MXPA06002346A

MXPA06002346A - Forma de dosificacion farmaceutica solida.

Info

Publication number: MXPA06002346A
Application number: MXPA06002346A
Authority: MX
Inventors: Soumojeet Ghosh
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2003-08-28
Filing date: 2004-08-23
Publication date: 2006-05-19
Also published as: HUE035985T2; NO330282B1; ATE516017T1; HK1094766A1; JP2016094433A; PL2258345T3; SG10201507902UA; JP4815348B2; JP5395125B2; EP2258344A2; ZA200801362B; EA020992B1; AU2010238573B2; AU2007249115B2; PL2258346T3; CR20120662A; CN101919858A; NO334418B1; KR101457967B1; CN102772380B

Abstract

Se describe una forma de dosificacion farmaceutica solida que proporciona biodisponibilidad oral mejorada, para inhibidores de proteasa de HIV. En particular, la forma de dosificacion comprende una dispersion solida de al menos un inhibidor de proteasa de HIV y al menos un polimero soluble en agua farmaceuticamente aceptable y al menos un surfactante farmaceuticamente aceptable, dicho polimero soluble en agua farmaceuticamente aceptable tiene una Tg de al menos aproximadamente 50 degree C. De preferencia, el surfactante farmaceuticamente aceptable tiene un valor de HLB desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10.

Description

FORMA DE DOSI FICACION FARMAC E UTICA SOLI DA La presente invención se dirige a una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende al menos un inhibidor de proteasa de HIV, y un proceso para preparar la misma. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AI DS) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus de linfocitos T I I I (HTLV-ll l) o virus asociado con linfadenopatía (LAV) o virus relacionado con AIDS (ARV) o virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, es decir, HIV-1 y HIV-2. Una de las rutas críticas en un ciclo de vida retroviral es el procesamiento de precursores de poliproteína mediante proteasa aspártica. Por ejemplo, con el virus de HIV la proteína gag-pol es procesada mediante la proteasa de H IV. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras mediante la proteasa aspártica es requerido para el montaje de viriones infecciosos, haciendo así a la proteasa aspártica un objetivo atractivo para la terapia antiviral. En particular para el tratamiento de HIV, la proteasa de HIV es un objetivo atractivo. Una medida de la utilidad potencial de una forma de dosificación oral de un agente farmacéutico es la biodisponibilidad observada después de la administración oral de la forma de dosificación. Varios factores pueden afectar la biodisponibilidad de un medicamento cuando se administra oralmente. Estos factores incluyen solubilidad acuosa, absorción de medicamento a lo largo del tracto gastrointestinal, fuerza de dosificación y primer efecto de paso. La solubilidad acuosa es el más importante de estos factores. Desafortunadamente, los compuestos inhibidores de proteasa de HIV normalmente son caracterizados por tener una pobre solubilidad acuosa. Por una variedad de razones, tales como condescendencia de paciente y enmascaramiento de sabor, usualmente se prefiere una forma de dosificación sólida sobre una forma de dosificación líquida. Sin embargo, en muchos casos, las formas de dosificación sólidas orales de un medicamento proporciona una menor biodisponibilidad que las soluciones orales del medicamento. Ha habido intentos para mejorar la biodisponibilidad provistas por formas de dosificación sólidas al formar soluciones sólidas del medicamento. El término "solución sólida" define un sistema en un estado sólido, en donde el medicamento es dispersado molecularmente a lo largo de una matriz, de manera que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéno a todo lo largo. Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes en ellas forman fácilmente soluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como jugo gástrico. La facilidad de disolución puede ser atribuida al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes a partir de una solución sólida es menor que aquélla requerida para la disolución de los componentes a partir de una fase sólida cristalina o microcristalina. Sin embargo, si la absorción de medicamento en el tracto gastrointestinal es lenta, el medicamento liberado a partir de la solución sólida puede resultar en una alta supersaturación y precipita en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal.

Existe una necesidad continua por el desarrollo de formas de dosificación sólidas orales mejoradas para inhibidores de proteasa de HIV, las cuales tengan biodisponibilidad oral y estabilidad adecuadas y las cuales no necesiten altos volúmenes de vehículo. La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasa de HIV en al menos un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable y al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, el polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg) de al menos aproximadamente 50°C. El término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (que se opone a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente es dispersado uniformemente a lo largo del o de los otros componentes. Por ejemplo, el ingrediente activo o combinación de ingredientes activos se dispersa en una matriz comprendida por el o los polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables y surfactante o surfactantes farmacéuticamente aceptables. El término "dispersión sólida" abarca sistemas teniendo pequeñas partículas, normalmente de menos de 1 µ?? de diámetro, de una fase dispersa en otra fase. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo a todo lo largo o consiste de una fase (como se define en termodinámica), tal dispersión sólida será llamada una "solución sólida" o una "solución vidriosa". Una solución vidriosa es un sistema vidrioso, homogéneo en el cual se disuelve un soluto en un solvente vidrioso. Las soluciones vidriosas y soluciones sólidas de inhibidores de proteasa de HIV son sistemas físicos preferidos. Estos sistemas no contienen ninguna cantidad significativa de ingredientes activos en su estado cristalino o microcristalino, como es evidenciado por el análisis térmico (DSC) o análisis de difracción de rayos X (WAXS). En una modalidad de la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica está comprendiendo desde aproximadamente 5 hasta 30% en peso de la forma de dosificación total (de preferencia desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 25% en peso de la forma de dosificación total) de un inhibidor de proteasa de HIV o una combinación de inhibidores de proteasa de HIV, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación total (de preferencia desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 80% en peso de la forma de dosificación total) de un polímero soluble en agua (o cualquier combinación de tales poímeros), desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación total (de preferencia desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 15% en peso de la forma de dosificación total) del surfactante (o combinación de surfactantes), y desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 1 5% en peso de la forma de dosificación total de aditivos. Los compuestos inhibidores de proteasa de HIV adecuados para usarse en la presente invención incluyen por ejemplo, pero no están limitados a: (2S, 3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tia2olil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi- carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (rito na vi r); (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]-amino-1 ,6-difenilhexano (ABT-378; lopinavir); N-(2(R)-h¡droxi-1 (S)-indanil)-2-(R)-fenilmeti]-4(S)-hidroxi-5-(1 -(4-(3-p¡ridi]-met¡l)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperaz¡nil))-pentanoamida (¡ndinavir); N-ter-butil-decahidro-2-[2(R)-h¡droxi-4-fen¡l-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]but¡l]-(4aS , 8aS)-isoquinoIin-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ilam¡da; 1 -naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)3-amino-2-hidrox¡-4-butanoil-1 ,3-tiazolidin-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3amino-2-hidroxi-4-butanoiI-1 ,3-tiazoiidin-4-íbutilamida; [1 S-[1 R-(R-),2S*])-N1 [3-[[[(1 , 1 -dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanod ¡amida; amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (nelfinavir); atazanavir (BMS 232,632); íipranavir; palinavir; T C-1 14; RO033-4649; Fosamprenavir (GW433908); P-1946; BMS 186,318; SC-55389a; BILA 1096 BS; y U-140690, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, el ritonavir (Abbott laboratories, Abbott Park, IL, USA) es un inhibidor de proteasa de H IV el cual puede ser formulado en la forma de dosificación de la invención. Este y otros compuestos así como métodos para preparar los mismos se describen en las patentes estadounidenses nos. 5,542,206 y 5,648,497, cuyas descripciones son incorporadas en la presente por referencia. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una forma de dosificación, en donde dicho inhibidor de proteasa de HIV es ritonavir o una combinación de ritonavir y al menos otro inhibidor de proteasa de HIV, la forma de dosificación muestra una AUC ajustada a dosis de concentración de plasma de ritonavir en perros de al menos aproximadamente 9 µ9.?/G??/1 00 mg. En otra modalidad, el lopinavir (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) es un inhibidor de proteasa de HIV el cual puede ser formulado en la forma de dosificación de la invención. Este y otros compuestos, así como métodos para preparar los mismos, son identificados en la patente estadounidense no. 5, 914,332, cuya descripción es incorporada en la presente por referencia. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una forma de dosificación en donde dicho inhibidor de proteasa de HIV es lopinavir o una combinación de lopinavir y al menos otro inhibidor de proteasa de HIV, la forma de dosificación que muestra una AUC ajustada a dosis de concentración de plasma de lopinavir en perros de al menos aproximadamente 20 µ?. ?/p??/? ?? mg (de preferencia al menos aproximadamente 22.5 µ?.?/???/? ?? mg , muy preferida al menos aproximadamente 35 µg .h/ml/1 00 mg). Todavía en otra modalidad, el mesilato de nelfinavir (comercializado bajo el nombre comercia! Viracept por Agouron Pharmaceuticals, Inc. en La Jolla, CA) es un inhibidor de proteasa de HIV el cual puede ser formulado en la forma de dosificación de la invención. Las formas de dosificación de la presente invención exchiben un comportamiento de liberación y absorción que es caracterizado por AUC alcanzable alta, Cmax (concentración de plasma máxima) alcanzable alta y bajo Tmax (tiempo para alcanzar la concentración de plasma máxima). Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación en donde dicho inhibidor de porteasa de HIV es una combinación de ritonavir y lopinavir, mostrando la forma de dosificación una AUC ajustada a dosis de concentración de plasma de ritonavir en perros de al menos aproximadamente 9 µg. h/ml/100 mg y una AUC ajustada a dosis de concentración en plasma de lopinavir de ai menos aproximadamente 20 µg . h/ml 100 mg (de preferencia al menos aproximadamente 22.5 µg. h/ml/1 00 mg, muy preferida al menos aproximadamente 35 µg .h/ml/100 mg). El término "AUC" significa "área bajo la curva" (por sus siglas en inglés) y se usa en su significado normal, es decir, como el área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde 0 hasta 24 horas, donde la forma de dosificación ha sido administrada oralmente a perros (beagle) bajo condiciones no de ayuno. "Condición no de ayuno" significa que los perros reciben una ración diaria nutricionalmente balanceada d urante el periodo de pre-prueba y el periodo de prueba completo. La AUC tiene unidades de concentración por tiempo. Una vez que los puntos de concentración-tiempo experimentales han sido determinados , la AUC puede ser calculada convenientemente, por ejempl o , mediante un prog rama de computadora o mediante el método trapezoidal. Todos los datos AU C en la presente fueron aj ustados a dosis al nivel de dosis de 1 00 mg . Para los fines en la presente, la AUC es determinada dentro de un rang o de dosis donde la AU C aumenta proporcionalmente con la dosis. La admi nistración de 50 mg de ritonavir o 200 mg de lopinavir, respectivamente, a perros es considerada adecuada para determinar los valores de AU C como se usa en la presente. Las formas de dosificación de acuerdo con la invención son caracterizados por una excelente estabilidad y, en particular, exhiben alta resistencia contra la recristalización o descom posición del o los ing red ientes activos. De esta manera, sobre el alm acenamiento durante 6 semanas a 40°C y 75% de humedad (por ejemplo, cuando se mantienen en botel las de polietileno de alta densidad (H DPE) sin desecante) , las formas de dosificación de acuerdo con la presente i nvención us ualmente no exhiben cualquier signo de cristalinidad (como es evidenciado por el análisis de DSC o WAXS) y contienen al menos aproximadamente 98% del contenido de ing rediente activo inicial (como es evidenciado por el análisis de H PLC) . El térmi no "surfactante farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a un surfactante no iónico farmacéuticamente aceptable. En una modalidad , la forma de dosificación está comprendiendo al menos un surfactante que tiene un valor de balance hidrof í I ico lipofílico (HLB) desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, de preferencia desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 9. El sistema HLB (Fiedler, H. B. , Encyclopedia of Excipiente (Enciclopedia de excipientes), 5a ed. , Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numéricos a surfactantes, con substancias lipofíiicas que reciben valores de HLB menores y substancias hidrofílicas que reciben valores de HLB mayores. Los surfactantes que tienen un valor de HLB desde aproximadmaente 4 hasta aproximadamente 1 0 adecuados para usarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, pero no están limitados a: polioxietilen alquil éteres, por ejemplo, polioxietilen (3) lauril éter, polioxietilen (5) cetil éter, polioxietilen (2) estearil éter, polioxietilen (5) estearil éter; polioxietilen alquilar!! éteres, por ejemplo, polioxietilen (2) nonilfenil éter, polioxietilen (3) noniifenil éter, polioxietilen (4) nonilfenil éter, polioxietilen (3) octilfenil éter; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, por ejemplo, mono!aurato de PEG-200, diiaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; mono ésteres de ácidos grasos de alquilenglicol, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol (Lauroglicol®); ésteres de ácidos grasos de sacarosa, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; o mono esteres de ácidos grasos de sorbitán, tales como mono laurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span® 40), o estearato de sorbitán, o mezclas de uno o más de los mismos. Los ésteres de ácidos mono grasos de sorbitán son preferidos, con mono laurato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán siendo particularmente preferidos. Además del surfactante teniendo un valor de HLB desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, la forma de dosificación puede comprender surfactantes farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como derivados de aceite de ricino de polietileno, por ejemplo, trirricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino de polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, tal como aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60) ; o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilen polipropilenglicol, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 1 88, Poloxamer® 237 , Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BAS F Wyandotte Corp.); o un éster de ácido mono graso de polioxietilen (20) sorbitán, por ejemplo, monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 40), monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween® 20). Donde se usan tales surfactantes adicionales, el surfactante que tiene un valor de HLB desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10, generalmente responde por al menos aproximadamente 50% en peso, de preferencia al menos aproximadamente 60% en peso, de la cantidad total de surfactante usado. El polímero soluble en agua empleado en la presente invención tiene una Tg de al menos aproximadamente 50°C, de preferencia al menos aproximadamente 60°C, más preferido desde aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 180°C. Los métodos para determinar valores de Tg de los polímeros orgánicos como se describe en "Introduction to Physical Polymer Science" (Introducción a la ciencia física de polímeros), 2a edición por L.H. Sperling, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1992. El valor de Tg puede ser calculado como la suma en peso de los valores de Tg de homopolímeros deriados de cada uno de los monómeros individuales, es decir, que hacen el polímero: Tg = ? W¡ X¡, donde W es el porcentaje en peso de monómero i en el polímero orgánico y X es el valor de Tg para el homopolímero derivado del monómero i. Los valores de Tg para los homopolímeros pueden ser tomados de "Polymer Handbok" (Manual de polímeros), 2a edición por J. Brandrup y E.H. Immergut, Editors, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1975. Los polímeros solubles en agua que tienen una Tg como se define antes permiten la preparación de dispersiones sólidas que son mecánicamente estables y, dentro de rangos de temperatura ordinarios, suficientemente estables a temperatura de manera que las dispersiones sólidas pueden ser usadas como formas de dosificación sin procesamiento adicional o ser compactadas a tabletas con solo una pequeña cantidad de auxiliares de tableteado. El polímero soluble en agua comprendido en la forma de dosificación es un polímero que tiene de preferencia una viscosidad evidente, cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v), de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5000 m Pa.s, más preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 700 mPa.s, y muy preferida de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1 00 mPa.s. Los polímeros solubles en agua adecuados para usarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, pero no están limitados a: homopolímeros y copolímeros de N-viníl lactamas, especialmente homopolímeros y copolímeros de N-vinil pirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímeros de N-vínil pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo, ésteres de celulosa y éteres de celulosa, en particular metilceulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropílcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetílcelulosa, ftalatos o sucinatos de celulosa, en particular acetato ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetílcelulosa, succinato de hidroxipropilmetílcelulosa o acetato succinato de hidroxipropilmetílcelulosa; óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, poliacrilatos y polimetacrílatos, tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(hidrox¡alquil acrilatos), poli (hidroxialquil metacrilatos), poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinilo, tales como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también referido como "alcohol poiivi n ílico" parcialmente saponificado), alcohol polivinílico, oligo- y polisacáridos tales como carrageninas, galactomananas y goma xantana, o mezclas de una o más de las mismas. De éstos, los homopolímeros o copolímeros de N-vinil pirrolidona, en particular un copolímero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo. Un polímero particularmente preferido es un copolímero de aproximadamente 60% en peso del copolímero, N-vínil pirrolidona y aproximadamente 40% en peso del copolímero, acetato de vinilo. Las formas de dosificación de la invención pueden contener al menos un aditivo convencional, tales como reguladores de flujo, lubricantes, agentes de volumen (rellenos) y desintegrantes. En general, el aditivo está contenido en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 15% en peso en relación al peso de la forma de dosificación. Varios métodos pueden usarse para fabricar las formas de dosificación sólidas de acuerdo con la invención. Estos métodos comprenden la preparación de una solución sólida del inhibidor de proteasa de H IV o la combinación de inhibidores de proteasa de HIV en una matriz del polímero soluble en agua y el surfactante, y configurar la forma de tableta requerida. De manera alternativa, el producto de solución sólido puede ser subdividido a gránulos, por ejemplo, mediante molienda o trituración, y los gránulos pueden ser compactados subsecuentemente a tabletas. Existen varias técnicas para preparar soluciones sólidas incluyendo extrusión de fusión, secado por aspersión y evaporación de solución, siendo preferida la extrusión de fusión. El proceso de extrusión de fusión comprende los pasos de preparar una fusión homogénea del inhibidor de proteasa de HIV o la combinación de inhibidores de proteasa de HIV, el polímero soluble en agua y el surfactante y enfriar la fusión hasta que solidifica. "Fusión" significa la transición en un estado líquido o gomoso, en el cual es posible para un componente se incruste homogéneamente en el otro. Normalmente, un componente se fundirá y los demás componentes se disolverán en al fusión, formando así una solución. La fusión usualmente involucra calentar por arriba del punto de reblandecimiento del polímero soluble en agua. La preparación de la fusión puede tener lugar en una variedad de maneras. El mezclado de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la fusión. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y fusionarse entonces o mezclarse y fusionarse de manera simultánea. Usualmente, la fusión es homogeneizada con el fin de dispersar los ingredientes activos de manera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el polímero soluble en agua y entonces mezclar y homogeneizar los ingredientes activos . Usualmente, la temperatura de fusión está en el rango de aproximadamente 70 hasta aproximadamente 250°C, de preferencia desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 1 80°C, m ás preferido desde aproximadamente 1 00 hasta 140°C. Los ingredientes activos pueden ser empleados como tales o como una sol ución o d ispersión en un solvente adecuado, tales como alcoholes, hidrocarburos alifáticos o ésteres . Otro solvente, el cual puede ser usado es dióxido de carbono l íquido. El solvente es removido, por ejemplo, evaporado , sobre la preparación de la fusión . Varios aditivos pueden ser inclu idos en la fusión, por ejem plo, reguladores de flujo, tal como sílice coloidal ; lubricantes, rellenos, desinteg rantes, plastificantes, estabil izantes tales como antioxidantes, estabilizantes ligeros, lim piadores de radicales, estabilizantes contra ataque microbiano. La fusión y/o mezclado tiene lugar en un aparato acostumbrado para este fin. Los particu larmente adecuados son extrusores o amasadores. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de tornillo sim ple, extrusores de tornil lo de i ntermezclado u otros extrusores de multitorn illo, de preferencia extrusres de doble tornillo , los cuales pueden ser co-rotatorios o contra-rotatorios y, opcionalmente estar equipado con discos de am asado. Se apreciará q ue las temperaturas de trabajo también será n determinadas por la clase de extrusor o la clase de config uración dentro del extrusor que es usada . Parte de la energ ía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser provista mediante elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y corte del material en el extrusor puede proporcionar además una cantidad substancial de energía a la mezcla y ayudar en la formación de una fusión homogena de los componentes. La fusión varía de pasta a viscosa. La configuración del extrudado convenientemente es realizada por una calandria con dos rodillos contra-rotatorios con depresiones mutuamente acopladoras en su superficie. Un amplio rango de formas de tableta puede alcanzarse al usar rodillos de diferentes formas de depresiones. De manera alternativa, el extrudado es cortado en piezas, y asea antes (corte caliente) o después de la solidificación (corte frío). De manera opcional, el producto de solución sólido resultante es molido o triturado a granulos. Los gránulos pueden ser compactados entonces. Compactar significa un proceso por el cual una masa de polvo comprendiendo los gránulos es densificada bajo alta presión con el fin de obtener un compacto con baja porosidad, por ejemplo, una tableta. La compresión de la masa de polvo es hecha usualmente en una prensa de tabletas, más específicamente en un dado de acero entre dos punzones en movimiento. Donde una forma de dosificación sólida de la invención comprende una combinación de más de un inhibidor de proteasa de HIV (o una combinación de un inhibidor de proteasa de HIV con uno o más ingredientes activos diferentes), es posible, por supuesto, preparar por separado productos de solución sólidos de los ingredientes activos individuales y mezclar los productos molidos o triturados antes de la compactación.

Al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen (rellenos) y lubricantes es usado de preferencia para compactar los gránulos. Los desintegrantes promueven una rápida desintegración del compacto en el estómago y mantiene los gránulos los cuales son liberados, separados unos de otros. Los desintegrantes adecuados son polímeros reticulados tales como polivinil pirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de sodio reticulada. Los agentes de volumen adecuados (también referidos como "rellenos") son seleccionados de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, lactosa, celulosa microcristalina (Avicell®), silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de papa o maíz, isomalta, alcohol polivinílico.

Los reguladores de flujo adecuados son seleccionados de sílice altamente disperso (Aerosil®) y grasas o ceras animales o vegetales. Un lubricante es usado de preferencia para compactar los gránulos. Los lubricantes adecuados son seleccionados de polietilenglicol (por ejemplo, teniendo un Mw desde 1 000 hasta 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio y similares. Otros aditivos diversos pueden ser usados, por ejemplo, tintes tales como azo tintes, pigmentos orgánicos e inorgánicos, tales como óxido de alum inio o dióxido de titanio, o tintes de origen natural; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizantes ligeros, limpiadores de radicales, estabilizantes contra ataque microbiano. Las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden ser provistas como formas de dosificación que consisten de varias capas, por ejemplo, tabletas lainadas o de múltiples capas. Pueden estar en forma abierta o cerrada. "Formas de dosificación cerradas" son aq uéllas en las cuales una capa es rodeada completamente por al menos otra capa. Las form as de m últiples capas tienen la ventaja de q ue dos ing redientes activos , los cuales son incompatibles unos con otros, pueden ser procesados, o que las características de liberación del o los i ngredientes activos pueden ser controlados. Por ejemplo, es posible proporcionar una dosis inicial al inclu ir un ing rediente activo en una de las capas exteriores , y una dosis de mantenim iento al incluir el ingrediente activo en la o las capas internas. Los tipos de tabletas de múltiples capas pueden ser producidos al comprender dos o más capas de gránulos. De manera alternativa, las formas de dosificación de múltiples capas pueden ser producid as mediante un proceso conocido como "coextrusión". En esencia , el proceso com prende preparación de al menos dos composiciones de fusión diferentes como se explica antes , y pasar estas composiciones fundidas hacia un dado de coextrusión de u nión. La forma de dado de coextrusión depende de la forma de medicamento requerida. Por ejemplo, dados con una abertura de dado plana, llamados dados de ranura, y dados con una hend idura anular son adecuados. Con el fin de facilitar la captación de tal forma de dosificación por u n m am ífero, es ventajoso a dar la forma de dosificación una configuración apropiada. tabletas g randes que pueden ser tragadas de manera confortable son por lo tanto de preferencia a larg adas en l ug ar de forma redonda. U n recu brim iento de pel ícula en la tableta contribuye adicionalmente a la facilidad con la cual puede ser tragada. Un recu brimiento de película también mejora el sabor y proporciona una apariencia elegante. Si se desea, la película-recubrimiento puede ser un recubrimiento entérico. La película-recubrimiento usualmente incluye un material polímero formador de películ, tal como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero formador de película, la película-recubrimiento puede comprender adicionalmente un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, un surfactante, por ejemplo, tipo Tween®, y opcionalmente un pigmento, por ejemplo, dióxido de titanio u óxidos de hierro. La película-recubrimiento también puede comprender talco como anti-adhesivo. La película-recubrimiento usualmente responde por menos de aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación. La dosis exacta y frecuencia de administración depende de la condición particular siendo tratada, la edad, peso y condición física general del paciente particular, así como otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien sabido para aquéllos expertos en la técnica. Las composiciones ejemplares de la presente invención para administración combinada de ritonavir/lopinavir se muestran a continuación en la Tabla 1 , y los valores son % en peso.

Tabla 1 Las composiciones ejemplares de la invención para administración de ritonavir solamente son mostradas a continuación en la Tabla 2. Los valores son % en peso .

Ritonavir 1 8 - 22.5 20.8 Lopinavir - - Copovidona (copolimero 60 - 75 63.15 de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40) Span 20 (monolaurato 5 - 15 de sorbitán) Cremophor RH40 en total 10.00 (oxiestearato de polioxietilenglicerol) PEG 6000 0 - 8 5.00 S ílice coloidal 0 - 3 1 .04 Las composiciones anteriores son procesadas por extrusión de fusión. Los extrudados resultantes pueden ser usados como tales o molidos y comprimidos en tabletas, de preferencia mediante el uso de auxiliares de tableteado adecuados, tales como estearil fumarato de sodio, sílice coloidal, lactosa, isomalta, silicato de calcio y estearato de magnesio, celulosa o hidrogenofosfato de calcio. Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicionalmente la invención sin limitarla.

Protocolo para los estudios de biodisponibilidad oral Perros (perros beagle, ambos sexos, pesando aproximadamente 1 0 kg) recibieron una dieta balanceada con 27% de grasa y se les permitió agua ad libitum. Cada perro recibió una dosis subcutánea de 1 00 µg/kg de histamina aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación. Una sola dosis correspondiente a aproximadamente 200 mg de lopinavir, aproximadamente 50 mg de ritonavir, o aproximadamente 200 mg de lopinavir y aproximadamente 50 mg de ritonavir, respectivamente, fue administrada a cada perro. La dosis fue seguida por aproximadamente 1 0 mililitros de agua. Las muestras de sangre fueron obtenidas a partir de cada animal antes de la dosificación y 0.25, 0.5, 1 .0, 1 .5, 2, 3, 4, 6, 8, 1 0, 12 y 24 horas después de la administración de medicamento. El plasma fue separado de los glóbulos rojos mediante centrifugación y se congelaron (-30°C) hasta el análisis. Las concentraciones de inhibidores de proteasa de HIV fueron determinadas mediante HPLC de fase inversa con detección UV de longitud de onda baja seguido por extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. El área bajo la curva (AUC) se calculó mediante el método trapezoidal sobre el curso de tiempo del estudio. Cada forma de dosificación fue evaluada en un grupo conteniendo 8 perros; los valores reportados son promedios para cada grupo de perros.

Ejemplo comparativo Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 78.17 partes en peso) con ritonavir (4.16 partes en peso), lopinavir (1 6.67 partes en peso) y sílice coloidal (1 .0 parte en peso). La mezcla en polvo fue alimentada entonces en un extrusor de doble tornillo (diámetro de tornillo de 1 8 mm) a una velocidad de 2.0 kg/h y una temperatura de fusión de 133°C. La fusión clara, completamente transparente, fue alimentada a una calandria con dos rodillos contra-rotatorios teniendo cavidades mutuamente acopladas en sus superficies. Las tabletas de 1080 mg fueron obtenidas de esta manera. El análisis de DSC y WAXS no revelaron evidencia alguna de material de medicamento cristalino en la formulación. La AUC ajustada a dosis en perros fue 0.52 9.?/?t)?/100 mg para ritonavir y 4.54 µ9.??/???/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que las soluciones sólidas de inhibidores de proteasa de HIV sin surfactante adicionado produjeron una biodisponibilidad muy pobre.

Ejemplo 1 Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 68.17 partes en peso) con Cremophor RH40 (oxiestearato de polioxietilenglicerol; 10.00 partes en peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los gránulos resultantes se mezclaron con ritonavir (4.17 partes en peso), lopinavir (16.67 partes en peso) y sílice coloidal (1.00 partes en peso). La mezcla en polvo fue alimentada entonces en un extrusor de doble tornillo Leistritz Micro 18 a una velocidad de 2.3 kg/h y una temperatura de fusión de 126°C. El extrudado se cortó en piezas y se permitió que solidificara. Las piezas extruídas fueron molidas usando un molino universal de alto impacto. El material molido (86.49 partes en peso) se mezcló en un mezclador de cajón con monohidrato de lactosa (6.00 partes en peso), PVP reticulada (6.00 partes en peso), sílice coloidal (1.00 parte en peso) y estearato de magnesio (0.51 partes en peso). La mezcla de polvo se comprimió a tabletas de 1378.0 mg en una prensa troqueladora de tabletas simple Fette E 1 . Las tabletas fueron recubiertas en película entonces en una charola de recubrimiento al atomizar una dispersión acuosa para recubrimiento de película (Opadry, disponible de Colorcon) a una temperatura de 60°C. La AUC ajustada a dosis en perros fue 0.60 µg.h/ml/1 00 mg de ritonavir y 7.43 µ9. ?/???/100 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que la inclusión de un surfactante en soluciones sólidas de inhibidores de proteasa de HIV mejora la biodisponibilidad alcanzada.

Ejemplo 2 Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 853.8 partes en peso) con Span 20 (monolaurato de sorbitán; 83.9 partes en peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los gránulos resultantes se mezclaron con ritonavir (50 partes en peso) , lopinavir (200 partes en peso) y sílice coloidal (12 partes en peso). La mezcla de polvo se alimentó entonces en un extrusor de doble tornillo (diámetro de tornillo de 1 8 mm) a una velocidad de 2.1 kg/h y una temperatura de fusión de 1 1 9°C. El extrudado se alimentó a una calandria con dos rodillos contra-rotatorios teniendo cavidades mutuamente acopladas en sus superficies. Las tabletas de 1 1 20 mg fueorn obtenidas de esta manera. La AUC ajustada a dosis en perros fue 10.88 µg.h/ml/1 00 mg de ritonavir y 51 .2 µg . h/ml/1 00 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que la inclusión de un surfactante teniendo un HLB de 4 a 10 en soluciones sólidas de inhibidores de proteasa de HIV, mejora notablemente la biodisponibüidad alcanzada.

Ejemplo 3 El ejemplo 2 fue repetido, sin embargo, el extrudado se cortó en piezas y se permitió solidificar. Las piezas extruídas fueron molidas a un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µ?? , usando un molino universal de alto impacto. El material molido fue mezclado en una mezcladora de cajón con estearil fumarato de sodio (12.3 partes en peso) y sílice coloidal (8.0 partes en peso) durante 20 min. La mezcla de polvo fue comprimida en una máquina rotatoria de tabletas con 3 punzones (6500 tabletas/h). Las tabletas fueron recubiertas de película entonces en una charola de recubrimiento al atomizar una dispersión acuosa para recubrimiento de película (Opadry) a una temperatura de 60°C. La AUC ajustada a dosis en perros fue 14.24 µg.h/ml/1 00 mg para ritonavir y 52.2 µ?. G?/?t??/? ?? mg para lopinavir.

Ejemplo 4 Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 841 .3 partes en peso) con Cremop or RH40 (oxiestearato de polioxietilenglicerol; 36.2 partes en peso), Span 20 (monolaurato de sorbitán; 60.2 partes en peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los gránulos resultantes fueron mezclados con ritonavir (50 partes en peso), lopinavir (200 partes en peso) y sílice coloidal (12 partes en peso). La mezcla de polvo se alimentó entonces en un extrusor de doble tornillo (diámetro de tornillo de 1 8 mm) a una velocidad de 2.1 kg/h y una temperatura de fusión de 1 14°C. El extrudado se alimentó a una calandria con dos rodillos contra-rotatorios teniendo cavidades mutuamente acopladas en sus superficies. Las tabletas de 1 120 mg fueron obtenidas de esta manera. La AUC ajustada a dosis en perros fue 10.96 g.h/ml/1 00 mg para ritonavir y 46.5 µg.h/ml/1 00 mg para lopinavir. Este ejemplo muestra que una combinación de un surfactante teniendo una HLB de 4 a 1 0 y un surfactante adicional puede usarse de manera exitosa.

Ejemplo 5 Se repitió el Ejemplo 4, sin embargo, el extrudado se cortó en piezas y se permitió solidificar. Las piezas extruídas fueron molidas a un tamaño de partícula de aproximadamente 250 µ??, usando un molino universal de alto impacto. El material molido se mezcló en un mezclador de cajón con estearil fumarato de sodio (13.9 partes en peso) , sílice coloidal (7.0 partes en peso), isomalta DC1 00 (159.4 partes en peso) y silicato de calcio (7.0 partes en peso) durante 20 min. La mezcla se comprimió y recubrió con película como se describe en el ejemplo 1 . La AUC ajustada a dosis en perros fue 1 0.38 µg. h/ml/1 00 mg para ritonavir y 42.7 µg. h/ml/100 mg para lopinavir.

Ejemplo 6 Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 683.3 partes en peso) con Span 40 (monopalmitato de sorbitán; 67.2 partes en peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los gránulos resultantes se mezclaron con lopinavir (200 partes en peso) y sílice coloidal (9.6 partes en peso). La mezcla de polvo se alimentó entonces a un extrusor de doble tornillo (diámetro de tornillo de 1 8 mm) a una velocidad de 2.1 kg/h y una temperatura de fusión de 1 1 9°C. El extrudado se cortó en piezas y se permitió solidificar. Las piezas extruídas fueron molidas usando un molino universal de alto impacto. El material molido se mezcló en un mezclador de cajón con estearil fumarato de sodio (7.9 partes en peso) , sílice coloidal (1 1 .3 partes en peso), isomalta DC100 (129.1 partes en peso) y dodecil sulfato de sodio (15.6 partes en peso) . La mezcla se comprimió y recubrió de película como se describe en el ejemplo 1 . Las tabletas correspondientes a 200 mg de lopinavir se coadministraron a perros junto con 50 mg de ritonavir. La AUC ajustada a dosis de lopinavir fue 38.8 g .h/ml/1 00 mg.

Ejemplo 7 Se mezcló copovidona (copolímero de N-vinil pirrolidona/acetato de vinilo 60:40; 151 .5 partes en peso) con Cremophor RH40 (24 partes en peso) y PEG 6000 (1 2 partes en peso) en un mezclador de alto corte Diosna. Los gránulos resultantes fueron mezclados con ritonavir (50 partes en peso) y sílice coloidal (2.4 partes en peso). La mezcla de polvo se alimentó entonces en un extrusor de doble tornillo y se extruyó por fusión. El extrudado se cortó en piezas y se permitió solidificar. Las piezas extruídas fueron molidas usando un molino universal de alto impacto. El material molido se mezcló en un mezclador de cajón con sílice coloidal (1 .4 partes en peso), isomalta DC100 (31 .9 partes en peso) y silicato de calcio (4.2 partes en peso). La mezcla se comprimió y recubrió de película como se describe en el ejemplo 1 . La AUC ajustada a dosis en perros fue 9.98 µ9.1?/?t??/1 00 mg.

Claims

REIVI NDICACION ES 1 . U na forma de dosificación farmacéutica sólida, la cual comprende una dispersión sól ida de al menos un i nhibidor de proteasa de H IV y al menos un po límero soluble en ag ua farmacéuticamente aceptable y al menos un surfactante faramacéuticamente aceptable, dicho polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable tiene una Tg de al menos aproximadamente 50°C . 2. La form a de dosificación de la reivindicación 1 , que com prende una sol ución vidriosa o solución sólida de dicho inhibidor de proteasa de H IV. 3. La forma de dosificación de la reivindicación 1 , en donde dicho surfactante farmacéuticamente aceptable tiene un valor de HLB desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 1 0. 4. La forma de dosificación de la reivind icación 1 , en donde dicho surfactante farmacéuticamente aceptable es una combinación de al menos un s urfactante farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 10 y al menos un surfactante farmacéuticamente aceptable adicional. 5. La forma de dosificación de la reivind icación 1 , en donde dicho surfactante farm acéuticamente aceptable es un éster de ácido graso de sorbitán . 6. La forma de dosificación de la reivind icación 1 l a cual comprende, en relación al peso de la forma de dosificación, desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30% en peso de dicho inhibidor de proteasa de HIV, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 85% en peso de dicho polímero soluble en agua, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20% en peso de dicho surfactante en peso de dicho surfactante, y desde aproximadamente 0 hasta aproximadamente 15% en peso de aditivos. 7. La forma de dosificación de la reivindicación 1 , en donde dicho inhibidor de proteasa de H IV es seleccionado del grupo que consiste de: (2S,3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (rito n a vi r) ; (2S,3S, 5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (lopinavir); N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-(1 -(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanoamida (indinavir); N-ter-but¡l-decahidro-2-[2(R)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[[N-(2-quinolilcarbonil)-L-asparaginil]amino]butil]-(4aS, 8aS)-isoquinolin-3(S)-carboxamida (saquinavir); 5(S)-Boc-amino-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)fenilmetilhexanoil-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-i lamida; 1 -naftoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)3-amino-2-hidroxi-4-butanoil 1 ,3-tiazolidin-4-t-butilamida; 5-isoquinolinoxiacetil-beta-metiltio-Ala-(2S,3S)-3-amino-2- idroxi-4-butanoil-1 , 3-tiazolidin-4-t-butilamida; [1 S-[1 R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1 , 1 -dimetiletil)amino]carbonil](2-metilprop¡l)amino7]-2hidroxi-1 -(fenilmetil)propil]-2-[(2- quinoIinilcarbon¡l)amino]-butanod¡amida; amprenavir (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1 343 (nelfinavir); atazanavir (BMS 232,632) tipranavir palinavir TMC-1 14 RO033-4649 Fosamprenavir (GW 433908) P-1946, BMS 186,318; SC-55389a; BI LA 1 096 BS; U-140690, o combinaciones de los mismos. 8. La forma de dosificación de la reivindicación 1 , en donde dicho inh ibidor de proteasa de H IV es (2S, 3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir). 9. La forma de dosificación de la reivindicación 8, la cual muestra una AUC ajustada a dosis, en perros bajo condiciones de no ayuno, de concentración en plasma de ritonavir de al menos aproximadamente 9 µ9.?/???/100 mg. 10. La forma de dosificación de la reivindicación 1 , en donde dicho inhibidor de orteasa de HIV es (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)-amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metil-butanoil]amino- 1 ,6-difenilhexano (lopinavir). 1 1 . La forma de dosificación de la reivindicación 1 0, la cual muestra una AUC ajustada a dosis, en perros bajo condiciones no de ayuno, de concentración de plasma de lopinavir de al menos aproximadamente 20 12. La forma de dosificación de la reivindicación 1 , en donde dicho inhibidor de proteasa de HIV es una combinación de (2S, 3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S, 3S ,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidropirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (lopinavir). 1 3. La forma de dosificación de la reivindicación 12, la cual muestra una AUC ajustada a dosis, en perros bajo condiciones de no ayuno, de concentración de plasma de ritonavir de al menos 9 aproximadamente µ9. ?/???/100 mg y una AUC ajustada a dosis de concentración de plasma de lopinavir de al menos aproximadamente 20 µ9.(-?/p??/100 mg. 14. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , en donde dicho polímero soluble en agua tiene una Tg desde aproximadamente 80 hasta aproximadamente 1 80°C. 1 5. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , en donde dicho polímero soluble en agua es un homopolímero o copolímero de N-vinil pirrolidona. 16. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , en donde dicho polímero soluble en agua es un copolímero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo. 17. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 18. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , la cual contiene, sobre almacenamiento durante aproximadamente 6 semanas a aproximadamente 40°C y aproximadamente 75% de humedad, al menos aproximadamente 98% del contenido inicial de inhibidor de proteasa de HIV. 19. Un método para preparar una forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 , el cual comprende: i. preparar una fusión homogénea de dicho o dichos inhibidores de proteasa de HIV, dicho o dichos polímeros solubles en agua y dicho o dichos surfactantes, y ii. permitir que la fusión solidifique para obtener un producto de dispersión sólida. 20. El método de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente moler dicho producto de' dispersión sólido y comprimir dicho producto de dispersión sólido en una tableta. 21 . Un método para tratar una infección de HIV que comprende administrar la forma de dosificación sólida de la reivindicación 1 a un mam ífero en necesidad de tal tratamiento. 22. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tia2olil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonii)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir); un homopolímero de N-vinil pirrolidona; y un éster de ácido graso de sorbitán. 23. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 22 que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 24. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S, 3S,5S)-2-(2,6-dimetiIfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metllbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (iopinavir); un copolímero de N-vinil pirrolidona; y un éster de ácido graso de sorbitán. 25. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 24, que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 26. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S,3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S,3S,5S)- 2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexan (Iopinavir) ; un copolímero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo; y un éster de ácido graso de sorbitán. 27. La forma de dosificación de sólido de la reivindicación 26, que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 28. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S,3S, 5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazoül)metil) a mino) carbón il)-L-valinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi- carbon¡l)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% en peso de la forma de dosificación; un homopolímero de N-vinil pirrolidona desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación; y un éster de ácido graso de sorbitán desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación. 29. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 28 que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 30. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 29, en donde el al menos un aditivo está presente en una cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 1 5% en peso. 31 . Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S,3S,5S)-2-(2,6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (lopinavir) desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% en peso de la forma de dosificación; un copolímero de N-vinil pirrolidona desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación; y un éster de ácido graso de sorbitán desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación. 32. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 31 , que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 33. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 32, en donde el al menos un aditivo está presente en una cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 15% en peso. 34. Una forma de dosificación farmacéutica sólida que comprende, (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonii)-L-vaIinil)amino-2-(N-((5-tiazolil)metoxi-carbonil)-amino)-amino-1 ,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir) y (2S, 3S,5S)-2-(2, 6-dimetilfenoxiacetil)amino-3-hidroxi-5-[2S-(1 -tetrahidro-pirimid-2-onil)-3-metilbutanoil]amino-1 ,6-difenilhexano (lopinavir) presentes en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% en peso de la forma de dosificación; un copol ímero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 85% en peso de la forma de dosificación; y un éster de ácido graso de sorbitán desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación. 35. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 34, que contiene al menos un aditivo seleccionado de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de volumen y lubricantes. 36. La forma de dosificación sólida de la reivindicación 35, en donde el al menos un aditivo está presente en una cantidad desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 1 5% en peso de la forma de dosificación. 37. Un método para tratar una infección de HIV que comprende administrar la forma de dosificación sólida de cualquiera de las reivindicaciones 22-36 a un mamífero en necesidad de tal tratamiento.