (0,025 mol) d iethy1-1-(4-methoxyfeny1)-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylaat bereid als beschreven onder bovenstaand punt B) gesuspendeerd en een oplossing van 1,72 g metallisch natrium in 30 ml droge ethanol alsmede een oplos-15 sing van 6,35 g (0,025 mol) jodium in 50 ml droge diethylether werden tegelijkertijd onder heftig roeren en koeling met ijs in de suspensie gedruppeld. Daarna werd het mengsel uitgegoten in 100 ml verzadigde waterige natriumchlorideop-lossing en werden 2 g natriumwaterstofsulfiet en 2 ml ijs-20 azijn toegevoegd. De etherfase werd afgescheiden en de waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De etherfasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd fijngewreven onder 2-propanol onder 25 oplevering van 6,2 g (68%) kristallijn diethyl-3-acetyl-l-(4-methoxyfeny1)-4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat; sm.p.: 70-71°C (ethanol).C) In 50 ml of dry diethyl ether, 9.1 g (0.025 mol) of diethy1-1- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate was prepared as described below point B) and a solution of 1.72 g of metallic sodium in 30 ml of dry ethanol as well as a solution of 6.35 g (0.025 mole) of iodine in 50 ml of dry diethyl ether were simultaneously stirred and cooled with ice in the suspension is dropped. The mixture was then poured into 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and 2 g of sodium hydrogen sulfite and 2 ml of ice-20 vinegar were added. The ether phase was separated and the water phase was extracted three times with 50 ml diethyl ether. The ether phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated under 2-propanol to give 6.2 g (68%) of crystalline diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2-azethidine dicarboxylate; m.p .: 70-71 ° C (ethanol).

Analyse: berekend voor ciqH21N07 (363,38): 30 C: 59,50%, H: 5,82%, N: 3,85%; gevonden: C: 59,04%, H: 5,84%, N: 4,08%.Analysis: Calculated for C 11 H 21 NO 7 (363.38): C: 59.50%, H: 5.82%, N: 3.85%; found: C: 59.04%, H: 5.84%, N: 4.08%.

IR (KBr): 1760, 1735, 1720 cm"1.IR (KBr): 1760, 1735, 1720cm -1.

1H-NMR (CDC13): * = 1,20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 ((t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,33 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,17 (q, 35 2H, J = 7,2 Hz), 4,19 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 4,7 (s, 1H), 6,7 (2H) + 7,31 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): * = 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22 ((t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.7 (s, 1H ), 6.7 (2H) + 7.31 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz) ppm.

D) In 20 ml droog dioxaan en 4,1 g (3,75 ml, 0,066 mol) ethyleenglycol werd 6 g (0,0165 mol) diethyl-3-acetyl- 1-(4-methoxyfenyl)-4-ΟΧΟ-2,2-azethidinedicarboxylaat, bereid 40 als beschreven onder bovenstaand punt C) opgelost. Druppelge- 8205066 - 15 - wijs werd 7,1 g (6,3 ml, 0,05 mol) boriumtrifluoridediethyl-etheraatcomplex toegevoegd onder koeling aan de geroerde oplossing en het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 h op kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd alkalisch ge-5 maakt met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbonaatoplos-sing, waarna 100 ml water werd toegevoegd en het mengsel driemaal geëxtraheerd werd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsul-faat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het 10 olieachtige residu werd fijngewreven onder diethylether onder oplevering van 6 g (89%) kristallijn diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2,2-azethidinedicar-boxylaat; sm.p.: 82-83°C (ethanol).D) In 20 ml of dry dioxane and 4.1 g (3.75 ml, 0.066 mol) of ethylene glycol, 6 g (0.0165 mol) of diethyl-3-acetyl-1- (4-methoxyphenyl) -4-ΟΧΟ-2 2-azethidine dicarboxylate, prepared 40 as described under point C) above, dissolved. 7.1 g (6.3 ml, 0.05 mol) boron trifluoride diethyl etherate complex was added dropwise 8205066 - 15 with cooling to the stirred solution and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 2 h. The solution was made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, then 100 ml of water was added and the mixture was extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was triturated under diethyl ether to give 6 g (89%) of crystalline diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo- 2,2-azethidine dicar boxylate; m.p .: 82-83 ° C (ethanol).

Analyse: 15 berekend voor C2oH25N08 (407,43): C: 58,96%, H: 6,18%, N: 3,44%; gevonden: C: 58,70%, H: 5,68%, N: 3,63%.Analysis: Calculated for C 20 H 25 NO 8 (407.43): C: 58.96%, H: 6.18%, N: 3.44%; found: C: 58.70%, H: 5.68%, N: 3.63%.

IR (KBr): 1740 cm 1 (breed).IR (KBr): 1740 cm-1 (wide).

1H-NMR (CDClg): δ = 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 20 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (m, 4H), 4,2 (m, 5H), 6,67 (2H) + 7,34 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H-NMR (CDClg): δ = 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.5 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.2 (m, 5H), 6.67 (2H) + 7.34 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz ) ppm.

