NL8102736A - Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. - Google Patents
Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8102736A NL8102736A NL8102736A NL8102736A NL8102736A NL 8102736 A NL8102736 A NL 8102736A NL 8102736 A NL8102736 A NL 8102736A NL 8102736 A NL8102736 A NL 8102736A NL 8102736 A NL8102736 A NL 8102736A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen atom
- compound
- doublet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- -1 alkyl sulf Chemical compound 0.000 claims description 240
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 105
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 50
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N methane;sulfane Chemical compound C.S YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-oxoacetate;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C=O)C=C1 OIHLWKOVIJPVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005085 air analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N carbonotrithioic acid Chemical compound SC(S)=S HIZCIEIDIFGZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002217 penem group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- LZZRHQMVOABNNJ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl n-(2-methyl-1-sulfanylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound SCC(C)(C)NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LZZRHQMVOABNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPPRQFPMIDAEL-UJQMVKSUSA-N (5R)-3-[1-(aminomethylideneamino)propan-2-ylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=N)NCC(SC=1S[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2OC)=O)C UGPPRQFPMIDAEL-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- OWVOHUHMHOUVSS-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-(1-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(CN)CC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@@H]12 OWVOHUHMHOUVSS-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- SQZKFHQPDFCMEA-FNEPJRLNSA-N (5r)-3-(1-aminopropan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 SQZKFHQPDFCMEA-FNEPJRLNSA-N 0.000 description 1
- SKFIYJURRBUYHQ-FNEPJRLNSA-N (5r)-3-(2-aminopropylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(C)N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 SKFIYJURRBUYHQ-FNEPJRLNSA-N 0.000 description 1
- GEEYEXSGKVSECC-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-(4-aminobutan-2-ylsulfanyl)-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 GEEYEXSGKVSECC-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- KKUHHKLFGJDSRZ-UJQMVKSUSA-N (5r)-3-[2-(aminomethylideneamino)propylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SCC(C)N=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 KKUHHKLFGJDSRZ-UJQMVKSUSA-N 0.000 description 1
- CWPTVVKYVWYNON-PCWHVXPSSA-N (5r)-3-[4-(aminomethylideneamino)butan-2-ylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCN=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 CWPTVVKYVWYNON-PCWHVXPSSA-N 0.000 description 1
- CBTMHDGGTHGSSM-LKXRVVKTSA-N (5r)-3-[5-(aminomethylideneamino)pentan-2-ylsulfanyl]-6-methoxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(SC(C)CCCN=CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(OC)[C@H]21 CBTMHDGGTHGSSM-LKXRVVKTSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSN1CCC1=O XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSC1CC(=O)N1 WZPSXMPWJCIGAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 101100439738 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CIC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000147000 Shigella flexneri 2a Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQLHOYBBUSMKN-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C=S.[O-]C=S.[O-]C=S Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C=S.[O-]C=S.[O-]C=S QXQLHOYBBUSMKN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910001503 inorganic bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001505 inorganic iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MXBVEWADOTVKCA-HACGYAERSA-N methyl 2-[(2r,3r)-2-acetyloxy-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C(C)C)N1[C@H](OC(C)=O)[C@@H]([C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=O MXBVEWADOTVKCA-HACGYAERSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical group CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLUIRVWEBZSQU-UHFFFAOYSA-N sodium;dimethyl phosphite Chemical compound [Na+].COP([O-])OC NSLUIRVWEBZSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
« - » - ‘ίο
8l3lWvdV/vL
-1-
Korte aanduiding: Penm-3-earbonzuurverbindingen en hun bereiding
De uitvinding heeft betrekking op een reeks nieuwe penem-3-earbon-zuurverbindingen met waardevolle antibacteriële werking en betrekkelijk lage giftigheid en op werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
De penicillinen vormen een bekende klasse van antibiotica, die 5 gedurende vele jaren grote toepassing hebben gevonden in de menselijke en dierlijke geneeskunde. Benzylpenicilline, dat het eerste antibioticum was, dat algehele therapeutische toepassing verkreeg, wordt momenteel nl. nog steeds algemeen toegepast. In chemisch opzicht hebben de penicillinen een g-lactamachtige structuur gemeen, die gewoonlijk als "penam" TO wordt aangeduid en de formule 21 van het formuleblad bezit.
Hoewel de penicillinen nog steeds een waardevol wapen in het farmaceutische arsenaal vormen, heeft de ontwikkeling van nieuwe, en vaak peni-cillineresistente stammen van pathogene bacteriën het in toenemende mate noodzakelijk gemaakt naar nieuwe typen antibiotica te zoeken.
15 Onlangs heeft men belangstelling getoond voor verbindingen met een penemstructuur, d.w.z. verbindingen met een dubbele binding tussen de koolstofatcmen op de 2- en 3-plaatsen van de penambasisstructuur. De penemstructuur bezit de formule 2k van het formuleblad.
Deze penam en penemstructuren vormen de basis voor de semi-systema-20 tische nomenclatuur van de penicillineverbindingen en deze nomenclatuur wordt door de deskundigen over de gehele wereld algemeen aanvaard en in het hiernavolgende gebruikt, waarbij het nummeringssysteem is zoals in de hierboven genoemde structuren is weergegeven.
Een aantal penemverbindingen is in de afgelopen jaren beschreven, 25 bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischriffc ^-.168.31^ (MERCK & Co.), het Britse octrooischrift 2.013.67^ (Ciba Geigy) en het Britse octrooi-schrift 2.θΜ3.2βΐ (Sankyo).
De in het Britse octrooischrift 2.0½. 261 beschreven verbinding, nl. 2-[(2-aminoëthyl)thio]6-(l-hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur, werd bij-30 zonder belangrijk geacht, daar het een uitstekende werkzaamheid vertoont ten opzichte van een groot aantal bacteriën en derhalve aanzienlijke mogelijkheden bezit voor toepassing als antibioticum. Deze verbinding bleek echter een betrekkelijk hoge acute giftigheid te bezitten.
8102736 it -2-
-I j V
Onverwachts heeft men nu een aantal verwante verbindingen gevonden die niet alleen een hetere antibacteriële werking, doch eveneens een aanzienlijk lagere acute giftigheid bezitten.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten de formule 1 van het 5 formuleblad, waarin: R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een hydroxy- alkylgroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulfonyloxyalkylgroep, een arylsulfonyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, 2 R een waterstofatoom of een alkylgroep, 3 tO R een waterstofatoom, een amino-beschermende groep of een groep 5 6 met formule 22 van het formuleblad (waarin R? en R gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen), A een alkyleengroep met vertakte keten, en k R een carboxylgroep of een beschermende carboxylgroep voorstelt.
T5 De uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutisch aan vaardbare zouten van de verbindingen met formule 1.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, welke omvat dat men een fosforylideverbinding met formule 2 van 20 het formuleblad, waarin: 2 . .
R en A de hierboven vermelde betekenissen bezitten, 7 R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulfonyloxyalkylgroep, een arylsulfonyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, g 25 R° een amino-beschermende groep, o R een beschermde carboxylgroep, en Z+ een tri-geshbstitueerde fosfoniogroep of een di-veresterde fosfo-nogroep tezamen met een kation voorstelt, 2 T 8 9 verhit ter vorming van een verbinding met formule 3 (waarin R , R , R , κ 30 en A de eerdervermelde betekenissen bezitten) .
Deze verbinding met formule 3 kan het gewenste eindprodukt zijn, in welk geval de verbinding uit het reactiemengsel wordt afgescheiden, zoals in het hiernavolgende wordt beschreven. Anderzijds kan de verbinding, indien noodzakelijk, worden onderworpen aan êén of meer van de volgende 35 bewerkingen in elke geschikte volgorde en combinatie: (a) verwijdering van de earboxyl-beschermende groep van de groep R^ om een vrije carboxylgroep te verkrijgen, 81 0 2 7 3 6 * l -3- * * * k 7 8 (b) verwijdering van een beschermende groep in de groep R en/of R an een hydroxylgroep, een aminogroep of een alkylaminogroep te verkrijgen, (c) wanneer het verkregen produkt de groep R -RH- bevat, omzetting van deze groep in een groep met formule 23 (waarin R , R en R de eerder- 5 vezmelde betekenissen bezitten), en (d) omzetting van de verbinding in een zout ter vorming van een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de gewenste verbinding met formule 1.
Anderzijds heeft de uitvinding eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaard- 10 bare zouten doordat men een azetidin-2-on-verbinding met formule k (waar-"l 2 3 9 in R , R , R , ά en A de eerderveimelde betekenissen bezitten en Y een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt) laat reageren met een fos-forzuurtriester of een fosforzuurtriamide, bij voorkeur met formule 5 wan het formuleblad (waarin R1^ een alkoxygroep of een dialkylaminogroep voor-15 stelt). Desgewenst kan elke combinatie van de bovenstaande trappen (a) -(d) daarna worden uitgevoerd.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutische samenstelling die een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager 20 of verdunningsmiddel bevat.
In de verbindingen met formule 1, en hun farmaceutisch aanvaard- 1 ...
bare zouten, xs, wanneer R een alkylgroep voor stelt, dxt bxj voorkeur een lagere alkylgroep, die een groep met een rechte of vertakte keten kan zijn, bijvoorbeeld een methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of isobutylgroep.
25 Wanneer R^ een alkoxygroep voorstelt, is dit bij voorkeur een lagere alkoxygroep, die recht of vertakt kan zijn, bijvoorbeeld een methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butcocy of isobutoxygroep. Wanneer R** een hydroxy alkylgroep voorstelt, is dit bij voorkeur een lagere hydroxyalkyl-groep, bijvoorbeeld een hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 30 1-hydroxy-lHnethylethyl of 1-hydroxybutylgroep.
Wanneer R een acyloxyalkylgroep voorstelt, is de alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep, die recht of vertakt kan zijn, bijvoorbeeld de alkylgroepen die hierboven zijn aangeduid, terwijl de acylgroep bij voorkeur een lagere alifatische acylgroep of een aralkyloxycarbonyl-35 groep is. Voorbeelden van dergelijke acyloxyalkylgroepen zijn de acetoxy-methyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1 -butyryloxyethyl, 1-isobu-tyryloxyethyl, 1-acetoxypropyl, 1-acetoxy-1-methylethyl, 1-acetoxybutyl, benzyloxycarbonyloxymethyl, 1-benzyloxycarbonyloxyethyl, 1- (pnaitrobenzyl- 81 02 73 6 * t
^ jï V
-k- oxycarbonyloxy)ethyl, 1-(]D-nitrobenzyloxycarbonyloxy)propyl, l-methyl-1-(^-nitrobenzyloxycarbonyloxy) ethyl of 1 - (jD-nitrobenzyloxycarbonyloxy) -butyl-groepen.
Wanneer R een alkylsulfonyloxyalkylgroep voorstelt, is de laatste 5 alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van dergelijke alkylsulfonyloxyalkylgroepen zijn de methaansulfonyloxymethyl, 1 -methaansulfonyloxyethyl, 1 -propaansulf onyloxyethyl, 1 -methaansulfonyl- oxypropyl, 1-ethaansulfonyloxypropyl, 1-methaansulfonyloxy-1-methylethyl en 1 -methaansulfonyloxybutylgroepen. Wanneer R een arylsulfonyloxyalkyl-10 groep voorstelt, is de alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van dergelijke arylsulfonyloxyalkylgroepen zijn de benzeen-sulfonyloxymethyl, 1-benzeensulfonyloxyethyl, 1 -(p-tolueensulfonyloxy)-ethyl, 1-benzeensulfonyloxypropyl, 1-benzeensulfonyloxy-1-methylethyl en 1-benzeensulfonyloxybutylgroepen. Wanneer r"* een trialkylsilyloxyalkyl-15 groep voorstelt is de laatste alkylgroep bij voorkeur een lagere alkylgroep en voorbeelden van dergelijke trialkylsilyloxyalkylgroepen zijn de trimethylsilyloxymethyl, 1-trimethylsilyloxyethyl, 1 -tert .butyldimethyl-silyloxyethyl, 1 -tert. butyldimethylsilyloxypropyl, 1 -tert .butyldimethyl- s i lyloxy-1 -methylethyl en 1 -tert. butyldimethyls ilyloxybutylgroepen.
2 20 R stelt een waterstofatoom of een alkylgroep voor, die recht of vertakt kan zijn en is bij voorkeur een lagere alkylgroep, bijvoorbeeld een methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl of isobutylgroep.
3 ....
Wanneer R een ammo-beschermende groep voorstelt, is dit bij voorkeur een aralkyloxycarbonylgroep, bijvoorbeeld een benzyloxycarbonyl- of 3 25 p-nitrobenzyloxycarbonylgroep. Wanneer R een groep met formule 22 voor-stelt kunnen R? en R elk een waterstof atoom of een alkylgroep, bij voorkeur een lagere alkylgroep, zoals een methyl, ethyl, propyl of isopropyl-groep, voorstellen.
A stelt een vertakte alkyleengroep voor, die bij voorkeur een lagere 30 alkyleengroep is en voorbeelden van dergelijke groepen zijn de 1-methyl-ethyleen, 1-ethylethyleen, 1-propylethyleen, 1-isopropylethyleen, 1-butyl-ethyleen, 2-methylethyleen, 2-ethylethyleen, 2-propylethyleen, 2-iso-propylethyleen, 2-butylethyleen, 1-methyltrimethyleen, 1-ethyltrimethyleen, 1-propyltrimethyleen, 1-isopropyltrimethyleen, 1-butyltrimethyleen, 35 2-methyltrimethyleen, 2-ethyltrimethyleen, 2-propyltrimethyleen, 2-iso-propyltrimethyleen, 2-butyltrimethyleen, 3-methyltrimethyleen, 3-ethyl-trimethyleen, 3-propyltrimethyleen, 3-isopropyltrimethyleen, 3-butyl- 8102736 * * * ' * 4 -5- • l trimethyleen, 1-methylt etramethyleen, 1-ethylt etramethyleen, 2-methyl-tetramethyleen, 2-ethyltetramethyleen, 3-methyltetramethyleen, 3-ethyl-tetramethyleen, H-methyltetramethyleen, U-ethyltetramethyleen, 1,1-di-methylethyleen, 1,1-diethylethyleen, 2,2-dimethylethyleen, 2,2-diethyl-5 ethyleen, 1,1-dimethyltrimethyleen, 1,1-diethyltrimethyleen, 2,2-dimethyl-trimethyleen, 2,2-diethyltrimethyleen, 3,3-dimethyltrimethyleen, 3,3-diëthyltrimethyleen, 1,2-dimethyltrimethyleen, 1,3-dimethyltrimethyleen, 2,3-dimethyltr imethyleen, 1,1-dimethyltetramethyleen, 1,1-diëthyltetramethyleen, 2,2-dimethyltetramethyleen, 2,2-diëthyltetramethyleen, 3,3-10 dimethyltetramethyleen, 3,3-diëthyltetramethyleen, l*,^-dimethyltetra-methyleen, k,4-diethyltetramethyleen, 1,2-dimethyltetramethyleen, 1,2-diëthyltetramethyleen, 1,3-dimethyltetramethyleen, 1,3-diëthyltetramethyleen, 2,3-dimethyltetramethyleen, 1,U-dimethylt etramethyleen, 2,^-dimethyl-tetramethyleen, 3,^—dimethyltetramethyleen en 1,H-diëthyltetramethyleen-15 groepen.
lj.
E , die een carhoxylgroep of een "beschermde carboxylgroep voor- 1+» . ii.» stelt, is bij voorkeur een groep met formule -C00R , waarin R een waterstofatoom of een carboxyl-beschermende groep voorstelt. Voorbeelden van geschikte carboxyl-beschermende groepen zijn: lagere alkylgroepen met 20 rechte of vertakte keten, bijvoorbeeld de methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl of tert.butylgroepen, lagere halogeenalkylgroepen, zoals de 2-joodethyl-, 2,2-dibroomethyl- of 2,2,2-trichloorethylgroep, een lagere alkoxymethylgroep, zoals een methoxymethyl-, ethoxymethyl-, propoxymethyl-, isopropoxymethyl-, butoxymethyl- of isobutoxymethylgroep, 25 een lagere alifatische acyloxymethylgroep, zoals een acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-, butyryloxymethyl-, i s obutyryloxymethyl- of pivaloyl-oxymethylgroep, een lagere 1-alkoxycarbonyloxyethylgroep, zoals een 1 -methoxycarbonyloxyethyl-, 1 -ethoxycarbonyloxyethyl-, 1 -propoxycarbonyl-oxyethyl-, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl-, 1-butoxycarbonyloxyethyl- of 30 1-isobutoxycarbonyloxyethylgroep, een aralkylgroep, zoals een benzyl-, p-methoxybenzyl-, o-nitrobenzyl- of p-nitrobenzylgroep, een benzhydryl-groep of een ftalidylgroep.
Bijzondere voorkeursverbindingen met formule 1 zijn die verbindingen en hun zouten waarin: 35 R^ een methoxygroep of een 1-hydroxyethylgroep, 2 R een waterstofatoom of een CL-Cl· alkylgroep, 3 . .
R een waterstofatoom, een foraumidoylgroep of een aceetimidoyl- groep, 81 0 2 7 3 6 * t -6- t t * ^ A een ethyleen-, trimethyleen- of tetramethyleengroep met in de koolstofketen êén of twee methyl- en/of ethylsubstituenten (hijvoorbeeld de 1-methylethyleen, 2-methylethyleen, 1-ethylethyleen, 2-ethylethyleen, 1,1-dimethylethyleen, 2,2-dimethylethyleen, 1,2-dimethylethyleen, 1-methyl-5 trimethyleen, 2-methyltrimethyleen, 3-methyltrimethyleen, 1-ethyltri-methyleen, 2-ethyltrimethyleen, 3-ethyltrimethyleen, 1,1-dimethyltri-methyleen, 2,2-dimethyltrimethyleen, 3,3-dimethyltrimethyleen, 1,3-dime-thyltrimethyleen, 2,3-dimethyltrimethyleen, 1 -methyltetramethyleen, 2-methyltetramethyleen, 3-methyltetramethyleen, ^-methyltetramethyleen, 10 1-ethyltetramethyleen, 2-ethyltetramethyleen, 3-ethyltetramethyleen, ^-ethyltetramethyleen, 1,1-dimethyltetramethyleen, 1,2-dimethylt etramethyleen, 1,3-dimethyltetramethyleen, 2,3-dimethyltetramethyleen, 1 ,i-dimethyltetramethyleen, 2,^-dimethyltetramethyleen of 3,U-dïmethyltetra- methyleengroepen, en k 15 R een carboxylgroep of een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep voor stelt .
De verbindingen volgens de uitvinding die de meeste voorkeur verdienen zijn die verbindingen met formule 1 en hun zouten waarin: R een hydroxyethylgroep, 2 20 R een waterstofatoom of een C^-Cg alkylgroep, bij voorkeur een waterstofatoom, 3 R een waterstofatoom, een formimidoylgroep of een aceetimidoyl- groep, bij voorkeur een waterstofatoom, ij. V V' R de groep -C00R , waarin R een waterstofatoom, een pivaloyl- 25 oxymethylgroep, een natriumatoom of een kaliumatocm, bij voorkeur een waterstofatoom of een natriumatoom, en A een ethyleen of trimethyleengroep, bij voorkeur een ethyleengroep, waarvan de koolstofketen één of twee, meer in het bijzonder één, methyl-substituenten op de ct- of 3-plaatsen, meer in het bijzonder de a-plaats, 30 bevat, voorstelt.
De hiernavolgende lijst vormt een opsomming van de voorkeursver-bindingen volgens de onderhavige uitvinding: (1) 2-(2-amino-1-methylethylthio)penem-3-carbonzuur.
(2) 2-(2-aminopropylthio)penem-3-carbonzuur.
35 (3) 2-(2-amino-1-methylethylthic^-6-methoxypenem-3-carbonzuur.
(i) 2-(2-aminopropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonzuur.
(5) 2-(2-amino-1-ethylethylthio)-6-methoxypenem-3-carbonzuur.
8102736
' I
• V
7 ' ' .¼ -τ- (6) 2-( 3-amino-1 -methylpropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonzuur.
(7) 2-( 4-amino-1 -methylbutylthio)-6-methoxypenem-3-earbonzuur.
(8) 2-( 2-amino-1 -methylethylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-earbonzuur.
(9) p_-nitrobenzylester van 6-(l-tert.butyldimethylsilyloxyethyl)-2- 5 [1 -methyl-2- (p^nitr obenzyloxyearbonylamino) ethylthio] -penem-3- carbonzuur.
(10) 2-(2-aminopropylthio)-6-{ 1 -hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur.
(11) p-nitrobenzylester van 6-(1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl) -2-[2- (]>-nitrobenzyloxycarbonylamino )propylthio] penem-3-caxbonzunr.
10 (12) 2-(2-amino-1-ethylethylthio)-6-(1 -hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur.
(13) 2-( 2-aminobutylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penan-3-carbonzuur.
(14) 2-(2-amino-1 s1-dimethylethylthio)-6-(l-hydroxyethyl)penem-3-car-bonzuur.
(15) 2-(2-amino-2-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbon- 15 zuur.
(16) 2-(2-amino-1 -methylpropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbon-zuur.
(17) 2-(3-amino-1 -methylpropylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penau-3-earbon-zuur.
pA
(18) 2-(3-amino-2-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-earbonzuur.
(19) 2-( 3-aminobutylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-carbonzuur.
(20) 2-( 3-amino-1,1 -dimethylpr opylthio )-6-(1 -hydroxyethyl) penem-3-car-bonzuur.
(21) 2-(3-amino-2,2-dimethylpropylthio )-6-( 1 -hydroxyethyl) penem.-3-car- ^ bonzuur.
(22) 2-( 3-amino-3-methylbutylthio )-6-(1 -hydroxyethyl) penaa-3-carbonzuur.
(23) 2-(3-amino-1 -methylbutylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur.
(24) 2-( 4-amino-1 -methylbutylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-carbonzuur.
(25) 2-( 4-amino-2-methylbutylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-carbonzuur.
0 (26) 2-( 4-amino-1 -methylpentylthio) -6- (1 -hydroxyethyl )penem-3-carbon- zuur.
(27) 2-( 2-formimidoylamino-1 -methylethylthio) -6-methoxypenem-3-carbon-zuur.
(28) 2-( 2-f ormimidoylaminopropylthio) -6-methoxypenem-3-carbonzuur.
35 (29) 2-(3-formimidoylamino-1 -methylpropylthio)-6-methoxypenem-3-carbon- zuur.
(30) 2-( 4-formimidoylamino-1 -methylbutylthio) -6-methoxypenem-3-carbon- zuur.
81 02 7 3 6 t -8- \ J * (31) 2- (2-formimidoylamino-1 -methylethylthio) -6- (1 -hydroxyethyl )penem- 3-carbonzuur.
(32) 2- (2-acetimidoylamino-1 -methylethylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem- 3-carbonzuur.
5 (33) 2- (2-formimidoylaminopropylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-carbon- zuur.
(3U) 2- (2-acetimidoylaminopropylthio) -6- (1 -hydroxyethyl )penem-3-carbon- zuur.
(35) 2- (2-f ormimidoylamino-1 -ethylethylthio )-6-( 1 -hydroxyethyl) penem-3- 10 carbonzuur.
(36) 2- (3-formimidoylamino-1 -methylpr opylthio) -6- (1 -hydroxyethyl )penem-3-carbonzuur.
(3T) 2- (lt-f ormimidoylamino-1 -methylbutylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem- 3-carbonzuur.
15 (38) Pivaloyloxymethylester van 2-(2-amino-1-methylethylthio)-6-methoxy-penem-3-carbonzuur.
(39) Pivaloyloxymethylester van 2-(2-5imino-1-methylethylthio)-6-(1-hydro-xy ethyl )peneni-3~c arb onzuur.
(lo) Pivaloyloxymethylester van 2-(2-aminopropylthio)-6-(1-hydrcixyethyl)- 20 penem-3-carbonzuur.
(1+1) Pivaloyloxymethylester van 2-(3-amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur.
(1+2) Pivaloyloxymethylester van 2-(l+-amino-1 -methylbutylthio) -6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carbonzuur.
25 (1+3) 6-(l-hydroxyethyl)-2-(2-methylamino-1-methylethylthio)penem-3-carbonzuur.
(1+.1+) 2- (2-ethylamino-1 -methylethylthio) -6- (1 -hydroxyethyl) penem-3-carbon- zuur.
(1+5) 6—(1 -hydroxyethyl) -2- (1 -methyl-3-methylaminopropylthio )penem-3- 20 carbonzuur.
(k6) 2- (3-ethylamino-1 -methylpr opylthio) -6- (1 -hydroxyethyl )penem-3- carbonzuur.
(1+7) ]D-nitrobenzylester van 6- (1 -hydroxyethyl)-2- [1 -methyl-2-(p-nitro-benzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3-carbonzuur.
35 (1+8) p_-nitrobenzylester van 6- (1 -hydroxyethyl) -2- [2- (p-nitrobenzyloxy- carbonylamino )propylthio] penem-3-carbonzuur.
8102736 r ( -9- * ‘ t
In het geval dat de hierboven genoemde verbindingen zuren zijn, d.w.z. de verbindingen Ho. 1-8, 10, 12-37 en , verdienen de natrium- en kaliumzouten eveneens de voorkeur. Verbinding Hr. 8 en de zouten daarvan verdienen de meeste voorkeur, in het bijzonder in de (5R,6S)-1'-(E)-5 configuratie.
Vanvege de aanwezigheid van asymmetrische koolstofatcmen in de verbindingen volgens de uitvinding kunnen zij voorkomen in de vorm van verschillende stereoiscmeren, zovel optische als geometrische isomeren.
Al deze isomeren worden hierna weergegeven door ien enkele formule, doch 10 het zal duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding zowel betrekking heeft op de afzonderlijke isomeren als op de mengsels daarvan. De voorkeursverbindingen zijn die waarin het koolstofatoam op de 5-plaats dezelfde configuratie bezit als het overeenkomende atoom in de natuurlijke penicil-linen, d.w.z. de R-configuratie en de (5R,6S) en (5R,6r) isomeren ver-15 dienen derhalve in het bijzonder de voorkeur. Wanneer de groep R1 (op de 6-plaats van het penemsysteem) een 1-gesubstitueerde alkylgroep is (bijvoorbeeld een 1-hydroxyethyl of 1-tert .butyldimethylsilyloxyethylgroep) is de voorkeurs configuratie van de substituent eveneens de R-configuratie.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens 20 de volgende werkwijzen:
WERKWIJZE A
Volgens deze werkwijze bereidt men de verbindingen met formule 3, 2 T 8 9 (waarin R , R , R , Ry en A de eerdervermelde betekenissen bezitten) door 2789 + een fosforylideverbinding met formule 2 (waarin R , R , R , R7, A en Z 25 de eerdervermelde betekenissen bezitten) te verhitten.
De reactie kan worden uitgevoerd in aan- of afwezigheid van een oplosmiddel. Wanneer een oplosmiddel wordt toegepast is de aard daarvan niet kritisch, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen zijn:ethers zoals dioxan, en aromatische koolwaterstoffen, 30 zoals benzeen, tolueen of xyleen. De temperatuur waarop de fosforylideverbinding met formule 2 wordt verhit is eveneens niet kritisch, doch de reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 100 tot 200°C en, indien nodig, in een atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof of argon. Wanneer geen oplosmiddel wordt toegepast kan de reactie eveneens 35 worden uitgevoerd in een geëvacueerd reactievat. De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uitgangsverbindingen en van de reactietemperatuur, doch in het algemeen zal een periode van 8102736 1. * ’ -10- 1 » 5 tot 12 uren voldoende zijn.
Wanneer de reactie voltooid is, kan de gewenste verbinding met formule 3 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen. Een geschikte winning omvat bijvoorbeeld dat men het oplosmiddel van het 5 reactiemengsel onder verminderde druk afdestilleert, een mengsel van ethyl-acetaat en hexaan aan het verkregen residu toevoegt, de aldus gevormde neerslagen af filtreert en tenslotte het oplosmiddel van het filtraat afdestilleert waarbij men de gewenste verbinding verkrijgt. Indien nodig kan men de aldus verkregen verbinding met formule 3 op bekende wijze vérder 10 zuiveren, bijvoorbeeld door herkristallisatie, preparatieve dunne-laag-chromatografie of kolcmchrcmatografie. Het is eveneens mogelijk de verbinding met formule 3 aan andere reacties te onderwerpen, zoals in het hiernavolgende wordt beschreven, ter bereiding van andere verbindingen met formule 1.
15 WËRKWIJZE B
De verbindingen met foimule 3, met de hierboven vermelde betekenis- 7 . 1 sen, en de overeenkomende verbindingen, waarin R is vervangen door R , kan men bereiden door een azetidinonverbinding met formule 4 te laten 1 2 reageren met een fosforzuurester of -amide met formule 5» waarin R , R , δ ο ίο 20 R , R , R , A en Y de eerdervermelde betekenissen bezitten.
Geschikte fosforzuuresters zijn trimethylfosfiet en triëthylfos-fiet en een geschikt fosforzuuramide is tris(dimethylamino)fosfine. De hoeveelheid fosforzuurster of -amide met formule 5 bedraagt bij voorkeur 2-20 equivalenten per equivalent azetidinonverbinding met formule U.
25 De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, waarvan de aard niet kritisch is, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen zijn: alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol en isopropanol, ethers, zoals tetrahydrofuran, of dioxan, esters, zoals ethylacetaat of butylacetaat, aromatische kool-30 waterstoffen zoals benzeen of tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform of methyleenchloride, vetzuurdialkylamiden, zoals di-methylformamide of dimethylaceetamide, en nitrilen, zoals acetonitril.
Het is mogelijk een enkel oplosmiddel of een mengsel van twee of meer van deze oplosmiddelen toe te passen.
35 De reactietemperatuur is eveneens niet kritisch, doch in het alge meen wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur van 50°C tot 150°C. De voor de reactie benodigde 8102736 * t -11- * ‘ t tijd zal voornamelijk afhankelijk zijn van de aard van de uitgangsverbinding en en van de reactietemperatuur en ligt gewoonlijk tussen 5 uren en h dagen.
Wanneer de reaetietemperatuur betrekkelijk laag is, bijvoorbeeld o 5 wanneer deze ligt tussen kamertemperatuur en 90 C, kan de eenvoudige reactie van de azetidinonverbinding met formule if met de fosforzuurester of het amide met formule 5 een ylideverbinding met formule 6 vormen (waarin R1, R2, R^, R^s R10s A en Y de hierboven vermelde betekenissen bezitten). Wanneer deze ylideverbinding wordt gevormd dient deze daarna te worden 10 verhit, zonder dat enige tussenliggende zuivering noodzakelijk is, cm de gewenste penem-3-carbonzuurverbinding te verschaffen. De verhittingstem-peratuur ligt bij voorkeur tussen 100 en 150°C en de voor deze reactie benodigde tijd is in het algemeen van if tot if8 uren.
De volgens de werkwijzen A en B bereide verbindingen kunnen daarna 15 aan éên of meer van de volgende reacties worden onderworpen: verwijdering van hydroxylbeschermende groepen, verwijdering van aminobeschermende groepen, verwijdering van carboxylbeschermende groep, vervanging van de groep 8 weergegeven door R° door een groep met formule 22 en vorming van zouten. Verwijdering van carboxylbeschermende groepen 9 . .
20 De beschermde carboxylgroep, weergegeven door R m de verbinding verkregen volgens werkwijze A of B, kan op bekende wijze worden omgezet in een vrije carboxylgroep. De reactie die vereist is cm de beschermende groep te verwijderen zal variëren afhankelijk van de aard van de beschermende groep, doch elke terzake bekende werkwijze kan worden toegepast.
25 Wanneer bijvoorbeeld de beschermende groep eeSeHalogeneerde alkyl- groep, een aralkylgroep of een benzhydrylgroep is, kan deze worden verwijderd door de volgens werkwijze A of B gevormde verbinding in aanraking te brengen met een reduetiemiddel. In het geval van de gehalogeneerde alkylgroepen (bijvoorbeeld 2,2-dibrocmethyl of 2,2,2-triehloorethylgroepen) 30 is een voorkeursreduetiemiddel een combinatie van zink met azijnzuur.
In het geval van aralkylgroepen (bijvoorbeeld benzyl of p-nitrobenzyl-groepen) of de benzhydrylgroep is een voorkeursreduetiemiddel een katalytisch reduetiemiddel (bijvoorbeeld palladium op kool) in tegenwoordigheid van waterstof, of een alkalimetaalsulfide (bijvoorbeeld natriumsul-35 fide of kaliumsulfide). De reactie zal gewoonlijk worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van een oplosmiddel waarvan de aard niet kritisch is mits 8102736
* I
-12- < - ·' het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Voorkeursoplosmiddelen zijn alcoholen (zoals methanol of ethanol), ethers (zoals tetrahydrofuran of dioxan), vetzuren (zoals azijnzuur) of een mengsel van één of meer van deze organische oplosmiddelen met water. De reactietemperatuur zal gewoonlijk lig-5 gen in het gebied van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur. De voor de reactie benodigde tijd zal variëren afhankelijk van de reactiemiddelen en de reactietemperatuur, doch de reactie is gewoonlijk voltooid in 5 minuten tot 12 uren.
Ia afloop van de reactie kan het produkt op bekende wijze uit het 10 reactiemengsel worden gewonnen, bijvoorbeeld door de onoplosbare stoffen af te filtreren, de organische oplosmiddelfase te wassen met water en te drogen en daarna het oplosmiddel af te destilleren. Indien nodig, kan het produkt verder worden gezuiverd volgens bekende methoden zoals herkristal-lisatie, preparatieve dunne-laag-chrcmatografie of kolamchrcmatografie.
15 Verwijdering van hydroxyl- en aminobeschermende groepen 7 . . .
Wanneer R xn de volgens werkwijze A of B bereide verbinding een 0 acyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep en/of de groep R een aminobeschermende groep voorstelt, kunnen de beschermende groepen indien nodig op bekende wijze worden verwijderd ter vorming van een vrije 20 hydroxylgroep, een vrije aminogroep of (wanneer R een alkylgroep voorstelt) een vrije alkylaminogroep. Deze reacties kunnen plaatsvinden voor, ... .9 na of tijdens de verwijdering van de carboxylbeschermende groep in R .
Verbindingen waarin R*' een hydroxyalkylgroep voorstelt kunnen worden bereid door de hydroxylbeschermende groep (bijvoorbeeld acylgroep 25 of trialkylsilylgroep) te verwijderen uit de verbinding met formule 3. Wanneer de beschemde hydroxylgroep een lagere alifatische acyloxygroep is (bijvoorbeeld een acetoxygroep), kan de beschermende groep worden verwijderd door de overeenkomende verbinding te behandelen met een base in tegenwoordigheid van een waterig oplosmiddel. Er bestaat geen bijzondere 30 beperking ten aanzien van de aard van dit oplosmiddel, en elk gewoonlijk bij hydrolyse toegepast oplosmiddel kan worden toegepast. Water of een mengsel van water met een organisch oplosmiddel, zoals een alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol) of een ether, (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan) verdient echter in het bijzonder de voorkeur.
35 De toegepaste base is eveneens niet bijzonder kritisch, mits het andere delen van de verbinding, in het bijzonder de β-lactamring, niet aantast. Voorkeursbasen zijn alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat of 8102736
I I
-13- kaliumcarbonaat. De reactietemperatuur is eveneens niet kritisch., doch een temperatuur van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur verdient de voorkeur om nevenreacties te "beheersen. De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk van de aard van de uitgangsstoffen en de reactietemperatuur 5 variëren, doch de reactie zal gewoonlijk voltooid zijn in een periode van 1 tot 6 uren.
7
Wanneer de groep weergegeven door R een aralkyloxycarbonyloxy-alkylgroep (bijvoorbeeld een 1-benzyloxyearbonyloxyethylgroep of een l-(p-nitrobenzylaxycarbonyloxy)ethylgroep) is, kan de beschermende groep 10 worden verwijderd door de overeenkomende verbinding in aanraking te brengen met een reductiemiddel. Het reductiemiddel en de reactie-cmstandigheden, die kannen worden toegepast, zijn dezelfde als die welke kunnen worden toegepast voor de verwijdering van aralkylgroepen van de beschermde o carboxylgroep R . Door geschikte keuze van de bescheimende groepen is het . ... T9 15 derhalve mogelijk gelijktijdig de beschermende groepen van R en R te verwijderen.
7
Wanneer de groep weergegeven door R een trialiylsilyloxyalkyl-groep (bijvoorbeeld een 1 -tert.butyldi'methylsilyloxyethylgroep) is, kan de beschermende groep worden verwijderd door de overeenkomstige verbinding 20 te behandelen met tetrabutylammoninmfluoride in een geschikt oplosmiddel waarvan de aard niet kritisch is, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen zijn ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur en zal gewoonlijk 10 tot 18 uren duren.
3 25 Verbindingen met formule 1 waarin R een waterstofatoom voorstelt, d.w.z. amino- en alkylaminoverbindingen, kunnen worden bereid door de aralkyloxycarbonylgroep (bijvoorbeeld benzyloxycarbonyl of p-nitrobenzyl- 8 oxycarbonyl) weergegeven door R in de verbinding met formule 3 te verwijderen. Deze verwijdering wordt bij voorkeur uitgevoerd door reductie.
30 De reductiemiddelen en reactie-cmstandigheden die kunnen worden toegepast zijn dezelfde als die welke kunnen worden toegepast voor de verwijdering o van aralkylgroepen van de beschermde carboxylgroep weergegeven door R .
Door geschikte keuze van de beschermende groepen is het derhalve mogelijk 8 9 gelijktijdig de beschermende groepen van R en R te verwijderen.
35 Omzetting van een aminogroep in een imidoylgroep 3
Een verbinding met formule 1 waarin R een groep met formule 22 5 is (waarin ïP en R de eerdervermelde betekenissen bezitten) voorstelt, kan 8102736 3 -1U- ' t 1 - * worden "bereid door de overeenkomstige verbinding, waarin R een waterstofatoom voorstelt, d.w.z. een amino of alkylaminoverbinding, in aanraking 5 6 te brengen met een imide-ester met formule 7 (waarin en R de eerder-vermelde betekenissen bezitten en R een alkylgroep voorstelt, bijvoor-5 beeld een methyl, ethyl, propyl of isopropylgroep).
De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een. oplosmiddel waarvan de aard niet kritisch is; wanneer het uitgangs- . . . . 3 k . materiaal echter een verbinding is waarin R een waterstofatoom en R een vrije carboxylgroep voorstelt, wordt bij voorkeur als oplosmiddel een 10 fosfaatbufferoplossing toegepast die de pH van het reactiemengsel op een waarde van ongeveer 8 handhaaft. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een betrekkelijk lage temperatuur, bijvoorbeeld van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, en de voor de reactie benodigde tijd zal gewoonlijk 10 minuten tot 2 uren zijn.
15 Zoutvorming
Carbonzuren met formule 1, d.w.z. verbindingen waarin R^ een vrije carboxylgroep voorstelt, kunnen worden omgezet in hun overeenkomstige farmaceutisch aanvaardbare zouten. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn zouten met metalen (in het bijzonder de lithium-, natrium-, kalium-, 20 calcium- of magnesiumzouten), ammoniumzouten en organische aminezouten (in het bijzonder de cyclohexylammonium-, diisopropylammonium- of tri-ethylammoniumzouten), bij voorkeur de natrium- of kaliumzouten. De zout-vormingsreactie kan worden uitgevoerd volgens bekende werkwijzen, ofwel voor ofwel nadat het overeenkomstige carbonzuur uit het reactiemengsel 25 is afgescheiden.
De gewenste verbinding, bereid zoals hierboven is beschreven, kan uit het reactiemengsel op bekende wijze worden gewonnen en, indien nodig, verder worden gezuiverd door herkristallisatie, preparatieve dunne-laag-chromatografie of kolcmchromatografie.
30 BEREIDING VAN UITGANGSVERBINDINGEN
Uitgangsverbinding voor werkwijze A
De fosforylideverbinding met formule 2, die de uitgangsverbinding V.oor werkwijze A vormt, kan worden bereid zoals is toegelicht in reactie-schema 1: van het formuleblad, dat eveneens de bereiding van de eindpro- 35 dukten uit deze fosforylideverbinding toont.
12 3ι7δ9 +
In de formules bezitten R , R , R , R**·, R , R , R , A en Z de eerdervermelde betekenissen. X stelt een acyloxygroep (bijvoorbeeld een 8102736 »1 -15- * -t /yi aeetoxy-, propioiioxy- of benzoyloxygroep), een alkylsulfonylgroep (bijvoorbeeld een methaansulfonyl- of etbaansulfonylgroep) of een arylsulfonyl-groep (bijvoorbeeld een benzeensulfonyl- of p-tolueensulfonylgroep) voor.
stelt een halogeenatoam zoals een chloor-, broom- of joodatoam voor.
7 9 5 Voorbeelden van groepen weergegeven door R en E omvatten die welke voor r"* en R^ zijn vermeld, met uitzondering van de groepen die vrije hydroxyl-groepen resp. vrije carboxylgroepen bevatten. Voorbeelden van groepen g weergegeven door R , de aminobeschemende groep, zijn de aralkyloxycarbo-nylgroepen, zoals de benzyloxyearbonyl- en p-nitrobenzyloxycarbonylgroepen.
10 Wanneer Z+ een tri-gesubstitueerde fosfoniogroep voorstelt, is dit bij voorkeur een tri(lagere alkyl)fosfoniogroep (bijvoorbeeld een tributyl-fosfoniogroep) of een triarylfosfoniogroep (bijvoorbeeld een trifenylfos-foniogroep) en wanneer Z+ een di-veresterde fosfonogroep tezamen met een kation voorstelt, is dit bij voorkeur een diëthylfosfonogroep tezamen met 15 een lithium- of natriumion.
Trap (a) in het reaetieschema 1 cmvat dat men de verbinding met formule 8 laat reageren met een alkalimetaalzout van trithiokoolzuur met formule 12 (waarin M een alkalimetaalatoom, bijvoorbeeld een natrium- of . 2 8 kaliumatocm voorstelt, en R , R en A de eerdervermelde betekenissen be- 20 zitten) Dit alkalimetaalzout van trithiokoolzuur kan zelf worden bereid 2 δ door een mercaptanverbinding met formule 13 (waarin R , R° en A de eerdervermelde betekenissen bezitten) te laten reageren met zwavelkoolstof en een alkalimetaalhydroxyde, (bijvoorbeeld natriumhydroxyde of kaliumhydro-xyde) of een alkalimetaalalkoxyde (bijvoorbeeld natriummethoxyde, natrium-25 ethoxyde of kaliumethoxyde).
De reactie in trap (a) van de verbinding met formule 8 met de verbinding met formule 12 wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een oplosmiddel waarvan de aard niet kritisch is mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Voorkeursoplosmiddelen zijn: water, alkanolen, 30 zoals methanol, ethanol of propanol, ketonen, zoals aceton of methyl-ethylketon, vetzuurdialkylamiden, zoals dimethylformamide of dimethyl-aceetamide, en mengsels van een of meer van de hierboven genoemde organische oplosmiddelen met water. De molverhouding van de verbinding met formule 8 ten opzichte van de verbinding met formule 12 is bij voorkeur 35 1x1 tot 1 : 1,5· De reactietemperatuur is niet kritisch, hoewel de reactie bij voorkeur wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -20°C tot 50°C. De voor de reactie benodigde tijd zal voornamelijk afhangen van 81 02 7 3 6 -16- * *
1 I
S L J
de aard van de uitgangsverbindingen en de reactietemperatuur, doch de reactie zal gewoonlijk voltooid zijn binnen 10 minuten tot 2 uren.
De verkregen verbinding met formule 9 kan uit het reactiemengsel op bekende wijze worden gewonnen, bijvoorbeeld door een niet met water 5 mengbaar organisch oplosmiddel, (zoals ethylacetaat) en water aan het reactiemengsel toe te voegen, de organische laag af te scheiden, de organische laag te wassen met water en daarna te drogen met een droogmiddel, en tenslotte het oplosmiddel van de organische laag af te destilleren om de gewenste verbinding te verkrijgen. De verkregen verbinding kan, indien 10 nodig op bekende wijze, verder worden gezuiverd bijvoorbeeld door herkris-tallisatie, preparatieve dunne-laag-ehramatografie of kolamchramatografie„
Trap (b) van het reactieschema cmvat dat men de verbinding met formule 9 laat reageren met een glyoxylzuurester met formule 14 (waarin de eerdervermelde betekenissen bezit). Deze reactie wordt bij voorkeur 15 uitgevoerd in tegenwoordigheid van een oplosmiddel, waarvan de aard niet kritisch is, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Voorkeursoplosmiddelen zijn: ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan; aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, vetzuurdialkylamiden, zoals dime-thylformamide of dimethylaceetamide, en mengsels van deze organische op-20 losmiddelen. Deze additiereactie kan scans worden versneld door de aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld een organische base (bijvoorbeeld triëthylamine, diisopropylethylamine of pyridine) of een natriumaluminium-silicaat moleculaire zeef. De reactietemperatuur is niet kritisch, doch gewoonlijk wordt een temperatuur van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C 25 toegepast. Wanneer een base wordt toegepast wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur. Anderzijds, wanneer geen base wordt toegepast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd bij de terug-vloeitemperatuur van het toegepaste oplosmiddel en, indien nodig in een atmosfeer van een inert gas zoals stikstof. De voor de reactie benodigde 30 tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uitgangsverbindingen en de reactietemperatuur, doch de reactie zal gewoonlijk binnen 1 tot 6 uren zijn voltooid.
Na afloop van de reactie kan de gewenste verbinding op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen, bijvoorbeeld door de onoplos-35 bare stoffen uit het reactiemengsel af te filtreren, het filtraat met water te wassen en boven een droogmiddel te drogen, en tenslotte het oplosmiddel en de overmaat reactiemiddelen af te destilleren cm de gewenste 8102736
t I
* i -17- verbinding te verkrijgen die, indien nodig, op "bekende wijze verder kan worden gezuiverd "bijvoorbeeld door herkristallisatie, preparatieve dunne-laag-chromatografie of kolaachromatografie.
Trap (c) van bet reactieschema omvat dat men de verkregen verbin-5 ding met formule 10 halogeneert ter vorming van een verbinding met formule 11. Deze reactie kan eenvoudigweg worden uitgevoerd door de verbinding met formule 10 in aanraking te brengen met een halogeneringsmiddel in aanwezigheid van een oplosmiddel. De aard van het toe te passen halogeneringsmiddel is niet kritisch, doch men geeft er de voorkeur aan thionyl-10 halogeniden (zoals thionylchloride of thmonylbramide), fosforoxyhaloge-niden (zoals fosforoxychloride), fosforhalogeniden (zoals fosforpenta-chloride of fosforpentabrcmide) of oxalylhalogeniden (zoals oxalylchlo-ride), toe te passen. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base, op geschikte wijze een organische base, zoals triethyl-15 amine, diisopropylethylamine, pyridine of lutidine. Er bestaat geen bijzondere beperking ten aanzien van de aard van het toe te passen oplosmiddel mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt. Geschikte oplosmiddelen zijn ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan. De reactietemperatuur is eveneens niet kritisch, doch het verdient de voorkeur de reactie uit te voeren bij 20 een betrekkelijk lage temperatuur (bijvoorbeeld van -15°C tot ongeveer kamertemperatuur) cm nevenreacties te beheersen. Indien nodig kan de reactie worden uitgevoerd onder een atmosfeer van een inert gas zoals stikstof.
De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uitgangsverbindingen en van de reactietemperatuur, doch de reactie zal 25 gewoonlijk zijn voltooid in een periode van 10 tot 30 minuten. Ka afloop van de reactie kan de verkregen verbinding met formule 11 op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen, bijvoorbeeld door het oplosmiddel en de overmaat reactiemiddel af te destilleren, de verkregen verbinding kan gemakkelijk in de daaropvolgende trap zonder enige verdere zuivering 30 worden toegepast.
Het halogeenatocm, weergegeven door X2 in de aldus verkregen verbinding met formule 11 kan op bekende wijze worden omgezet in elk ander halogeenatocm. De chloorverbinding (X2 is chloor in de verbinding met formule 11) kan bijvoorbeeld worden cmgezet in de overeenkomstige broom of 35 joodverbinding door deze verbinding te behandelen met een anorganisch bromide of jodide (bijvoorbeeld lithiumbromide of kaliumjodide) in een organisch oplosmiddel, zoals diëthylether.
81 02 73 6 * -r ....
* » ν ' ' -18-
Trap (d) omvat de "bereiding van de fosforylideverbinding met formule 2 doordat men de verbinding met formule 11 laat reageren met een fosfineverbinding of met een fosforester en een base in tegenwoordigheid van een oplosmiddel.
5 Geschikte fosfineverbindingen die bij de reactie kunnen worden toe gepast zijn tri(lagere alkyl)fosfinen (zoals tributylfosfine) en triaryl-fosfinen (zoals trifenylfosfine). Geschikte fosforesterverbindingen zijn tri(lagere alkyl)fosfieten (zoals triëthylfosfiet) en alkalimetaalzouten van di(lagere alkyl)fosfietesters, zoals natriumdimethylfosfiet. Wanneer 10 een fosfineverbinding wordt toegepast is de base bij voorkeur een organische base, zoals triëthylamine, diisopropylethylamine, pyridine of 2,6-lutidine. Anderzijds, wanneer een fosfordiëster wordt toegepast, is de base bij voorkeur aan alkalimetaalhydride (zoals natriumhydride) of een lagere alkyllithium (zoals butyllithium). Er bestaat geen bijzondere be-15 perking ten aanzien van de aard van het toe te passen oplosmiddel, mits het de reactie niet nadelig beïnvloedt en voorkeursoplosmiddelen zijn: alifatische koolwaterstoffen, zoals hexaan of cyclohexaan, ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, en vetzuurdialkylamiden, zoals dimethylformamide of dimethyl-20 aceetamide. De reactietemperatuur is eveneens niet kritisch en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van 30° tot 100°C, indien nodig, in een atmosfeer van een inert gas, zoals stikstof. De voor de reactie benodigde tijd zal afhankelijk zijn van de aard van de uit-gangs verbinding en en van de reactietemperatuur, doch bedraagt gewoonlijk 25 1 tot 50 uren.
Wanneer de reactie is voltooid kan de gewenste fosforylideverbinding op bekende wijze uit het reactiemengsel worden gewonnen, bijvoorbeeld als volgt: een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel (zoals ethyl-acetaat) en water worden aan het reactiemengsel toegevoegd; de organische 30 laag gescheiden, met water gewassen en met een droogmiddel gedroogd; waarna het oplosmiddel wordt afgedestilleerd om de gewenste verbinding te verkrijgen, Deze verbinding kan desgewenst op bekende wijze verder worden gezuiverd zoals door herkristallisatie, preparatieve dunne-laagchromato-grafie of kolomchromatografie.
35 De trappen (e) en (f) van het reactieschema omvatten de omzetting van de fosforylideverbinding met formule 2 in de verbinding met formule 3 en desgewenst in de verbinding met formule 1, zoals onder werkwijze A is 81 0 2 7 3 6
• I
-19- * ^ beschreven.
De k-acyloxyazetidin-2-on of U-sulfonyl-azetidin-2-on-verbinding met formule 8, die de uitgangsverbinding is voor de werkwijze die in bovenstaand reactieschema 1 is toegelicht kan bijvoorbeeld worden bereid zoals 5 is weergegeven in reactieschema 2 van het formuleblad.
. 12
In de formules van dit reactieschema stelt R een carboxylbescher- mende groep voor, zoals een alkylgroep, (bijvoorbeeld methyl, ethyl of 13 tert.butyl) of een aralkylgroep (bijvoorbeeld benzyl) en R een hydroxyl-beschermende groep, bijvoorbeeld een p-nitrobenzyloxycarbonylgroep of 10 een tert.butyldimethylsilylgroep.
Zoals in bovengenoemd reactieschema is aangegeven behandelt men een bekende 6a-broampenieillaanzuurester met formule 15 (J.R. Clayton, J. Chem. Soc. (c), 2123 (1969)) achtereenvolgensmet trimethyloxonium-tetrafluorboraat en een base (zoals basisch aluminiumoxyde), ter vorming 15 van de verbinding met formule 16 met geopende ring. Deze verbinding met formule 16 behandelt men achtereenvolgens met een Grignard reagens (zoals methylmagnesiumbrcmide) of met een dialkylkoperlithiumverbinding (zoals dimethylkoper lithium) gevolgd door behandeling met aceetaldehyde ter vorming van de verbinding met formule 17· Anderzijds kan de verbinding eerst 20 worden behandeld met zink in tegenwoordigheid van den dialkylaluminium-halogenide (zoals diëthylaluminiumchloride) ter vorming van een enolaat-anion, dat men daarna laat reageren met aceetaldehyde ter vorming van de verbinding met formule 17. De hydroxylgroep op de 1 '-plaats van de verbinding met formule 17 beschermt men daarna op bekende wijze ter vorming 25 van de verbinding met formule 18. Deze verbinding met formule 18 behandelt men ofwel met mercuri-acetaat in azijnzuur en oxydeert men met kalium-permanganaat ter vorming van een van de gewenste uitgangsverbindingen met formule 8a of oxydeert men met kaliumperjodaat in aanwezigheid van kalium-permanganaat ter vorming van het U-methaansulfonylazetidin-2-on met for-30 mule 8b.
Wanneer de verbinding met formule 17 is bereid uit de verbinding met formule 16 volgens de hierboven beschreven werkwijze, is de configuratie op de 1' -plaats van de hydroxyethylgroep op de 3-plaats van de azetidinonring voornamelijk de S-configuratie. Wanneer deze verbinding 35 wordt behandeld met een organisch zuur in tegenwoordigheid van trifenyl-fosfine en diëthylazodicarboxylaat verkrijgt men een acyloxyverbinding waarin de 1 '-plaats de R-configuratie bezit (d.w.z. de configuratie op de 8102736 -20- «T * * t t ' 1 '-plaats is geïnverteerd). Deze verbinding kan daarna weer worden omgezet in de hydroxylverbinding door behandeling met een oplossing van een alkalimetaalalkoxyde in een alcohol (bijvoorbeeld natriummethoxyde in methanol) volgens békende werkwijzen, in welk geval de R-configuratie op 5 de 1 '-plaats wordt behouden. Deze R-verbinding kan daarna in volgende werkwijzen worden gebruikt ter vorming van een eindprodukt met de R-configuratie.
Het.is eveneens mogelijk de verbinding met formule 16 te laten reageren met alifatische aldehyden, behalve aceetaldehyde, ter vorming van 10 verbindingen met een 1-hydroxyalkylgroep, behalve de 1-hydroxyethylgroep, op de 3-plaats van de azetidinonring. Bereiding van andere ui tg angs verbindingen kan op eenzelfde wijze worden uitgevoerd.
Bereiding van uitgangsverbindingen voor werkwijze B
De verbinding met formule 4, die de uitgangsverbinding voor werk- 15 wijze B is, kan worden bereid door een azetidinonverbinding met formule 19 1 2 8 (waarin R , R , R , Y en A de eerdervermelde betekenissen bezitten, en die kan worden gesynthetiseerd volgens de werkwijzen beschreven in de volgende literatuurplaatsen: S.'Oida, A. Yoshida, T. Hayashi, II. Takeda, T. Hishimura en E. Ohki J. Antibiotics, 33, 107 (1980); I. Ernest, 20 J. Gosteli, C.W. Greengrass, W. Holick, D.E. Jackman, H.R. Pfaendler en R.B. Woodward, J. Am. Chem. Soc., 100, 821U (1978)] te laten reageren met 1 tot U equivalenten van een alkoxalylhalogenide met formule 20 (waarin 9 2 R de eerdervermelde betekenissen bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur chloor of broom, voorstelt) in tegenwoordigheid van een oplosmiddel 25 en van 1 tot U equivalenten van een organische base. Het aldus verkregen produkt kan worden gewonnen en, indien gewenst, op bekende wijze verder worden gezuiverd.
De verbindingen volgens de uitvinding blijken een uitstekende anti-bacteriële werking ten opzichte van een groot aantal pathogene micro-30 organismen te bezitten. Door de agarplaatverdunningsmethode is een uitstekende antibaeteriële werking aangetoond ten opzichte van zowel gram-positieve micro-organismen (zoals Staphylococcus aureus en Bacillus subtilis) als gramnegatieve micro-organismen zoals Escherichia coli. Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris en Pseudomonas 35 aeruginosa. De minimale remmende concentraties van een van de verbindingen volgens de uitvinding, nl. (5R,6S)-2-(2-amino-1-methylethylthio)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-carbonzuur (verbinding Ho. 8) en een reeds eerder 81 0 2 7 3 6 4 » -21- beschreven verbinding (5R,6s)-2-(2-aminoëthylthio)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-penem-3-earbonzuur ten opzichte van een aantal micro-organismen zijn (in yig/ml) in de hiernavolgende tabel A weergegeven.
TABEL· A
5 Miero-organisme Verbinding
A B
Escherichia coli NMJ 0,1 0,^
Escherichia coli 609 0,1 0,8
Shigella flexneri 2A 0,05 0,8 10 Klebsiella pneumoniae 8θ6 0,1 0,8
Klebsiella -pneumoniae 8h6 0,2 0,8
Salmonella enteritidis G 0,1 0,8
Verbinding A is de verbinding volgens de uitvinding en verbinding B de bekende verbinding. Het blijkt dat de verbinding volgens de uitvin-15 ding een duidelijk betere werking bezit dan de bekende verbinding, hoewel de werking van de bekende verbinding zelf buitengewoon goed is. Wanneer de verbindingen A en B bovendien intraveneus bij muizen werden ingespoten doodde verbinding B ze bij een hoeveelheid van 500 tot 1000 mg/kg, terwijl verbinding A geen nadelige invloed vertoonde bij een hoeveelheid van 20 1000 mg/kg, en derhalve een veel geringere acute giftigheid bezit.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve worden toegepast voor de behandeling van ziekten veroorzaakt door vele pathogene micro-organismen. Voor dit doel kannen de verbindingen volgens de uitvinding oraal worden toegediend (bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, cap-25 sules, korrels, poeders of siropen) of parenteraal (bijvoorbeeld door intraveneuze of intramusculaire inspuiting). De dosering zal variëren afhankelijk van de leeftijd, lichaamsgewicht en conditie van de patiënt en van de wijze en aard van de toediening, doch de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het algemeen in een dagelijkse dosering van 250 tot 30 3000 mg voor volwassenen worden toegediend, ofwel als een enkele dosering of als gedeeltelijke doseringen.
De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding wordt nader toegelicht door de hiernavolgende voorbeelden, en de bereiding van bepaalde uitgangsverbindingen die in deze voorbeelden worden gebruikt wordt toe- 8102736 1 >
t I
-22- gelicht in de hierna volgende "bereidingen.
Voorbeeld I
(3S, ^R)-3- r(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyll -k- [1 -methyl-2-p-nitro-benzyloxycarbonylaminoethylthio(thiocarbonyl)1thioazetidin-2-on 5 Men voegt 168 mg (0,59 mmol) 1-methy1-2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl- amino)ethaanthiol toe aan een oplossing van 12,5 mg (0,57 mmol) metallisch natrium in k ml methanol bij -10°C, en roert het mengsel daarna 5 minuten. Aan de verkregen oplossing voegt bij dezelfde temperatuur ^5 mg (0,59 mmol) zwavelkoolstof toe en roert daarna 10 minuten. Vervolgens voegt met. aan de 10 oplossing bij dezelfde temperatuur 15^· mg (0,5^ mmol) (3RS te)-^-acetoxy-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on toe·. Men laat de badtemperatuur gedurende ongeveer 1 uur langzaam stijgen tot 0°C. Na afloop van de reactie maakt men de reactie-oplossing enigszins zuur door toevoegen van een druppel azijnzuur, verdunt met ethylacetaat, wast men een 15 verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt. Na afdampen van het oplosmiddel onderwerpt men het verkregen residu aan kolomchroma-tografie op 10 g silicagel en elueert met een 10-15*'s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in benzeen waarbij men 237 mg (opbrengst 77*) van het gewenste produkt in de voim van een gele olie verkrijgt.
20 Elementair analyse
Berekend voor C„H-_N_0£S._Si: 23 35 3 o 3 C, U8,1UJÉ; H, 6,15*; H, 7,32*; S, 16,76*.
Gevonden: C, 1*8,35*; H, 6,11*; N, 7,lW; S, 16,59*.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1 ) i) cm~^:
j BL3X
25 36U0, 3^20, 1780, 1735.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) 6 ppm: 0,08 (6h, singulet); 0,85 (9H, singulet); 1.15 (3H, doublet, J=6 Hz); 30 1,3^ (3H, doublet, J=7 Hz); . 3,13 (1H, triplet, J=3 Hz); 3,^3 (2H, triplet, J=7 Hz); ongeveer 1*,2 (2H, multiplet); 5.16 (2H, singulet); 35 5,38 (1H, breed triplet, J=7 Hz); 5,62 (1H, doublet, J=3 Hz); 6,9 (1H, brede singulet); 7,50 (2H, doublet); 8,23 (2H, doublet).
8102736 » c -23-
Voorbeeld II
(3S. te)-3-ΓCR)—1 -tert.but vldmet hvls ilyloxy ethyl]-1-[1 -hydroxy-l-(p-nitrobenzyloxyearbonyl)methyl] -k- Γ1 -methyl-2--p-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoëthylthio (thiocarbonyl) ] thioazetidin-2-on 5 Men verhit een mengsel van 230 mg (0,1*0 mmol) (3S, l*R)-3-[(B)-1- tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -1*- [1 -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonyl-aminoëthylthio(thiocarbonyl)]thioazetidin-2-on, 182 mg (θ,8θ mmol) p-nitrobenzylglyoxylaathydraat en 5 ml henzeen 10 uren onder koken onder terugvloeikoeling. Na afloop van de reactie destilleert men het oplosmid-10 del af en onderwerpt het verkregen residu aan kolomehromatografie op 10 g silicagel en elueert met een 7-10$'s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in henzeen waarbij men 231* mg (opbrengst 75/¾) van het gewenste produkt als een gele olie verkrijgt.
Elementair analyse 15 Berekend voor ^gH^N^O^S^i: C, 1*9,09$; H, 5,1*1$; N, 7,16$; S, 12,285¾.
Gevonden: C, 1*9,23$; Η, 5,38£; N, 7,02$; S, 12,05$.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1 ) i) cm-1: 3 max 3530, 3l*50, 1782, 1760, 1736.
20 N.M.R. Spectrum (CDCl^) i ppa: 0,05 (3H, singulet); 0,08 (3H, singulet); 0,85 (9H, singulet); 1,18 (3H, doublet, J=6 Hz); 25 1,36 (3H, doublet, J=7 Hz); 3,1* (3H, multiplet); 1*,2 (3H, multiplet); 5,1-5,7 (6Hs multiplet); 6,2 (1H, multiplet); 30 7,50 (2H, doublet); 7,55 (2H, doublet); 8,23 (1*H, doublet).
81 0 2 7 3 6
* X
-2b- * 1
Voorbeeld III
(3S, te)-3- Γ(R)—1 -tert»butyldimethyls ilyloxyethyll -U- f 1 -methyl-P-p-nitro-benzyloxycarbonylaminoëthylthio (thioearbonyl) 1 thio-p-nitrobenzyl-oxycarbonyl) trifenylfosforanylideenmethyl] azet idin-2-on 5 In 5 ml tetrahydrofuran, lost men 223 mg (0,285 mmol) (3S, ^R)-3- [(R)-1 -tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -1 - [1 -hydroxy-1- (p-nitrobenzyloxy-carbonyl)methyl] -b- [1 -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoëthylthio-(thiöcarbonyl)]thioazetidin-2-on op. Aan de verkregen oplossing voegt men achtereenvolgens bij -15°C 3^· mg (0,31 mmol) 2,6-lutidine en 37 mg 10 (0,31 mmol) thionylchloride toe. Men roert het mengsel 15 minuten bij deze temperatuur. Ka toevoegen van nogmaals 6o mg (0,56 mmol) 2,6-lutidine en 183 mg (0,70 mmol) trif enylf osf ine roert men het mengsel 35 uren bij 65°C in een stroom stikstof.
Ka afloop van de reactie verdunt men het mengsel met ethylacetaat, 15 wast met water en droogt. Men destilleert het oplosmiddel af en onderwerpt het verkregen residu aan kolomchromatografie op 10 g silicagel en elueert met een 15-20$1s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in benzeen, waarbij men 159 mg (opbrengst 5b%) van het gewenste produkt als een gele olie verkrijgt.
20 Elementair analyse
Berekend voor C.-Ji.-.-K. 0ir.PS_Si: 50 55 k 1° 3 C, 58,U6*; H, 5M%i H, 5»b5%‘» P 3,01*.
Gevonden: C, 58,19*5 H, 5,'51*5 N, 5,28*; P, 2,86*.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1_) ^ cm-^: j mdx 25 3U50, 1760, 173U, 1623.
Voorbeeld IV
p-nitrobenzylester van (5R. 6S)-6-Γ(R)-1-tert.butyldimethyls ilyloxyethyll-2- (1 -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoëthylthio )penem-3-carbonzuur en zijn (5S)-iscmeer 30 Men verhit een mengsel van 155 mg (3S, UR)—3—[(R)—1-tert.butyl dimethylsilyloxyethyl] -b- [1 -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoëthyl-thio(thiocarbonylthio)]-1-[l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)trifenylfosforanyl-ideenmethyl]azetidin-2-on,10 mg hydrochinon en 15 ml xyleen 7,5 unen onder koken onder terugvloeikoeling bij 130°C in een strocm stikstof.
