MXPA05001951A - Parche adhesivo que contiene tulobuterol. - Google Patents

Abstract

Un parche adhesivo que comprende un sustrato y, superpuesto sobre el mismo, una capa adhesiva sensible a la presion que comprende un hule, una resina Tackifier, y un suavizante, en donde la capa adhesiva sensible a la presion contiene tulobuterol como un ingrediente activo en una concentracion tan baja como de 1 a 4 % en peso en un estado disuelto y contiene adicionalmente un acido graso de cadena larga como un agente de control de liberacion en una cantidad de 0.1 a 3 % en peso; el parche adhesivo contiene tulobuterol en una concentracion baja y tiene la capacidad de controlar de manera estable la liberacion.

Description

PARCHE ADHESIVO QUE CONTIENE TULOBUTEROL CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un parche de tipo dermatológicamente absorbible que contiene tulobuterol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Varias preparaciones de tipo dermatológicamente absorbibles que contienen tulobuterol se han propuesto recientemente como preparaciones que suplen los deméritos de la preparación oral que contiene tulobuterol (ver la Solicitud de Patente Japonesa A 11-228395, Patente Japonesa No. 2753800 (Solicitud de Patente Japonesa A 7-285854), WO 97/1441 1 y Patente Japonesa No. 2633089 (Solicitud de Patente Japonesa A 5-194202)). Un parche preparado disolviendo tulobuterol en un adhesivo tiene como demérito que no se obtiene la duración necesaria para sostener su concentración efectiva en el suero. Por lo tanto, se han probado técnicas para aumentar la concentración de tulobuterol o para contener una cantidad grande de éste engrosando una capa adhesiva.

Por ejemplo, en la Solicitud de Patente Japonesa A 11-228395, se propone un parche con tulobuterol que tiene una estructura para disolver completamente el tulobuterol. Sin embargo, cuando dicho parche se conserva por un largo tiempo debido a la concentración alta de tulobuterol, la preparación es apta para recibir la influencia de cambios de condiciones tal como temperatura, etc. Por ejemplo, aún y cuando la preparación tenga una calidad buena justo después de prepararla, con el paso del tiempo existe la posibilidad de que el patrón de liberación de fármaco llegue a ser diferente de otro a un tiempo anterior debido a que el tulobuterol se cristaliza en la capa adhesiva u ocurren cambios en la concentración. En general, las propiedades físicas esenciales tal como adherencia y conservación de la forma de un parche, se estropean y es imposible liberar el fármaco de manera estable cuando una gran cantidad de ingredientes, los cuales son ya sea esenciales o no esenciales, están contenidos en el parche. Con respecto a un parche que contiene una cantidad grande de tulobuterol, cuando la cantidad de un adhesivo es demasiado grande, las propiedades físicas esenciales llegan a empeorar y durante la aplicación del parche, esto da una sensación desagradable al paciente y también existe la posibilidad de retirarlo debido al roce con la ropa. Además, con respecto a un parche en el cual se disuelve mucho el tulobuterol a una concentración alta, esto no puede ayudar a que contenga una cantidad grande de tulobuterol y por lo tanto, no es económico ni práctico.

Por otra parte, un parche en el cual están contenidos tanto tulobuterol de tipo soluble, así como tulobuterol de tipo cristalino en las proporciones específicas (ver Patente Japonesa No. 2753800), un parche preparado recrístalizando el tulobuterol en un adhesivo (ver WO 97/14411), un parche que consiste de tulobuterol y un copolímero específico, en donde el tulobuterol esté suspendido o microencapsulado y estén incluidos en la capa adhesiva, o un parche preparado construyendo capas matriciales, capas de adhesivo o capas de depósito, y laminando estas capas (ver Patente Japonesa No. 2633089), etc., se proponen como un parche de tipo dermatológicamente absorbible el cual es propuesto para una preparación de tulobuterol de larga duración. Sin embargo, a pesar de estos parches, cuando ellos se conservan por un largo tiempo, son aptos para recibir la influencia de cambios de condiciones tal como temperatura, etc. Por ejemplo, debido al aumento de temperatura en verano, el tulobuterol en cristales, suspensiones o microcápsulas contenido en el parche, se disuelve y por el contrario, debido a la disminución de temperatura en invierno, el tulobuterol disuelto llega a cristalizarse. Además, en el caso de las preparaciones de tipo laminadas, debido a los cambios de condiciones, el movimiento (transferencia) de ingredientes tales como tulobuterol y otros ingredientes, ocurre entre las capas laminadas matriciales y capas de depósito, y el patrón de liberación de tulobuterol del parche se cambia y existe la posibilidad de influir sobre el efecto terapéutico del tulobuterol.