E) In 20 ml dimethylsulfoxide werd 11 g (0,0245 mol) diethyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)- 4-oxo-2,2-azethidinedicarboxylaat opgelost, 1,72 g (0,0295 25 mol) natriumchloride en 0,9 ml (0,049 mol) water werden toegevoegd en het' mengsel werd bij 175°C geroerd totdat volledige reactie was verkregen. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl; ontwikkelingsoplossing: een 6:4-30 mengsel van benzeen en ethylacetaat.E) 11 g (0.0245 mol) of diethyl-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2,2 in 20 ml of dimethyl sulfoxide Azethidine dicarboxylate dissolved, 1.72 g (0.0295 mole) of sodium chloride and 0.9 ml (0.049 mole) of water were added and the mixture was stirred at 175 ° C until complete reaction was obtained. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl; developing solution: a 6: 4-30 mixture of benzene and ethyl acetate.

Het mengsel werd gekoeld, uitgegoten in 150 ml verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en driemaal geëxtraheerd met 50 ml diethylether. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en 35 het filtraat werd drooggedampt. Het verkregen olieachtige residu met een gewicht van 6 g werd opgelost in 25 ml 96% ethanol en een oplossing van 0,72 g (0,018 mol) natriumhydroxide in 10 ml water werd onder koeling met ijswater aan het alcoholische mengsel toegevoegd. Het mengsel werd ge-40 durende 0,5hgeroerd, daarop verdund met 50 ml water en drie- 8205066 - 16 - maal gewassen met 25 ml dichloormethaan. De waterfase werd aangezuurd tot pH * 1 met geconcentreerd zoutzuur en daarop driemaal geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesium-5 sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit benzeen. Verkregen werd 4 g (54%) trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinecarbonzuur.The mixture was cooled, poured into 150 ml of saturated aqueous sodium chloride solution and extracted three times with 50 ml of diethyl ether. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The resulting oily residue weighing 6 g was dissolved in 25 ml of 96% ethanol and a solution of 0.72 g (0.018 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water was added to the alcoholic mixture under cooling with ice water. The mixture was stirred for 0.5 h, then diluted with 50 ml of water and washed three times with 8205066-16 times with 25 ml of dichloromethane. The water phase was acidified to pH * 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 25 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over magnesium 5 sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was crystallized from benzene. 4 g (54%) of trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidine carboxylic acid were obtained.

Analyse: 10 berekend voor (307,32): C: 58,63%, H: 5,57%, N: 4,56%; gevonden: C: 58,40%, H: 5,80%, N: 4,66%.Analysis: Calculated for (307.32): C: 58.63%, H: 5.57%, N: 4.56%; found: C: 58.40%, H: 5.80%, N: 4.66%.

IR (KBr): 3400-2700, 1750 (breed) cm-1.IR (KBr): 3400-2700, 1750 (wide) cm-1.

^H-NMR (CDC13): δ = 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 15 2,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26 (2H, AA’BB’, J = 9,5 Hz), 9,2 (s, lH)ppm.^ H-NMR (CDCl3): δ = 1.5 (s, 3H), 3.7 (d, 1H, J = 15 2.5 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.0 (m , 4H), 4.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.82 (2H) + 7.26 (2H, AA'BB ', J = 9.5 Hz), 9.2 ( s, 1H) ppm.

F) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van een verbinding, bereid als beschreven onder bovenstaand punt E) in 20 ml droog tetrahydrofuraan werd 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mol) 20 droog triethylamine toegevoegd. De oplossing werd gekoeld tot -15°C en 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mol) ethylchloorformiaat werd druppelgewijs aan de geroerde oplossing toegevoegd. Na roeren gedurende 20 min werd het afgescheiden zout onder stikstofatomosfeer afgefiltreerd en werd een oplossing van 25 4,8 g (0,025 mol) diazomethaan in diethylether bij kamertem peratuur aan het filtraat toegevoegd. Na roeren gedurende 2 h werd de overmaat diazomethaan ontleed met azijnzuur en werd de oplossing onder vacuum drooggedampt. Het olieachtigde residu kristalliseerde langzaam uit. Verkregen werd 3 g (90%) 30 trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4- methoxyfenyl)-2-azethidinon;sm.p.: 95-96°C (benzeen en ether).F) To a solution of 3 g (0.01 mol) of a compound prepared as described under point E) above in 20 ml of dry tetrahydrofuran, 1.11 g (1.56 ml, 0.011 mol) of dry triethylamine was added. The solution was cooled to -15 ° C and 1.2 g (1.06 ml, 0.011 mol) of ethyl chloroformate was added dropwise to the stirred solution. After stirring for 20 min, the separated salt was filtered under nitrogen atomosphere and a solution of 4.8 g (0.025 mol) diazomethane in diethyl ether was added to the filtrate at room temperature. After stirring for 2 h, the excess diazomethane was decomposed with acetic acid and the solution was evaporated to dryness under vacuum. The oily residue slowly crystallized out. 3 g (90%) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone were obtained, m.p. .: 95-96 ° C (benzene and ether).

IR (KBr): 2200, 1760, 1640 cm"1.IR (KBr): 2200, 1760, 1640cm -1.

1H-NMR (CDC13): δ = 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 35 5,47 (S, 1H), 6,85 (2H) + 7,30 (2H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm.1 H NMR (CDCl 3): δ = 1.50 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 4H ), 4.31 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.47 (S, 1H), 6.85 (2H) + 7.30 (2H, AA'BB ', J = 9 Hz ) ppm.