35 Ha afloop van de reactie destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk af en onderwerpt het verkregen residu aan preparatieve dunne-laagchrcmatografie op silicagel en ontwikkelt met een 3:1 volumemengsel 81 0 2 7 3 6 « * 1 ► -25- van benzeen en ethylaeetaat, waarbij men 81 mg (opbrengst 73$) van het gewenste produkt en 16 mg (opbrengst lk%) van zijn (5S)-iscmeer, beide in de vorm van een olie, verkrijgt. Volgens NMR-analyse zijn de beide hierboven verkregen produkten 1:1 mengsels van stereoiscmeren door de 5 asymmetrische koolstofatcmen van de substituenten op de 2-plaats.
Elementair analyse
Berekend voor oS2Si: C, 52,kh%i Η, 5,50$; N, 7,651; S, 8,75$.
Gevonden: C, 52,69%; H, 5,Uk%i H» 7,38$; S, 8,51$ r(5R)-isomeer].
10 c, 52,55$; H, 5,67$; N, 7,37$; S, 8,5^$ C(5S)-iscmeer].
•j
Infrarood absorptiespectra (CHCL·) λΙ cm" :
j 2HQ2C
3U60, 1798, 1735» Π00 (schouder)-(5R).
3U50, 1798, 1735, 1700 (sehouder)-(5S).
Ultraviolet absorptiespectra (tetrahydrofuran) 1 xm: Λ max 15 265 (ε, 25900), 3h0 (ε, 10500)-(55).
265 (&,25^·00), 336 (ε, 9900)-(5S).
R.M.R. Spectra (CDCl^) δ ppa: (5R)-iscaieer: 0,03, 0,θ6 (6η, singulet); 20 0,83 (9H, singulet); 1,23 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,3 (3H, multiplet); 3,1(-5 (3H, multiplet); 3,71, 3,73 (1H, dubbel doublet, J=l|. en 2 Hz); 25 1(-,2 (2H, multiplet); 5,18 (1H, doublet, J=11(,5 Hz); 5,17 (2H, singulet); ongeveer (1H, multiplet); 5,38 (1H, doublet, J=1U,5 Hz); 30 5,61 (1H, breed singulet); 7,1(8 (2H, doublet); 7,6ο (2H, doublet); 8,16 (UK, doublet).
(5S) -iscmeer: 35 0,12 (6h, singulet); 0,88 (9H, singulet); 1 »1(0 (6h, doublet, J=6 Hz); 8102736 » 1 -26- * s»
I . I
ongeveer 3,5 (3H, multiplet); 3,87 (1H, dubbel doublet, J=10 en 4 Hz); ongeveer 4,¾ (2H, multiplet); 5,16 (2H, singulet); 5 ongeveer 5,3 (1H, multiplet); 5,22 (1H, doublet, J=14,5 Hz); 5,42 (1H, doublet, J=14,5 Hz); 5,61, 5,68 (1H, 1:1, doublet, J=4 Hz); 7,47 (2H, doublet); 10 7,61 (2H, doublet); 8,18 (4H, doublet).
Voorbeeld V
•p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[1-methyl-2- (•p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] -penem-3-carbonzuur 15 J Men laat een mengsel van 80 mg (0,109 mmol) p-nitrobenzyl(5B, 6s)-6- [(r)-1 -tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -2- [1 -methyl-2-(p-nitrobenzyloxy-carbonylamino)ethylthio]penem-3-earborKylagt 65 mg (1,09 mmol) azijnzuur, 114 mg (0,437 mmol) tetrabutylammoniumfluoride en 4,5 ml tetrahydrofuran 24 uren bij kamertemperatuur staan. Ha afloop van deze tijd verdunt men 20 het mengsel met ethylacetaat en wast achtereenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat. Nadat het mengsel is gedroogd destilleert men het oplosmiddel af en wast het kristallijne residu met ethylacetaat waarbij men 18 mg (opbrengst 27$) van het gewenste stereo-isomeer A, dat smelt bij 195-198°C, verkrijgt. Men concentreert de was-25 waters en onderwerpt deze aan dunne-laagchromatografie op silicagel en ontwikkelt met een 3:1 volumemengsel van ethylacetaat en chloroform waarbij men 32 mg (opbrengst 47$) van een olie verkrijgt die een ander stereo-isomeer B als de voornaamste component bevat.
De fysische gegevens van het kristallijne isomeer A zijn als volgt: 30 Elementair analyse
Berekend voor ^6^26^4 °10S2: C, 50,48$; H, 4,24$; N, 9,06$; S, 10,37$.
Gevonden: C, 50,33$; H, 4,18$; N, 9,13$; S, 10,19$.
Infrarood absorptiespectrum (Nujol-Handelsmerk) ^ cm-1: max 35 3450, 3290, 1775, 1690.
8102736 i- « r -27-
Specifieke rotatie +92,4° (c = 0,38 tetrahydrofuran).
N.M.R. Spectrum (heptagedeutereerd dimethylformamide) & ppa: 1.32 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,to (3H, doublet, J=6,5 Hz); 5 ongeveer 3,5 (3H, multiplet); 3.95 (1H, dubbel doublet, J=7 en 1,5 Hz); ongeveer b,2 (2H, multiplet); 5,28 (2H, singulet); 5.37 (1H, doublet, J=1U,5 Hz); 10 5,65 (1H, doublet, J=1U,5 Hz); 5,85 (1H, doublet, J=1,5 Hz); 7,69 (2H, doublet); 7.81 (2H, doublet); 8.27 (to, doublet).
15 Het volgende is bet H.M.R. Spectrum (heptagedeutereerd dimethyl- formamide) van het olie-achtige isomeer B, & ppa: 1.32 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,½ (3H, doublet, J=6,5 Hz); 3.95 (1H, dubbel doublet, J=7 en 1,5 Hz); 20 ongeveer k,2 (2H, multiplet); 5.28 (2H, multiplet); 5.37 (1H, doublet, J=14,5 Hz); 5,65 (1H, doublet, J=lk,5 Hz); 5,87 (1H, doublet, J=1,5 Hz); 25 7*69 (2H, doublet); 7.81 (2H, doublet); 8,27 (to, doublet).
Voorbeeld VI
(5R, 6S)-2-(2-amino-1 -methylethylthio)-6-[(R)-1 -hydroxyethyl]penem-3-30 carbonzuur
Men lost k6 mg p-nitrobenzylester van (5R, 6s)-2-[l-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-carbonzuur (een 1:1 meDgsel van stereoiscmeren A en B) (bereid in voorbeeld V) op in een mengsel van U ml tetrahydrofuran en b ml 0,1 M fosfaat-35 bufferoplossing (pH 7*1 )♦ Men voegt 120 mg 10$ 's gew./gev. palladium op kool toe en roert het mengsel 5,5 uren onder een -waterstofatmosfeer.
Ha afloop van deze tijd filtreert men het reactiemengsel en wast de kata- 8102736 -28- s * • r lysator met 1* ml van de hierboven genoemde fosfaatbufferoplossing. Men voegt het filtraat en de waswaters bij elkaar en wast met ethylacetaat. Men concentreert de waterlaag bij kamertemperatuur onder verminderde druk tot ongeveer 4 ml en onderwerpt aan chramatögrafie onder toepassing van 5 15 ml Diaion HP20AG (een produkt van Mitsubishi Chemical Industries Co.,
Ltd.) en elueert met een 1*-5$'s (vol/vol) mengsel van aceton in water.
Men verzamelt de fracties en droogt uit bevroren toestand waarbij men 11,5 mg (opbrengst 51$) van het gewenste produkt in de vorm van een poeder verkrijgt.
10 Ultraviolet absorptiespectrum (Ho0) "λ nm:
ó 2U3X
25^ (£, 1*900), 322 (£,6500).
—1
Infrarood absorptiespectrum (KBr) V cm" : max 31*00 (breed), 1767, 1585-Specifieke rotatie [a]^= +120° (c = 0,51*, H^O).
15 N.M.R. Spectrum (D^O)-tetramethylsilaan als uitwendige standaard - t ppn: 1,31 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,1*2, 1,1*6 (3H, 1:1, doublet, J*7 Hz); 2,8-3,8 (3H, muitiplet); 3,96 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,5 Hz); 20. 1*,3 (1H, multiplet); 5,69, 5,72 (1H, 1:1, doublet, J=1,5 Hz).
Voorbeeld VII
(5R, 6S)-2- (2-amino-1 -methylethylthio )-6- f(R )-1 -hydroxyethyl] penem-3-carbonzuur 25 Men onderwerpt p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxy- ethyl] -2- [1 -methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3- carbonzuur (kristallijn isomeer A), dat is verkregen in voorbeeld V, aan reductie onder toepassing van dezelfde werkwijze als in voorbeeld VI ter verwijdering van de beschermende groep en verkrijgt het gewenste amino- 30 zuur in een opbrengst van 53$.
Ultraviolet absorptiespectrum (Ho0) "X em-^: c. max 251 (5200), 320 (6000).
Infrarood absorptiespectrum (KBr) V cm ^: max 31*00,1770,1580.
81 0 2 7 3 6 1 % I f -29- N.M.R. Spectrum (l>20) £ ppm: 1,31 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,42 (3H, doublet, J=T Hz); 5 2,8-3,8 (3H, multiplet); 3,96 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,5 Hz); 4,3 (1H, multiplet); 5,69 (1H, doublet, J=1,5 Hz). .
Voorbeeld VIII
10 (3S, 4r)-3-Γ(R)-l-tert.butyldimethylsilyloxyethyll-4- Γ2-(p-nitrobenzyl-oxy c arb onylamino)propylthio(thiocarbonyl)~lthioazetidin-2-on
Onder toepassing van dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld I, doch door natriumtrithiocarboxyiaat (dat is bereid uit 2-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)propaanthiol en zwavelkoolstof) te laten 15 reageren met (3R, 4R)-4-acetoxy-3-[(R)-1-tert .butyldimethylsilyloxyethyll -azetidin-2-on, verkrijgt men het gewenste produkt als een gele olie in een opbrengst van 80%.
—1
Infrarood absorptiespectrum (CHC1_) V cm : j msjc 3450, 3420, 1T80, 1735.
20 Voorbeeld IX
(3S, 4r)-3-ΓCR)—1-tert.butyldimethylsilyloxyethyll—1—fl-hydroxy-1-(p-ni-trobenzyloxycarbonyl )methyl] -4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio(thiocarbonyl)lthioazetidin-2-on
Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven werkwijze ver-25 krijgt men de gewenste verbinding in een opbrengst van 8j% uitgaande van (3S, 4r)-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino )propylthio(thiocarbonyl)]thioazetidin-2-on.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1_) V cm-”*:
j HL6ÜC
3530, 3450, 1780, 1760, 1740,
30 Voorbeeld X
(3S, 4r)-[(R)-l-tert.butyldimethylsilyloxyethyll-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino )propylthio(thiocarbonyl)]thio-1-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-trifenylfosforanylideenmethyl]azetidin-2-on
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld III ver-35 krijgt men de gewenste verbinding in een opbrengst van 60% uitgaande van (3R, 4r)-3-[(Η)-!-tert.butyldimethylsilyloxyethyll-1-[1-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methyl]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)propyl-thio(thiocarbonyl)]thioazetidin-2-on 8102736 -30- * t> ’ » + *
Infrarood absorptiespectrum (CHC1 ) cm"*1:
^ IIpjC
3^50, 1760, 1735s 1625.
Voorbeeld XI
p-nitrobenzylester van (5R, 6S) -6- Γ (R) -1 -tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -5 2- f2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)propylthio] penem-3-carbonzuur en zi,jn (5S)-xsomeer
Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld IV verhit men (3S, UR)-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-l*-[2-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)propylamino(thiocarbonyl)] thio-1 - [1 -(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-10 trifenylfosforanylideenmethyl] azetidin-2-on in xyleen waarbij men het gewenste trans-isaneer (opbrengst 10%) en zijn (5S)-eis-isaneer (opbrengst ïk%) verkrijgt.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1_) l) cm-1: 3 max 3MKJ, 1790, 1725, 1702 - (5R).
15 3^30, 1785, 1722, 1700 - (5S).
ST.M.R. Spectrum (CDCl^) δ ppm: (5R)-isameer: 0,oU (3H, singulet); 0,07 (3H, singulet); 20 0,79 (9H, singulet); 1,16 (3H, doublet, J=6 Hz); 1»2U (3H, doublet, J=6,5 Hz); 3.19 (9H, doublet, J=6,5 Hz); 3,60-3,75 (1H, multiplet); 25 3,85-^,1)-5 (2H, multiplet); 5,03 (1H, doublet, J=8,5 Hz); 5.19 (2H, singulet); 5,23, 5,h0 (2H, AB-kwartet, Hz); 5.65 (1H, doublet, J=1,8 Hz); 30 7,50 (2H, doublet); 7.65 (2H, doublet); 8,22 (UH, doublet).
(5S) -iscmeer: 0,12 (6H, singulet); 35 0,83 (9H, singulet); 1,31 (3H, doublet, J=6 Hz); 1Λ2 (3H, doublet, J=6 Hz); 8102736 * * -31- -* * 3,18 (2H, doublet, J=6 Hz); 3,87 (1H, dubbel doublet, J=10 en U Hz); 3,9-1(-,5 (2H, multiplet); 1^,99 (1H, doublet, J=8 Hz); 5 5,16 (2H, singulet); 5,22, 5,k2 (2H, AB-kwartet, J=1 U Hz); 5,68 (1H, doublet, J=if- Hz); 7,^7 (2H, doublet); 7,61 (2H, doublet); 10 8,18 (4H, doublet).
Voorbeeld XII
p-nitrobenzylester van (5R. 6S)-6-[(H)—1-hydroxyethyl]-2- [2-(p-nitrobenzyl° oxyearb onylamino)oropylthio1penem-3-carbonzuur
Onder toepassing van de •werkwijze beschreven in voorbeeld VI onder-15 werpt men de p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-[(R)-1-tert.butyldimethyl-silyloxyethyl] -2- [2- (p-nitr obenzyloxycarbonylamino )propylthio] penem-3-carbonzuur aan verwijdering van de silylgroep ter vorming van het gewenste produkt in een opbrengst van 80%.
Ultraviolet absorptiespectrum (ethanol) λ maxm: 20 261;, 338.
Infrarood absorptiespectrum (CHC1,) ^ cm-^:
3 DIQX
3^30, 1790, 1730, 1700.
ïf.M.R. Spectrum (heptagedeutereerd dimetbylformamide) S ppm: 1.29 (öH, doublet, J=6,5 Hz); 25 3,25 (2H, doublet, J-6 Hz); 3,7-^,5 (3H, multiplet); 5.30 (2H, singulet); 5,1;2, 5,60 (2H, AB-kwartet, J=1 U Hz); 5,91 (1H, doublet, J=1,5 Hz); 30 7,53 (1H, doublet, J=9 Hz); 7,73 (2H, doublet); 7,87 (2H, doublet); 8,3¾ (1;H, doublet).
81 02 7 3 6 -32- 4 t
• I
* Λ
Voorbeeld XIII
(5R -. 6S) -2- (2-aminopropylthio) -6- [ (R)—1 -hydroxyethyll penem-3-carbonzuur Onder toepassing van de werkwijze beschreven in voorbeeld VII reduceert men de p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-[ (R) -1-hydr oxyethyl]-2-5 [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino )propylthio] penem-3-carbonzuur ter vor ming van het gewenste aminozuur in een opbrengst van 55$.
Ultraviolet absorptiespectrum (H_0) λ nm: d max 252 (£s U600), 320 (ε, 5T00).
Infrarood absorptiespectrum (KBr) ^maxcm"*^: 10 3^00, 1770, 1570.
H.M.R. Spectrum (D^O) 6 ppm: 1,31 (3H, doublet, J-6,5 Hz); 1,U1 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 2,8-3,3 (2H, multiplet); 15 3,5 (1H, multiplet); 3,95 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,8 Hz); ^•,3 (1H, multiplet); 5,69 (1/2H, doublet, J=1,8 Hz); 5,72 (1/2H, doublet, J=1,8 Hz).
20 Voorbeeld XIV
(35, kR)-3-C(R)-1 -tert.butyldimethylsilyloxyethyl] — U— [~(R)—1 -methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio(thiocarbonyl)] thioazetidin-2-on
Aan een oplossing van natrium (518 mg, 22,5 mmol) in 100 ml methanol voegt men bij -10°C (R)-1-methy 1-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-25 ethaanthiol (6,61 g, 23,1 mmol) toe. Men roert het mengsel 5 minuten, voegt daarna 1,76 g (23,1 mmol) zwavelkoolstof toe en blijft nog 10 minuten roeren. Daarna voegt men bij dezelfde temperatuur (3R, Ur)-1j—acetoxy-2-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on (6}k6 g, 22,5 mmol) toe, waarna men de badtemperatuur gedurende ongeveer 1 uur laat stijgen 30 tot 0°C. Daarna voegt men ongeveer 300 mg azijnzuur toe, verdunt het reactiemengsel met ethylacetaat en wast met een verzadigde waterige oplossing van natriumehloride. Hadat de oplossing is gedroogd destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk af, zuivert het residu door kolom-chromatografie (200 g silicagel), onder elutie met een 10% 's (vol/vol) 35 oplossing van ethylacetaat in benzeen, en verkrijgt de gewenste verbinding (10,8 g, Qk%) in de vorm van een gele olie.
81 02 7 3 6
I I
-33-
Element air analyse
Berekend voor C^H^OgS^Si: C, 48,11$; Η, 6,15$; lï, 7,32$; S, 16,76$.
Gevonden: C, 48,22$; H, 6,12$; N, 7,18$; S, 16,555¾.
5 Infraroodabsorptiespeetrum (CHCl^) V maxcm*"^: 3460, 3420, 1780, 1735.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) $ ppn: 0,08 (6H, singulet); 0,85 (9H, singulet); 10 1,15 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,34 (3H, doublet, J=J Hz); 3,13 (1H, triplet, J=3 Hz); 3,43 (2H, triplet, J=7 Hz); ongeveer 4,2 (2H, multiplet); 15 5,16 C2H, singulet); 5,38 (1H, brede triplet, J-7 Hz); 5,62 (1H, doublet, J=3 Hz); 6,9 (1H, brede singulet); 7,50 (2H, doublet); 20 8,23 (2H, doublet).
Voorbeeld XV
(3S, 4R)-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]—1 — [1-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)methyl] -4- [(R)—1 -methyl-2- (p-nitr obenzyloxyearbonyl-amino)ethylthio(thiocarbonyl)]thioazetidin-2-on 25 Men kookt (3S, 4R)-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-4- CCR)-1 -methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio (thiocarbonyl)] -thioazetidin-2-on (10,8 g, 18,8 mmol) en p-nitrobenzylglyoxylaathydraat (8,53 g, 37,6 mmol) in 100 ml benzeen 20 uren onder terugvloeikoeling.
Na afloop van de reactie destilleert men het oplosmiddel onder veiminderde 30 druk af en zuivert het residu door kolamchranatografie (150 g silicagel), elueert eerst met een 15$’s (vol/vol) oplossing van aceton in hexaan, waarbij iets niet-cmgezette uitgangsverbinding (1,62 g, 15$) wordt verkregen, en daarna met een 30$’s (vol/vol) oplossing van aceton in hexaan waarbij de gewenste verbinding (12,6 g, 85$) wordt verkregen in de vorm 35 van een gele olie.
- _____ 8102736 -3te * {
Elementair analyse
Berekend voor G^gH^gl^O^S^Si: C, h93Q9%’, H, 5,^1$; N, 7,16$; S, 12,285¾.
Gevonden: C, te,15$; Η, 5»38%; N, 6,91$; S, 12.07%.
5 Infraroodabsorptiespectrum (CHC1,) ^ cm ^:
IUSjX
3530, 3^50, 1782, 1760, 1736.
H.M.R. Spectrum (CDCl^) 5 ppm: 0,05 (3H, singulet); 0,08 (3H, singulet); 10 0,85 (9H, singulet); 1,18 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,36 (3H, doublet, J=7 Hz); 3 Λ (3H, multiplet); k,2 (3H, multiplet); 15 5,1-5,7 (6h, multiplet); 6,2 (1H, multiplet); 7,50 (2H, doublet); 7,55 (2H, doublet); 8,23 (, doublet).
20 Voorbeeld XVI
(3S, te) -3- [ (R) -1 -1ert. butyldimethylsilyloxyethyl] -te [ (R) -1 -methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino )ethylthio(thiocarbonyl) 1 thio-1 - [1 - (p-nitro-benzyloxycarbonyl)trifenylfosforanylideenmethyl] azetidin-2-on
Aan. een oplossing van (3S, te)-3-[(R)-1-tert .butyldimethylsilyl-25 oxyethyl] -1 - [ 1 -hydroxy-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl )methyl] -4- [ (R) -1 -methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio (thiocarbonyl)] thio-azetidin-2-on (12,6 g, 16,1 mmol) in 150 ml tetrahydrofuran voegt men bij -15°c achtereenvolgens 2,6-lutidine (2,00 g, 18,7 mmol) en thionyl-chloride (2,11 g, 17,7 mmol) toe en roert het mengsel 15 minuten bij de-30 zelfde temperatuur. Daarna voegt men 2,6-lutidine (3,te g, 32,2 mmol) en trifenylfosfine (12,6 g, lt-8,1 mmol) toe en roert het mengsel nog 35 uren onder een stikstofstroom bij 65°C« Ha afloop van de reactie verdunt men het reactiemengsel met ethylacetaat, wast met water en droogt. Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het residu 35 door kolcmchromatografie (250 g silicagel), onder elutie met een 15-20$'s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in benzeen, waarbij men de gewenste verbinding (10,9 g, 66$) in de vorm van een gele olie verkrijgt.
81 0 2 7 3 6 * 1 -35-
Element air analyse
Berekend voor C^H^IT^O^PS^Si: C, 58,46%; H, 5,40%; F, 5,45%; S, 3,01%.
Gevonden: C, 58,59%; H, 5,22%; K, 5,33%; S, 2,95%.
5 Infraroodabsorptiespectrum (CHC1„)O cm” : 3 max 3450, 1760, 1734, 1623.
Voorbeeld XVII
p-nitrobenzylester van (5R, 6s)-6-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxy ethyl!-2-[(R)-1 -methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] nenem-3-carbon-10 zuur en zijn (5S)-isomeer
Men verhit (3S, 4R)-3-[(R)-1 -tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -4-C(R)-1 -methyl-2- (p-nitr ob enzyloxy carbonylamino) ethylthio (thiocarbonyl)] -thi'o-1 - [1 - (p-nitr obenzyloxycarbonyl) tr if enylfosf or anylideenmethyl] -azetidin-2-on (9,90 g) en 570 mg hydrochinon in 1000 ml xyleen 13,5 uren 15 op 127-130°C onder een stikstofstrocm. Ka afloop van de reactie destilleert men het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het residu door kolcmchramatografie door 150 g silicagel, elueert eerst met een 50%'s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in benzeen, waarbij men het cis-isomeer [(5S, 6s)-iscmeer, 1,60 g 23%] verkrijgt in de vorm van een 20 olie, en elueert daarna met een 5-10%’s (vol/vol) oplossing van ethylacetaat in benzeen, waarbij men het trans-isomeer [(5R, 6s)-iscmeer, 5,24 g, 74%] verkrijgt dat mén herkristalliseert uit benzeen ter verkrijging van het zuivere produkt dat smelt bij 163-164°C.
Elementair analyse 25 Berekend voor C^gH^K^O^SgSi: C, 52,1*%; h, 5,50%; JT, 7,65%; S, 8,75%.
Gevonden: C, 52,70%; H, 5,39%; N, 7,43%; S, 8,55% (trans-iscmeer).
C, 52,58%; H, 5,1*%; K, 7,41%; s, 8,52% (cis-isomeer).
Infrarood abs orptiespeetra: _1 30 trans-isomeer (KBr) 0 cm : - max 3400 (breed), 1785, 1735, 1690.
_1 cis-iscmeer (CHC1_) V cm : - ' 3 max 3450, 1798, 1735, 1700 (schouder).
Specifieke rotatie [a]^= +29,6° (c = 0,47, (CHCl^) (trans-iscmeer).
81 02 73 6 α *
t I
» * -36- N.M.R. Spectra (CDCl^) 5 ppm: trans-isomeer: 0,03, 0,θ6 (6H, singulet); 0,83 (9H, singulet); 5 1,23 (3H, doublet, J=6 Hz); ongeveer 1,3 (3H, multiplet); 3M (3H, multiplet); 3,71 (1H, dubbel doublet, J=U en 1,5 Hz); U, 2 (2H, multiplet); TO 5,17 (2H, singulet); 5.18 (1H, doublet, J=1^,5 Hz); 5,38 (1H, doublet, J=1^,5 Hz); ongeveer 5Λ (1H, multiplet); 5,61 (1H, doublet, J=1,5 Hz); T5 7,^8 (2H, doublet); 7.60 (2H, doublet); 8,16 (UH, doublet); cis-isameer: 0,12 (6η, singulet); 20 0,88 (9H, singulet); 1 ,J+0 (6H, doublet, J=6 Hz); ongeveer 3,5 (3H, multiplet); 3,87 (1H, dubbel doublet, J=10 en 3,5 Hz); ongeveer k,k (2H, multiplet); 25 5»16 (2H, singulet); ongeveer 5,3 (1H, multiplet; 5,22 (1H, doublet, J=yfiHz); 5,^2 (1H,doublet, J=1^,5 Hz); 5.61 (1H, doublet, J=3,5 Hz); 30 j3kj (2H, doublet); 7.61 (2H, doublet); 8.18 (hE, doublet).
81 0 2 7 3 6 * r -37-
Voorbeeld XVIII
•p-nitrobenzylester van (5R, 6S)—6— C(R)—1-hydroxy ethyl]-2-[(R)-1 -methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3-carbonzuur
Men. roert een oplossing van de p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-5 [(R)-1 -tert .butyldimethyls ilyloxyethyl] -2- [ (R) -1 -methyl-2- (p-nitrobenzyl- oxycarbonylamino)ethylthio] penem-3-carbonzuur (3,39 g, 4,63 mmol), azijnzuur (2,78 g, 46 mmol) en tetrabutylammoniumfluoride (3,62 g, 13,9 mmol) in 66 ml tetrahydrofuran 15 uren "bij kamertemperatuur. Ra afloop van de reactie verdunt men het reactiemengsel met ethylacetaat en wast achter-10 eenvolgens met water en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat.
Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en herkristalli-seert het verkregen kristallijne residu uit ethylacetaat, waarbij men de gewenste verbinding (1,98 g), die smelt bij 158-160°C, verkrijgt. Men onderwerpt het fïltraat aan kolcmchrcmatografie waarbij men nogmaals 0,36 g 15 kristallen van de gewenste verbinding, die smelt bij 158-160°C, verkrijgt. De totale opbrengst bedraagt 2,43 g (82$).
Het R.M.R.-Spectrum van de verbinding is volledig in overeenstemming met dat van iscmeer B in voorbeeld V.
Elementair analyse 20 Berekend voor C26H26Vl0S2: C, 50,48$; H, 4,24$; ïï, 9,06$; S, 10,37#·
Gevonden: C, 50,42$; H, 4,19$; R, 8,95$; S, 10,33$.
Infrarood absorptie speet rum (KBr) Ό cm :
W.QX
3520, 3330, 1780, 1710.
25 Specifieke rotatie [A]+70,0° (c = 0,47, dimethylformamide).
Voorbeeld XIX
(5R. 6S)-2-Γ(R)-2-amino-1 -met hylethylthio]-6-[(r)-1 -hydr oxyethyl]penem-3-carbonzuur
Men roert een oplossing van de p-nitrobenzylester van (5R, 6S) —6— 30 [(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-l-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-ethylthio]penem-3-carbonzuur (2,19 g) in tetrahydrofuran (200 ml) en 0,1 M fosfaatbufferoplossing (pH 7,1, 200 ml) 5 uren onder een waterstof-stroom in tegenwoordigheid van 4 g 10$’s (gew/gew) palladium op kool.
Ra afloop van de reactie filtreert men het reactiemengsel en wast de kata-35 lysator met 0,1 M fosfaatbufferoplossing (50 ml) en voegt het filtraat en de waswaters bij elkaar. Men wast de oplossing tweemaal met ethylacetaat en concentreert daarna de waterlaag tot ongeveer 200 ml door afdampen ......
81 02 7 3 6 -38- * *· Λ * onder verminderde druk bij kamertemperatuur. Men zuivert het concentraat door kolomchrcmatografie (Diaion HP20AG, 50 ml), onder elutie een 5$ 's (vol/vol) oplossing van aceton in water en droogt het eluaat uit bevroren toestand. De aldus verkregen poedervormige stof onderwerpt men opnieuw 5 aan chromatografie en verkrijgt aldus de gewenste verbinding (60k mg, 56%) in de vorm van een kleurloos poeder.
Infrarood absorptiespectrum (KBr) $ cm”^: mox 3^00 (breed), 1775, 15Ö0.
Specifiek rotatie +1^3,^° (c = 0,^7, HgO).
10 N.M.R. Spectrum (D^O) $ ppa: 1,31 (3H, doublet, J=6 Hz); 1 Μ (3H, doublet, J=7 Hz); 3,1-3,8 (3H, multiplet); 3,96 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,5 Hz); 15 M6 (2H, multiplet); 5,69 (1H, doublet, J=1,5 Hz).
Voorbeeld XX
(5R, 6S)-2- [(R)-2-formimidoylamino-1-methvlethvlthio] -6-[(R)-lj-hydroxy-ethyl] penem-3-carbonzuur 20 Aan een oplossing van (5R, 6S)-2- [(R)-2-amino-1 -methylethylthio] -6- [(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-carbonzuur (50 mg, 0,16 mmol) in een 0,1 M fosfaatbufferoplossing (pH 7,1» 10 ml) voegt men onder roeren en onder koelen met ijs, druppelsgewijze een 2 N waterige oplossing van natrium-hydroxyde toe om de pH op 8,5 te brengen. Daarna voegt men aan de oplos-25 sing in kleine porties methylformiffèathydrochloride (236 mg, 2,^7 mmol) in 5 minuten toe, terwijl de pH op 8,5 wordt gehouden door druppelsgewijze een 2 N waterige oplossing van natriumhydroxyde toe te voegen.
Ha 5 minuten brengt men de oplossing op pH 7,0 door toevoegen van 2 N waterige zoutzuur. Men zuivert de oplossing door kolomchrcmatografie 30 (Diaion HP20AG·) 20 mol), Nadat de anorganische zouten en verontreinigingen zijn geëlueerd, verzamelt men de met 3-5%'s (vol/vol) oplossingen van aceton in water geëlueerde fracties en droogt deze uit bevroren toestand waarbij men de gewenste verbinding (17 mg, 31$) in de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.
35 Infrarood absorptiespectrum (KBr) V cm” : msix 3^00 (breed), 1770, 1720 (schouder), 1580.
8102736 -39- * » < t
Specifieke rotatie [a]^= +124,1° (c = 0,34, H^O).
N. M.R. Spectrum (D^O) 6ppm: 1,30 (3H, doublet, J=6 Hz); 1,34 (3HS doublet, J=7 Hz); 5 3,2-3,Τ (3H, multiplet); 3,90 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,5 Hz); 4,26 (1H, multiplet); 5,T2 (1H, doublet, J=1,5 Hz); T,83 (1H, singulet);
10 Voorbeeld XXI
p-nitrobenzylester van (5R, 6S)-6-C(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyll-2- Γ (R) -1 -methyl-2- (p-nitr obenzyloxycarbonylamino) ethylthio] penem-3-carbon-zuur
Men roert een oplossing van (3S, 4r)-3-[(R)-1-tert.butyldimethyl-15 silyloxyethyl] -4- [(R)-1 -metbyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio (thiocarbonyl )] thio-1-(p-nitrobenzxjloxyoxalyl)azetidin-2-on (3,74 mg, O, U8 mmol) en trimethylfosfiet (475 mg, 3,83 mmol) in dioxan (40 ml) 91 uren bij 75°C onder een stikstofstrocm. Men destilleert het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het residu door preparatieve dunne-20 laagchrcmatografie onder elutie met een 1:2 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, en zuivert daarna verder door preparatieve dunne-laagehro-matografie onder elutie met een 8:1 volumemengsel van chloroform en ethylacetaat waarbij men de gewenste verbinding (92 mg, 26%) verkrijgt. Men her-kristalliseert de verbinding uit benzeen en verkrijgt de zuivere stof die 25 smelt bij 163-164°C. De fysisch-ehemisehe gegevens van de verbinding zijn in volledige overeenstemming met die van de verbinding verkregen in voorbeeld XVII.
BEREIDING I
(3S, 4R)-3-[(S)-1-hydroxyethyl]-1-(1 -methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-30 4-methylthioazetidin-2-on
Men lost (3S, 4R)-3-brocm-1-(l-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)- 4-methylthioazetidin-2-on (1,96 g, 6,38 mmol) en aceetaldehyde (843 mg, 3 equivalenten) op in 20 ml tetrahydrofuran. De verkregen oplossing voegt men in 40 minuten onder roeren bij 15-20°C toe aan een oplossing van zink 35 (625 mg, 1,5 equivalenten) en diëthylaluminiumchloride (6,68 ml, 1,5 equivalenten, 15^'s gew/vol hexaanoplossing) in 15 ml tetrahydrofuran, en roert het mengsel daarna nog 1 uur. Men verdunt het mengsel met achtereen- 81 02 73 6 'l * * -Uo- volgens water en ethylacetaat. Men filtreert het gevormde witte neerslag af onder toepassing van een Celite (handelsmerk) filterhulpniddel en extraheert het filtraat met ethylacetaat. Men behandelt het extract op bekende wijze ter vorming van 2,05 g ruw produkt in de vorm van een olie, 5 die men onderwerpt aan kolcmchrcmatografie op silicagel (ongeveer 30 g) onder ontwikkelen met een 5:1 volumemengsel van chloroform en ethylacetaat waarbij men 1,0*)- g (opbrengst 6θl) van het gewenste produkt in de vorm van een kleurloze olie verkrijgt. Het produkt is een U:1 mengsel van iso-meren met de 1'S- en 1’R-configuraties in de zijketen op de 3-plaats.
10 Elementair analyse
Berekend voor C^H^O^NS: C, 52,7^*; H 6,9'6*; H, 5,13*; S, 11,725¾. Gevonden: 0, 52,81*; H, 7,21 *; N, 5,1*3*; S, 11,78*.
Infrarood absorptiespectrum (vloeistoffilm) 'J maxcm“ : 3*150, 1760, 1710, 1380, 1360, 1225.
15 N.M.R. Spectrum (CDCl^) ί ppm: 1’S-Isomeer: 1,30 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.93 (3H, singulet); 2.05 (3H, singulet); 20 3,1*1 (1H, dubbel doublet, J=6 en 3 Hz); 3,72 (3H, singulet); *1,12 (1H, multiplet); U,92 (1H, doublet, J=3 Hz).
1'R-Isomeer: 25 1,26 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.93 (3H, singulet); 2.05 (3H, singulet); 2,16 (3H, singulet); 3,1*1 (1H, dubbel doublet, J=6 en 3 Hz); 30 3,72 (3H, singulet); *1,12 (1H, multiplet); .
5,0^ (1H, doublet, J=3 Hz).
BEREIDING 2 (3S, Ur)-3- Γ(R)-1 -benzoyloxyethyl] -1 -(1 -methoxycarbonyl~2Hnethvlprop-1 -35 enyl)methylthioazetidin-2-on
Men lost (3S, ^R) —3 — [(S)—1 -hydroxyethyl]-1 -(1 -Ïiethoxycarbonyl-2-methylprop-l-enyl)-^-methylthioazetidin-2-on (105 mg, 0,38 mmol), 81 02 73 6 • ί » ' * -Vl- trifenylfosfine (201 mg, 2 equivalenten) en benzoëzuur (9¾ mg, 2 equivalenten) op in 2 ml tetrahydrofuran. Aan de verkregen oplossing voegt men beetje bi«j beetje in 10 minuten bij 20°C een oplossing van diëthylazo-dicarboxylaat (13¾ mg, 2 equivalenten) in 1 ml tetrahydrofuran toe en roert 5 het mengsel daarna 1,5 uren bij dezelfde temperatuur. Daarna destilleert men het oplosmiddel af, lost het residu op in 3 ml van een 6:1 volume-mengsel van benzeen en ethylacetaat en laat in een koelkast staan. Men filtreert het verkregen neerslag af en onderwerpt het filtraat aan dunne-laagchrcmatografie onder ontwikkelen met een 5:1 volumemengsel van benzeen 10 en ethylacetaat, waarbij men 119 mg (opbrengst 82$) van het gewenste pro-dukt in de vorm van een olie, die een kleine hoeveelheid van het 1 'S-iso-meer bevat, verkrijgt.
Elementair analyse
Berekend voor E^SO S: 15 . c, 60,U8$; H, 6,10$; ff, 3,71$; S, 8,1*9$.
Gevonden: C, 59,20$; H, 6,36$; ff, 3,52$; S, 8,68$.
«j
Infrarood absorptiespectrum (vloeistoffilm) 'J cm” : max 1765, 1720, 1380, 1360, 1270.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) £ ppm: 20 ïïoofdprodukt (1'R-isameer): 1,1*9 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.95 (3H, singulet); 2.03 (3H, singulet); 2,17 (3H, singulet); 25 3,33 (1H, dubbel doublet, J=7 en 3 Hz); 3,7¾ (3H, singulet); 5,1¾ (1H, doublet, J=3 Hz); 5,63 (1H, dubbel kwartet, J=7 en 6 Hz); 7,5¾ (3H, multiplet); 30 8,10 (2H, multiplet).
Bijprodukt (1'S-iscmeer): 1,52 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.95 (3H, singulet); 2.03 (3H, singulet); 35 2,17 (3H, singulet); 3,33 (1H, dubbel doublet, J=7 en 3 Hz); 3,7¾ (3H, singulet); 8102736 -1+2- V r t * 1+,96 (1H, doublet, J=3 Hz); 5,63 (1H, dubbel kwartet, J=7 en 6 Hz); 7,5*+ (3H, multiplet); 8.10 (2H, multiplet).
5 Bereiding 3 (3S, 1+R)-3- C (R) -1 -hydroxyethyl] -1 - (1 -methoxycarbonyl-2-methylprop-1 -enyl) -l+-methylthioazetidin-2-on
Men lost 91 mg (0,21+mmol) (3S, 1+R)-3-[(R)-1 -benzoyloxyethyl]-1 -(1 -methoxycarbonyl-2-methylprop-1 -enyl) -l+-methylthioazetidin-2-on op in 10 1 ml methanol. Aan de verkregen oplossing voegt men een oplossing van 7,17 mg (0,31 mmol) natrium in 0,65 ml methanol bij 0°C toe en roert het mengsel daarna 5 uren bij kamertemperatuur (18 tot 20°C). Ha afloop van de reactie maakt men het mengsel enigszins zuur door toevoegen van azijnzuur, verdunt met 20 ml ethylacetaat en wast met water. Ha drogen van het 15 mengsel destilleert men het oplosmiddel af. Men onderwerpt het verkregen residu aan preparatieve dunne-laagchromatografie op silicagel onder ontwikkelen met een 2:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, waarbij men 50 mg (opbrengst Jk,k%) van het zuivere produkt in de vorm van een olie verkrijgt, dat volgens H.M.R. spectroscopie ongeveer een 1)-:1 mengsel van 20 de 1'R- en 1'S-isomeren blijkt te zijn.
Elementair analyse
Berekend voor C^H^NO^S: C, 52,7*+*; Η, 6,9β%·, H, 5,13$; S, 11,72*
Gevonden: C, 53,03*; H, 7,33*; H, l+,68$; S, 11,39*.
25 Infrarood absorptiespectrum (vloeistof film) J cm” : ΏΙλ.Χ 31+50 (breed), 1750, 1720.
H.M.R. Spectrum (CDClg) £ ppm:
Hoofdprodukt (1'R-isomeer): 1,26 (3H, doublet, J=6 Hz); 30 1,93 (3H, singulet); 2,05 (3H, singulet); 2,15 (3H, singulet); 3.10 (1H, dubbel doublet, J=6 en 3 Hz); 3,72 (3H, singulet); 35 1+,23 (1H, dubbel kwartet, J=6 en 6 Hz); 5,03 (1H, doublet, J=3 Hz).
Bijprodukt (2'S-iscmeer): 1,29 (3H, doublet, J-6 Hz); 81 02 73 6 * F * τ ' * -U3- 1,93 (3H, singulet); 2,05 (3H, singulet); 2,15 (3H, singulet); 3,10 (1H, dubbel doublet, J=6 en 3 Hz); 5 3,T2 (3H, singulet); 4,23 (1H, dubbel kwartet, J=6 en 6 Hz); 4,90 (1H, doublet, J=3 Hz).
Bereiding U
(3S, Ub)-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl]-1-(1-metboxycarbonyl-10 2-metbylprop-1-enyl)~1f-methylthioazetidin"2-on
In 110 ml dimethylformamide lost men 5,69 g (20,8 mmol) van het mengsel dat als hoofdeomponent (3S, Ur)-3-[(R)-1-hydroxyethyl]—1—(1 — methoxycarbonyl-2-methylprop-1 -enyl)-^-methylthioazetidin-2-on bevat, verkregen in bereiding 3, en 2,5^· g (37,3 mmol) imidazool op. Aan de ver-15 kregen oplossing voegt men 5,33 g (35,3 mmol) tert.butyldimethylchloor-silaan bij 0°C toe, en roert het mengsel daarna êên nacht bij kamertemperatuur. Na afloop van de reactie verdunt men het mengsel met 200 ml benzeen en wast met water. Na drogen van het mengsel destilleert men het oplosmiddel af en onderwerpt het verkregen residu aan kolanchrcmatqgrafie 20 op 10 maal zijn volume aan silicagel onder elutie met een 10:1 volume-mengsel van benzeen en ethylacetaat, waarbij men 7,95 g (opbrengst 9W van het gewenste produkt in de vorm van een kleurloze olie verkrijgt, terwijl 370 mg (opbrengst 6$) van de uitgangsverbinding wordt gewonnen.
Het produkt blijkt volgens N.M.R.-spectroscopie ongeveer een U:1 mengsel 25 van de 1'R- en 1'S-configuratie isameren van de zijketen op de 3-plaats te zijn.
Elementair analyse
Berekend voor gH^NO^SSi: C, 55,81$; H, 8,53$; N, 3,62$; S, 8,29$.
30 Gevonden: C, 55,^$; H, 8,70$; N, 3,^2$; N, 8,^5$.
—1
Infrarood absorptiespectrum (vloeistoffilm) ^ cm :
E18X
1760, 1720 N.M.R. Spectrum (CDC1^9 5 ppn:
Hoofdprodukt (1'R-is cmeer): 35 0,10 (6H, singulet); 0,8l· (9H, singulet); 1,23 (3H, doublet, J=6 Hz); ***» ______.
81 02 736 t t T * -kk- 1.92 (3H, singulet); 2.05 (3H, singulet); 2,1β (3H, singulet); 3.05 (1H, dubbel doublet, J=5 en 3 Hz); 5 3,71 (3H, singulet); k, 23 (1H, multiplet); 5,09 (1H, doublet, J=3 Hz).
Bijprodukt (1 ,'S-isomeer): 0,10 (βΗ, singulet); 10 0,8¼ (9H, singulet); l, 28 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.92 (3H, singulet); 2.05 (3H, singulet); 2,l6 (3H, singulet); 15 3,20 (1H, multiplet); 3,71 (3H, singulet); *1,23 (1H, multiplet); U,96 (1H, doublet, J=3 Hz)'.
Bereiding 5 20 (3R, *1R)-*l-acetoxy-3- [(R)-1 -tert .butyldimethylsilyloxyethyl] -1 - (1 -methoxy-carbonyl-2-methylprop-1-enyl)azetidin-2-on
In 38 ml azijnzuur lost men 3,85 g (9,95 mmol) van het produkt dat als hoofdcomponent (3S, *1R) -3- [ (R) -1 -tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -1 - (1 -methoxycarbonyl-2-methylprop-1 -enyl)-*i-methylthioazetidin-2-on bevat, 25 dat is verkregen in Bereiding h3 en 5,08 g (15,9 mmol) mercuriacetaat op. Men roert de oplossing 20 minuten onder een stikstofstrocm bij een bad-temperatuur van 95 tot 100°C. Ha afloop van de reactie destilleert men het azijnzuur onder veiminderde druk af. Aan het verkregen -witte residu voegt men bij 0°C een ongeveer 1:1 volumemengsel van water en ethylacetaat 30 toe, en roert daarna het mengsel. Men scheidt de ethylacetaatlaag af, wast met water en droogt. Men destilleert het oplosmiddel af en onderwerpt het verkregen residu aan kolcmchrcmatografie op 30 g silicagel en onder elutie met een 5:1 volumemengsel van benzeen en ethylacetaat, waarbij men 3,50 g (opbrengst 88%) van het gewenste produkt in de vorm van een 35 olie verkrijgt, dat volgens H.M.R.-spectroscopie een kleine hoeveelheid van het 1*S-configuratie-isomeer van de zijketen op de 3-plaats bevat.
81 02 73 6 t » -45- k
Elementair analyse
Berekend voor C^pH^^NOgSi: c, 57,14$; H, 8,27$; H, 3,51$.
Gevonden: C, 56,80$; H, 8,44$; N, 3,29$.
5 Infrarood absorptiespectrum (vloeistoffilm) V cm. 1: max 1780, 1755, 1725.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) S ppa:
Hoofdprodukt (l’R-isameer): 0,10 (6H, singulet); 10 0,90 (9H, singulet); 1.32 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.94 (3H, singulet); 2,06 (3H, singulet); 2,22 (3H, singulet); 15 3,23 (1H, dubbel doublet, J=6 en 1,5 Hz); 3,8ο (3H, singulet); 4.26 (1H, multiplet); 6.32 (1H, doublet, J=1,5 Ïb).
Bijprodukt (11S-iscmeer): 20 0,10 (6h, singulet); 0,90 (9H, singulet); 1.34 (3H, doublet, J=6 Hz); 1.94 (3H, singulet); 2,θ6 (3H, singulet); 25 2,22 (3H, singulet); 3.34 (1H, multiplet); 3,80 (3H, singulet); 4.26 (1H, multiplet); 6,25 (1H, doublet, J=1,5 Hz).
30 Bereiding 6 (3R, 4r)-4-acetaxy-3-[ (R) -1-tert.butyldimethylsilyloxyethyllazetidin-2-on In 300 ml aeeton lost men 3 g (7,5 mmol) van het produkt op dat als hoofdccmponent (3R, 4R)-4-acetoxy-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyl-oxyethyl]-1-(1 -methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-azetidin-2-on bevat, 35 dat is verkregen in Bereiding 5· Aan de oplossing voegt men in 30 minuten bij ongeveer 18°C een oplossing van 6,43 g (30,1 mmol) natriummetaperjo-daat en 120 mg kaliumpermanganaat en een mengsel van 150 ml water en 81 02 73 6 τ * -U6- * 5 < r 150 ml van een 0,1 M fosfaatbufferoplossing (pH 7,02) toe, en roert het mengsel daarna k uren hij die temperatuur. Na afloop van de reactie filtreert men het. gevormde neerslag af en voegt ongeveer 25 ml van de hierboven genoemde buff er oplos sing aan het filtraat toe on de pH daarvan op 5 een waarde van 6,8 te brengen. Men destilleert de aceton af bij een lagere temperatuur onder verminderde druk en extraheert het residu met benzeen. Men verzamelt de benzeenlagen en droogt deze. Men destilleert het oplosmiddel af onder vorming van een kristallijne vaste stof, die men herkris-talliseert uit hexaan, waarbij men 0,93U g (U3,3$) van h$t gewenste pro-10 dukt in de vorm van naalden, die smelten bij 10U tot 106°C, verkrijgt. Elementair analyse
Berekend voor C^Hg^O^NSi: C, 5*1,32$; H, 8,77$; N, U,87$.
Gevonden: C, 5*1,0*1$; H, 8,79$; N, U,71$.
15 Infrarood absorptiespectrum (Nujol-handelsmerk) V cm :
U133C
3175, 1783, 17*13.
Specifieke rotatie [a]^= +U8,8° _(c = 0,U1, CHCl^).
N.M.R. Spectrum (CDCl^) δ ppm: 0,07 (6h, singulet); 20 0,88 (9H, singulet); 1,25 (3H, doublet, J=6,5 Hz); 2,13 (3H, singulet); 3,20 (1H, dubbel doublet, J=3,5 en 1,5 Hz); U,3 (1H, multiplet); 25 5,98 (1H, doublet,.J=1,5 Hz); 7,2U (1H, breed).
Bereiding 7 (3S, *iR)-3-[(R)-1-tert.butyldimethylsilyloxyethyl] -U- [(R)-1-methyl-2-(p-nitr obenzyloxycarbonylamino) ethylthio (thiocarbonyl) ] thio-1 - (p-nitro-30 benzyloxalyl)azetidin-2-on
Aan een oplossing van (3S, UR) -3-[(R)-1 -tert.butyldimethylsilyl-oxyethyl] -k- [ (R) -1 -methyl-2- (p-nitr obenzyloxycarbonylamino) ethylthio-(thiocarbonyl)]thioazetidin-2-on (326 mg, 0,57 mmol, verkregen in voorbeeld XIV) en triëthylamine (172 mg, 1,70 mmol) in methyleenchloride 35 (10 ml), gekoeld op -10°C, voegt men onder roeren onder een stikstof-stroom p-nitrobenzyloxalylchloride (Ui6 mg, 1,71 mmol) toe. Men roert het mengsel 25 minuten bij dezelfde temperatuur en voegt een fosfaatbuffer- 8102736 < » * λ -ΛΤ- oplossing (pH 7, 10 ml) toe. Men. extraheert het mengsel met chloroform, vast met water en droogt. ïïadat het oplosmiddel is afgedampt onder verminderde druk zuivert men het residu door kolcmchrcmatografie op silica-gel (5 g) onder elutie met een 15:1 volumemengsel van benzeen en ethyl-5 acetaat, waarbij men de gewenste verbinding (385 mg, 87%) in. cLe vorm van een olie verkrijgt.
Infrarood absorptiespectrum (CÏÏC1 ) \J cm” : j msx 1815, 1760, 1720, 1607, 1511.
N.M.R. Spectrum (CDCl^) £ ppm: 10 0,10 (6H, singulet); 0. 83 (9H, singulet); 1,21 (3H, doublet, J=6 Hz); 1, h3 (3H, doublet, J=7 Hz); 3,2-3,7 (3H, multiplet); 15 k,0-k,6 (2H, multiplet); 5.13 (2H, singulet); 5,3¼ (2H, singulet); 6,70 (1H, doublet, J=4 Hz)‘; 7Λ3 (2H, doublet); 20 7,50 (2H, doublet); 8.13 (2H, doublet); 8,17 (2H, doublet).
8102736
Claims (23)
1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin: R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een hydroxy- alkylgroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulf onyloxyalkylgroep, een arylsulf onyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, 2 5. een waterstofatoom of een alkylgroep, 3 R een waterstofatoom, een ammobesehermende groep of een groep 5 6 . met formule 22, waarin R en R gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, A een alkyleengroep met een vertakte keten, en 10 R een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een methoxygroep of een 1-hydroxyethylgroep, 2 R een waterstofatoom of een C.-C alkylgroep, 3 2 15. een waterstofatoom of een formimidoylgroep of een aceetimidoyl- groep, A een ethyleen-, trimethyleen-, of tetramethyleengroep met één of twee substituenten gekozen .uit methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en 20. een carboxylgroep of een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep voor stelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
3· Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R** een 1-hydroxyethylgroep, 2 25. een waterstofatoom of een C -Cp alkylgroep, R een waterstofatoom, een formimidoylgroep of een aceetimidoyl- groep, A een ethyleen- of trimethyleengroep met één of twee substituenten, gekozen uit de methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en 30 R een carboxylgroep of een pivaloyloxymethoxyearbonylgroep voor stelt , en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. k. Verbindingen volgens conclusie 1, in de vorm van de natrium- of kaliumzouten. 35 5 · Verbindingen volgens conclusie 3 in de vorm van de natrium- of kaliumzouten. 81 0 2 7 3 6 e * 4 1 -1*9-
6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de configuratie wordt gekozen uit de (5R, 6S) en (5R, 6R)-configuraties. T. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een «-gesubstitueerde alkylgroep voorstelt waarvan de α-substituent de R-confi-5 guratie bezit.
8. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad (waarin: R^ een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een hydro- xyalkylgroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulfonyloxyalkylgroep, een 10 arylsulfonyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, 2 R een waterstofatoom of een alkylgroep, 3 R een waterstofatoom, een aminobescheimende groep of een groep 5 6 met formule 22, waarin Br en R gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkylgroep voorstellen, 15 A een alkyleengroep met een vertakte keten, en R^ een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep voor stelt) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een fosforylideverbinding met formule 2 (waarin: 7 R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een aeyl- 20 oxyalkylgr oep, een alkylsulf onyloxyalkylgroep, een arylsulf onyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, Q r een aminobescheimende groep, Q R een beschermde carboxylgroep, Z een tri-gesubstitueerde fosfoniogroep of een di-veresterde fos-25 fonogroep tezamen met een kation voorstelt, en 2 R en A de eerderveimelde betekenissen bezitten)
2 T 8 verhit ter vorming van een verbinding met formule 3 (waarin: R , R , R , R^ en A de eerderveimelde betekenissen bezitten) en, indien nodig, deze verbinding met formule 3 onderwerpt aan een reactie gekozen uit: ° (a) verwijdering van de hydroxylbeschermende groepen, (b) verwijdering van de aminobescheimende groepen, (c) verwijdering van de earboxylbeschermende groepen, 2 (d) omzetting van een aminogroep of alkylaminogroep weergegeven door R -NH- 2 5 6 in een groep met formule 23 (waarin R , R en R de eerderveimelde beteke-^ nissen bezitten), (e) omzetting in een zout, en (f) een combinatie van twee, drie, vier of vijf van de trappen (a) - (e), 31 0 2 736 τ *. -50- * - <ί > in elke volgorde.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R een methoxygroep of een 1-hydroxyethylgroep, 2 R een waterstofatoom of een C -C_ alkylgroep, 3 ' . . 5. een waterstofatoom, een formimidoylgroep of een aceetimidoyl- groep, A een ethyleen-, trimethyleen- of tetramethyleengroep met één of twee substituenten gekozen uit methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en lt 10. een carhoxylgroep, of een pivaloyloxymethoxycarhonylgroep voor stelt , en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R een 1-hydroxyethylgroep, 2 15. een waterstofatoom of een Ch-C alkylgroep, 0 1. RJ een waterstofatoom, een formimidoylgroep of een aeeetimidoyl- groep, A een ethyleen- of trimethyleengroep met een of twee substituenten gekozen uit methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en k 20. een carhoxylgroep of een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep voor stelt , en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
11. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men het natrium- of kalium zout bereidt.
12. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men het natrium-of kaliumzout bereidt.
13. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de configuratie wordt gekozen uit de (5R, 6s) en (5R, 6R) configuraties. 1U. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R een a-ge-30 substitueerde alkylgroep voorstelt, waarvan de α-substituent de R-confi-guratie bezit.
15. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 van het formuleblad (waarin: R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een hydroxy- 35 alkylgroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulfonyloxyalkylgroep, een arylsulfonyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, 2 R een waterstofatoom of een alkylgroep, 81 02 736 < » 3 -51- * \ R een waterstofatoom, een aminobeschermende groep of een groep met formule 22, waarin R? en R gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, of een alkylgroep voorstellen, A een alkyleengroep met vertakte keten, en
5 R^ een carboxylgroep of een beschermde carboxylgroep voorstelt) en farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan, met het kenmerk, dat men een azetidin-2-on verbinding met formule U van het formuleblad (waarin: 12 R , R en A de éerdervermelde betekenissen bezitten, Y een zuurstofatoom of een zwavelatocm, g 10. een aminobeschermende groep, en Έ? een beschermde carboxylgroep voorstelt) laat reageren met een fosforzuurtriëster of een fosforzuurtriamide en, indien noodzakelijk, het verkregen produkt onderwerpt aan een reactie gekozen uit: 15 (a) verwijdering van hydroxylbeschermende groepen, (b) verwijdering van aminobeschermende groepen, (e) verwijdering van carbaxylbeschermendegroepen, (d) omzetting van een aminogroep bf alkylaminogroep weergegeven door R^-ÏÏH- in een groep met formule 23 (waarin R^, R^ .en R^ de eerdervermelde 20 betekenissen bezitten), (e) omzetting in een zout, en (f) een combinatie van twee, drie, vier of vijf van de trappen (a) - (e), in elke volgorde.
16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de fosfor- 25 zuurtriëster of het fosforzuurtriamide een verbinding met formule 5 van het formuleblad, (waarin R^ een alkoxygroep of een dialkylaminogroep voorstelt ) is.
17. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men de werkwijze uitvoert bij een temperatuur van 50 tot 150°C.
18. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de temperatuur niet hoger is dan 90°C, waarbij men een ylideverbinding met formule 6 (waarin R^, R^, R^, R^ en A de in conclusie 15 vermelde betekenissen bezitten, R10 een alkoxygroep of een dialkylaminogroep en Y een zuurstofatoom voor stelt) verkrijgt, welke ylideverbinding met formule 6 men daar-35 na verhit cm ringsluiting te verkrijgen.
19. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin 8102736 -52- 'V 1' i' ί R een methoxygroep of een 1-hydroxyethylgroep , 2 R een waterstofatoom of een CL-CL alkylgroep, 3 1. T R een waterstofatoom, een formimidoylgroep of een aceetimidoyl- 5 groep, A een ethyleen-, trimethyleen- of tetramethyleengroep met één of twee substituenten gekozen uit methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en U R een carboxylgroep of een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep voor- 10 stelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereidt.
20. Werkwijze volgens conclusie 15» met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1, waarin R** een 1-hydroxyethylgroep, 2 15. een waterstofatoom of een CL-C_ alkylgroep, 3 .7 R een waterstofatoom, een formimdoylgroep of een aceetimidoyl- groep, A een ethyleen- of trimethyleengroep met één of twee substituenten gekozen uit methyl- en ethylgroepen in de koolstofketen, en 20 R een carboxylgroep of een pivaloyloxymethoxycarbonylgroep voor stelt , en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereidt.
21. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men het natrium of kaliumzout bereidt.
22. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat men het natrium of kaliumzout bereidt.
23. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de configuratie wordt gekozen uit de (5R, 6S) en (5R, 6r) configuraties. 2k. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R een a-ge-30 substitueerde alkylgroep voorstelt waarvan de α-substituent de R-configu-ratie bezit.
25· Farmaceutische samenstelling omvattende een antibioticum en een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel, met het kenmerk, dat het antibioticum een verbinding met formule 1 van het formuleblad 35 (waarin: R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkoxygroep, een hydroxy-alkylgroep, een acyloxyalkylgroep, een alkylsulfonyloxyalkylgroep, een arylsulfonyloxyalkylgroep of een trialkylsilyloxyalkylgroep, 81 0 2 7 3 6 2 * » -53- R een waterstofatoom of een alkyigroep, 3 R een waterstofatoom., een ammobeschermende groep of een groep 5 & met formule 22, waarin R^ en R gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom of een alkyigroep voorstellen, 5. een alkyleengroep met een vertakte keten, en R^ een earboxylgroep of een beschermde earboxylgroep voorstelt) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is, 26. 2- (2-amino-1 -methylethylthio) -6- (1 -hydroxy ethyl) penem-3 - c arb on zuur en zouten daarvan. 10 27. (5R9 6S)-2-(2-amino-1-methylethylthio)-6-[(R)-l-hydroxyethyl]penoa- 3-carbonzuur en zouten daarvan.
28. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat: R een 1-hydroxyethylgroep, 2 3 R en R waterstofatomen, 15. een ethyleen- of trimethyleengroep met één methylsubstituent op de α-plaats van de koolstofketen, en !{. R een earboxylgroep voorstelt, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 81 02 73 6 Bl /R2 « /R2 A N\p3 r7 ^5-C-S-A-NVv[)8 0J—H—IxRll Oi-i'.f /Z® “> > (2) VY^ . ! flj K kRg BV_C S Δ_Νν.ρβ o^~Kr^° (3) . f r> 1 A R9 (4) (R10iP (5)3 » u/R2 R5-N=C-0R11 RV_ys-c-s-a-h^r8 Ij 0J— Kc^P(Rl°)3 (8) l9 (6) ’ R2\ ® ^C—R9 M-S-C-S-A-IU^ . . s (12) (13) (14) 8102736 / o i 1 Reactieschema 1: · 0J NH ; (a) 0^ HH s (b) (8) (9) ,Λλ I __ J-\ 5, nCH-OH (C) ch—X2 (10) R9 (11) R9 , /R2 RV/$xrS--A-NM8 \Θ J ,e) xc-z “ !' . r7n-.R2 R\-f^\ /R2 0XX^"s"a'n^r8 s'a_Nxr3 ^r9\ .1Γ . R' (3) ' ui 81 0 2 7 3 6 Reactieschema 2: .> -Γ- J t Br, S 8r<,_/CH3 i X JZT /- 0 '^'C0QR12 (a1)' ° ""^COOR12 (b,) (15) <16> OH OR13 *Vr7- «'riï- 1 «''Na# (i7) // /(ei) (d>) 0R13 OR13 ’ -r-0C0€K3 y=i rpi . (8b) (8°) Λ S 81 0 2 7 3 6 «τ s-!-s-a-«c"„6 J,>«9 qJ·-NH (20) (19) 0Jl_H- R6 1,6 (21) (22) (23) £>—2 ( an) „ N —'h 0^ i \ \ t *. > \ 8102736
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7612880A JPS572291A (en) | 1980-06-06 | 1980-06-06 | Penem-3-carboxylic derivative and its preparation |
| JP7612880 | 1980-06-06 | ||
| JP8498180 | 1980-06-23 | ||
| JP8498180A JPS579784A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8102736A true NL8102736A (nl) | 1982-01-04 |
Family
ID=26417281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8102736A NL8102736A (nl) | 1980-06-06 | 1981-06-05 | Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4395418A (nl) |
| CH (1) | CH651037A5 (nl) |
| DE (1) | DE3122523A1 (nl) |
| ES (1) | ES502828A0 (nl) |
| FR (1) | FR2483924A1 (nl) |
| GB (1) | GB2078220B (nl) |
| IT (1) | IT1144602B (nl) |
| NL (1) | NL8102736A (nl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8605382A (en) * | 1981-07-15 | 1983-01-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Penicillins and azetidinones |
| US4650794A (en) * | 1982-04-29 | 1987-03-17 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4748162A (en) * | 1982-03-01 | 1988-05-31 | Merck & Co., Inc. | 6-substituted-2-carbaminidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| DE3377132D1 (en) * | 1982-07-08 | 1988-07-28 | Hoechst Uk Ltd | Antibacterial penem derivatives |
| US4794109A (en) * | 1982-11-16 | 1988-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter |
| US4675317A (en) * | 1983-01-25 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | 2-unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0125208A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | Aminoniederalkyl-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| GB8321677D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | Preparation of penems |
| US4663451A (en) * | 1985-05-09 | 1987-05-05 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Process for the synthesis of penems and penams |
| PL227494B1 (pl) | 2012-12-21 | 2017-12-29 | Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk | Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
| JPS572292A (en) * | 1980-06-06 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
-
1981
- 1981-06-05 CH CH3723/81A patent/CH651037A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-05 DE DE19813122523 patent/DE3122523A1/de active Granted
- 1981-06-05 US US06/271,010 patent/US4395418A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-05 ES ES502828A patent/ES502828A0/es active Granted
- 1981-06-05 FR FR8111191A patent/FR2483924A1/fr active Granted
- 1981-06-05 NL NL8102736A patent/NL8102736A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-08 IT IT67783/81A patent/IT1144602B/it active
- 1981-06-08 GB GB8117447A patent/GB2078220B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300769A1 (es) | 1982-11-01 |
| FR2483924B1 (nl) | 1983-12-30 |
| IT8167783A0 (it) | 1981-06-08 |
| GB2078220A (en) | 1982-01-06 |
| GB2078220B (en) | 1984-06-13 |
| IT1144602B (it) | 1986-10-29 |
| DE3122523C2 (nl) | 1990-10-18 |
| FR2483924A1 (fr) | 1981-12-11 |
| DE3122523A1 (de) | 1982-06-24 |
| ES502828A0 (es) | 1982-11-01 |
| CH651037A5 (de) | 1985-08-30 |
| US4395418A (en) | 1983-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74966C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en 2-penem-foerening eller dess salt. | |
| HU182017B (en) | Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives | |
| JP2940836B2 (ja) | ３位に脱離基を有する６−置換−４β−メチルー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプター２−エン−７−オン−２−カルボキシレート | |
| NL8000077A (nl) | Penem-verbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan en geneesmiddelen op basis van deze verbindingen. | |
| JP2569455B2 (ja) | β−ラクタム誘導体の製法 | |
| NL8102736A (nl) | Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. | |
| GB2048261A (en) | Penem-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
| JPH03395B2 (nl) | ||
| US7563901B2 (en) | Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof | |
| FI76091C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 2-(fluoralkyltio)-penem-foereningar. | |
| FI76348C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-hydroxilaogalkyl-2-azaheteroaryl-laogalkyl-penem-foereningar. | |
| HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
| FI89714B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-penem-3-karboxylsyraderivat | |
| HU192985B (en) | Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds | |
| FI69845B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penemderivat | |
| JP2860379B2 (ja) | β−ラクタム化合物およびその製造方法 | |
| JPH0524155B2 (nl) | ||
| JPH0328434B2 (nl) | ||
| WO1993003042A1 (en) | 6-ethylidene penem derivatives | |
| JPH0224832B2 (nl) | ||
| US5183887A (en) | Spirocyclic 6-amido-carbapenems and azetidinones | |
| HU194570B (en) | Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same | |
| JPH045037B2 (nl) | ||
| JPH0371434B2 (nl) | ||
| JPH0379355B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |