NL195094C - Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents
Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL195094C NL195094C NL8802275A NL8802275A NL195094C NL 195094 C NL195094 C NL 195094C NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 8802275 A NL8802275 A NL 8802275A NL 195094 C NL195094 C NL 195094C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solution
- cyclosporine
- monolaurate
- cyclosporin
- ciclosporin
- Prior art date
Links
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims description 101
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims description 98
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims description 93
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 25
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 25
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 23
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 23
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 19
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 19
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 claims description 10
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- -1 sorbitan fatty acid ester Chemical class 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 150000002027 dodecanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001998 anti-microbiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 195094
Farmaceutisch preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan
De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten met een oppervlakte actieve drager en die opgelost cyclosporine bevatten. Tevens heeft de uitvinding betrekking op werkwijzen voor de bereiding van 5 dergelijke preparaten.
In GB-A 2.015.339 worden formuleringen van cyclosporine beschreven, namelijk farmaceutische stabiele vaste en vloeibare samenstellingen die cyclosporine en een mono- of diglyceride omvatten. De vaste samenstellingen kunnen worden verkregen door bijvoorbeeld cyclosporine op te lossen in een smelt van de drager, waarna door koelen een vaste oplossing wordt verkregen. Saccharose- of raffinosemonoësters 10 worden niet genoemd.
De Japanse octrooiaanvrage 86.280.435 (JP-A.61-280435) heeft betrekking op het bereiden van waterige dispersies van cyclosporinen. Oppervlakteactieve verbindingen waaronder monoësters van polyolen, worden toegepast ter verhoging van de oplosbaarheid, zijn meestal niet in water oplosbare middelen, bijvoorbeeld saccharosemonopalmitaat, saccharosemonostearaat (voorbeeld 3) of een sorbitanvetzuurester. Deze 15 formuleringen zijn dispersies en geen oplossingen. Het cyclosporine kan worden opgelost in de ester maar de ester lost niet op in het waterige medium wegens gebrek aan wateroplosbaarheid. Dergelijke formuleringen zijn niet geschikt voor intraveneuze toediening. Saccharosemonoöleaat werd eveneens toegepast, doch er werd niet gevonden dat deze ester een heldere oplossing gaf. In dit document wordt geen onderscheid gemaakt tussen in water oplosbare en in water niet-oplosbare esters en evenmin wordt vermeld of mono-, 20 di-, triësters moeten worden toegepast. De toepassing van saccharose- of raffinosemonolauraat wordt niet gesuggereerd.
In voorbeeld 3 van JP-A 61-280435 werd een dispersie van een saccharosemonostearaat en Ciclospo-rine met ultrasone golven behandeld ter verkrijging van een oraal, vloeibaar preparaat. Geen aanwijzingen zijn echter te vinden om de verkregen dispersie voor intraveneuze toediening te gebruiken. Vooreen 25 dispersie die 0,35% Ciclosporine in water (3,5 mg/ml) bevat wordt een concentratie van 0,2% monoëster gebruikt; voor oplossingen zijn hogere gehalten oppervlakteactieve verbindingen nodig.
Farmaceutische actieve, in water vrijwel onoplosbare verbindingen lijden vaak aan een verlies aan biologische beschikbaarheid indien ze oraal worden toegediend. Dit is het geval omdat ze in onvoldoende mate snel in het waterig medium van het maagdarmstelsel worden opgelost en in een vrij grote hoeveel-30 heid, in niet-opgeloste vorm uit het lichaam worden verwijderd. Dit geldt ook voor cyclosporinen.
Het is moeilijk in water oplosbare excipiënten te vinden die cyclosporinen in waterige media oplosbaar maken onder vorming van oplossingen in alle verdunningsstadia stabiel zijn, zonder een neerslag te vormen en die bovendien farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Naar vloeibare galenische vormen, die vanuit een farmaceutisch en medisch oogpunt bevredigend zijn en die in water vrijwel onoplosbaar cyclosporine 35 bevatten, is lang gezocht. Excipiënten die in beschikbare, commerciële vormen worden toegepast hebben een slechte smaak en/of hieraan is een risico van anafylactische shock verbonden. Oppervlakteactieve middelen die ethyleenoxide eenheden bevatten of met amine- of amidestructuren zijn uit farmaceutisch of medisch oogpunt niet langer aanvaardbaar.
Verrassenderwijs werd nu gevonden dat in dit verband de niet-bezwaarlijke, in water oplosbaie 40 monoësters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat met een gehalte van meer dan 80 gew.% monoëster uiterst geschikte middelen ter bevordering van de oplosbaarheid van cyclosporinen zijn.
Genoemde monoësters kunnen de actieve verbinding in voldoende mate oplossen. Door toevoeging van water of andere waterige media worden waterige micellaire oplossingen verkregen waaruit het cyclosporine gemakkelijk biologisch beschikbaar is. Bij orale toediening blijkt de biobeschikbaarheid van cyclosporine 45 26% hoger dan vanuit de in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie en bij intraveneuze toediening blijkt een ten minste gelijke biobeschikbaarheid ten opzichte van de in de handel verkrijgbare Cremophor® bevattende intraveneus toedienbare preparaten. De actieve verbinding is volledig oplosbaar gemaakt in de colloïdale heldere oplossing.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op de in de aanhef omschreven farmaceutische preparaten, met 50 het kenmerk, dat het cyclosporine opgelost is in saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat met een monoëstergehalte van teminste 80 gew.% en waarin het gehalte aan cyclosporine maximaal 30 gew.% is, gebaseerd op het totaal gewicht van cyclosporine en saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat.
Cyclosporinen zijn in hoge mate lipofiel en hydrofoob en het is bekend dat cyclosporinen dus in vettige of olieachtige media oplossen. Verrassenderwijs blijkt nu echter dat de in water oplosbare monovetzuurasters 55 saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat toegepast kunnen worden om cyclosporine op een meer effectieve wijze oplosbaar te maken. Het is onverwacht dat deze esters met een relatief hoge mate aan hydrofiel karakter in voldoende mate interactie zou hebben met de zeer lipofiele cyclosporinen om deze in * 195094 2 waterige media oplosbaar te maken zodat farmaceutisch aanvaardbare, stabiele oplossingen, zonder dat de , cyclosporinen een neerslag vormen, worden verkregen, waarin cyclosporine in voldoende mate biologisch beschikbaar is. Verrassenderwijs zijn de vloeibare preparaten volgens onderhavige uitvinding geschikt voor intraveneuze toediening.
5 De uitdrukking ’’waterig medium” omvat systemen die een vloeibare fase bevatten die geheel of vrijwel geheel uit water bestaat, evenals systemen waarin de vloeistoffase bovendien bevat, of bestaat uit, met water mengbare oplosmiddelen, zoals ethanol, glycerol, 1,2-propyleenglycol of polyethyleenglycol.
Aanbevolen waterige media zijn media waarin de vloeistoffase voor ten minste uit 75 gew.%, bij voorkeur ten minste 90 gew.%, meer in het bijzonder 95 gew.%, water bestaat.
10 De genoemde monoësters zijn als zodanig bekend. Uit het Britse octrooischrift 1.134.878 is eveneens bekend in water oplosbare raffinose-monoësters van dezelfde categorie als oplosmiddelen voor het stabiliseren van genoemde, niet-polypeptide middelen, bijvoorbeeld de triterpeenalkoholester van 3-methoxy-4-hydroxykaneelzuur (oryzanol) in oplossingen voor injectiedoeleinden of voor orale toepassing, te gebruiken, het Britse octrooischrift stelt in dit verband, dat oppervlakteactieve middelen waarvan het 15 hydrofiele gedeelte een polyoxyethyleen rest is het nadeel hebben dat zij zich niet verdragen met lichaams-eigenstoffen (zie blz. 1, regels 64-76). Het is echter belangrijk op te merken dat aanzienlijke hoeveelheden van verschillende andere excipiënten (mede-oplosmiddelen) nodig waren om een bevredigende, stabiele oplossing te garanderen (zie blz. 5, regels 2-18). Hieruit volgt dus dat voor het gebruikte middel de toegepaste monoësters alleen geen bevredigende middelen ter bevordering van de oplosbaarheid waren.
20 De monoësters die worden genoemd hebben een variërende oplosbaarheid in waterige media. Overigens wordt vermeld dat iedere combinatie van mono-, di- of triësters kan worden toegepast. Bovendien bleek, dat de saccharose-monoësters in het geheel niet geschikt als middelen voor het oplosbaar maken van het toegepaste middel waren (zie blz. 2, regels 70-73). De verkregen producten zijn geïndiceerd voor bijvoorbeeld intradermale injectie, (blz. 8, kolom 2, regels 3-4).
25 Het Britse octrooischrift 1.383.856 heeft betrekking op een werkwijze om niet-type-B kristallen van chlooramphenicol in een waterige suspensie te stabiliseren. In dit document wordt beschreven dat chlooramphenicol met een saccharose vetzuurester als stabiliserend middel kan worden geformuleerd. De ester kan uit een lange lijst worden gekozen en omvat verbindingen met variërende wateroplosbaarheid en variabele geschiktheid om cyclosporine op te lossen. De keuze van excipientia in dit document is slechts 30 gemaakt met het oog op het stabiliseren van een bepaalde kristalvorm en staat dus niet in verband met het probleem hoe cyclosporine in water oplosbaar gemaakt moet worden.
Het Britse octrooischrift 2.126.588 heeft betrekking op de stabilisatie van bijvoorbeeld injecteerbare vloeistoffen die tumor necrosefactor (TNF) bevatten tegen ontleding van het actieve bestanddeel onder toepassing van een grote verscheidenheid van niet-ionogene oplosbaarmakende middelen (esters en 35 ethers). In de voorbeelden zijn vele polyoxyethyleenderivaten besproken, waaronder onder andere sorbitanmonopalmitaat en sorbitanoleaat. De meeste middelen ter bevordering van de oplosbaarheid zijn zelf niet oplosbaar in water en kunnen dus niet intraveneus worden geïnjecteerd. Zo bedraagt de oplosbaarheid van esters in water minder dan 3,3% bij kamertemperatuur. Ook hier weer moeten mede-oplosbaarmakende middelen worden toegepast (zie blz. 3, regel 16-22). Volgens de onderhavige uitvinding 40 zijn dergelijke excipiënten niet noodzakelijk.
Saccharose vetzuuresters zijn eveneens af en toe in de beschrijving genoemd (niet in de voorbeelden) en alleen de monopalmitine- en monostearinezuuresters zijn met name genoemd (blz. 4, regel 11). Deze verbindingen voldoen evenmin aan de eis van de onderhavige uitvinding. Geen aanwijzingen kunnen worden gevonden om de in water oplosbare monoësters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat 45 ter verbetering van de oplosbaarheid in water van farmaceutisch actieve cyclosporinen te gebruiken.
In het Britse octrooischrift 1.601.613 zijn mengsels van niet-ionogene middelen beschreven ter verbetering van de opneembaarheid van in water oplosbare werkzame stoffen bij rectale toediening. Tot de beschreven niet-ionogene middelen behoren onder andere in het algemeen saccharosemonoësters (blz. 2, regel 53) en in het bijzonder saccharosemonopalmitaat (blz. 2, regel 53). In water oplosbare werkzame 50 stoffen zijn bijvoorbeeld proteïnen of insuline (blz. 2, regel 24). De vermelde middelen ter verhoging van de oplosbaarheid (saccharosemonopalmitaat is niet goed oplosbaar in water) worden toegepast ter verbetering van de resorptie van in water oplosbare werkzame stoffen die na orale toediening slecht worden geresor-beerd. Er zijn geen aanwijzingen te vinden de esters saccharosemonolauraat en raffinosemonolauraat als middelen ter verbetering van de oplosbaarheid bij de bereiding van waterige oplossingen van cyclosporine 55 te gebruiken. De verkregen waterige mengsels zijn geen oplossingen (blz. 1, regels 33-39), doch dispersies (blz. 2, regel 3 en blz. 2 regel 63- blz. 3 regel 4) en worden aanbevolen voor rectale en niet voor intraveneuze toediening.
3 195094 , De onderhavige uitvinding verschaft eveneens preparaten die desgewenst farmaceutische excipiënten, die vrijwel onoplosbaar zijn in water, bijvoorbeeld de methylester van p-hydroxybenzoëzuur bevatten.
Verder vormen de genoemde monoësters vaste oplossingen met cyciosporinen.
In een bijzondere uitvoering verschaft de uitvinding preparaten in de vorm van vaste oplossingen.
5 De bereiding van de vaste oplossing wordt bij voorkeur op dusdanige wijze uitgevoerd, dat het cyclosporine en de saccharose of raffinose laurinezuurmono-ester tezamen in een vloeibaar oplosmiddel worden opgelost en het oplosmiddel van het verkregen mengsel wordt verdampt. Het verdampen kan door verdamping of door vriesdrogen worden uitgevoerd. Ais een verdampbaar oplosmiddel wordt water of bij voorkeur ethanol gebruikt. Past men water toe, dat geschiedt het verdampen bij voorkeur door vriesdrogen. 10 De uitvinding heeft bovendien betrekking op een werkwijze welke het smelten van de monoëster (saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat) door verhitten, oplossen van het cyclosporine in de smelt, vast laten worden door afkoelen en winnen van de verkregen vaste oplossing omvat. Bovendien kunnen farmaceutische excipiënten aan de vaste oplossing worden toegevoegd, bijvoorbeeld ter smering, verdikking of kleuring ervan. Excipiënten die vrijwel onoplosbaar zijn in water worden onder de invloed van de 15 monoëster oplosbaar gemaakt en kunnen eveneens in de vaste oplossing worden opgenomen.
In het bijzonder indien de vaste oplossing volgens de eerst beschreven werkwijze wordt verkregen, is een anti-microbiologische behandeling mogelijk, alvorens de vaste oplossing wordt gevormd en in de ampullen wordt gebracht. De antimicrobiologische behandeling kan gemakkelijk bij de bereidingswerkwijze worden opgenomen, indien de vaste oplossing volgens de tweede beschreven werkwijze wordt bereid, door 20 de temperatuur tijdens het vloeibaar maken te verhogen.
Hydrotrope materialen of middelen die eveneens de oplosbaarheid vergroten zijn in de vaste oplossingen volgens de uitvinding niet essentieel.
Vaste oplossingen kunnen worden verkregen waarin het cyclosporine (dat wil zeggen de opgeloste of gedispergeerde fase) geheel of vrijwel geheel in moleculaire verdeling aanwezig is of waarin de in water 25 oplosbare laurinezuurester (d.w.z. de oplosmiddel- of continue fase) en het cyclosporine elk zich in een geheel of vrijwel gehele amorfe toestand bevinden, zoals bijvoorbeeld door analyses met röntgenstralen kan worden aangetoond. Vaste oplossingen die aan één van de hiervoor vermelde criteria voldoen worden aanbevolen.
De in water oplosbare laurinezuuresters die in de preparaten volgens de uitvinding worden toegepast zijn 30 zelf farmaceutisch eveneens aanvaardbaar.
In de voor het uitvoeren van de uitvinding toegepaste vetzuuresters, sacchoarosemonolauraat en raffinosemonolauraat, is de lypofiliciteit van het zuurgedeelte, door de keuze van de lengte ervan, in evenwicht met de hydrofiliciteit van het polyolgedeelte.
Het monoëstergedeelte van de laurinezuuresters die voor het uitvoeren van de uitvinding worden 35 toegepast is bij ten minste 90 gew.%, dat wil zeggen de esters bevatten bij voorkeur minder dan 10 gew.%, di- of polyesterverontreinigingen. De esters kunnen volgens een op zichzelf bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld zoals beschreven is in de Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1956) 7 249-255 en worden bij voorkeur door kolomchromatografie gezuiverd, teneinde een maximaal monoëstergehalte te verkrijgen.
40 De cyciosporinen omvatten een klasse van wat structuur betreft aparte, cyclische, poly-N-gemethyleerde undecapeptiden met waardevolle farmaceutische, in het bijzonder immunosuppressieve, anti-inflammatoire en anti-parasitaire, in het bijzonder anti-protozoale, werking. Het eerste geïsoleerde cyclosporine en derhalve de ’’moeder”verbinding van de klasse is het in de natuur voorkomende schimmelmetaboliet Ciclosporine, dat eveneens bekend staat als cyclosporine A, waarvan het bereiden en de eigenschappen 45 zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.117.118.
Sinds de oorspronkelijke vondst van Ciclosporine is een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyciosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en vele andere niet in de natuur voorkomende cyciosporinen zijn volgens synthetische of semi-synthetische methoden bereid of verkregen door toepassing van gemodificeerde kweekmethoden. De klasse gevormd door de cyciosporinen is nu dus omvangrijk en 50 omvat bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyciosporinen (Thr2)-, (Val2)- en (Nva2-Ciclosporine (eveneens bekendstaande als respectievelijk de cyciosporinen C, D en G ), alsmede verschillende semi-synthetische derivaten ervan, zoals hun dihydroderivaten (bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.841) (waaronder bijvoorbeeld (dihydro-MeBt1)-(Val2)-Ciclosporine (eveneens bekend als dihydrocyclosporine D) en andere in de natuur voorkomende en 55 kunstmatige cyciosporinen, zoals die beschreven in de Europese octrooipublicatie 0.058.134 B1.
Volgens de tegenwoordig conventionele nomenclatuur voor de cyciosporinen worden deze hierin gedefinieerd onder verwijzing naar de structuur van Ciclosporine (d.w.z. Cyclosporine A). Dit geschiedt door 195094 4 eerst die resten in het molecuul aan te geven die verschillen van die welke in Ciclosporine aanwezig zijn en daarna de aanduiding ’’Ciclosporine” te gebruiken ter karakterisering van de overige resten die identiek zijn aan die aanwezig in Ciclosporine. Ciclosporine heeft formule I, waarin A de [N-methyl-(4R)-4-but-2E-en-1-yl- 4-methyl-(L)-threonyl] rest met formule II voorstelt, waarin -x-y- is -CH-CH- (trans), welke rest wordt afgekort 5 tot -MeBmt- en B de α-aminoboterzuurrest is, afgekort als -ccAbu-, Dientengevolge is (Thr^-Ciclosporine (cyclosporine C) de verbinding met formule I, waarin A de hiervoor aangeduide betekenis heeft en B = -Thr-en is (dihydro-MeBmt1)-(Val2)-Ciclosporine (dihydrocyclosporine D) de verbinding met formule I waarin A de -dihydro-MeBmt-rest met formule II hiervoor voorstelt waarin [x-y- is -CH2-CH2- en B is -Val-].
Als de "moeder” verbinding van de klasse, heeft Ciclosporine tot nu toe de meeste aandacht getrokken. 10 Het voornaamste gebied van klinisch onderzoek voor Ciclosporine is als immunosuppressief middel geweest, in het bijzonder in verband met de toepassing ervan bij ontvangers van orgaantransplanten, bijvoorbeeld hart, longen, gecombineerde hart-longen, lever, nieren, pancreas, beenmerg, huid en hoornvliestransplantaties en in het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dit gebied heeft Ciclosporine een opmerkelijk succes geboekt en reputatie gekregen en het is nu in de handel verkrijgbaar en wordt 15 op grote schaal klinisch toegepast.
Tegelijkertijd is onderzoek naar de toepasbaarheid van Ciclosporine bij verschillende autoimmuunziek-ten en bij ontstekingen intensief geweest en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische onderzoekingen, zijn op grote schaal in de literatuur te vinden.
Een ander onderzoekgebied is de potentiële toepasbaarheid als anti-parasitair middel, in het bijzonder 20 antiprotozoaalmiddel, met de mogelijke voorgestelde toepassingen, waaronder behandeling van malaria, coccidiomycose en schistosomiase geweest. Andere cyclosporinen vertonen een overeenkomstige farmacologische bruikbaarheid als Ciclosporine en verschillende voorstellen voor toepassingen, bij indicaties zoals hiervoor vermeld, zijn in overwegende mate in de literatuur te vinden.
De dosering voor Ciclosporine (dat in de handel verkrijgbaar is onder het ingeschreven handelsmerk 25 SANDIMMUN), varieert in aanzienlijke mate van patiënt tot patiënt en van de te behandelen aandoening, evenals van het verloop van de therapie en toepassing van een begeleidende therapie. In het algemeen wordt de dosering gevolgd door HPLC, RIA (radioimmunoassay) of een equivalent onderzoek van bloedspiegels en wordt de dosering van de individuele patiënt ingesteld ter handhaving van de gewenste serumspiegels. Gewoonlijk begint een orale dosering bij 10 of 15-20 mg/kg per dag voor de te beginnen 30 therapie, dalend tot 3/5-10 mg/kg per dag. Intraveneus infuseren vindt plaats bij 3-5 mg/kg per dag voor de begintherapie, verminderend tot 2-3 mg/kg/dag voor de onderhoudstherapie (waar infuseren nodig is, bijvoorbeeld in het geval van een afstotingscrisis).
Vaste oplossingen volgens de onderhavige uitvinding bevatten ten minste 7 gew.%, in het bijzonder ten minste 10 gew.%, cyclosporine.
35 Vaste oplossingen volgens de uitvinding die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bevatten maximaal 30 gew.% cyclosporine op basis van het totale gewicht van de ester plus cyclosporine.
Vaste oplossingen bevatten een cyclosporine in saccharosemonolauraat of in raffinosemonolauraat. De eerste, zuivere, monoëster vaste oplossingen bevatten maximaal 16% en de tweede monoëster oplossingen maximaal 13,5% cyclosporine. Deze vaste oplossingen kunnen met zuiver water worden verdund zonder de 40 vorming van een cyclosporineneerslag. Het verdient in het algemeen aanbeveling een zo hoog mogelijke concentratie te gebruiken.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen als farmaceutische preparaten of als bestanddelen ervan worden toegepast.
Onder de farmaceutische preparaten vallen doseringsvormen die geschikt zijn voor directe toediening, 45 bijvoorbeeld eenheidsdoseringsvormen voor orale toediening, zoals tabletten, capsules of overeenkomstige preparaten die uit een vaste oplossing, volgens de uitvinding, bestaan of deze bevatten. Dergelijke preparaten kunnen volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld door op een geschikte wijze een vaste oplossing te vormen of door de vaste oplossing te malen of fijn te maken en het verkregen, deeltjesvormige product, bijvoorbeeld fijne deeltjes, desgewenst tezamen met andere bestandde-50 len, bijvoorbeeld vulstoffen, dragers en verdunningsmiddelen te mengen, ter vorming van tabletten of als vulling voor capsules.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens worden toegepast bij de vervaardiging of bereiding van andere gebruikelijke vaste doseringsvormen, bijvoorbeeld voor orale toediening, zoals persstukjes en korrels, doseringsvormen voor plaatselijke toepassing, zoals crèmes, gelen en zalven, 55 bijvoorbeeld voor toepassing bij de huid of ogen en in rectale doseringsvormen, zoals zetpillen.
De orale eenheidsdoseringsvormen, zoals hiervoor beschreven, die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, bijvoorbeeld Ciclosporine, bevatten geschikt 20-250, bij voorkeur 25-100, zoals ongeveer 5 195094 , 50 mg, cyclosporine per eenheidsdosis. Geschikt is de verhouding van saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat tot cyclosporine in dergelijke preparaten van de orde van 10:0,5 tot 10:3,0, in het bijzonder van 10:1,0 tot 10:2,0, bijvoorbeeld ongeveer 10:1,2 tot 10:1,6 gew.delen.
Onder dergelijke farmaceutische preparaten vallen eveneens doseringsvormen die, voor toediening, 5 moeten worden verdund in waterige media, bijvoorbeeld geconcentreerde infuusvloeistoffen die uit deze vaste oplossingen bestaan of ze bevatten, die in een geschikt, waterig infusiemedium, zoals een fysiologische zoutoplossing, moeten worden opgelost voor intraveneuze toediening, evenals preparaten die moeten worden opgelost in waterige media, bijvoorbeeld drinkbare preparaten enz., voor het inslikken. Ter bevordering van het oplossen zal bij het bereiden van deze preparaten bij voorkeur de vaste oplossing in 10 deeltjesvorm, in het bijzonder als fijne deeltjes, worden toegepast, desgewenst tezamen met andere excipiënten of toevoegsels. De verhouding van saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat tot Ciclosporine zal geschikt een hiervoor in verband met de orale eenheidsdoseringsvormen beschreven waarde hebben.
Preparaten van dit type zullen geschikt worden aangeboden in een geschikte houder, bijvoorbeeld ampul 15 of flesje.
De vaste oplossingen volgens de uitvinding zijn goed oplosbaar in waterige media onder vorming van oplossingen, die zonder troebeling of de vorming van neerslag tot elke gewenste concentratie verder kunnen worden verdund. Bij hoge concentraties, wordt een toename van de viscositeit waargenomen. Bij verdere verdunning worden heldere micellaire oplossingen gevormd. Deze oplossingen zijn eveneens nieuw 20 en maken deel uit van de uitvinding.
Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding een oplossing verkregen door een hiervoor beschreven of gedefinieerde vaste oplossing op te lossen in een waterig medium of in een oplosmiddel dat mengbaar is met water, alsmede een oplossing die een cyclosporine en saccharosemonolauraat of rafinosemonolauraat en een polyol (als middel ter verhoging van de oplosbaarheid van dit peptide) in een waterig milieu of in een 25 oplosmiddel dat mengbaar is met water, bevat.
Wordt een dergelijke vloeibare oplossing verkregen door gelijktijdig de drie bestanddelen monoêster, cyclosporine en water te mengen, dan wordt een vloeibare oplossing van het cyclosporine, in het bijzonder in een hoge concentratie, alleen verkregen na krachtig roeren of mengen. Daarom berust de eenvoudigste methode op het eerst bereiden van de vaste oplossing van het cyclosporine in de monoêster, waarna het 30 verdunnen met water zonder problemen kan worden uitgevoerd. Het oplossen van een actieve verbinding in een vloeibaar gemaakte monoêster, waaronder raffinosemonolauraat, en vervolgens verdunning van het verkregen mengsel, na een desgewenst tussentijdse behandeling met hete ethanol, met water, is bekend uit het Britse octrooischrift 1.134.878 (blz. 3, regels 22-32 en blz. 6, regels 34-39). Er is hierin echter niet te vinden dat een tussentijdse koeling wordt toegepast en dat een vaste oplossing zal worden gevormd.
35 De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding zijn helder of nagenoeg volkomen helder. De oplossingen volgens de uitvinding bevatten geen of vrijwel geen cyclosporine in colloïdale of andere geassocieerde vorm of deeltjesvorm. Ze zijn niet of vrijwel niet troebel of heiig zoals blijkt uit het feit dat bij ultracentrifugeren geen neerslag of afzetsel wordt gevormd.
De oplossingen volgens de uitvinding in waterige media kunnen natuurlijk tezamen aanwezig zijn met 40 andere bestanddelen dan water of deze bevatten. Hierin kunnen bijvoorbeeld eveneens met water mengbare bestanddelen aanwezig zijn. Onder dergelijke oplossingen vallen eveneens de hiervoor gedefinieerde oplossingen waarin andere, niet in water oplosbare, bijvoorbeeld colloïdale bestanddelen aanwezig zijn, bijvoorbeeld gedispergeerd, bijvoorbeeld in het geval van oplossingen voor orale toediening, smaakgevende middelen. Voor intraveneuze toediening zullen de oplossingen volgens de uitvinding bij 45 voorkeur het cyclosporine en het laurine monoêster in een intraveneus toedienbaar waterig medium, zoals een isotonische zoutoplossing, bevatten en hierin zullen geen of vrijwel geen in water onoplosbare toevoegsels aanwezig zijn. De vloeibare oplossingen volgens de uitvinding kunnen eveneens als zodanig of als bestanddelen van oogpreparaten, bijvoorbeeld oogdruppels, worden toegepast.
De onderhavige uitvinding verschaft dus dientengevolge een farmaceutisch preparaat (bijvoorbeeld voor 50 intraveneuze, orale of occulaire toediening), dat een oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor beschreven of gedefinieerd, bevat.
De vaste oplossingen van Ciclosporine volgens de onderhavige uitvinding en de eruit verkregen waterige oplossingen kunnen worden gebruikt als alternatief voor het bekende, intraveneuze ciclosporine infuus-concentraat in alcohol in aanwezigheid van Cremophor® EL, een gepolyoxyethyleerde ricinusolie, of de 55 orale oplossing in olijfolie, hetgeen de stand der techniek voor Ciclosporine is.
Een vergelijkend onderzoek van Ciclosporine en saccharose- of raffinosemonolauraat bevattende waterige oplossingen volgens de uitvinding met het genoemde cremophor (R) EL bevattende Ciclosporine 195094 6 infusieconcentraat bij een onderzoek waarbij honden intraveneus met deze oplossingen werden geïnjec- , teerd, toonde geen verschillende Ciclosporine plasmaconcentraties aan. Dit betekent dat de verdeling van de actieve verbinding in het lichaam dezelfde is. In figuur 1 zijn de concentraties in ng/ml en de tijd t in uren uitgezet. Kromme 1 geeft de saccharosemonolauraatoplossing, kromme 2 de raffinosemonolauraatoplossing 5 en kromme 3 de in de handel verkrijgbare oplossing aan.
Vergelijking van een saccharosemonolauraat bevattende Ciclosporine oplossing met de in de handel verkrijgbare oplossing in olijfolie bij een onderzoek waarbij deze oplossingen oraal aan ratten werden toegediend, leidde tot een verbetering van de biologische beschikbaarheid van 26% van de oplossing volgens de uitvinding.
10 De gewichtsverhoudingen van de hoeveelheid actieve verbinding ten opzichte van de hoeveelheid monoëster kan tot de maximale capaciteit van het oplosbaarmaken van de monoester worden gevarieerd.
De saccharosemonoëster van laurinezuur is een excipiënt die sterk verspreid in de voedingsmiddelenindustrie voorkomt en gemakkelijk biologisch wordt ontleed. De oplosbaarheidscapaciteit van deze monoëster, met een monoëstergehalte van > 80% voor Ciclosporine in waterige oplossingen bij kamertem-15 peratuur en bij verschillende monoësterconcentraties was:
TABEL I
Saccharosemonolauraatconcentratie in water, Capaciteit voor het oplosbaar maken van Ciclosporine in 20 bevattende 0,9 (gew.)% NaCI. mg/ml bij kamertemperatuur 1 % 1,5 mg/ml 3,5 5,5 5 8,0 25 6,5 10,0 8 13,0 10 16,0 12 35,0 30
Het oplosbaarmakende vermogen in milligram per milliliter en de concentratie van de oplosbaarmakende oplossing in gew.% zijn uitgezet in figuur 2; een constante verhouding werd gevonden. De Ciclosporine vaste oplossing kan dus met de zoutoplossing in elke gewenste mate worden verdund, zonder destabilisatie en precipitatie van de verbinding met geneeskrachtige werking of dat de oplossing troebel wordt.
35 Uit tabel 1 blijkt dat een maximaal geconcentreerde waterige oplossing van Ciclosporine kan worden verkregen indien de gewichtsverhouding van de monoëster tot Ciclosporine is 100:16.
De onderhavige uitvinding heeft verder nog betrekking op een vaste oplossing of oplossing in een waterig medium, zoals hiervoor gedefinieerd of beschreven, voor toepassing als farmaceuticum.
Toegepast als vaste oplossingen volgens de uitvinding of oplossingen volgens de uitvinding in waterige 40 media die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, omvat de onderhavige uitvinding derhalve de toepassing ervan als immunosuppressiva, voor de behandeling van ontstekingen of ontstekings-aandoeningen of voor de behandeling van parasitaire ziekten, bijvoorbeeld bij elk van de ziekten of aandoeningen die hiervoor in verband met cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine, therapie zijn beschreven.
Zoals duidelijk zal zijn, zullen alle bestanddelen van vaste oplossingen en oplossingen in waterige media 45 die bestemd zijn voor de hiervoor gedefinieerde toepassingen zelf farmaceutisch aanvaardbaar zijn, bijvoorbeeld in verband met intraveneuze toediening.
A) Bereiding van een vaste oplossing en de toepassing ervan 50 Voorbeeld 1
Een geschikt saccharosemonolauraat is, aangezien dit een monoëster gewichtsverhouding van > 80% heeft, het in de handel verkrijgbare product L-1695 van Mitsubishi-Kasei Food Corporation, Tokio 104, Japan. Dit product heeft een HLB-waarde van ten minste 12,3. De zuiverheid van de laurylesterrest is ongeveer 95%.
Het smeltpunt is ongeveer 35°C en de ontledingstemperatuur ongeveer 235°C. De oppervlaktespanning van 55 een waterige oplossing die een hoeveelheid van 0,1 (gew.) % monoëster bevat bedraagt ongeveer 72,0 dyne/cm bij 25°C.
Men loste 1000 mg van dit saccharosemonolauraatproduct en 160 mg Ciclosporine op in 20 ml ethanol 7 195094 t en verdampte het oplosmiddel in een roterende verdampingsinrichting, waardoor de gewenste vaste oplossing werd verkregen. Het residu werd onder droge omstandigheden, aangezien de monoëster hygroscopisch is, fijn gemaakt in een mortier.
5 Voorbeeld 2
Men mengde 1000 mg van het saccharosemonolauraat van voorbeeld 1 met 160 mg Ciclosporine en verhitte het mengsel onder roeren op 150°C. De verkregen, heldere oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waardoor de gewenste, vaste oplossing werd verkregen en vervolgens werd verder te werk gegaan als beschreven in voorbeeld 1.
10
Voorbeeld 3
Volgens de verdampingsmethode bereidde men vaste oplossingen die Ciclosporine in 1000 mg raffinosemo-nolauraat bevatten. In het raffinosemonolauraat konden 135 mg Ciclosporine worden opgelost. De verkregen vaste oplossingen lossen volledig op in water.
15
Voorbeeld 4
Men loste 2000 mg saccharosemonolauraat (monoëstergehalte > 80%) en 320 mg Ciclosporine op in 50 ml van een waterige oplossing die 10 gew.% ethanol bevatte en bracht de vloeibare, micellaire oplossing in ampullen voor injectiedoeleinden en lyofiliseerde onder steriele omstandigheden. De aldus verkregen vaste 20 oplossing in het ampul kan binnen 30 sec. door schudden in een 0,9% natriumchloride bevattende waterige oplossing worden opgelost tot een heldere oplossing als product.
Voorbeeld 5
Men mengde 362 mg van een vaste oplossing bereid volgens de methode van voorbeeld 1 met 375 mg 25 watervrije citroenzuur en 150 mg natriumbicarbonaat en perste dit mengsel. Het aldus verkregen bruistablet bevatte 50 mg Ciclosporine en loste binnen 2,5 min op in water zonder dat een residu achterbleef. De verkregen oplossing werd oraal toegediend, ter verkrijging van een doeltreffende Ciclosporine therapie, bijvoorbeeld bij toediening van één of een aantal van dergelijke doseringen, bijvoorbeeld 2 tot 4 malen daags.
30
Voorbeeld 6
Men mengde 181,25 mg van een vaste oplossing, bereid volgens de methode van voorbeeld 1, bevattende 25 mg Ciclosporine onder roeren met 198,75 mg viskeuze, vloeibare paraffine en bracht dit mengsel in harde gelatinecapsules. De afgiftesnelheid van Ciclosporine uit de verkregen orale eenheidsdoseringsvorm 35 werd in water bij 37°C gemeten.
Tijd (min.) Het gewichtspercentage opgelost Standaard afwijking
Ciclosporine Gemiddelde waarde (n=3) 40 5 3 2,2 10 14 3,5 15 29 6,8 30 65 7,0 60 98 0,6 45 120 98 0,6 180 98 0,6 B) Bereiding van een vloeibare, micellaire oplossing en de toepassing ervan 50
Voor humane toepassing wordt de vaste oplossing bij voorkeur omgezet in een vloeibare (waterige) micellaire oplossing, waarvan in het algemeen een dosis wordt gebruikt die overeenkomt met een hoeveelheid van 40-200 mg Ciclosporine voor orale of intraveneuze toepassing. Voor orale toepassing worden de hogere doses en voor intraveneuze toepassing de lagere doses in het traject genomen.
Claims (5)
1. Farmaceutisch preparaat met een oppervlakteactieve drager en dat opgelost cyclosporine bevat, met het kenmerk, dat het cyclosporine opgelost is in saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat met een monoëstergehalte van ten minste 80 gew.% als drager en dat waarin het gehalte aan cyclosporine 20 maximaal 30 gew.% is, gebaseerd op het totaal gewicht van cyclosporine en saccharosemonolauraat of raffinosemonolauraat.
2. Farmaceutisch prepraat volgens conclusie 1 waarin het cyclosporine cyclosporine A is.
3. Farmaceutisch prepraat volgens een van de conclusies 1-2 in de vorm van een vloeibare oplossing die geschikt is voor intraveneuze toediening.
4. Farmaceutisch prepraat volgens een van de conclusies 1-3 in de vorm van een vaste oplossing die geschikt is voor orale toediening.
5. Werkwijze voor de bereiding van een vaste oplossing van cyclosporine met een oppervlakteactieve drager door: 1. cyclosporine en drager in een vluchting oplosmiddel op te lossen en het oplosmiddel te verdampen, of 30 2) de drager vloeibaar te maken door smelten, cyclosporine in de verkregen smelt op te lossen en de verkregen oplossing vast te maken door koelen en de verkregen vaste oplossing wint, met het kenmerk, dat men een vaste oplossing volgens conclusie 4 bereidt. Hierbij 3 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3730909 | 1987-09-15 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 | ||
| DE3802355 | 1988-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802275A NL8802275A (nl) | 1989-04-03 |
| NL195094C true NL195094C (nl) | 2003-12-17 |
Family
ID=25859774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802275A NL195094C (nl) | 1987-09-15 | 1988-09-15 | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3090666B2 (nl) |
| KR (1) | KR0131084B1 (nl) |
| AT (1) | AT395819B (nl) |
| AU (1) | AU628787B2 (nl) |
| BE (1) | BE1001204A5 (nl) |
| CA (1) | CA1338775C (nl) |
| CH (1) | CH683672A5 (nl) |
| DK (1) | DK175132B1 (nl) |
| ES (1) | ES2012118A6 (nl) |
| FI (1) | FI94837C (nl) |
| FR (1) | FR2620336B1 (nl) |
| GB (1) | GB2209671B (nl) |
| GR (1) | GR1002243B (nl) |
| HU (1) | HU205010B (nl) |
| IE (1) | IE61195B1 (nl) |
| IL (1) | IL87746A (nl) |
| IT (1) | IT1224886B (nl) |
| LU (1) | LU87335A1 (nl) |
| MY (1) | MY103769A (nl) |
| NL (1) | NL195094C (nl) |
| NO (1) | NO179434C (nl) |
| NZ (1) | NZ226163A (nl) |
| PT (1) | PT88492B (nl) |
| SE (1) | SE503279C2 (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GR1000466B (el) * | 1989-01-28 | 1992-07-30 | Sandoz Ag | Μεθοδος παρασκευης νεων φαρμακευτικων μορφων κυκλοσπορινης. |
| CH679277A5 (nl) * | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
| GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| ATE398448T1 (de) | 1993-09-28 | 2008-07-15 | Scherer Gmbh R P | Herstellung von weichgelatinekapseln |
| CN1121238C (zh) | 1994-11-03 | 2003-09-17 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法 |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5827822A (en) * | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| DE19549852B4 (de) | 1995-11-29 | 2009-06-04 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| TW414696B (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-11 | Mitsubishi Kagaku Foods Kk | Anti-bacteria agent |
| HUP0001013A3 (en) | 1997-01-30 | 2004-10-28 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| EP1558215A4 (en) * | 2003-10-14 | 2007-09-12 | Wockhardt Ltd | STERILE GELIFYING AGENTS |
| JP5422871B2 (ja) * | 2006-10-24 | 2014-02-19 | 不二製油株式会社 | イソフラボン類組成物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE624258A (nl) * | 1961-10-31 | |||
| GB1134878A (en) * | 1966-05-12 | 1968-11-27 | Suga Kazuo | Improvements in and relating to oryzanol solutions and compositions |
| FR5986M (nl) * | 1966-11-22 | 1968-06-21 | ||
| BE787842A (fr) * | 1971-08-25 | 1972-12-18 | Sumito Chemical Cy Ltd | Procede de preparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables du type non beta d'esters d'acides gras superieurs du chloramphenicol |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| DE2907460A1 (de) * | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
| EP0179583A1 (en) * | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| JPS61280435A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884518A patent/HU205010B/hu unknown
- 1988-09-12 FR FR888811953A patent/FR2620336B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 CH CH3398/88A patent/CH683672A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 LU LU87335A patent/LU87335A1/xx unknown
- 1988-09-12 BE BE8801044A patent/BE1001204A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NZ NZ226163A patent/NZ226163A/xx unknown
- 1988-09-13 AU AU22172/88A patent/AU628787B2/en not_active Expired
- 1988-09-13 SE SE8803221A patent/SE503279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 PT PT88492A patent/PT88492B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 NO NO884052A patent/NO179434C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 FI FI884192A patent/FI94837C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821443A patent/GB2209671B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 CA CA000577214A patent/CA1338775C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 IE IE277288A patent/IE61195B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 DK DK198805111A patent/DK175132B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 IL IL87746A patent/IL87746A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-09-14 JP JP63231396A patent/JP3090666B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 GR GR880100602A patent/GR1002243B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 MY MYPI88001027A patent/MY103769A/en unknown
- 1988-09-14 AT AT0224988A patent/AT395819B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 KR KR1019880011874A patent/KR0131084B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-14 IT IT8848349A patent/IT1224886B/it active
- 1988-09-15 NL NL8802275A patent/NL195094C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802831A patent/ES2012118A6/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL195094C (nl) | Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| US5756450A (en) | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms | |
| JP4761093B2 (ja) | オメガ−３脂肪酸油を含む医薬組成物 | |
| KR100188305B1 (ko) | 신규의 시클로스포린 결정 형태, 이것의 제조 방법 및 이것을 함유한 약학 조성물 및 그 용도 | |
| RU2158601C2 (ru) | Новые лекарственные формы циклоспорина для орального применения с простым составом и высокой биодоступностью и способ их получения | |
| HUT73664A (en) | Pharmaceutically acceptable improved compositions containing an alcohol and a hydrophobic drug | |
| JP2002513750A (ja) | 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム | |
| HU218934B (hu) | Ciklosporintartalmú folyékony gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JP2001505928A (ja) | シクロスポリン及び陰イオン性界面活性剤を含む固体医薬組成物 | |
| JP2006206615A (ja) | 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 | |
| JP2003507343A (ja) | 経口及び局所投与用の医薬組成物 | |
| RU2174394C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие производные n-сульфонилиндолина | |
| EP1151755B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin as active ingredient | |
| JP2002533401A (ja) | シクロスポリン溶液 | |
| KR0173349B1 (ko) | 사이클로스포린-함유 고체 분산체 조성물 | |
| US6258783B1 (en) | Emulsion preconcentrate comprising a cyclosporin and acetylated monoglyceride | |
| DE3830494A1 (de) | Wasserloesliche monoester als solubilisatoren fuer pharmakologische wirkstoffe und pharmazeutische hilfsstoffe | |
| CZ847488A3 (en) | Process for preparing cyclosporin a | |
| SK123299A3 (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin | |
| HU212727B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in form of microemulsion-prae-concentrate or microemulsion containing cyclosporin(s) as active component |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20080915 |