G) In een mengsel van 50 ml water en 100 ml tetrahy-drofuraan werd 3,3 g (0,01 mol) trans-4-(diazoacetyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-azethidinon, bereid als beschreven onder bovenstaand punt F), opgelost. Het 40 8205066 - η - mengsel werd onder stikstofatmosfeer bestraald met een hoge--druk-kwiklamp in een fotoreactor bij kamertemperatuur en de voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chroma-tografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ont-5 wikkelingsoplosmiddel; een 7:l-mengsel van benzeen en aceton). Toen de reactie voorbij was, werd het tetrahydrofuraan onder vacuum afgedestilleerd, werd het residu alkalisch gemaakt met een 20% waterige natriumhydroxideoplossing en werd de oplossing driemaal gewassen met 15 ml dichloormethaan. De water-10 fase werd aangezuurd tot pH 1-2 met geconcentreerd zoutzuur en daarop driemaal geëxtraheerd met 20 ml dichloormethaan.G) In a mixture of 50 ml of water and 100 ml of tetrahydrofuran, 3.3 g (0.01 mol) of trans-4- (diazoacetyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl ) -1- (4-methoxyphenyl) -2-azethidinone, prepared as described under point F) above, dissolved. The 40 8205066 - η mixture was irradiated under nitrogen atmosphere with a high pressure mercury lamp in a photoreactor at room temperature and the progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, de- Winding solvent; a 7: 1 mixture of benzene and acetone). When the reaction was complete, the tetrahydrofuran was distilled off in vacuo, the residue was made alkaline with a 20% aqueous sodium hydroxide solution and the solution was washed three times with 15 ml of dichloromethane. The water-10 phase was acidified to pH 1-2 with concentrated hydrochloric acid and extracted three times with 20 ml of dichloromethane.

De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over mag-nesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 1,6 g (50%) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-15 2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7azijnzzuur.The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 1.6 g (50%) / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-15-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid were obtained.

Analyse: berekend voor (321,33): C: 59,80%, H: 5,96%, N: 4,36%; gevonden: C: 59,60%, H: 5,76%, N: 4,08%.Analysis: Calculated for (321.33): C: 59.80%, H: 5.96%, N: 4.36%; found: C: 59.60%, H: 5.76%, N: 4.08%.

20 IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm"1.IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm -1.

H) Carbonyldiimidazool werd in een hoeveelheid van 0,22 g (1,36 mmol) toegevoegd aan een oplossing van 0,4 g (1,24 mmol) /trans-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7azijnzuur, bereid als be-25 schreven onder bovenstaand punt G) in 15 ml droog tetrahydrofuraan en het mengsel werd gedurende 1 h bij kamertemperatuur geroerd. Toen de gasontwikkeling was opgehouden, werd 0,196 g (1,36 mmol) magnesiumethylmalonaat toegevoegd aan het mengsel en werd het roeren gedurende 1 h voortgezet. De oplos-30 sing werd drooggedampt, het residu werd opgelost in 50 ml dichloormethaan en de oplossing werd gewassen met 25 ml van een 2% waterige waterstofchlorideoplossing. De waterfase werd geëxtraheerd met 25 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, tweemaal gewassen met 20 ml 5% waterige 35 natriumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesium-sulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 0,3 g (62%) ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-di-oxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat.H) Carbonyldiimidazole in an amount of 0.22 g (1.36 mmol) was added to a solution of 0.4 g (1.24 mmol) / trans-3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2 -yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl acetic acid, prepared as described under point G above in 15 ml of dry tetrahydrofuran and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. When gas evolution had ceased, 0.196 g (1.36 mmol) magnesium ethyl malonate was added to the mixture and stirring was continued for 1 h. The solution was evaporated to dryness, the residue was dissolved in 50 ml of dichloromethane and the solution was washed with 25 ml of a 2% aqueous hydrogen chloride solution. The water phase was extracted with 25 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, washed twice with 20 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 0.3 g (62%) of ethyl-trans-4- / 3- (2-methyl-1,3-di-oxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2 were obtained -azethidinyl7 "3-oxo-butanoate.

8205066 ......."'ll - 18 -8205066 ....... "'ll - 18 -

Analyse: berekend voor C2oH25N07 (391*42): C: 61,37%, H: 6,44%, N: 3,58%; gevonden: C: 61,20%, H: 6,59%, N: 3,72%.Analysis: Calculated for C 20 H 25 NO 7 (391 * 42): C: 61.37%, H: 6.44%, N: 3.58%; found: C: 61.20%, H: 6.59%, N: 3.72%.

5 IR (film): 1750 cm-*.IR (film): 1750 cm -1.

I) In 6 ml droog acetonitril werd 0,5 g (1,44 mmol) ethyl-trans-4-/3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt H),opgelost en 0,28 g (1,44 10 mmol) tosylazide en 0,2 ml (1,44 mmol) droog triethylamine werden onder koeling met ijs of water toegevoegd aan de geroerde oplossing. De voortgang van de reactie werd gevolgd door dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel G volgens Stahl, ontwikkelingsoplosmiddel: een 7:3-mengsel van 15 benzeen en aceton). Na roeren gedurende 2 h bij kamertemperatuur werd het mengsel drooggedampt, werd het residu opgelost in 40 ml dichloormethaan en werd de oplossing vrij van zuur gewassen met 10 ml van een 40% waterige kaliumhydroxideoplos-sing en vervolgens met 10 ml water. De organische fase werd 20 gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd door preparatieve dunne-laag-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60 PF254+336' ontwikkelingsoplosmiddel: een 7:3-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,25 g (36%) 25 ethyl-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat; sm.p.: 131-132°C (ether).I) In 6 ml of dry acetonitrile, 0.5 g (1.44 mmol) of ethyl trans-4- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxy- phenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7 "3-oxo-butanoate, prepared as described under point H) above, dissolved and 0.28 g (1.44 mmol) tosylazide and 0.2 ml (1.44 mmol) dry triethylamine was added to the stirred solution with ice or water cooling. The progress of the reaction was followed by thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel G according to Stahl, developing solvent: a 7: 3 mixture of benzene and acetone). After stirring for 2 h at room temperature, the mixture was evaporated to dryness, the residue was dissolved in 40 ml of dichloromethane and the solution was washed free of acid with 10 ml of a 40% aqueous potassium hydroxide solution and then with 10 ml of water. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was purified by preparative thin layer chromatography (adsorbent: Kieselgel 60 PF254 + 336 'developing solvent: a 7: 3 mixture of benzene and acetone) to obtain 0.25 g (36%) of ethyl-2- diazo-4-trans- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7 -3-oxo-butanoate; m.p .: 131-132 ° C (ether).

Analyse: berekend voor C20H23N3°7 (41?'4i): 30 C: 57,55%, H: 5,55%, N: 10,07%; gevonden: C: 67,56%, H: 5,80%, N: 10,08%.Analysis: Calculated for C 20 H 23 N 3 7 (41 · 4i): 30 C: 57.55%, H: 5.55%, N: 10.07%; found: C: 67.56%, H: 5.80%, N: 10.08%.

IR (KBr): 2200, 1740, 1710, 1640 cm-1.IR (KBr): 2200, 1740, 1710, 1640 cm-1.

J) In 4,5 ml aceton werd 0,45 g (0,106 mol) ethyl-2-diazo-trans-4-/l-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxy-35 fenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt I) opgelost en een oplossing van 1,500 g (2,7 mmol) ceriammoniumnitraat in 4,5 ml 5% waterig zwavelzuur werd onder roeren druppelgewijs toegevoegd.J) In 4.5 ml of acetone, 0.45 g (0.106 mol) of ethyl 2-diazo-trans-4- / 1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4 -methoxy-35 phenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7 "3-oxo-butanoate, prepared as described under point I) above dissolved and a solution of 1,500 g (2.7 mmol) ceriammonium nitrate in 4.5 ml 5% aqueous sulfuric acid was added dropwise with stirring.

Het reactiemengsel werd daarop gedurende 5 min nog geroerd, 8205066 \ τ - 19 - waarna de gele oplossing werd geneutraliseerd met een 5% waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en driemaal werd geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd/ gedroogd over magnesiumsulfaat, gefil-5 treerd en het filtraat.. werd drooggedampt. Het olieachtige residu werd gezuiverd als beschreven onder bovenstaand punt I) onder oplevering van 0,10 g (27%) ethyl-2-diazo-trans-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-butanoaat. Het IR-spectrum van het product is identiek met 10 dat van de volgens punt I) bereide verbinding.The reaction mixture was then stirred for another 5 min, 8205066 \ - 19 - after which the yellow solution was neutralized with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined / dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The oily residue was purified as described under point I) above to yield 0.10 g (27%) ethyl-2-diazo-trans-4- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan2-yl) - 4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoate. The IR spectrum of the product is identical to that of the compound prepared according to point I).

Voorbeeld IIExample II

(p-Nitrobenzyl)-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3,7-dioxo-l-azabicyclo/3.2.0./heptaan-2-carboxylaat(p-Nitrobenzyl) -6- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -3,7-dioxo-1-azabicyclo / 3.2.0./ heptane-2-carboxylate

In verschillende porties werd 0,050 g dirhodiumtetra-15 acetaat /Rh2(OAc)^.2THF7 toegevoegd aan een geroerde en tot koken verhitte suspensie van 1,673 g (4,0 mmol) (p-nitroben-zyl)-trans-2-diazo-4-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo- 2-azethidinyl/-3-oxo-butanoaat in 45 ml droge benzeen. Na koken gedurende 10 h bleek de uitgangsstof volledig te zijn 20 gereageerd. Het mengsel werd gekoeld, de afgescheiden stof werd opgelost in dichloormethaan en de oplossing werd gefiltreerd door Celite-watten. Het filtraat werd onder vacuum drooggedampt, het residu werd gesuspendeerd in ether en de suspensie werd gefiltreerd. Verkregen werd 1,32 g (84,6%) van 25 de gewenste verbinding; sm.p.: 167°C.0.050 g of dirhodium tetra-15 acetate /Rh2(OAc)^.2THF7 was added in several portions to a stirred and boiled suspension of 1.673 g (4.0 mmol) (p-nitrobenzyl) -trans-2-diazo- 4- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl / -3-oxo-butanoate in 45 ml of dry benzene. After boiling for 10 hours, the starting material was found to be completely reacted. The mixture was cooled, the separated substance was dissolved in dichloromethane and the solution filtered through Celite cotton wool. The filtrate was evaporated to dryness under vacuum, the residue was suspended in ether and the suspension was filtered. 1.32 g (84.6%) of the desired compound are obtained; mp: 167 ° C.

IR (KBr): 1760, 1735 cm"1.IR (KBr): 1760, 1735 cm -1.

1H-NMR; δ = 1,48 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2,92 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvj_c = 8 Hz) , 3,46 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,0-4,2 (m, 5H), 4,75 (s, 1H), 5,30 (d, 30 2H, JAB = 14 Hz), 7,53 en 8,23 (d, 4H, = 9 Hz) ppm.1 H NMR; δ = 1.48 (s, 3H), 2.47 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2.92 (dd, 1H, Jgem = 19 Hz, Jvj_c = 8 Hz), 3 .46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.0-4.2 (m, 5H), 4.75 (s, 1H), 5.30 (d, 2H, JAB = 14 Hz ), 7.53 and 8.23 (d, 4H, = 9Hz) ppm.

De uitgangsstof kan als volgt worden bereid: a) Een mengsel van 2,92 g (8,0 mmol) /""trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-az-ethidinyl/azijnzuur, bereid als beschreven onder punt i) van 35 voorbeeld I, 1,45 g (8,8 mmol) 98% carbonyldiimidazool en 30 ml droog tetrahydrofuraan werd gedurende 30 min bij kamertemperatuur geroerd, waarna 2,20 g (8,8 mmol) magnesium(p-nitrobenzyl)malonaat aan het mengsel werd toegevoegd en het roeren gedurende 2 h bij kamertemperatuur werd voortgezet.The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 2.92 g (8.0 mmol) / "" trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolane) -2-yl) -4-oxo-2-az-ethidinyl / acetic acid, prepared as described in point i) of Example I, 1.45 g (8.8 mmol) of 98% carbonyldiimidazole and 30 ml of dry tetrahydrofuran were Stirred at room temperature for 30 min, then 2.20 g (8.8 mmol) of magnesium (p-nitrobenzyl) malonate was added to the mixture and stirring was continued at room temperature for 2 h.

8205066 - 20 -8205066 - 20 -

Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt, het residu werd geschud met een mengsel van 150 ml dichloormethaan en 150 ml 0/5 n waterig chloorwaterstofzuuroplossing en de fasen werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met 5 50 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samenge voegd/ tweemaal gewassen met 25 ml van een 3% waterige na-triumwaterstofcarbonaatoplossing, gedroogd over magnesiumsul-faat/ gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Verkregen werd 3,4 g (78%) (p-nitrobenzyl)-trans-4-^T-(2,4-di-10 methoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethi-dinyl7~ 3-oxo-butanoaat IR (film): 1740,1730, 1710 cm-1.The mixture was evaporated to dryness under vacuum, the residue was shaken with a mixture of 150 ml of dichloromethane and 150 ml of 0/5 n aqueous hydrochloric acid solution and the phases were separated. The water phase was extracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phases were combined / washed twice with 25 ml of a 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over magnesium sulfate / filtered and the filtrate was evaporated to dryness. 3.4 g (78%) (p-nitrobenzyl) -trans-4- ^ T- (2,4-di-10-methoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) were obtained 4-oxo-2-azethidinyl-7-3-oxo-butanoate IR (film): 1740.1730, 1710 cm-1.

b) Onder ijskoeling werd 0,69 ml (5,0 mmol) triethyl-amine en 0,99 g (5,0 mmol) tosylazide toegevoegd aan een ge- 15 roerde oplossing van 2,71 g (5,0 mmol) (p-nitrobenzyl)-trans- 4-/Ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder punt a) in 15 ml droog acetonitril. De oplossing werd gedurende 3 h geroerd, gedurenci^.^ieriode men de oplossing tot 20 kamertemperatuur liet opwarmen. Daarna werd het mengsel drooggedampt en werd het residu verder verwerkt door kolom-chromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 mm, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en ace-ton). Verkregen werd 2,7 g (80%) (p-nitrobenzyl)-2-diazo-4-25 /trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azethidinyl7~3-oxo-butanoaat; sm.p.: 45-46°C (aceton).b) Under ice cooling, 0.69 ml (5.0 mmol) of triethyl amine and 0.99 g (5.0 mmol) of tosyl azide were added to a stirred solution of 2.71 g (5.0 mmol) ( p-nitrobenzyl) -trans- 4- / i- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7 ”3-oxo- butanoate, prepared as described under point a) in 15 ml dry acetonitrile. The solution was stirred for 3 h, during which time the solution was allowed to warm to room temperature. Then, the mixture was evaporated to dryness and the residue was further processed by column chromatography (adsorbent: Kieselgel 60, 0.0 = 0.063-0.200 mm, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone). 2.7 g (80%) (p-nitrobenzyl) -2-diazo-4-25 / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2) were obtained -yl) -4-oxo-2-azethidinyl-7-3-oxo-butanoate; m.p .: 45-46 ° C (acetone).

IR (KBr): 2200, 1750, 1730, 1650 cm"1.IR (KBr): 2200, 1750, 1730, 1650cm -1.

c) Een mengsel van 2,84 g (5,0 mmol) (p-nitrobenzyl)- 2-diazo-4-/trans-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2-methyl-l,3-di- 30 oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoaat, bereid als beschreven onder bovenstaand punt b), 5,4 g (20 mmol) kalium-peroxydisulfaat (K2S20g), 7,2 g (40 mmol) dinatriumwaterstof-fosfaatmonohydraat (Na2 HPO^.^O), 30 ml acetonitril en 18 ml water werd gedurende 10 h tot koken verhit en geroerd. Het 35 reactiemengsel werd gekoeld, gefiltreerd en de fasen van het filtraat werden van elkaar gescheiden. De waterfase werd driemaal geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd 8205066 - 21 - verder verwerkt door kolomchromatografie (adsorptiemiddel: Kieselgel 60, 0 = 0,063-0,200 ram, elutiemiddel: een 7:2-mengsel van benzeen en aceton) onder oplevering van 0,67 g (32%) (p-nitrobenzyl-2-diazo-4-/trans-3-(2-methyl-l,3-di-5 oxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-butanoaat; sm.p.: 163-164°C (ether).c) A mixture of 2.84 g (5.0 mmol) (p-nitrobenzyl) -2-diazo-4- / trans-1- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-methyl-1,3) -Di-oxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo-butanoate, prepared as described under point b) above, 5.4 g (20 mmol) of potassium peroxydisulfate (K2S20g), 7 2 g (40 mmol) disodium hydrogen phosphate monohydrate (Na2 HPO2. ^ O), 30 ml acetonitrile and 18 ml water were heated to boiling and stirring for 10 h. The reaction mixture was cooled, filtered and the phases of the filtrate separated. The water phase was extracted three times with 10 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was further processed 8205066-21 by column chromatography (adsorbent: Kieselgel 60.0 = 0.063-0.200 ram, eluent: a 7: 2 mixture of benzene and acetone) to give 0.67 g (32%) (p nitrobenzyl-2-diazo-4- / trans-3- (2-methyl-1,3-di-5-oxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl-7 "3-oxo-butanoate; m.p. 163-164 ° C (ether).

IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm-1.IR (KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm-1.

1H-NMR: δ = i,41 (s, 3H), 2,98 (dd) en 3,44 (dd, 2H, J = 10 Hz en 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 10 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 (d) en 8,26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.1 H NMR: δ = 1.41 (s, 3H), 2.98 (dd) and 3.44 (dd, 2H, J = 10 Hz and 4 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 2 .4 Hz), 3.83-4.15 (m, 10 5H), 5.36 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 7.54 (d) and 8.26 (d, 4H, AB, J = 9 Hz) ppm.

82050668205066

Claims (12)

1. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 12 Y en Y een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voor keur een ketalgroep of een thioanaloog daarvan voor-5 stellen, en Q een C^^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- groep is, met het kenmerk, dat a) een verbinding met de algemene formule 5 van het 1 2 10 formuleblad, waarin Y en Y als boven gedefinieerd zijn en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxysubstituenten is, op de carboxygroep geactiveerd wordt en vervolgens tot reactie wordt gebracht met een zout van een 15 malonzuurhemiester, waarin de alcoholrest een alifatische C1_5-alcohol of een gesubstitueerde benzylalcohol is, de verkregen verbinding met de algemene formule 4 van het formule, 12 blad, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zi^n, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid 20 van een tertiair amine, waarna de beschermgroep R' van de 12 verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin Y , Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, Y1 2 en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan 25 ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodium-zout, of een verbinding met de algemene formule 4, waarin Y1, Y , R' en Q als boven gedefinieerd zijn, tot reactie wordt gebracht met een sulfonazide in aanwezigheid van een tertiair 30 amine, waarna de beschermgroep R' van de verkregen verbinding 1 2 met de algemene formule 3, waarin R1, ¢, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding 1 2 met de algemene formule 2, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting, bij voor-35 keur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of de beschermgroep van een verbinding met de algemene 1 2 formule 3, waarin R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene 12 formule 2, waarin Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, 8205066 - 23 - onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van een rhodiumzout, of een verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan 5 ringsluiting bij voorkeur in aanwezigheid van rhodiumzout, of b) een verbinding met de algemene formule 5, waarin 1 2 R', Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, op zijn carboxy-groep geactiveerd wordt en vervolgens tot reactie wordt gebracht met een diazoazijnzuurester, de beschermgroep R' van 10 de verkregen verbinding met de algemene formule 3, waarin R', 1 2 Q, Y en Y als boven gedefinieerd zijn, verwijderd wordt en de verkregen verbinding met de algemene formule 2, waarin Q, 1 2 Y en Y als boven gedefinieerd zijn, onderworpen wordt aan ringsluiting bij voorkeur van een rhodiumzout, 15 en het verkregen eindproduct met de algemene formule 1 wordt afgescheiden.A process for the preparation of a compound of the general formula 1 of the formula sheet, wherein 12 Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, and Q represents a C 1-6 alkyl group or a substituted benzyl group, characterized in that a) a compound of the general formula 5 of the 1 2 10 formula sheet, wherein Y and Y are as defined above and R 'is a removable amido protecting group other than phenyl group, preferably a phenyl - or is a benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents, is activated on the carboxy group and is then reacted with a salt of a malonic acid hemester, in which the alcohol residue is an aliphatic C 1-5 alcohol or a substituted benzyl alcohol, the compound obtained with the general formula 4 of the formula, 12 sheet, wherein Y, Y, R 'and Q are as defined above, is reacted with a sulfonazide in the presence of a tertiary amine, after which the protecting group R 'of the compound 12 of the general formula 3, wherein Y, Y, R' and Q are defined above, is removed and the resulting compound of the general formula 2, wherein Q, Y1 2 and Y are as defined above, are cyclized preferably in the presence of a rhodium salt, or a compound of the general formula 4 wherein Y1, Y, R 'and Q are defined as above is reacted with a sulfonazide in the presence of a tertiary amine, after which the protecting group R 'of the obtained compound 1 2 of the general formula 3, wherein R 1, ¢, Y and Y are defined above, is removed and the obtained compound 1 2 with the general formula 2, wherein Q, Y and Y are as defined above, is cyclized, preferably in the presence of a rhodium salt, or the protecting group of a compound of the general formula II, wherein R 1,Q, Y and Y as defined above are removed and the resulting compound of general formula II, wherein Q, Y and Y are defined above, 8205066-23 - is cyclized preferably in the presence of a rhodium salt, or a compound of the general formula 2, wherein Q, 1 2 Y and Y are as defined above, is subjected to cyclization preferably in the presence of rhodium salt, or b) a compound of the general formula 5, wherein 1 2 R ' , Q, Y and Y are as defined above, activated on its carboxy group and then reacted with a diazoacetic ester, the protecting group R 'of 10, the resulting compound of the general formula 3, wherein R', 1 2 Q , Y and Y are as defined above, are removed and the resulting compound of the general formula 2, wherein Q, 1, Y and Y are as defined above, is cyclized preferably of a rhodium salt, and the v The final product of the general formula I obtained is separated off. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat magnesiumethylmalonaat of magnesium(p-nitrobenzyl)malonaat als een zout van een malonzuurhemiester 20 wordt gebruikt.2. Process according to claim 1, characterized in that magnesium ethyl malonate or magnesium (p-nitrobenzyl) malonate is used as a salt of a malonic hemiester. 3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ethyldiazoacetaat als een diazoazijnzuurester wordt gebruikt.A method according to claim 1, characterized in that ethyl diazoacetate is used as a diazoacetic acid ester. 4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 25 kenmerk, dat tosylazide als sulfonazide wordt gebruikt.4. Process according to claim 1, characterized in that tosylazide is used as sulfonazide. 5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat dirhodiumtetraacetaat als rhodiumzout wordt gebruikt.Process according to claim 1, characterized in that dirhodium tetraacetate is used as the rhodium salt. 6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het 30 kenmerk, dat, wanneer R' 2,4-dimethoxybenzyl is deze wordt verwijderd met een verbinding van het peroxydisulfaat-type, terwijl wanneer R' 4-methoxyfenyl is deze wordt verwijderd met een cerium(IV)zout in aanwezigheid van een zuur.6. Process according to claim 1, characterized in that when R 'is 2,4-dimethoxybenzyl it is removed with a compound of the peroxydisulfate type, while when R' is 4-methoxyphenyl it is removed with a cerium ( IV) salt in the presence of an acid. 7. Verbinding met de algemene formule 4 van het for- 35 muleblad, waarin 1 2 Y en Y voor een verwijderbaar carbonylbeschermgroep, bij voorkeur voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan staan, Q een C1_^-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- 40 groep is, en 8205066 " ' ' ' . ' .........1111( - 24 - R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer Cj^-alkoxysubstituenten is.7. A compound of the general formula (4) of the formula sheet, wherein 1 2 Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, Q is a C 1-6 alkyl group or a substituted benzyl 40 group. and 8205066 '' ''. '......... 1111 (- 24 - R' is a removable amido protecting group other than phenyl group, preferably a phenyl or benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents. 8. Ethyl-trans-4-/ï-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2- 5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-buta-noaat.8. Ethyl-trans-4- / 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -3- (2-5 methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7 ”3-oxo- buta-noate. 9. Ethyl-trans-4-/1-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7”3-oxo-butanoaat.9. Ethyl trans-4- / 1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7 ”3-oxo-butanoate. 10. Verbinding met de algemene formule 3 van het for- 10 muleblad, waarin 1 2 Y en Y een verwijderbare carbonylbeschermgroep, bij voorkeur een ketalgroep of een thioanalogon daarvan voorstellen, Q een C1_5-alkylgroep of een gesubstitueerde benzyl- 15 groep isf en R' een verwijderbare amidobeschermgroep anders dan fenylgroep, bij voorkeur een fenyl- of benzylgroep met een of meer C1_^-alkoxysubstituenten is.10. A compound of the general formula 3 of the formula sheet, wherein 1 2 Y and Y represent a removable carbonyl protecting group, preferably a ketal group or a thio analog thereof, Q is a C 1-5 alkyl group or a substituted benzyl group isf and R is a removable amido protecting group other than phenyl group, preferably a phenyl or benzyl group with one or more C 1-6 alkoxy substituents. 11. Ethyl-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-20 (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo- butanoaat.11. Ethyl-2-diazo-4-trans- / T- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-20 (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo-2-azethidinyl7 " 3-oxobutanoate. 12. Ethyl-2-diazo-4-trans-/3-(2-methyl-l,3-dioxolan- 2- yl)-1-(4—methoxyfenyl)—4—oxo—2—azethidinyl7~3—oxo—buta— noaat. 25 13. (p-Nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/T-(2,4-dimethoxy benzyl) -3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azethidinyl7- 3- oxo-butanoaat. 14. (p-Nitrobenzyl)-2-diazo-4-trans-/J- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-azethidinyl7“3-oxo-30 butanoaat. 820506612. Ethyl-2-diazo-4-trans- / 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7-3-oxo - buta - noate. 13. (p-Nitrobenzyl) -2-diazo-4-trans- / T- (2,4-dimethoxy-benzyl) -3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -4-oxo -2-azethidinyl7-3-oxo-butanoate. 14. (p-Nitrobenzyl) -2-diazo-4-trans- / J- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-2-azethidinyl7 3-oxo-30 butanoate. 8205066
NL8205066A 1981-12-30 1982-12-30 PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS. NL8205066A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU401681 1981-12-30
HU814016A HU185492B (en) 1981-12-30 1981-12-30 Process for producing new azetidinyl-butanoates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8205066A true NL8205066A (en) 1983-07-18

Family

ID=10966525

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8205066A NL8205066A (en) 1981-12-30 1982-12-30 PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS.

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS58118589A (en)
AT (1) AT376218B (en)
AU (1) AU9197282A (en)
BE (1) BE895491A (en)
CA (1) CA1191854A (en)
DE (1) DE3248677A1 (en)
ES (1) ES8406481A1 (en)
FI (1) FI824521L (en)
FR (1) FR2519003A1 (en)
GB (1) GB2114123B (en)
GR (1) GR77072B (en)
HU (1) HU185492B (en)
IT (1) IT1218332B (en)
LU (1) LU84570A1 (en)
NL (1) NL8205066A (en)
PL (1) PL239883A1 (en)
SE (1) SE8207479L (en)
ZA (1) ZA829599B (en)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4536334A (en) * 1979-06-28 1985-08-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Preparation of β-lactam derivatives
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PL239883A1 (en) 1984-01-02
DE3248677A1 (en) 1983-07-07
FI824521A0 (en) 1982-12-30
FI824521L (en) 1983-07-01
GB2114123B (en) 1985-10-02
AU9197282A (en) 1983-07-07
ES518724A0 (en) 1984-07-16
BE895491A (en) 1983-06-28
SE8207479L (en) 1983-07-01
LU84570A1 (en) 1984-10-22
IT8225064A0 (en) 1982-12-30
IT1218332B (en) 1990-04-12
CA1191854A (en) 1985-08-13
ZA829599B (en) 1983-10-26
JPS58118589A (en) 1983-07-14
FR2519003A1 (en) 1983-07-01
HU185492B (en) 1985-02-28
GB2114123A (en) 1983-08-17
AT376218B (en) 1984-10-25
GR77072B (en) 1984-09-05
ES8406481A1 (en) 1984-07-16
SE8207479D0 (en) 1982-12-29
ATA453582A (en) 1984-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0205375B1 (en) Quinoline amide derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
Martin et al. Facile asymmetric syntheses of 1-deoxycastanospermine and 1-deoxy-8a-epi-castanospermine
Pearson et al. Studies on ristocetin A. A synthesis of protected ristomycinic acid using organomanganese chemistry.
EP0433149A2 (en) Serotonin antagonists, their preparation and pharmaceuticals containing them
US4536334A (en) Preparation of β-lactam derivatives
CA2055326A1 (en) N-benzoylproline derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions holding same
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
Suga et al. Lewis acid-catalyzed michael addition reactions of N-BOC-2-silyloxypyrroles to 3-acryloyl-2-oxazolidinone
NL8205066A (en) PROCESS FOR PREPARING NEW BICYCLIC COMPOUNDS.
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
NL8205064A (en) NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
NL8205065A (en) NEW BICYCLIC COMPOUNDS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
FR2792635A1 (en) 2-Amino-cyclobutene-3,4-dione cyclohexane carboxamide derivatives are phosphodiesterase inhibitors useful for treating e.g. incontinence, dysmenorrhea, premature labor, sexual dysfunction, angina and asthma
NL8205067A (en) NEW BICYCLIC COMPOUNDS, AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
NL8205070A (en) METHOD FOR PREPARING HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES.
HU223138B1 (en) Novel process for producing alkyl-4,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h,3h-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-on-7-carboxylate esters
US4434099A (en) Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4432901A (en) Beta-lactam compounds containing a C-acetal group and process for their preparation
NL8205069A (en) NEW HETEROCYCLIC CARBONIC ACIDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.
JPS6254310B2 (en)
JP2818890B2 (en) Method for producing allylamine compound and method for producing intermediate for producing same
NL8401978A (en) HETEROCYCLIC ACETIC ACID ESTERS.
JPH05310691A (en) New 2-azetidinone derivative and its production
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
NL8205068A (en) NEW HETEROCYCLIC ACETIC ACID DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed