MXPA05001826A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones farmaceuticas que contienen un agente terapeuticamente activo, un recubrimiento de barrera de difusion y un recubrimiento comprendiendo un material hidrofobico.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones de sustratos farmacéuticos que comprenden un agente terapéuticamente activo, un recubrimiento de barrera de difusión comprendiendo u n p olímero a niónico y u n recubrimiento que comprende un material hidrofóbico cubierto con dicho recubrimiento de barrera de difusión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el arte farmacéutico se conoce como preparar composiciones que proporcionan liberación controlada de las sustancias farmacológicamente activas contenidas en las composiciones, d espués d e l a administración oral a humanos y animales. Las formulaciones de liberación controlada conocidas en la técnica incluyen gránulos especialmente recubiertos, tabletas recubiertas y cápsulas y resinas de intercambio de iones, en donde la liberación lenta del medicamento activo se ocasiona a través del rompimiento selectivo del recubrimiento de la preparación o a través del compuesto mezclándolo con una matriz especial para afectar la liberación de una droga. Algunas formulaciones de liberación controlada proporcionan la liberación secuencial relativa de una dosis simple de un compuesto activo en periodos predeterminados después de la administración.

Uno d e l os requerimientos para una composición farmacéutica aceptable es que deberá ser estable de manera que no exhiba descomposición sustancial del ingrediente activo durante el tiempo entre ia fabricación de la composición y el uso por el paciente.

En ciertos casos, se ha encontrado que ciertos ingredientes activos pueden tender a fugarse o filtrarse a través de los recubrimientos de ciertas formas de dosis durante el proceso de fabricación que puede resultar en la liberación inmediata del agente activo en la administración cuando se desea una liberación controlada del agente activo. Adicionalmente, en ciertos casos, la filtración o fuga del agente activo puede resultar en la liberación sustancial del agente activo en donde no existe o no se desea la liberación sustancial del agente activo.

Existe una necesidad en la técnica de desarrollar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada en donde el ingrediente activo en la formulación no migre a través del recubrimiento de liberación controlada durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica de liberación controlada oral que tiene una estabilidad mejorada de un agente terapéutico en la formulación mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación.

Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica de liberación controlada oral que tiene migración disminuida del agente terapéutico a través del recubrimiento de liberación controlada durante el proceso de fabricación yo en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

Es un objeto adicional de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica oral que comprende un sustrato que tiene un agente terapéutico, un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico cubierto por el sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico cubierto por el recubrimiento de barrera de difusión.

Estos objetos y otros se llevan a cabo mediante la presente invención, que está dirigida en parte a una formulación farmacéutica que comprende un agente terapéutico, un recubrimiento de barrera de difusión y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico.

En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una formulación de sustrato que comprende uno o más sustratos farmacéuticamente aceptables comprendiendo un agente terapéutico, un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico y recubierto en el sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico y cubierto por el recubrimiento de la barrera de difusión.

En ciertas modalidades preferidas, la formulación farmacéutica comprende una formulación de lecho inerte farmacéuticamente aceptable con una capa que comprende un agente terapéutico, que se cubre con un recubrimiento de barrera de difusión comprendiendo un polímero aniónico y además cubierto con un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico.

En ciertas modalidades, el recubrimiento que comprende el material hidrofóbico proporciona la liberación controlada del agente terapéutico.

En ciertas modalidades, el recubrimiento que comprende el material hidrofóbico proporciona la segregación del agente terapéutico.

En ciertas modalidades preferidas, el agente terapéutico es una droga protonada, es decir una droga que se carga positivamente.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende un sustrato que comprende un antagonista opiáceo, un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico y cubierto por dicho sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico y cubierto por dicho recubrimiento de barrera de difusión.

En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica de la presente invención comprende un sustrato que comprende un analgésico opiáceo, un recubrimiento de barrera de difusión comprendiendo un polímero aniónico y cubierto por el sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico y cubierto por dicha barrera de difusión y que se proporciona para la liberación controlada del analgésico opiáceo.

Para propósitos de la presente invención, el término "liberación controlada" significa que el agente terapéutico s e l ibera d e 1 a formulación e n u na p roporción c ontrolada de manera que los niveles en la sangre terapéuticamente benéficos (pero debajo de los niveles tóxicos) del agente se mantengan por un periodo extendido de tiempo, es decir, proporcionando un efecto terapéutico de 8 a 24 horas.

Para p ropósitos de la presente invención, el término "segregado" significa que el agente terapéutico n o s e I ibera o n o s e I ibera s ustancialmente c uando I a forma d e dosis se administra intacta. Por ejemplo, la Publicación de PCT No. WO 01/58451 , la descripción de la cual se incorpora en su totalidad en este documento como referencia, describe una forma de dosis oral que comprende un antagonista opiáceo segregado que no se libera o no se libera sustancialmente cuando la forma de dosis se administra intacta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica de liberación controlada oral que comprende un agente terapéutico mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación. La formulación de la presente invención de preferencia tiene tres componentes. El primer componente es un sustrato que comprende uno o más agentes terapéuticos. El agente terapéutico de preferencia se cubre por el sustrato. El segundo componente es una capa de polímero aniónico, que se cubre por el sustrato que comprende el agente terapéutico (es decir cubierto por el agente terapéutico). El tercer componente es un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico y se cubre por el segundo componente. El tercer componente puede proporcionase para la liberación controlada del agente terapéutico o puede proporcionarse alternativamente para la segregación del agente terapéutico. De preferencia, el agente terapéutico es una molécula de droga protonada (es decir, positivamente cargada) y el polímero aniónico del segundo componente, que tiene una afinidad para la molécula de droga protonada se enlaza con y previene la difusión del agente terapéutico a través del recubrimiento hidrofóbico de la formulación durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración. La difusión del agente a través del recubrimiento hidrofóbico es especialmente problemática durante el proceso de fabricación cuando el material hidrofóbico se aplica al sustrato como una dispersión acuosa. Por consiguiente, el recubrimiento de barrera de difusión es útil en dichas modalidades para prevenir o reducir la migración durante la aplicación de la dispersión acuosa del material hidrofóbico.

Los agentes terapéuticos para usarse en las formulaciones de la p resente i nvención d e preferencia son drogas protonadas (es decir, positivamente cargadas) que tienen afinidad para el polímero aniónico en la capa de polímero aniónico. En ciertas modalidades, el agente terapéutico de la presente invención es un antagonista narcótico (es decir, naltrexona, naloxona, nalorfona) y/o un analgésico opiáceo (es decir, anileridina, buprenorfina, codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorpanol, morfina, meperidina, oxicodona, oximorfona, tramadol). En ciertas modalidades alternas, el agente terapéutico puede seleccionarse de, por ejemplo, drogas cardiovasculares (es decir, acebutodol, amiodarona, clonidina, enalapril, guanfacina, hidralazina, mecamilamina, nicardipina, nifenalol, procainamida, quinidina, sotalol, verapamil); antihistaminas (es decir, antazolina, bromofeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, difenhidramina, doxilamina, prometazina), drogas respiratorias (es decir, dextrometorfano, pseudoefedrina, albuterol), estimulantes del SNC (es decir, amfetamina, metilfenidato de cafeína, sibutramina), drogas antimalaria/antibacteriales/antivirales (es decir, amantadina, amikacina, amodiaquina, bacampicilina, cloroquina, primaquina, quinina), antidepresores (es decir, acepromazina, amitriptilina, bupropion, desipramina, doxepina, fluoxentina, imipramina, nefazodona, nortriptilina, fenelzinc, protriptilina, sertralina, trazodona, trimipramina, venlafaxina), anestésicos (es decir, bupivacaína, cloroprocaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, procaína, tetracaína), depresores del S NC ( buspirona, c lordiazepóxido, flurazepan, h idroxizina, m idazolam, zolpidem), mezclas de los mismos, sales de los mismos y los similares. En ciertas modalidades, el agente comprende un antagonista opiáceo. En ciertas modalidades, el agente comprende ambos un analgésico opiáceo y un antagonista opiáceo. En otras modalidades, el agente terapéutico comprende un analgésico opiáceo y no comprende un antagonista opiáceo. En modalidades preferidas, la molécula de la droga está en la forma de la sal ácida de la molécula de la droga.

De preferencia, el agente terapéutico se aplica al sustrato. Los sustratos cubiertos con el agente terapéutico pueden prepararse, por ejemplo, mediante disolver el agente terapéutico en un solvente tal como agua y cuando se rocía la solución en los sustratos, es decir, 18/20 lechos no similares. Un método preferido de aplicación del agente terapéutico al sustrato es a través del uso de una película de polímero. Un ejemplo de una película de polímero para usarse en la presente invención incluye por ejemplo y sin límite hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, pollvinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, mezclas de los mismos y los similares. El polímero puede disolverse o dispersarse en un medio acuoso u orgánico con el agente terapéutico y cubierto por los sustratos. Además del agente terapéutico, la película de polímero puede contener agentes de relleno opcionales, pigmentos y colorantes conocidos en la técnica.

Las técnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento de bandeja o rociadores, como se describen de aquí en adelante, pueden emplearse para aplicar el recubrimiento comprendiendo el agente terapéutico en el sustrato. La cantidad de agente terapéutico aplicada al sustrato puede variar dependiendo de la concentración deseada en el producto terminado. De preferencia la cantidad del peso de la película aplicada que incluye el agente terapéutico en el sustrato es desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50% de ganancia e n p eso, m ás p referiblemente d esde a proximadamente 2 a aproximadamente 30% de ganancia en peso.

Los sustratos para usarse en la presente invención incluyen, por ejemplo y sin límite, lechos, microesferas, semillas, gránulos, lechos de resina de intercambio de iones, otros sistemas de partículas múltiples y los similares. De preferencia los sustratos de la presente invención son lechos inertes farmacéuticamente aceptables. Los lechos se hacen típicamente de uno o una mezcla de un grupo seleccionado pero no limitado a sucrosa, manitol, lactosa, dextrosa, sorbitoi, celulosa, almidón, mezclas de los mismos y los similares. El tamaño preferido de los lechos inertes está en el rango de desde 0.1 mm a aproximadamente 2.5 mm. Los lechos Inertes de preferencia son l echos re-fabricados c onocidos e n l a técnica (es decir lechos PG no similares). En ciertas modalidades, los sustratos que se usan en la presente invención pueden incluir un sistema de matriz de microparticulados, que puede comprender el agente terapéutico en una pluralidad de matrices de liberación inmediata o una formulación de matriz comprimida (es decir tableta de matriz) comprendiendo el agente terapéutico en una matriz de liberación controlada o inmediata.

De conformidad con la presente invención, los sustratos que comprenden el agente terapéutico, posteriormente se cubren con el recubrimiento de barrera de difusión. En una modalidad preferida, en donde el sustrato es un lecho, la formulación comprende una pluralidad de lechos cubiertos con el agente terapéutico que posteriormente se cubre con un recubrimiento de barrera de difusión.

El recubrimiento de barrera de difusión de preferencia comprende un polímero aniónico y opcionalmente otros excipientes. Los ejemplos de polímeros amónicos para usarse en la presente invención incluyen por ejemplo y sin límite, polímeros de ácido acrílico y copolímeros, polímeros de ácido metacrílico y copolímeros, polímeros de recubrimiento entérico no acrílico, mezclas de los mismos y los similares. También son útiles de conformidad con la presente invención en lugar de, o en adición a, el polímero aniónico, los derivados de celulosa (es decir carboximetilcelulosa), almidones (almidón de carboximetilo), gomas (goma de xantan), mezclas de los mismos y los similares, que tienen afinidad para el agente terapéutico protonado incluido en la formulación.

Los ejemplos de polímeros y copolímeros de ácido acrílico y copolímeros y polímeros de ácido metacrílico incluyen, por ejemplo y sin límite, carboximetileno, poli(ácido acrílico), poliacrilamida, copolímeros metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido)metacrílico, copolímero de alquilamida del ácido metacrílico, poli(metil metacrilato), polimetacrilato, copolímero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrído del ácido metacrílico) y copolímeros de metacrilato de glicidilo.

En ciertas modalidades preferidas, el polímero acrílico está comprendido por uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Los copolímeros de metacrilato de amonio son bien conocidos en la técnica y se describen en NF XVIII como copolímeros ampliamente polimerizados de los ésteres del ácido metacrílico y acrílico con un bajo contenido de los grupos de amonio cuaternario.

Ciertos polímeros de tipo éster del ácido metacrílico de una familia de copolímeros sintetizados de metacrilato de dietilaminoetilo y otros ésteres metacrílicos neutrales, también conocidos como metacrilatos poiiméricos o copolímeros del ácido metacrílico, comercialmente disponibles como Eudragit® de Rohm Tech, Inc, también pueden ser útiles para propósitos de la presente invención. Existen varios tipos diferentes de Eudragit®. Por ejemplo, Eudragit® E es un ejemplo de un copolímero del á cido m etacrílico q ue a umenta y s e d ¡suelve e n u n m edio á cido. Eudragit® L es un copolímero de ácido metacrílico que no se aumenta en un pH de aproximadamente < 5.7 y es soluble en aproximadamente un pH >6. Eudragit® S no se aumenta en a proximadamente u n p H < 6.5 y e s s oluble e n a proximadamente un pH > 7. Eudragit® RL y Eudragit® RS son dilatables en agua y la cantidad de agua absorbida por estos polímeros es pH dependiente, sin embargo, las formas de dosis cubiertas con Eudragit® RL y RS son pH independientes.

En ciertas modalidades, el recubrimiento de barrera de difusión comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles en Rohm Pharma bajo la Marca Registrada Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D, respectivamente. Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D son copolímeros de ésteres metacrílicos y acrílicos con un bajo contenido de grupos de amonio cuaternario, la proporción molar de los grupos amonio para los esteres (met)acrílicos neutrales restantes siendo 1 :20 en Eudragit® RL30D y 1 :40 en Eudragit® RS30D. El peso molecular medio es de aproximadamente 150,000.

Ciertos polímeros de recubrimiento entérico no acrílicos para usarse en el recubrimiento de barrera de difusión de la presente invención incluyen, por ejemplo y sin límite, ftalato de acetato de celulosa, ftalato hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa, succinato del acetato fiidroxipropil metilcelulosa, ftalato polivinil acetato, trimelatato de acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinilo, mezclas de los mismos y los similares.

Otros ingredientes opcionales pueden incluirse en el recubrimiento de la barrera de difusión, tal como por ejemplo, plastificantes, aglomerantes, lubricantes, glidantes, agentes de relleno, etc. descritos en este documento. En ciertas modalidades preferidas, el recubrimiento de barrera de difusión incluye un plastificante como se describió en este documento.

El recubrimiento de barrera de difusión puede aplicarse en los sustratos que comprenden el agente terapéutico en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20% en peso, de preferencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de los sustratos que comprenden el agente terapéutico. Como con la aplicación del agente terapéutico a los sustratos, el recubrimiento de barrera de difusión puede aplicarse mediante rocío o dispersión de una solución apropiada que comprende el polímero aniónico que emplea una mezcla apropiada de solventes y usa técnicas conocidas en la técnica. El recubrimiento de barrera de difusión de preferencia previene o disminuye la cantidad de migración del agente terapéutico de la forma de dosis mediante tener una afinidad para el agente terapéutico protonado del sustrato.

Después los sustratos que comprenden el agente terapéutico se cubren con el recubrimiento de barrera de difusión, entonces ellos se cubren con un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico. De preferencia el material hidrofóbico proporciona la liberación controlada del agente terapéutico o la segregación del agente terapéutico.

Ciertos materiales hidrofóbicos para la inclusión en el recubrimiento incluyen, por ejemplo y sin límite, materiales celulósicos y polímeros, polímeros acrílicos, mezclas de los mismos y los similares.

En ciertas modalidades el material hidrofóbico comprende un material celulósico o de polímeros celulósicos, incluyendo alquilcelulosas. Simplemente por medio de ejemplo, un polímero alquilcelulósico preferido es etilcelulosa, aunque el experto apreciará que otras celulosas y/o polímeros de alquilcelulosa pueden emplearse rápidamente, por separado o en cualquier combinación, como todo o parte del recubrimiento hidrofóbico de conformidad con la invención.

Una dispersión acuosa comercialmente disponible de etilcelulosa es Aquacoat® (FMC Corp. Filadelfia, Pennsylvania, EUA). Aquacoat® se preparó mediante la disolución de la etilcelulosa en un solvente orgánico inmiscible en agua y posteriormente se emulsifica el mismo en agua e n I a p resencia d e u n s urfactante y u n e stabilizador. D espués d é l a homogenización para generar gotitas de submicrones, el solvente orgánico se evapore bajo vacío para formar un pseudolátex. El plastificante no se incorpora en el pseudolátex durante la fase de fabricación. Además, antes de usar el mismo como un recubrimiento, es necesario mezclar íntimamente el Aquacoat® con un plastificante apropiado antes de usarse.

Otra dispersión acuosa de etilcelulosa está comercialmente disponible como Surelease® (Colorcon, Inc, West Point, Pennsylvania, EUA). Este producto se preparó mediante incorporar el plastificante en la dispersión durante el proceso de fabricación. Una fusión caliente de un polímero, plastificante (sebacato de dibutilo) y estabilizante (ácido oleico) se preparó como una mezcla homogénea, que posteriormente se diluyó con una solución alcalina para obtener una dispersión acuosa que puede aplicarse directamente en los sustratos.

En ciertas modalidades el material hidrofóbico comprende un polímero acrílico farmacéuticamente aceptable como se describió anteriormente, incluyendo pero no limitados a ácido acrílico y copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(ácido acrílico), pol¡(ácido metacrílico), copolímero de alquilamida del ácido metacrílico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copolímero poIi(metacrllato de metilo), poliacrllamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, poli(anhídrido de ácido metacrílico) y copolímero de metacrilato de glidicilo.

En ciertas modalidades, el polímero acrílico está comprendido de uno o más copolímeros de metacrilato de amonio. Para obtener un perfil de disolución deseable, puede ser necesario incorporar dos o más copolímeros de metacrilato de amonio teniendo diferentes propiedades físicas, tal como proporciones m olares d iferentes d e l os g rupos d e a monio c uaternario p ara I os ásteres (met)acrílicos neutrales.

Ciertos polímeros del tipo de éster del ácido metacrílico son útiles para preparar recubrimientos pH-dependientes que pueden usarse de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, existe una familia de copolímeros sintetizada de metacrilato de dietilaminoetllo y otros ásteres metacrílicos neutrales, también conocidos como metacrilatos poliméricos o copolímero del ácido metacrílico, comercialmente disponible como Eudragit® de Rohm Tech, Inc. Como se describió anteriormente, existen varios tipos diferentes de Eudragit®.

En ciertas modalidades, el recubrimiento acrílico comprende una mezcla de dos lacas de resina acrílica comercialmente disponibles en Rohm Pharma bajo las Marcas Registradas Eudragit® RL30D y Eudragit® RS30D como se describió anteriormente. Las designaciones del código RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de estos agentes. Las mezclas de Eudragit® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los recubrimientos formados de los mismos son permeables e ¡nflables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

Las dispersiones de Eudragit® RL/RS de la presente invención pueden mezclarse juntas en cualquier proporción deseada para obtener finalmente una formulación de liberación controlada que tiene un perfil de disolución deseable. Las formulaciones de liberación controlada deseables pueden obtenerse, por ejemplo, de un recubrimiento retardante derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL y 50% de Eudragit® RS, y 0% de Eudragit® RL: 90% de Eudragit® RS. Por supuesto, un experto en la técnica reconocerá que otros polímeros acrílicos también pueden usarse, por ejemplo Eudragit® L.

En ciertas modalidades, en donde el recubrimiento comprende una dispersión acuosa de un material hidrofóbico tal como por ejemplo un polímero acrílico o alqullcelulosa, la inclusión, de una cantidad efectiva de un plastificante en la dispersión acuosa del material hidrofóbico además mejorará las propiedades físicas del recubrimiento de liberación controlada. Por ejemplo, porque la etilcelulosa tiene una temperatura relativamente de alta transición en cristal y no forma películas flexibles bajo condiciones de recubrimiento normales, de preferencia para incorporar un plastificante en un recubrimiento de etilcelulosa que contiene el recubrimiento de liberación controlada antes de usar el mismo como un material de recubrimiento. Generalmente, la cantidad de plastificante se incluye en una solución de recubrimiento en una cantidad de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 por cuento en peso del material hidrofóbico. La concentración del plastificante, sin embargo solamente puede determinarse apropiadamente después de la experimentación cuidadosa con la solución de recubrimiento particular y el método de aplicación.

Los ejemplos de plastificantes apropiados para la etilcelulosa incluyen, pero no se limitan a plastificantes insolubles en agua tales como sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo y triacetina, aunque es posible que otros plastificantes insolubles en agua puedan usarse (tales como monoglicéridos acetilados, esteres de ftalato, aceite de ricino, etc.).

Los ejemplos de plastificantes apropiados para los polímeros acrílicos de la presente invención incluyen pero no se limitan a esteres de ácido cítrico, tales como citrato de trietilo NF XVI, citrato de tributilo, ftalato de dibutilo y posiblemente 1 ,2-propilenglicol. Otros plastificantes que se han probado por ser efectivos para mejorar la elasticidad de las películas formadas de películas acrílicas tales como soluciones de laca Eudragit® RL/RS incluyen políetilenglicoles, propilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino y triacetina. El citrato de trietilo es un plastificante especialmente preferido para usarse en la presente invención.

En ciertas modalidades en donde la dispersión acuosa de un polímero hidrofóbico tal como una alquilcelulosa se aplica al sustrato, el sustrato cubierto se cura en una temperatura arriba de la temperatura de transición del cristal del polímero plastificado y en una humedad relativa arriba de las condiciones ambientales, hasta que el punto terminal se alcanza en el cual la formulación cubierta alcanza un perfil de disolución que no se afecta sustancialmente por la exposición a las condiciones de almacenamiento, es decir, de temperatura elevada y/o humedad. Generalmente, en dichas formulaciones, el tiempo de cura es de aproximadamente 24 horas o más y las condiciones de cura, pueden ser por ejemplo, aproximadamente 60° C y 85% de humedad relativa. La información detallada concerniente a la estabilización de dichas formulaciones se establece en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,273,760; 5,681 ,585 y 5,472,712, todas las cuales por medio de este documento se incorporan en su totalidad como referencia.

En las formulaciones en donde un recubrimiento de liberación controlada que comprende una dispersión acuosa de un polímero acrílico se aplica al sustrato, se prefiere que el sustrato cubierto de liberación controlada se cure en una temperatura arriba de la temperatura de transición de cristal del polímero plastificado hasta que el punto terminal se alcanza en el cual la formulación cubierta de liberación controlada alcanza un perfil de disolución el cual no se afecta sustancialmente por la exposición a condiciones de almacenaje, es decir, de temperatura elevada y/o humedad. Generalmente, el tiempo de cura es de aproximadamente 24 horas o más y la temperatura de cura puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 45° C. La información detallada concerniente a la estabilización de dichas formulaciones se establece en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,286,493; 5,580,578 y 5,639,476, todas las cuales por medio de este documento se incorporan en su totalidad como referencia.

El perfil de liberación controlada de las formulaciones cubiertas de la invención puede alterarse, por ejemplo, mediante variar la cantidad de recubrimiento con la dispersión acuosa del material hidrofóbico, alterando la manera en la cual el plastificante se agrega a la dispersión acuosa del material hidrofóbico, mediante variar la cantidad de plastificante relativo al material hidrofóbico, mediante la inclusión de ingredientes y excipientes adicionales mediante alterar el método de fabricación, las combinaciones de los mismos y similares.

Las soluciones de recubrimiento de la presente invención de preferencia contienen, además de plastificante y el sistema de solvente (es decir, agua), un colorante para proporcionar elegancia y distinción al producto. Puede agregarse color, por ejemplo a la dispersión acuosa del material h idrofóbico. or ejemplo, el color puede agregares al Aquacoat vía el uso de alcohol o propilenglicol con base en las dispersiones de color, los opacificadores y las lacas de aluminio triturado tales como dióxido de titanio mediante agregar color con cortes para la solución de polímero soluble en agua y posteriormente usando cortes inferiores para el Aquacoat plastificado. Alternativamente, puede usarse cualquier método apropiado para proporcionar color a las formulaciones de la presente invención. Los ingredientes apropiados para proporcionar color a la formulación cuando una dispersión acuosa de un polímero acrílico se usa incluyen dióxido de titanio y pigmentos de color, tales como pigmentos de óxido de hierro. La incorporación de pigmentos puede, sin embargo incrementar el efecto retardante del recubrimiento de liberación controlada.

La dispersión acuosa plastificada (es decir solución o suspensión) de material hidrofóbico puede aplicarse en el sustrato comprendiendo el agente terapéutico mediante el rocío usando cualquier equipo de rocío apropiado conocido en la técnica. La dispersión puede aplicarse a los sustratos cubiertos de barrera de difusión que comprenden el agente terapéutico en una bandeja de recubrimiento convencional o, alternativamente usando un sistema automatizado tal como e l granulador CF, por ejemplo un granulador FREUND CF, un procesador de cama fluidizada GLATT, un AEROMATIC, un ACCELA-COTA modificado o cualquier otro equipo de recubrimiento de cama apropiadamente automatizada.

De preferencia se aplican 2-25 mi de suspensión/solución por kilogramo de recubrimiento del sustrato. En un sistema automatizado, la cantidad total de la suspensión/solución aplicada al sustrato es la misma como aquella que se aplica en una bandeja de recubrimiento convencional, excepto que la suspensión/solución se aplica continuamente.

De preferencia, cuando una bandeja de recubrimiento se usa, el recubrimiento se aplica en una proporción de 20-30 recubrimientos entre cada etapa de secado hasta que todos los recubrimientos se han aplicado. Entre las aplicaciones los sustratos pueden secarse por más de 12 horas en una temperatura de 50°C - 60°C, más apropiadamente 55°C.

En un sistema de recubrimiento automatizado la proporción de aplicación de la suspensión/solución puede ser de 0.5-10 g/kg de sustrato/min.

En un método preferido, un sistema de camas fluidizadas Wurster se usa en el cual un chorro de aire, inyectado desde abajo, fluidiza al sustrato y efectúa el secado mientras el recubrimiento de polímero acrílico se rocía. En ciertas modalidades, una cantidad suficiente de la dispersión acuosa del material hidrofóbico se aplica al sustrato cubierto con la barrera de difusión que comprende el agente terapéutico para obtener una liberación controlada predeterminada del agente terapéutico (es decir, droga) cuando el sustrato cubierto se expone a las soluciones acuosas, es decir fluido gástrico.

En ciertas m odalidades, u n recubrimiento adicional de un formador de película tal como Opadry®, se aplica opcionalmente a los sustratos después del recubrimiento con el recubrimiento hidrofóbico. Este recubrimiento se proporciona, si en todo, de preferencia para reducir sustancialmente la aglomeración de los lechos.

Después de que los sustratos cubiertos de barrera de difusión (es decir, lechos) se cubren con el recubrimiento hidrofóbico, los sustratos recubiertos (es decir, lechos de liberación controlada) que se forman pueden llenarse en cápsulas de gelatina suave o dura. Alternativamente, los sustratos recubiertos pueden comprimirse en tabletas usando un aglomerante y/o agente de endurecimiento comúnmente empleado en el entabletamiento, tal como por ejemplo y sin límite, celulosa microcristalina vendida bajo la Marca Registrada "AVICEL" o un polvo co-cristalizado de dextrinas altamente modificadas (3% en peso) y sucrosa vendida bajo la Marca Registrada "DI-PAC" de tal manera que la proporción de disolución específica de los sustratos de liberación controlada se mantiene (es decir, lechos).

Siguiendo la formación de la mezcla en una tableta, puede ser deseable aplicar un recubrimiento muy delgado a la superficie externa de la tableta. La función de recubrimiento, cuando se aplica, es mejorar la forma intacta de la tableta. El recubrimiento puede comprender un polímero, tal como alcohol polivinilo o un polívinilpirrolidol, que mantiene la tableta intacta pero no inhibe la ingesta capilar por la tableta una vez que se coloca en el ambiente acuoso de uso (es decir, sistema gastrointestinal), aunque el tiempo de disolución puede incrementarse ligeramente cuando el recubrimiento se aplica a la tableta.

En c iertas m odalidades, l as formulaciones d é l a p resente i nvención además incluyen un lubricante que puede mezclarse con cualesquiera de los recubrimientos antes de su aplicación. Los lubricantes apropiados incluyen por ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de sodio, ácido esteárico, estearato de calcio, oleato de magnesio, ácido oleico, oleato de potasio, ácido caprilíco, fumarato de estearil de sodio y palmitato de magnesio, mezclas de los mismos y los similares. Generalmente, cuando un lubricante está presente, la cantidad de lubricante será de desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10%, de preferencia aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5%.

En ciertas modalidades, las formulaciones de la presente invención además pueden incluir un aglomerante. El aglomerante puede ser cualquier aglomerante farmacéuticamente aceptable conocido por aquellos expertos en la técnica. Dichos aglomerantes incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, gomas sintéticas y naturales que incluyen goma arábica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, pululano, dextrina, almidón, m ezclas d e I os m ismos y I os s imilares. E I a glomerante p uede m ezclarse c on cualesquiera de los recubrimientos antes de la aplicación o puede disolverse o dispersarse en una solución orgánica o acuosa o una mezcla del mismo. Se prefieren especialmente las soluciones o dispersiones de aglomerante acuoso. Los agentes de unión apropiados que se consideran generalmente por ser solubles en agua incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón d e m aíz. Muchos otros agentes de unión solubles en agua que serían apropiados para usarse junto con la presente invención se conocen por aquellos expertos en la técnica.

En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención además comprenden un portador farmacéuticamente aceptable. Generalmente, los portadores a usarse en este documento son, por ejemplo y sin límite, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, lactosa, dextrosa, sucrosa, almidón, sorbitol, manitol, mezclas de los mismos y los similares. Otros ejemplos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular las formas de dosis orales se describen en el Manual de Excipientes Farmacéuticos, Asociación Farmacéutica Americana (1986), incorporado en este documento como referencia.

Otros ingredientes que pueden incluirse en las formulaciones de la presente invención incluyen glidantes tales como talco, dióxido de titanio, estearato de magnesio, dióxido de silicón, sebacato de dibutilo, hidróxido de amonio, sílice coloidal de ácido oleico, mezclas de los mismos y los similares, que pueden mezclarse con cualesquiera de los recubrimientos antes de la aplicación y/o disolverse o dispersarse en un solvente orgánico y/o acuoso antes de la aplicación.

En c iertas m odalidades, l as formulaciones d e l a p resente i nvención además incluyen un agente de modificación de la liberación. Los agentes de modificación de la liberación que funcionan como formadores de poro pueden ser orgánicos o inorgánicos e incluyen materiales que pueden disolverse, extraerse o lixiviarse del recubrimiento de liberación controlada en el ambiente de uso. Los formadores de poro pueden comprender uno o más materiales hidrofílicos tales como hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades preferidas, el agente de modificación de la liberación se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearatos metálicos y mezclas de los precedentes.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente Invención también pueden incluir agentes que promueven la erosión tal como almidones y gomas.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención también pueden incluir materiales útiles para hacer la lámina microporosa en el ambiente de uso, tal como policarbonatos que comprenden los poliésteres lineales de ácido carbónico en el cual los grupos de carbonato ocurren nuevamente en la cadena de polímero.

Los recubrimientos de liberación controlada de la presente invención también pueden incluir un medio de salida que comprende al menos un pasillo, orificio o los similares. El pasillo puede formarse por dichos métodos como aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas 3,845,770; 3,9 6,889; 4,063,064 y 4,088,864 (todas las cuales se incorporan en este documento como referencia). El pasillo puede tener cualquier forma tal como redonda, triangular, cuadrada, elíptica, irregular, etc.

En ciertas modalidades es necesario incluir un estabilizador en la formulación de la presente invención para prevenir la degradación del agente terapéutico. Por ejemplo, un producto de degradación de hidrocloruro de naltrexona incluye por ejemplo y sin límite 10-hidroxinaltrexona, 10-cetonaltrexona; 2 ,2'bisnaltrexona ( pseudonaltrexona); óxidos de 2,2'bisnaltrexona; dióxidos de 2,2'bisnaltrexona; aducto aldol de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto de aldol de naltrexona y 10. cetonaltrexona; óxido de N-naltrexona; óxido ?-10-hidroxinaltrexona; óxido N-10-cetonaltrexona; semiquinonas de naltrexona; peróxidos de radical libre de naltrexona; aducto aldol de naltrexona; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posición 7,6; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posición 6,5; aducto unido al éter de naltrexona; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posición 7,6; aductos de aldol de naltrexona acoplados en la posición 6, 5; aducto unido al éter de naltrexona; aducto unido al éter de naltrexona y 10-hidroxinaltrexona; aducto unido al éter de naltrexona y 10-cetonaltrexona; naltrexona deshidrogenada; hidroxi-naltrexona; ceto-naltrexona; sales de los mismos y mezclas de los mismos y los similares.

Los estabilizadores para usarse en esta invención para prevenir la degradación de, por ejemplo, clorhidrato de naltrexona, incluye por ejemplo y sin límite ácidos orgánicos, ácidos carboxílicos, sales ácidas de aminoácidos (es decir, cisteína, L-cisteína, clorhidrato de cisteina, clorhidrato de glicina o diclorhidrato de cisteína), metabisulfito de sodio, ácido ascórbico y sus derivados, ácido mélico, ácido isoascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido palmítico, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de calcio, fosfato de hidrógeno de calcio, dióxido de azufre, sulfito de sodio, bisulfato de sodio, tocoferoi, así como su agua y sus derivados solubles en grasa, tales como, tocofersolan o acetato de tocoferoi, bisulfitos y sulfitos de hidrógeno o metales álcali, metales alcalinotérreos y otros metales, ésteres PHB, galatos, hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT) y 2,6-di-t-butil-.alfa.-dimetilamino-p-creso!, t-butilhidroquinona, di-t-amilhidroquinona, di-t-butilhidroquinona, butilhidroxitolueno, butilhidroxianísol, pirocatecol, pirogalol, propil/galato y ácido nordihidroguariarético, así como ácidos grasos inferiores, ácidos frutales, ácidos fosfóricos, ácidos benzoicos y sórbicos, así como sus sales, ésteres, derivados y compuestos isoméricos, palmitato de ascorbilo, lecitinas, derivados de benceno mono- y polihidroxilados, ácido etilenodiamina-tetraacético y sus sales, ácido citracónico, conidendrina, carbonato detilico, metilenodioxifenoles, cefalinas, ácido ß,ß'-ditiopropiónico, bifenilo y otros derivados fenilo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo y mezclas del mismo. En ciertas modalidades preferidas. El estabilizador es BHT. En otras modalidades preferidas, el estabilizador es ácido ascórbico. Todo o parte del ácido ascórbico puede reemplazarse con un metal o ascorbato de amonio, es decir, ascorbato(s) de yodo y/o potasio, sodio. Se prefiere el ascorbato de sodio.

Además de los ingredientes anteriores, las composiciones de la presente invención también pueden contener cantidades apropiadas de otros materiales, es decir, auxiliares de granulación, colorantes y saborizantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Las cantidades de estos materiales adicionales serán suficientes para proporcionar el efecto deseado para la composición deseada.

En ciertas modalidades de la presente invención, el agente terapéutico también puede incluirse en el recubrimiento de liberación inmediata en la formulación. El recubrimiento de liberación inmediata del agente terapéutico se incluye en una cantidad que es efectiva para reducir el tiempo de concentración máximo del agente terapéutico en la sangre (es decir, plasma). En ciertas modalidades, la capa de liberación inmediata se cubre con el recubrimiento de liberación controlada. Por otro lado, la capa de liberación inmediata puede cubrirse sobre la superficie de las tabletas o cápsulas de la formulación final. Un experto en la técnica reconocerá aún otras maneras alternas de incorporar una forma de liberación inmediata del agente terapéutico en la formulación. En ciertas modalidades una capa de liberación inmediata que comprende un agente terapéutico diferente al agente terapéutico del sustrato de liberación controlada puede cubrirse sobre el recubrimiento de liberación de control comprendiendo el polímero idrofóbico.

En ciertas modalidades, la presente invención además se dirige a un proceso para la preparación de las formulaciones farmacéuticas descritas en este documento. Dicho proceso de preferencia comprende las etapas de: a. formar un sustrato que comprende un agente terapéutico o mezcla de agentes terapéuticos opcionalmente combinados con excipientes; b. aplicar un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico en dicho sustrato y c. aplicar un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico en dicho recubrimiento de barrera de difusión.

En una modalidad preferida, el agente terapéutico se plica en el sustrato. Después, el recubrimiento de barrera de difusión se aplica en dicho sustrato sobre el agente terapéutico. De preferencia el recubrimiento de barrera de difusión se aplica hasta que se alcanza una ganancia de peso, oscilando desde aproximadamente 0.1 a 30%, de preferencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 20%. Posteriormente, el recubrimiento hidrofóbico se cubre en el recubrimiento de barrera de difusión.

Los recubrimientos, incluyendo el recubrimiento con el agente terapéutico, de preferencia se aplicó por medio de un proceso de recubrimiento de película, en un aparato de lecho fluido o en un recubrimiento de bandeja o un proceso de atomización o alternativamente un proceso de recubrimiento de presión.

En ciertas modalidades preferidas, las capas de recubrimiento se aplican en el sustrato por medio de un proceso de recubrimiento de película, mediante el rocío de una dispersión polimérica acuosa o una dispersión polimérica de solvente hidro-orgánico u orgánico con un contenido sólido oscilando entre 1 y 50% de peso/peso, de preferencia oscilando entre 1 y 25%.

También pueden prepararse los esferoides que comprenden el agente terapéutico, por ejemplo, mediante agregar un agente de esferonización a las composiciones del sustrato descritas en el arte previo o después de cubrir los sustratos con el recubrimiento de liberación controlada.

Las formulaciones de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, las formulaciones comprenden una pluralidad de los sustratos de liberación controlada resultantes, las formulaciones comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico. En ciertas modalidades preferidas, el agente terapéutico está en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de liberación controlada efectiva cuando se ingiere y se contacta por un ambiente fluido, es decir, el fluido gástrico o el medio de disolución.

La forma final de las preparaciones farmacéuticas hecha de conformidad con la invención puede variar grandemente. Además, se contemplan las tabletas, cápsulas, comprimidos, sobrecitos y los similares. Se prefieren las tabletas, los comprimidos y las cápsulas.

La resente i nvención a hora s e d escribirá completamente c on referencia a los ejemplos que la acompañan. Deberá entenderse, sin embargo, que la siguiente descripción es solamente ilustrativa y no deberá tomarse de cualquier manera como una restricción de la generalidad de la invención anteriormente especificada.

EJEMPLO 1 En el Ejemplo 1 , los lechos de HCL de naltrexona se prepararon teniendo la composición listada en la Tabla 1 : TABLA 1 Proceso de Fabricación de Lechos 1. Disolver HCI de naltrexona y Opadry Claro en agua. Rociar la solución de droga en los lechos no similares en un revestidor de lecho con la inserción de Wurster. 2. Dispersar el Eudragit L30D, citrato de trietilo y monoestearato de glicerilo en agua.

Rociar la dispersión en los lechos cargados de droga en el revestidor de lecho fluido. 3. Dispersar el Eudragit RS30D, citrato de trietilo y cabosil en agua. Rociar la dispersión en los lechos en el revestidor de lecho fluido. 4. Disolver el Opadry claro en agua. Rociar ia solución en los lechos en el revestidor de lecho de fluidos. 5. Curar los lechos en 40° C por 24 horas.

EJEMPLO 2 En el Ejemplo 2, 1 os I echos d e H Cl d e n altrexona s e p repararon c orno e n e I Ejemplo 1 (BHT se agregó (disolvió) en la Etapa 1 ), teniendo la composición listada en la Tabla 2 posterior: TABLA 2 Ingredientes Amt/Unidad Amt lote (mg) (g) Etapa 1. Recubrimiento de la droga Anhídrido HCL de naltrexona 0.658 12.15 Lechos no similares (30/35 de red) 79.788 1473.0 Opadry Claro 0.775 14.31 (Hidroxipropil celulosa) BHT 0.029 0.54 Etapa 2. Recubrimiento de polímero Eudragit L30D (seco) 3.023 55.8 aniónico Citrato de trietilo 0.756 13.95 onoestearato de glicerilo 0.284 5.25 Etapa 3. Recubrimiento de liberación Eudragit RS30D (seco) 32.5 600.0 controlada Citrato de trietilo 6.5 120.0 Cabosil 1.625 30.0 Opadry Claro 4.062 75.0 (Hidroxipropilmetil celulosa) Total (base en seco) 130.0 2400.0 EJEMPLO 3 En el Ejemplo 3, los lechos de HCI de naltrexona se prepararon como en el Ejemplo 1 agregó (disolvió) ácido ascórbico en la Etapa 1), teniendo la composición listada en la Tabla 3: TABLA 3 Ingredientes Amt/Unidad (mg) Etapa 1. Recubrimiento de la Anhídrido HCL de naltrexona 0.584 droga Lechos no similares (30/35 de red) 80.26 Opadry Claro 0.341 (Hldroxipropil celulosa) Ácido ascórbico 0.065 Etapa 2. Recubrimiento de Eudragit L30D (seco) 3.023 polímero aniónico Citrato de trietilo 0.756 Monoestearato de glicerilo 0.284 Etapa 3. Recubrimiento de Eudragit RS30D (seco) 32.5 liberación controlada Citrato de trietilo 6.5 Cabosil 1.625 Etapa 4. Recubrimiento de sello Opadry Claro 3.532 (Hidroxipropilmetil celulosa) Cab-o-sil 0.531 Total (base en seco) 130.0 EJEMPLO 4 En el Ejemplo 4, los lechos de HCI de naltrexona se prepararon como en el Ejemplo 1 (se agregaron (disolvieron) ácido ascórbico y ascorbato de sodio en la Etapa 1), teniendo la composición listada en la Tabla 4 posterior: TABLA 4 Ingredientes Amt/Unidad (mg) Etapa 1. Recubrimiento de la Anhídrido HCL de naltrexona 2.00 droga Lechos no similares (30/35 de red) 39.08 Opadry Claro 2.00 (Hidroxipropil celulosa) Ascorbato de sodio 0.067 Acido ascórbico 0.133 Etapa 2. Recubrimiento de Eudragit L 55 2.164 barrera de difusión Citrato de trietilo 0.433 Cab-O-Sil 0.108 Etapa 3. Recubrimiento de Eudragit RS 17.475 liberación controlada Citrato de trietilo 3.495 Cab-O-Sil 0.874 Etapa 4. Recubrimiento de sello Opadry Claro 1.899 (Hidroxipropilmetil celulosa) Cab-O-Sil 0.271 Total 69.998 EJEMPLO 5 En el Ejemplo 5, una formulación se preparó como en el ejemplo 4 (se usó monoestearato de glicerol en lugar de cabosil), teniendo la formulación listada en la Tabla 5 posterior: TABLA 5 Ingredientes Amt/Unidad (mg) Etapa 1. Recubrimiento de la Anhídrido HCL de naltrexona 2.00 droga Lechos no similares (30/35 de red) 38.98 Opadry Claro 2.00 (Hidroxipropil celulosa) Ascorbato de sodio 0.067 Acido ascórbico 0.133 Etapa 2. Recubrimiento de Eudragit L 55 2.159 barrera de difusión Citrato de trietilo 0.432 Monoestearato de glicerilo 0.216 Etapa 3. Recubrimiento de Eudragit RS 17.475 liberación controlada Citrato de trietilo 3.495 Cab-O-Sil 0.874 Etapa 4. Recubrimiento de sello Opadry Claro 1.899 (Hidroxipropilmetil celulosa) Cab-O-Sil 0.271 Total 70.001 EJEMPLO 6 Los lechos de liberación controlada de oxicodona se prepararon de conformidad siguiente fórmula y proceso: TABLA 6 Fórmula Lechos de HCl de Oxicodona Procedimiento para la Fabricación de Lechos 1. Disolver HCl de oxicodona y Opadry (HPMC) en agua. Rociar la solución de droga en los lechos no similares en un revestidor de lecho fluido con la inserción Wuster. 2. Dispersar el Eudragit RS, Eudragit RL, citrato de trietiio y Cabosil en agua. Rociar la dispersión en los lechos en el revestidor de lechos fluidos. 3. Disolver el Opadry en agua. Rociar la solución en los lechos en el revestidor de lechos fluidos. 4. Curar los lechos en 45° C por 24 horas.

EJEMPLO 7 Los lechos de liberación controlada de oxicodona con un recubrimiento de polímero aniónico se prepararon de conformidad con la siguiente fórmula y proceso: TABLA 7 Fórmula Lechos de HCI de Oxicodona Procedimiento para la Fabricación de Lechos 1. Disolver HCI de oxicodona y Opadry (HPMC) en agua. Rociar la solución de droga en los lechos no similares en un revestidor de lecho fluido con la inserción Wuster. 2. Dispersar el Eudragit L30D, citrato de trietilo y Cabosil en agua. Rociar la dispersión en los lechos en el revestidor de lechos fluidos. 3. Dispersar Eudragit RS, Eudragit RL, citrato de trietilo y Cabosil en agua. Rociar la dispersión en los lechos en el revestidor de lechos de fluidos. 4. Disolver el Opadry en agua. Rociar la solución en los lechos en el revestidor de lechos fluidos. 5. Curar los lechos en 45° C por 24 horas.

Deberá esperarse que la disolución del Ejemplo 7 debería ser más lenta que la disolución del Ejemplo 6 debido a la inclusión del recubrimiento de polímero aniónico.

EJEMPLO 8 En el Ejemplo 8, los lechos de naltrexona sin un recubrimiento de barrera de difusión se prepararon teniendo la composición listada en la Tabla 8 inferior.

TABLA 8 Ingredientes Amt/Unidad Amt/lote (mg) (g) Etapa 1. Recubrimiento de la droga Anhídrido HCL de naltrexona 1.000 14.00 Lechos no similares (30/35 de red) 47.998 672.00 Plasdona C-30 0.500 7.00 (Povidona) Talco, USP 0.500 7.00 Etapa 2. Recubrimiento de sello Opadry Claro 2.500 35.00 (Hidroxipropilmetil celulosa) Etapa 3. Recubrimiento de liberación Eudragit RS30D (seco) 8.814 123.40 controlada Sebacato de dibutilo 1 .764 24.70 Talco, USP 4.407 61.70 Tween 80 0.018 0.25 Etapa 4. Recubrimiento de sello Opadry Claro 2.500 35.00 (Hidroxipropilmetil celulosa) Total (base en seco) 70.001 980.05 Procedimiento para la Fabricación de Lechos 1. Disolver HCI de naltrexona y Plasdona en agua. Dispersar el talco en la solución de droga. Rociar la dispersión de droga en los lechos no similares en el revestidor de lechos de fluidos con la inserción Wuster. 2. Disolver el Opadry claro en agua. Rociar la solución en los lechos cargados de droga en el revestidor de los lechos de fluidos. 3. Dispersar el Eudragit RS30D, Sebacato de dibutilo, Tween 80 y Talco en agua. Rociar la dispersión en los lechos en el revestidor de lechos de fluidos. 4. Disolver el Opadry seco en agua. Rociar la solución en los lechos en el revestidor de lechos de fluidos.

EJEMPLO 9 En el Ejemplo 9, las formulaciones del Ejemplo 8 y los Ejemplos 1-5 se probaron disueltos usando el método de disolución posterior.

Método de Disolución 1. Aparato -USP Tipo II (paletas), 50 rpm a 37°C. 2. Tiempo de muestreo - , 2, 4, 12, 24 y 36 horas (1 , 2, 4, 8 y 18 horas para el Ejemplo 8). 3. Medio -900 mi, pH 6.5, estabilizador de fosfato. 4. Método analítico - Cromatografía de líquidos de alto funcionamiento.

Los resultados de disolución para el Ejemplo 8 se listan en la Tabla 9 posterior: TABLA 9 Tiempo (hrs) % Disuelto 1 2.0 2 22.0 4 43.0 8 59.0 18 74.0 Los resultados de disolución para los Ejemplos 1-5 se listan en la Tabla 10 posterior.

TABLA 10 Muchas otras variaciones de la presente Invención fueron aparentes para aquellos expertos en la técnica y son indicadas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (50)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende: un sustrato que comprende un antagonista opiáceo; un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico cubierto con dicho sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico cubierto con dicho recubrimiento de barrera de difusión.

2. La formulación farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 1 , en donde el sustrato comprende el antagonista opiáceo cubierto sobre un núcleo.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 2, en donde ei núcleo es un lecho inerte farmacéuticamente aceptable.

4. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista se dispersa en microparticulados de matriz.

5. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista opiáceo es protonado.

6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el antagonista opiáceo protonado tiene afinidad para el polímero aniónico.

7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el polímero aniónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero acrílico, copolimero acrílico, polímero metacrílico, copolimero metacrílico y mezclas de los mismos.

8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el polímero anlónico es un material de recubrimiento entérico no acrílico.

9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde el recubrimiento entérico se selecciona del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropii metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa, succinato del acetato de hidroxipropii metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trímelatato de acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinilo y mezcla de los mismos.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en donde el recubrimiento de la barrera de difusión está en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso del sustrato.

11. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista opiáceo está en una cantidad terapéuticamente efectiva.

12. L a formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende una pluralidad de dichos sustratos.

13. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, en donde dicha pluralidad de dichos sustratos comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho antagonista opiáceo.

14. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el recubrimiento comprende el material hidrofóbico proporcionado para la liberación controlada del antagonista opiáceo.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el recubrimiento comprende el material hidrofóbico proporcionado para la segregación del antagonista opiáceo.

16. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un material celulósico, un polímero celulósico, un polímero o copolímero acrílico, un polímero o copolímero metacrílico y mezclas de los mismos.

17. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho antagonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, naloxona y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

18. Una formulación farmacéutica que comprende: un sustrato comprendiendo un analgésico opiáceo, un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico cubierto con dicho sustrato y un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico cubierto con dicho recubrimiento de barrera de difusión, dicho material hidrofóbico proporcionado para la liberación controlada del analgésico opiáceo.

19. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el sustrato comprende el analgésico opiáceo cubierto sobre un núcleo.

20. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, en donde el núcleo es un lecho farmacéuticamente aceptable.

21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el analgésico opiáceo se dispersa en multiparticulados de matriz.

22. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el analgésico opiáceo es protonado.

23. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en donde el analgésico protonado tiene afinidad para el polímero aniónico.

24. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el polímero aniónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero acrílico, copolímero arílico, polímero metacrílico, copolímero metacrilico y mezclas de los mismos.

25. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el polímero aniónico es un material de recubrimiento entérico no acrílico.

26. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde el material de recubrimiento entérico se selecciona del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de idroxipropil metilcelulosa, carboximetil etilceluiosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelato de acetato de celulosa, acetoftalato de celulosa, tereftalato de acetato de celulosa, ftalato de alcohol polivinilo y mezclas de los mismos.

27. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el recubrimiento de barrera de difusión está en una cantidad de desde 0.1 a aproximadamente 10 por ciento en peso del sustrato.

28. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el antagonista opiáceo está en una cantidad terapéuticamente efectiva.

29. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, que comprende una pluralidad de dichos sustratos.

30. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, en donde dicha pluralidad de dichos sustratos comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho analgésico opiáceo.

31. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un material celulósico, un polímero celulósico, un polímero o copolímero acríiico, un polímero o copolímero metacrílico y mezclas de los mismos.

32. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho analgésico opiáceo se selecciona del grupo que consiste de anileridina, buprenorfina, codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorpanol, morfina, meperidina, oxicodona, oximorfona, tramadol, sales del mismo y mezclas del mismo.

33. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende: a) formar un sustrato que comprende un antagonista opiáceo; b) aplicar un recubrimiento de barrera de difusión que comprende un polímero aniónico en dicho sustrato y c) aplicar un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico con dicho recubrimiento de barrera de difusión.

34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde dicho antagonista opiáceo se aplica en dicho sustrato.

35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el sustrato es un lecho inerte farmacéuticamente aceptable.

36. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el sustrato es un multiparticulado de matriz.

37. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el antagonista opiáceo está protonado.

38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, en donde el antagonista opiáceo protonado tiene afinidad para el polímero aniónico.

39. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el polímero aniónico se selecciona del grupo que consiste de un polímero acrílico, copolímero acrílico, polímero metacrílico, copolímero metacrílico, material de recubrimiento entérico no acrílico y mezclas de los-mismos.

40. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el recubrimiento de barrera de difusión está en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 por ciento en peso del sustrato.

41. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el antagonista opiáceo está presente en una cantidad terapéuticamente efectivo.

42. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde dicha formulación comprende una pluralidad de dichos sustratos.

43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, en donde dicha pluralidad de dichos sustratos comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho antagonista opiáceo.

44. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el recubrimiento comprende el material hidrofóbico para la liberación controlada del antagonista opiáceo.

45. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el recubrimiento comprende el material hidrofóbico proporcionado para la segregación del antagonista opiáceo.

46. la formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, en donde dicho antagonista opiáceo se selecciona del grupo que consiste de naltrexona, naloxona o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

47. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, en donde el material hidrofóbico se selecciona del grupo que consiste de un material celulósico, un polímero celulósico, un polímero o copolímero acrílico, un polímero o copolímero metacrílico y mezclas de los mismos.

48. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende: a) formar un sustrato que comprende un analgésico opiáceo; b) aplicar un recubrimiento de barrera de difusión comprendiendo un polímero aniónico en dicho sustrato y c) aplicar un recubrimiento que comprende un material hidrofóbico en dicho recubrimiento de barrera de difusión, dicho recubrimiento proporcionado para la liberación controlada del analgésico opiáceo.

49. El proceso de conformidad con la reivindicación 48, en donde dicho analgésico opiáceo se selecciona del grupo que consiste de anileridina, buprenorfina, codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, morfina, meperidina, oxicodona, oximorfona, tramado!, sales de los mismos y mezclas de los mismos.

50. Un método para tratar el dolor en un paciente en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar la formulación de la reivindicación 18 a dicho paciente.