También, estos parches requieren técnicas complejas para suspender el tulobuterol, la microencapsulación de éste y la mezcla estable del mismo en la matriz, y la selección de la condición para la recristalización de éste en la matriz, construcción de la matriz y la capa de depósito, laminación, etc. Éstos son problemáticos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es proveer un parche en el cual esté contenido el tulobuterol a una concentración baja, pero que el parche tenga control de la liberación de fármaco estable. La presente invención se ha estudiado extensamente tomando en consideración los problemas anteriores y como resultado, se ha encontrado que un parche preparado que contiene tulobuterol en una concentración baja en una capa adhesiva la cual se prepara combinando adecuadamente un ácido graso de cadena larga, un hule, una resina adhesiva y un plastificante, muestra inesperadamente la liberación de fármaco en una cantidad terapéuticamente efectiva y una capacidad para controlar fácilmente el patrón de liberación de fármaco, es influenciado fuertemente por los cambios con el paso del tiempo y más aún, tiene propiedades físicas esenciales tal como adhesión y conservación de la forma que son ajustables, y el proceso de preparación del mismo es simple. De esta manera se ha llevado a cabo la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los cambios con el paso del tiempo de la concentración del tulobuterol en el suero en caso de aplicar los parches del Ejemplo 1 y del Ejemplo Comparativo 1. La Figura 2 muestra los cambios con el paso del tiempo de la permeabilidad del tulobuterol sobre piel extraída de rata en caso de aplicar los parches del Ejemplo 1 , del Ejemplo Comparativo 2 y del Ejemplo Comparativo 3. La Figura 3 muestra los cambios con el paso dei tiempo de la permeabilidad del tulobuterol sobre piel extraída de rata en caso de aplicar los parches del Ejemplo 1 , del Ejemplo Comparativo 1 , del Ejemplo Comparativo 4 y del Ejemplo Comparativo 6. La Figura 4 muestra los cambios con el paso del tiempo de la permeabilidad del tulobuterol sobre piel extraída de rata en caso de aplicar los parches del Ejemplo 4 y del Ejemplo Comparativo 5.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Específicamente, la presente invención se refiere a un parche que contiene tulobuterol preparado laminando una capa adhesiva que consiste de un hule, una resina adhesiva y un plastificante sobre un forro, en donde de 1 a 4 p/p% de tulobuterol como un ingrediente activo y de 0.1 a 3 p/p% de un ácido graso de cadena larga, preferiblemente un ácido graso de C-n-22, especial y preferiblemente un ácido graso de C 4. 8 como un agente controlador de liberación de fármaco, están contenidos en dicha capa adhesiva. La presente invención también se refiere a un parche que contiene tulobuterol, en donde de 5 a 35 p/p% del hule, de 20 a 70 p/p% de la resina adhesiva y de 5 a 60 p/p% del plastificante, están contenidos en la capa adhesiva anterior. Con respecto a los parches que contienen tulobuterol que se han propuesto tradicionalmente, se ha considerado que es esencial mezclar un adhesivo acrílico que tiene un grupo polar o reactivo grande, o una resina adhesiva que tiene una polaridad grande tal como un resina de trementina en un capa adhesiva. Sin embargo, el parche relacionado con la presente invención no necesita tales sustancias, y lo que se ha encontrado es que mezclar tales sustancias en una capa adhesiva, no es muy preferible debido a que tales sustancias provocan influencias considerables sobre el patrón de liberación de tulobuterol y sobre la estabilidad en los cambios con el paso del tiempo. La constitución de la preparación del parche de la presente invención se explica de manera ilustrativa más adelante. El tulobuterol que está contenido como un ingrediente activo en la preparación de la presente invención se absorbe dérmicamente y exhibe un efecto como un broncodilatador, y la preparación se caracteriza en que contiene tulobuterol en una cantidad pequeña de 1-4 p/p%. Cuando la cantidad es menor que 1%, el área de aplicación se debe expandir para permitir la exhibición de los efectos terapéuticos. Cuando la cantidad es más allá de 4 p/p%, es necesario mezclar otros ingredientes para controlar la liberación de fármaco debido a que la concentración del fármaco llega a ser alta y el fármaco está contenido en una gran cantidad. Y como resultado, existe la posibilidad de estropear las propiedades físicas esenciales del parche. Por lo tanto, estas cantidades no son preferibles. El ácido graso de cadena larga mezclado en la presente preparación tiene una actividad para controlar de manera estable el patrón de liberación de tulobuterol, y se utiliza como el agente controlador de liberación de fármaco. El ácido graso de cadena larga incluye un ácido graso de Cn.22, preferiblemente un ácido graso de C14-18, tal como ácido linólico, ácido linoiénico, ácido oléico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido laúrico, ácido mirístico, ácido isosteárico, ácido ricinoleico, etc., especial y preferiblemente ácido oléico y ácido esteárico. La cantidad es de 0.1-3 p/p%, preferiblemente de 0.2~2 p/p%, más preferiblemente de 0.3-1 p/p%. Cuando la cantidad es menor que 0.1 p/p%, el tulobuterol se libera rápidamente, y cuando la cantidad es más allá de 3 p/p%, la liberación de fármaco se controla excesivamente. Por lo tanto, estas cantidades no son preferibles. El hule mezclado en la presente preparación tiene la capacidad de controlar la concentración de un adhesivo. El hule incluye un hule natural, un hule sintético, tal como hule de isopreno, hule de estireno-butadieno, copolímero en bloque de estireno-butadieno, copolímero en bloque de estireno-isopreno, preferiblemente un hule sintético desde el punto de vista de calidad, especial y preferiblemente un copolímero en bloque de estireno-isopreno. La cantidad es usualmente de 5-35 p/p%, preferiblemente de 10~30 p/p%, especial y preferiblemente de 15~25 p/p%. Cuando la cantidad es menor que 5 p/p%, la concentración de adhesivo no llega a ser suficiente, y cuando la cantidad es más allá de 35 p/p%, la concentración llega a ser demasiado alta y el poder de retención disminuye. El agente adhesivo mezclado en la presente preparación tiene la capacidad para controlar la concentración de adhesivo de un adhesivo. El agente adhesivo incluye resina de petróleo, resina de politerpeno, resina de poliolefina, resina de hidrocarburo alicíclico saturado, etc., especial y preferiblemente resina de petróleo, y resina de hidrocarburo alicíclico saturado. La cantidad es usualmente de 20-70 p/p%, preferiblemente de 30-60 p/p%, especial y preferiblemente de 40-55 p/p%. Cuando la cantidad es menor que 20 p/p% la adherencia del agente adhesivo no llega a ser suficiente, y cuando la cantidad es más allá de 70 p/p%, el poder de retención llega a ser demasiado alto. Por lo tanto, estas cantidades no son preferibles. El plastificante mezclado en la presente preparación tiene la capacidad de controlar la viscosidad del adhesivo y se utiliza para controlar sutilmente las propiedades físicas esenciales, tal como poder de retención, concentración y mejoramiento de sensibilidad. El plastificante incluye una resina líquida, un aceite, parafina líquida, polibuteno, etc., especial y preferiblemente parafina líquida y polibuteno. La cantidad es usualmente de 5~60 p/p%, de conformidad con las cantidades del hule y del agente adhesivo contenidos. La preparación de la presente invención se prepara envolviendo la capa adhesiva que tiene los componentes mencionados anteriormente con ambos de un forro y una capa exterior de liberación. El peso de la capa adhesiva es de 20-200 g/m2, preferiblemente de 50-150 g/m2. Cuando el peso es menor que 20 g/m2, el poder de retención llega a ser muy débil y cuando el peso es más allá de 200 g/m2, el poder de retención llega a ser excesivamente fuerte y por lo tanto, existe la posibilidad de dañar a la piel a la que se aplica. Más aún, aumentar el peso sin ningún objeto no es preferible desde el punto de vista económico. El forro no está limitado ya que usualmente se utiliza sobre el mismo un adhesivo que se puede extender. Sin embargo, un forro preferible es uno que no dé una sensación excesivamente molesta a la piel durante la aplicación y que conserve completamente el adhesivo para no permanecer sobre la piel cuando se libera. Además, el forro preferible es uno que no absorba tulobuterol, tal como una película de poliéster como polietilentereftalato (PET), una película de polipropileno, y papel, una tela, o una tela no tejida laminada sobre el mismo.

La capa exterior preferiblemente es una que no absorba tulobuterol, tal como una película de poliéster como polietilentereftalato (PET), etc., o su película laminada. La capa exterior preferiblemente se puede liberar fácilmente de un adhesivo cuando se libera. Si es necesario, un agente de liberación tal como una resina de silicio, se puede esparcir sobre la superficie adhesiva de la capa exterior. El método adecuado para preparar la presente preparación es un método de secado. Por ejemplo, los componentes de un adhesivo se disuelven en un solvente orgánico y la solución resultante se esparce uniformemente sobre un lado de la capa exterior. La capa exterior tratada se seca para retirar el solvente y se adhiere sobre el forro. El parche de esta manera preparado, se corta de un tamaño adecuado para empaquetarse en un paquete sellado. Un método de fusión caliente, es otro método que se considera. Específicamente, los componentes de un adhesivo se mezclan y se funden a aproximadamente 100-200 °C y posteriormente, se esparcen sobre la capa exterior a la misma temperatura. La preparación se enfría para preparar un parche. Este método tiene una ventaja desde el punto de vista de que no utiliza un solvente orgánico, pero los componentes se desnaturalizan a una cierta amplitud cuando la carga de calor es muy grande. Por lo tanto, las propiedades físicas esenciales y el patrón de liberación de tulobuterol, etc., llegan a ser inestables y es necesaria una técnica de procesamiento mayor para prepararlo. Por lo tanto, este método no puede elegirse como la primera opción desde el punto de vista práctico.

EJEMPLOS La presente invención está explicada por medio de ejemplos ilustrativos y ejemplos experimentales, pero la presente invención no está limitada por estos ejemplos.

EJEMPL0 1 De conformidad con las indicaciones anteriores, el tulobuterol y ácido oiéico se disolvieron en una cantidad adecuada de tolueno (Solución A).

Por otra parte, un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, una resina de hidrocarburo alicíclico saturado, polibuteno, parafina líquida y dibutilhidroxitolueno, se mezclaron con una cantidad adecuada de tolueno hasta ser homogéneos (Mezcla B). La solución A y la mezcla B se agitaron hasta ser homogéneas, y la mezcla se esparció sobre la superficie recubierta de liberación de la capa exterior de polietilentereftalato (PET) en una cantidad de 100 g/m2 y se secó. El forro de PET se laminó sobre el lado adhesivo de la capa exterior y el producto se cortó de un tamaño adecuado para empaquetarse en un empaque sellado.

EJEMPLO 2 Adhesivo Contenido (p/p %) Tulobuterol 2.5 Ácido oléico 1 Copolímero en bloque de 25 estireno-isopreno-estireno Resina de hidrocarburo alicíclico saturado 43 (Resina de petróleo) Polibuteno 8 Parafina líquida 20 Dibutilhidroxitolueno 0.5 Peso del adhesivo 125 g m Forro PET 3.5 µ??/papel PET 75 µ?? Capa exterior (Revestimiento de liberación sobre un lado) De conformidad con las indicaciones anteriores y de la misma manera que en el método del Ejemplo 1 , se preparó un parche.

EJEMPLO 3 De conformidad con las indicaciones anteriores y de la misma manera que en el método del Ejemplo 1 , se preparó un parche.

EJEMPLO 4 De conformidad con las indicaciones anteriores y de la misma manera que en el método del Ejemplol , se preparó un parche.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 El parche de tulobuterol de tipo cristalino disponible comercialmente (Nombre de la marca: cinta Hokunalin preparada por Hokuriku Seiyaku K.K.): Tulobuterol: 10 p/p%, 2 mg/hoja, tamaño de hoja: 10 cm2.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 Utilizando los mismos ingredientes que en Ejemplo 2 con la condición de que en lugar de 1 p/p% de ácido oléico, se utilizó 1 p/p% de parafina líquida, se preparó un parche de la misma manera que en el método del Ejemplo .

EJEMPLO COMPARATIVO 3 Utilizando los mismos ingredientes que en el Ejemplo 2 con la condición de que en lugar de 43 p/p% de resina de hidrocarburo alicíclico saturado, se utilizó 43 p/p% de éster de glicerina de resina de trementina, se preparó un parche de la misma manera que en el método del Ejemplo 1.

EJEMPLO COMPARATIVO 4 Adhesivo Contenido (p/p %) Tulobuterol 5.5 Copolímero en bloque de 56.8 estireno-isopreno-estireno Copolímero de diolefina-olefina 37.7 Peso del adhesivo 250 g/nr Forro PET 25 µ?? PET 75 µ?? Capa exterior (Revestimiento de liberación sobre un lado) De conformidad con las indicaciones anteriores, un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno y un copolímero en bloque de dlolefina-olefina se agitaron a 150°C. A estos se agregaron tulobuterol y la mezcla agitada se trasladó entre la capa exterior de PET tratada de liberación y el forro de PET conservándose a 110°C y ésta se laminó bajo la presión constante para llegar a ser de un espesor de 250 g/m2. El parche obtenido se cortó de un tamaño adecuado para empaquetarse en un paquete sellado. Esta preparación es un parche de tulobuterol altamente concentrado, de alto contenido y de tipo soluble preparado mediante el método del ejemplo (muestra 2a) de la Patente Japonesa No. 2633089.

EJEMPLO COMPARATIVO 5 De conformidad con las indicaciones anteriores, una capa adhesiva 5-1 y una capa adhesiva 5-2 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo Comparativo 4. Después de remover cada forro de PET, cada superficie adhesiva se adhirió entre sí para preparar una preparación de parche de tulobuterol laminada. La preparación se cortó de un tamaño adecuado para empaquetarse en un paquete sellado. Esta preparación es un parche de tulobuterol laminado y de tipo soluble preparado mediante el método de la Patente Japonesa No. 2633089.

EJEMPLO COMPARATIVO 6 De conformidad con las indicaciones anteriores, un copolímero en bloque de estireno-isopreno-estireno, polüsobutileno y una resina de hidrocarburo alicíclico saturado, se mezclaron hasta ser homogéneos. A la mezcla se agregaron y se mezclaron tulobuterol e isopropil miristato hasta ser homogéneos. La solución se esparció sobre la superficie de la capa exterior de PET tratada de liberación en una cantidad de 40 g/m2, se secó y se adhirió sobre el forro de PET. La preparación de esta manera obtenida se cortó de un tamaño adecuado para empaquetarse en un paquete sellado. Esta preparación fue un parche de tulobuterol altamente concentrado y de tipo soluble preparado mediante el Ejemplo 8 de la Solicitud de Patente Japonesa A 11-228395.

EXPERIMENT0 1 Un parche del Ejemplo 1 (tulobuterol: 2 p/p%, tamaño: 10 cm2) y parche disponible comercialmente del Ejemplo Comparativo 1 , se aplicaron al lomo de una rata de pelo corto, respectivamente. Dos, cuatro, ocho, diez y veinticuatro horas más tarde, se tomó sangre y se midieron los niveles de tulobuterol en el suero mediante HPLC. Los cambios con el paso del tiempo de los niveles de tulobuterol en el suero sobre la aplicación de los parches del Ejemplo 1 y del Ejemplo Comparativo , se muestran en la Figura 1. A partir de este resultado experimental, se sugirió que un parche del Ejemplo 1 mantenido durante un largo tiempo tenía los niveles de tulobuterol en suero igual a los del parche comercializado del Ejemplo Comparativo 1 , el cual contiene 5 veces la cantidad de tulobuterol tanto como lo tiene el parche del Ejemplo 1. Por lo tanto, se mostró que el parche de la presente invención fue un parche de baja concentración y de tipo soluble, y que tuvo la capacidad de controlar la liberación de fármaco durante un largo tiempo. Más aún, de conformidad con la divulgación de WO 97/14411, el parche de tulobuterol de tipo cristalino requiere ajusfar el tamaño de partícula promedio de tulobuterol dentro de 2-20 µ??, para estabilizar la liberación de fármaco del parche y su duración. Por lo tanto, debido a la cristalización del tulobuterol durante el ajuste de tamaño de partícula en la capa adhesiva, se requirió el proceso de envejecimiento para controlar el tiempo y la temperatura. Por el contrario, el parche del Ejemplo 1 es un parche de tulobuterol de baja concentración y de tipo soluble y que tiene la capacidad de liberar fármaco sin que contenga sus cristales. Por lo tanto, es claro que el procedimiento para preparar este parche no requiere los procedimientos de envejecimiento complejos mencionados anteriormente y el parche se puede preparar mediante un procedimiento muy simple.

EXPERIMENTO 2 La piel del abdomen de una rata de pelo corto se extrajo y se montó sobe una celda de difusión de Frantz. Se utilizó un regulador de pH de fosfato como una solución de depósito y la celda se guardó para agitarse a 37 °C durante el experimento.

Un parche del Ejemplo 1 , y parches de los Ejemplos Comparativos 2 y 3 se cortaron en círculo con un diámetro de 13 mm (tulobuterol del Ejemplo 1 y de los ejemplos comparativos: 2 p/p%, 200 µ?/a?2), y los círculos montados sobre la piel extraída. Una pequeña cantidad de la solución de depósito se tomó cada cierto tiempo y se midió la cantidad de tulobuterol permeada mediante HPLC (prueba de permeación de fármaco sobre piel extraída de rata). Los cambios con el paso del tiempo del tulobuterol permeado en el caso de la aplicación de los parches del Ejemplo 1 y de los Ejemplos Comparativos 2 y 3, se muestran en la Figura 2. Ejemplo 1 : tulobuterol: 2 p/p%, 200 9/a?2. Ejemplos Comparativos 2 y 3: tulobuterol: 2 p/p%, 200 µ^? ?t^. A partir de este resultado experimental, la cantidad de tulobuterol permeado con respecto al parche del Ejemplo 1 , fue constante en los cambios con el paso del tiempo. Por otra parte, con respecto al parche del Ejemplo Comparativo 2 sin contenido de un ácido graso de cadena larga, se mostró la tendencia de que la cantidad del fármaco permeado aumentó y la duración disminuyó a una última mitad. Más aún, en el Ejemplo Comparativo 3 que contiene áster de glicerina de resina de trementina que tiene polaridad, la permeabilidad del fármaco disminuyó considerablemente.

EXPERIMENTO 3 Influencia sobre la liberación de fármaco por la temperatura de conservación Para comprobar la influencia sobre la liberación de fármaco debido a los cambios de la temperatura de conservación, los parches del Ejemplo 1 , y de los Ejemplos Comparativos 1 , 4 y 6, se conservaron en una incubadora mantenida a 4 °C y 40 °C respectivamente, durante 3 semanas, y posteriormente la temperatura se ajustó a temperatura ambiente. De la misma manera que en el Experimento 2, se llevó a cabo la prueba de permeación de fármaco sobre la piel extraída de una rata. En el caso de la aplicación de los parches del Ejemplo 1 , y de los Ejemplos Comparativos 1 , 4 y 6, los cambios con el paso del tiempo de la permeación de tulobuterol, se muestran en la Figura 3. El grado de permeación del fármaco debido a los cambios de la temperatura de conservación, se muestran en el Cuadro . Ejemplo 1: tulobuterol: 2 p/p%, 200 µ ?t?2. Ejemplo Comparativo 1: tulobuterol: 10 p/p%, 200 µg/cm2 (parche de tulobuterol de tipo cristalino). Ejemplo Comparativo 4: tulobuterol: 5.5 p/p%, 1375 µ?/cm2 (parche de tulobuterol altamente concentrado, de alto contenido y de tipo soluble).

Ejemplo Comparativo 6: tulobuterol: 5 p/p%, 200 µ9/a?2 (parche de tulobuterol altamente concentrado y de tipo soluble).

CUADRO 1 Grado de la cantidad permeada de fármaco debido a los cambios de la temperatura de conservación sobre cada muestra *Ejemplo de cálculo: {Cantidad de permeación del Ejemplo 1 (4 °C) (8 hr)} / {Cantidad de permeación del Ejemplo 1 (40 °C) (8 hr)} x 100. A partir de este resultado experimental, se mostró que la cantidad permeada de fármaco sobre un parche del Ejemplo 1 fue constante y fuertemente influenciada por los cambios de la temperatura de conservación. Por otra parte, se mostró que el grupo de ejemplos comparativos fue apto para recibir la influencia de los cambios de la temperatura de conservación. Este hecho sugirió que debido a los cambios de la temperatura de conservación, la proporción de cristales y la porción disuelta en el adhesivo se cambió y debido a la concentración alta del fármaco, el grado de saturación en el adhesivo se cambió, o ya que el fármaco es fácil de separar de los componentes del adhesivo, fue posible que la cantidad de permeación del fármaco se aumentara y disminuyera considerablemente.

EXPERIMENTO 4 Influencia sobre la liberación de fármaco por el periodo de conservación Para observar la influencia sobre la liberación de fármaco por el periodo de conservación, utilizando 2 tipos de parches del Ejemplo 4, que se prepararon 12 horas antes y que se conservaron durante 2 meses a temperatura ambiente, y dos tipos de parches preparados adhiriendo las capas 5-1 y 5-2 en el Ejemplo Comparativo 5, que se prepararon 12 horas antes, y que se conservaron durante 2 meses a temperatura ambiente, de la misma manera que en el Experimento 2, se llevó a cabo la prueba de permeación de fármaco sobre la piel extraída de una rata. Con respecto a los parches del Ejemplo Comparativo 5, el lado de la capa 5-1 el cual fue inferior en concentración de fármaco, se aplicó a la piel. Los cambios con el paso del tiempo del tulobuterol permeado en el caso de la aplicación de los parches del Ejemplo 4 y del Ejemplo Comparativo 5, se muestran en la Figura 4. Ejemplo 4: tulobuterol: 3 p/p%, 240 µ$!?p\2. Ejemplo Comparativo 5: (capa adhesiva 5-1 ) tulobuterol: 1 p/p%, 50 µg/cm2 + (capa adhesiva 5-2) tulobuterol: 5.5 p/p%, 1 108 ?/???2 (parche laminado).

A partir de este resultado experimental, se mostró que un parche del Ejemplo 4 fue constante en la cantidad de permeación de fármaco sin cambios con el paso del tiempo. Por otra parte, con respecto a un parche del Ejemplo Comparativo 5, la cantidad de permeación de fármaco se aumentó con cambios con el paso del tiempo. Aún y cuando el adhesivo tuvo una concentración de fármaco alta, la cantidad de permeación de fármaco fue controlable adhiriendo las capas que tienen concentración de fármaco baja, pero se consideró que ocurrió la transferencia entre las capas adhesivas y la concentración del fármaco se promedió durante un largo tiempo y por lo tanto se daño el control de la liberación de fármaco.

Aplicación industrial El parche de la presente invención que se prepara disolviendo tuiobuterol a una concentración baja en una capa adhesiva y agregándole un ácido graso de cadena larga, un hule, un agente adhesivo y un plastificante en una cantidad adecuada, respectivamente, puede controlar fácilmente el patrón de liberación de tuiobuterol y es excelente en cambios con el paso del tiempo del patrón de liberación. Más aún, de conformidad con la presente invención, las propiedades físicas esenciales de un parche tal como adhesión y conservación de la forma, se ajustan adecuadamente y simplificando el método de preparación, el parche de la presente invención tiene las siguientes ventajas comparado con el parche de tulobuterol conocido: (1) A pesar del hecho de que el contenido de tulobuterol es menor, el efecto se puede optimizar de conformidad con el objeto terapéutico a medida que el parche de la presente invención muestra una cantidad de libración de tulobuterol suficiente y es posible controlar de manera amplia y simple la cantidad de liberación la cantidad de liberación de tulobuterol. (2) El ajuste de las propiedades esenciales de un parche es posible junto con el control de la cantidad de liberación y del patrón de liberación de tulobuterol. Por lo tanto, llega a ser posible proveer un parche que es terapéuticamente efectivo y que tiene propiedades físicas adecuadas para la condición de la piel. (3) Durante la conservación, la influencia debido a los cambios de condiciones es menor y la calidad se conserva de manera estable durante un largo tiempo. (4) El método de separación es muy simple y práctico.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un parche que contiene tulobuterol preparado laminando una capa adhesiva que consiste de un hule, una resina adhesiva y un plastificante sobre un forro, en donde de 1 a 4 p/p% de tulobuterol como un ingrediente activo y de 0.1 a 3 p/p% de un ácido graso de cadena larga como un agente controlador de liberación de fármaco, están contenidos en dicha capa adhesiva.

2.- El parche de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque de 5 a 35 p/p% de la goma, de 20 a 70 p/p% de una resina adhesiva y de 5 a 60 p/p% de un plastificante, están contenidos en dicha capa adhesiva.

3.- El parche de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el ácido graso de cadena larga es un ácido graso de Cn.22.