MXPA04011246A

MXPA04011246A - Compuestos de amidas de acido 3-amino-tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilico sustituido y procesos para preparar y sus usos.

Info

Publication number: MXPA04011246A
Application number: MXPA04011246A
Authority: MX
Inventors: Emeigh Jonathan
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2005-06-03
Also published as: CA2483890C; PL373424A1; EA008706B1; TWI296927B; EA200401541A1; ES2318141T3; HRP20041154A2; JP4364120B2; EP1513516A1; DK1513516T3; EP1513516B1; WO2003103661A1; ME00355B; US20050288285A1; CN100386329C; RS105204A; NZ537394A; CN1649581A; MEP53508A; US20040053957A1

Abstract

Se describen compuestos de la formula (I):(ver formula I)en donde R1 y R2 se definen en la presente, que son utiles como inhibidores de la actividad de quinasa del complejo de IkB quinasa (IKK). Por lo tanto, los compuestos son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IKK incluyendo enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cancer. Se describen tambien composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos para preparar estos compuestos.

Description

wo 03/103661 Al illlll ll:! II II ??? III II li lilí I lili] IIIIUI For two-letter codes and other abbrevialions, refer to the "Guid-ance Notes on Codes and Abbrevialions" appearing al the begín-ning of each regular issue of the PCT Gazette. 1 COMPUESTOS DE AMIDAS DE ÁCIDO 3 -AMINO-TIENO [2,3 -Jb] PIRIDIN-2 - CARBOXÍLICO SUSTITUIDO Y PROCESOS PARA PREPARAR Y SUS USOS CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a compuestos de amidas de ácido 3-amino-tieno [2 , 3 -Jb] piridin-2-carboxílico sustituido útiles como inhibidores de la actividad de quinasa del complejo de quinasa ??? (IKK) . Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por IKK que incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. La invención también se relaciona a procesos para preparar tales compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El NF-?? O factor nuclear ? es un factor de transcripción que induce la expresión de un elevado número de genes pro- inflamatorios y anti-apoptóticos . Estos incluyen citoquinas tales como IL-1, IL-2, TNF-cc e IL-6, quimioquinas que incluyen IL-8 y RANTES, así como también otras moléculas pro- inflamatorias que incluyen COX-2 y moléculas de adhesión celular tales como ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina. La familia del NF-?? incluye factores de transcripción homo- y heterodímeros compuestos por miembros de la familia Reí (véase, por ejemplo, P.A. Baeurle y D. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13) . Bajo 2 condiciones de reposo, el NF-?? está presente en el citosol de las células como un complejo con ??? . La familia de ??? de proteínas sirve como inhibidores de NF-??, interfiriendo con la función de su señal de localización nuclear (véase, por ejemplo, U. Siebenlist et al., Ann. Rev. Cell Biol . , 1994, 10, 405) . Tras la descomposición del complejo IKB-NF-KB a continuación de la activación celular, el NF-?? se desplaza al núcleo y activa la transcripción génica. La descomposición del complejo IKB-NF-KB y la activación subsecuente del NF-?? es iniciada por la degradación de ? ?. Tras la activación celular mediante una variedad de estímulos pro- inflamatorios que incluyen IL-1, TNF-a y LPS (lipopolisacárido bacteriano), dos residuos específicos de serina de ??? son fosforilados . Tras la fosforilación, el ??? experimenta una poliubiquinación y una degradación subsecuente por la 26S proteasoma (véase, por ejemplo, V. J. Palombella et al., Cell, 1994, 78, 773), sometiendo al NF-?? trasladarse al núcleo. La fosforilación de IkB se lleva a cabo por las quinasas de IKB (véase, ' por ejemplo, un estudio de M . Karin y M. Delhase, Se inars in Immunology, 2000, 12, 85) . El complejo de IKK tradicional incluye al menos tres subunidades, IKKoc (también denominada IKK-1) , ???ß (o IKK-2) e IKRy (o EMO) , aunque pueden existir otros complejos relevantes que incluyen IKKa e ???ß. Los IKKa e ???ß son subunidades catalíticas mientras que el ???? se cree que es una subunidad reguladora. 3 Tanto el ???a como el ???ß pueden fosforilar el ???. Para los propósitos de este documento, los términos IKK o complejo de IKK se refieren a cualquier complejo que tenga actividad de quinasa derivada de las subunidades IKKoc y/o ???ß. In vivo, la activación de IKK se produce tras la fosforilación de su subunidad catalítica. Tanto el IKKa como el ???ß pueden ser fosforilados sobre residuos de serina, S177 y S188 del bucle de activación en el caso de ???ß, y S176 y S180 del bucle de activación para IKKa. Un mutante de ???ß que tiene alaninas en lugar de serinas en 177 y 181 evitó la fosforilación de ???ß y la posterior activación del complejo de IKK por TNFa, IL-1 y otros activadores contra corriente. Estos resultados apoyan un papel clave para el ???ß en la fosforilación de ??? a continuación de la estimulación proinflamatoria . Los estudios en los que la trayectoria de NF-?? ha sido inhibida en células y animales apoyan el concepto de que la inhibición de la fosforilación de ?ß? es una aproximación viable para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y otras. En estos estudios, la activación de NF-KB se evitó mediante la expresión de una versión no degradable de la proteína ?ß?. La expresión de este inhibidor en células sinoviales derivadas de pacientes con artritis . reumatoide redujo la expresión de TNF-oc, IL-6, IL-?ß e IL-8 mientras que las moléculas anti- inflamatorias IL-10, IL-lra e IL-11 no se 4 vieron afectadas. Las metaloproteinasas de matriz (M P1 y M P3) fueron también infra-reguladas (J. Bonderson et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 1999, 96, 5668) . La expresión transgénica del inhibidor de ??? en células T provocó una reducción significativa en la gravedad y principio de artritis inducida por colágeno en ratones (R. Seetharaman et al., J. Immunol. 1999, 163, 1577). Estos experimentos indican que la supresión del NF-?? en la articulación enferma podría reducir tanto la gravedad como la progresión de RA. En células epiteliales intestinales primarias, el inhibidor de NF-KB bloquea la expresión de IL-1, IL-8, iNOS y COX-2, mediadores que son sobre- regulados durante el transcurso de la enfermedad de inflamación intestinal (C. Jubin et al., J. Immunol., 1998, 160, 410) . La expresión de este inhibidor en ciertas células tumorales aumenta la destrucción de estas células por reactivos quimioterapéuticos (A. A. Beg y D. Baltimore, Science, 1996, 274, 782) . Un análisis de biopsias de pulmones de pacientes con enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD) encontró una expresión aumentada de NF-?? que se correlacionaba con la gravedad de la enfermedad (A. Di Stefano et al., Eur. Resp. J. 2002, 1, 437) . La inhibición de la activación de NF-?? con inhibidores de ???-ß estuvo entre las aproximaciones anti-inflamatorias reportadas para ser potencialmente útiles en el tratamiento de la COPD (P.J. Barnes, Waturé Rev. Drug Disc, 5 2002, 1, 437). Análogamente, la inhibición de la actividad de NF-?? ha sido mencionada como una aproximación terapéutica para el asma (A. Pahl and I. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273). Un reciente estudio describe la función esencial de los mediadores inflamatorios en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Los mediadores inflamatorios y las células que reclutan se reportan que desempeñan un papel clave en el desarrollo de líneas y placas grasas que conducen a la aterosclerosis . Además, se describe que desempeñan un papel clave en la degradación subsecuente de la capa fibrosa que se forma sobre la placa, conduciendo a la ruptura y la formación de un coágulo. Si el coágulo crece y se hace suficientemente grande, puede conducir el infarto de miocardio o apoplejía. De este modo, los fármacos anti-inflamatorios que pueden inhibir la producción de estos mediadores y el reclutamiento subsecuente y activación de estas células pueden ser ventajosos en el tratamiento de estas enfermedades (P. Libby, Scientific American, 2002, 46) . Un número de estudios indica que la activación de NF-?? desempeña también un papel clave en la patogénesis y desarrollo del cáncer (véanse, por ejemplo, los estudios de B. Haefner, Drug Disc. Today, 2002, 7, 653 y M. Karin et al., Nat. Rev. Cáncer, 2002, 2, 301) . Los estudios han mostrado que las células en las que el NF-?? es constitutivamente activo son resistentes a la apoptosis. Esto puede contribuir a la 6 carcinogénesis previniendo la muerte celular en las células que han experimentado cambios o deterioro cromosomales . Además, las células tumorales con NF-?? constitutivamente activo son resistentes a las terapias anti-cancerígenas , incluidas la quimioterapia y radiación. Estudios adicionales han enlazado el NF-?? activado a una variedad de enfermedades malignas derivadas de células linfoides, mieloides y epiteliales, incluidos leucemia, linfornas y cáncer de mama, gástrico, colorrectal, de pulmón, y pancreático. De este modo, se sugiere que los inhibidores de NF-??, incluidos los inhibidores de IKKa e ???ß, pueden ser útiles solos o en combinación con otras terapias anti-cancerígenas en tratar cáncer. Colectivamente, los estudios descritos en lo anterior proporcionan un soporte en cuanto a que la inhibición de la función de NF-?? a través de la inhibición de IKK puede ser una aproximación terapéutica útil para el tratamiento de una enfermedad autoinmune e inflamatoria, una enfermedad cadiovascular y cáncer. Se han hecho también estudios en ratones con la ruptura dirigida del gen de ???ß. La desactivación del gen de ???ß resultó en una mortalidad embriónica debida a la apóptosis de hepatocitos. Sin embargo, los fibroblastos de las desactivaciones de ???ß no experimentaron activación de IKK y NF- ? tras una estimulación con IL-1 o TNFot (Q. Li et al., Science, 1999, 284, 321) , soportando un papel clave para el 7 ???ß y la activación de NF-?? a continuación de estímulos inflamatorios. Se generó una desactivación condicional expresando un transgen de ???a negativo, dominante, inducible y específico para el hígado (I. Lavon et al., Nature Medicine, 2000, 6, 573) . Estos ratones fueron viables sin señales de disfunción hepática incluso después de un año, pero tuvieron la función inmune deteriorada. Este estudio apoya la idea de que la inhibición de ???ß puede resultar en la supresión inmune sin daño al hígado. Los ratones con desactivación de IKK murieron poco después de nacer y exhibieron una variedad de defectos del esqueleto y anormalidades en la piel. Los fibroblastos y timocitos de estos ratones mostraron una activación de IKK normal y degradación de ? ? en respuesta a TNFa, IL-1 o LPS (Y. Hu et al., Science, 1999, 284, 316; K. Takeda et al., Science, 1999, 284, 313). Estudios recientes con ratones desactivados y activados han puesto de manifiesto las distintas funciones de IKKa en el desarrollo y la señalización celular. En contraste con los estudios con ratones de IKKa desactivado, los ratones que tenían una versión inactiva de quinasa de IKKa activada eran viables y fértiles, indicando que la mortalidad perinatal y las anormalidades observadas en ratones desactivados con IKKa no eran debidas a la falta de actividad de quinasa. Sin embargo, estos ratones tenían defectos en la maduración de 8 células B y el desarrollo de órganos linfoides secundarios (U. Senftleben et al., Science, 2001, 293, 1495) . Este fenotipo parece ser debido a un defecto en el tratamiento de la proteína de NF-KB2/pl00 para p52 , la forma de unión a DNA de este miembro de la familia Reí de factores de transcripción. A su vez, esto conduce a un defecto en la activación de un subconjunto de genes objetivo de NF-?? en células B. Además, otros estudios con estos mismos ratones han mostrado que la actividad de ???a-quinasa es necesaria para la activación de NF-?? en el epitelio de los mamíferos durante el embarazo (Cao, Y., et al.', Cell, 2001, 107, 763) . Esta trayectoria es específicamente activada a través del miembro de la familia de receptores de TNF RANK, requiere la osforilación del ???a del sustrato de IKK canónico, y culmina con la inducción del gen regulador del ciclo celular Ciclina DI. Estos estudios indican que un inhibidor de la actividad de ???a-quinasa puede ser útil en tratar enfermedades asociadas con una activación inapropiada de células B tal como lupus (O.T. Chan et al., I munological Rev. , 1999, 169, 107) y artritis reumatoide (A. Gause y C. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73) . Además, un inhibidor de IKKa puede ser útil en el tratamiento del cáncer de mama ya que el NF-?? es constitutivamente activo en un cierto número de tumores del pecho y muchos de estos tumores dependen de la Ciclina DI para la proliferación. 9 Se han descrito , algunos inhibidores de ???ß. La WO 01/58890 y WO 03/037886 describen derivados de carboxamida heteroaromáticos como inhibidores de ???ß . La WO 01/68648 describe ß-carbolinas sustituidas que tienen actividad inhibidora de ???ß. Se describen Índoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de ???ß en la WO 01/30774. La WO 01/00610 describe benzimidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de NF-??. Se ha descrito la aspirina y salicilatos que se unen para inhibir ???ß ( . Yin et al., Nature, 1998, 396, 77) . Se describen tienopiridinas sustituidas que tienen actividad inhibidora de la adhesión celular en la US 2001/0020030 Al y por A. O. Stewart et al., J. Med. Chem. , 2001, 44, 988. Se describen tienopiridinas que exhiben actividad antagonizante de hormonas liberadoras de gonadotro inas en la US 6,313,301. Se describen tienopiridinas sustituidas como inhibidores de telomerasa en la US 5,656,638. Se ha descrito un cierto número de amidas de ácido 4 , 6-disustituido tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico en la literatura química. Ejemplos incluyen amida de ácido 3-amino-4 , 6-dimetil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carbox£lico, diamida de ácido 3-amino-6 -metil -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 , 4-dicarboxílico, 3 -amino- 4-metil-6-fenil-tieno [2 , 3-b] -piridin-2 -carboxamida, amida de ácido 3 -amino- 6 -metil -4 -fenil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico, amida de ácido 3-amino-6- (4-bromo-fenil) -4-metil- 10 tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3-amino-4- (4-bromo-fenil) -6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxilico, 2-amida-4-butilamida de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 , 4 -dicarboxílico, amida de ácido 3-amino-6-furan-2-il-4-fenil-tieno [2, 3 -b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3-amino-6-furan-2-il-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3-amino-4- (4-cloro-fenil) -6-fenil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico, amida de ácido 3 -amino-4- (4-fluoro-fenil) -6-furan-2- il-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3-amino-4- (4-cloro-fenil) -6-furan-2-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3 -amino-4- (4-bromo-fenil) -6-furan-2 -il-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico, amida de ácido 3-amino-4, 6-bis- (4-cloro-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico, amida de ácido 3-amino-6-naft-2-il-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico, 2-amida-4- (2 -hidroxietil) amida de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4 -dicarboxílico, 3 -amino-6-metil-4-piperidin-1-il-tieno [2,3-b] -piridin-2 -carboxamida y 3-amino-4-metil-6-hidroxi-tieno [2, 3-b] -piridin-2 -carboxamida descritos como intermediarios para la síntesis de heterociclos tricíclicos y evaluados en cuanto a la actividad anti-alérgica (G. Wagner et al., Pha.rma.zie, 1990, 45, 102) . Otros ejemplos incluyen amida de ácido 3-amino-4,6-difenil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico (A.M. Shestopalov et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl . Transí.) 1984, 20, 1382), amida 11 de ácido 3 -amino-6-metil -4 -piridin-4 -il-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico y amida de ácido 3-amino-6-metil-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3 -b] iridin-2 -carboxílico (G. Wagner et al., Phar azie, 1993, 48, 514), amida de ácido 3-amino-4-metoximetil-6-metil-tieno [2 , 3 -b] iridin-2 -carboxílico (E.I. Kaigorodova et al., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.), 1996, 32, 1234), amida de ácido 3-amino-6-fenil-4-tiofen-2-il-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico, amida de ácido 3-amino-4-furan-2-il-6-metil -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico, amida de ácido 3-amino-4- (4-cloro-fenil) -6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico y amida de ácido 3-amino-4-furan-2-il-6-fenil-tieno [2 , 3 -b] iridin-2 -carboxílico (F.A. Attaby, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem. , 1998, 139, 1), amida de ácido 3-amino-6- (4-cloro-fenil) -4-tiofen-2-il-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico (Y. Sharanin et al., J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transí.) 1996, 32, 1207), amida de ácido 3-amino-6-fenil-4-piridin-3-il-tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxílico (A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. , 1999, 34, 301) y amida de ácido 3-amino-6-tiofen-2-il-4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico (-M.I. Abdel- onem et al., Pharmazie, 2001, 56, 41). En ningún caso se describen estos compuestos por tener la capacidad de inhibir ???a o ? ?ß .

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de esta invención 12 proporcionar nuevos compuestos de acuerdo a la siguiente fórmula (I) : en donde las variables Ri y R2 se describen en la presente que inhiben IKK. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por IKK tal como, pero sin limitación a, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y cáncer. Es todavía un objeto adicional de la invención proporcionar nuevos procedimientos para la preparación de nuevos compuestos mencionados en lo anterior.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención comprende un método para tratar un estado inflamatorio o autoinmune mediante la administración de ciertas moléculas nuevas y conocidas de la fórmula (I) : 13 en donde : Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo , opcionalraente sustituidos con uno a dos R3í (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-ß, -C02alquilo de Ci-S, fenilo, bencilo, -OH y -C (0) heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo, (c) R6(CH2)mO-, (d) R6OCH2-, (e) Re(CHa)mNH-, (f) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (g) alquilo de Ci_s, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (h) alcoxi de Ci-8, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, 14 (i) alquilo de Ci-8-S(0)n-/ opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, (j ) -N(R4) (R5) , o (k) -C(0) HR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es (a) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (b) alcoxi de Ci-6í opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (c) alquilamino de Ci-6/ opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio (d) alquiltio de Ci-ß, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (e) heterociclil (CH2) m- en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo, 1 , 4-diazacicloheptanilo, azepanilo, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptanilo, oxazepanilo y tiomorfolino y está opcionalmente sustituido con uno o tres R7 (f) heterociclilCH20- en donde el heterociclilo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y 1 -pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-e, (g) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o tres 15 (h) -N(R4) (R5) , (i) heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo y pirrolilo, o (j) -H; R3 se selecciona de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-S, hidroxi -alquilo de Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de Ci-s, -S(0)a-alquilo de C1-6, -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5), -NHC(0) H-alquilo de Ci-e, -C (0) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci-S; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (0) -alquilo de Ci_6, -S02-alquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3)3C0C(0) -; Rs es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-e, -CN, -C02-alquilo de C1-6, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de Ci-6, o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH20H, naftalen-2 -ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , -CH20H, alquilo de C1-6, -C02bencilo, hidroxialquilo de Ci-6, -C(O), alquilo de Ci-6N(R4) (R5) , -NHC02alquilo de C1-6, -NHC (O) N (R4) (R5) , -S(0)n-alquilo de Ci-6, (CH3) 3C0C (0) - , fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C (O) - , HO (CH2)mCH2CH(NH2) C(0) -, HOCH (R6) CH2NH-R6CH2CH (OH) CH2NH- , 16 R6OCH2CH(OH) CH2NH- y -C (O) heterociclilo , en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo , metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2, 3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-me iletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o tolueno-4 -sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de Ci_6, - (CH2) 1- H2, fenilo o bencilo; R9 se selecciona de oxo, -OH, -NR R5, -C02H y alcoxi de C1-6; R10 se selecciona de oxo, -OH, -N(R4) (R5) , alcoxi de Ci-6/ -C (0) -alquilo de Ci-6, -C (O) N (R4) (R5) , Re y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, indolilo y pirrolilo; m es 0 ó 1 ; n es 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2 ó 3. En su segundo aspecto, la invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) : 17 (D en donde : Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-6, -C02-alquilo de Ci-5, fenilo, bencilo, -OH y -C (0) heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo, (c) R6(CH2)raO-, (d) R6OCH2-, (f) R6(CH2)P(CH=CH)m-, (g) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, (h) alcoxi de Ci-8, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, 18 (i) alquilo de Ci_8-S (O) n- , opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a (j) -N(R4) (R5) , o (k) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es (a) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R10, (b) alcoxi de C1-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R10, (c) alquilamino de Ci_6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R10, (d) alquiltio de Ci-6/ opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (e) heterociclil (CH2) m_ en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo, 1 , 4-diazacicloheptanilo, azepanilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptanilo, oxazepanilo y tiomorfolino y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, (f) heterociclilCH20- en donde el heterociclilo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4 -morfolinilo y 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6/ (g) fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres 19 R3, (h) -N(R4) (R5) , (i) heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo y pirrolilo, o (j) -H; R3 se selecciona de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci_6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de C1-6, -S (O)n-alquilo de C1-6, -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5), -NHC (0) H-alquilo de C1-6, -C (0) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci-6; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (O) -alquilo de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3C0C(0) -; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-6, -CN, -C02-alquilo de C1-6, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2 , -CF3 y alcoxi de Ci-6, o R6 es cicloalquilo de C3.s, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de d-6# -C02H, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5) , -CH2N (R4) (R5) , -CH20H, alquilo de C1-6í -C02bencilo, hidroxialquilo de Ci_6, -C(0)alquilo de C1-6N(R4) (R5) , -NHC02alq ilo de Ci-S, -NHC(0)N(R4) (R5) / -S (0)„álquilo de Ci-6, (CH3) 3C0C (0) - , fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C (O) - , HO (CH2) mCH2CH (NH2) C (O) - , 20 HOCH (Rg) CH2NH- , RSCH2CH (OH) CH2NH- , R6OCH2CH (OH) CH2NH- y -C (O) heterociclilo, en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo , o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroximino, hidrozincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2 -hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino , 2 -hidroxi- 1 -metíletilamino , carbamoilmetilamino, ' -fenilhidrazincarbonil o toluen-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de ^.6, - (CH2) 1-NH2, fenilo o bencilo; R9 se selecciona de -OH, -NRR5, -C02H y alcoxi de Ci-6 Rio se selecciona de oxo, -OH, -N(R4) (Rs) , alcoxi de Ci-e, -C (O) -alquilo de Ci-6, -C (O) N (R4) (R5) , Rs y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, indolilo y pirrolilo; m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ; p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como se describió en lo anterior y en donde: 21 Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (b) Re(CH2)raO-, (c) R6OCH2-, (d) R6(CH2)m H-, (e) Rs(CH2)P(CH=CH)m-, (f) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (g) alcoxi de Ci_8, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg; (h) alquiltio de Cj._8, (i) -N(R4) (R5) , o (j) -C(0) HR', en donde R' es Rs, piridilo o -CH3, R2 es (a) alquilo de Ci_s, opcionalmente sustituido con Ri0, (b) alcoxi de Ci-6, opcionalmente sustituido con R10, (c) alquila ino de Ci_6, opcionalmente sustituido con R10, (d) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4 -morfolinilo, 1-azepanilo, 1 -pirrolidinilo, 1,4-diazacicloheptan-l-ilo, 1-azepanilo, 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2 -ilo, oxazepan-4 - ilo y 4-tiomorfolino, y que está opcionalmente sustituido con uno a 22 tres R7, (e) heterociclilCH20- en donde el grupo heterociclilo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-6, o (f) -N(R4) (Rs) ; R3 se selecciona de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-S, hidroxi-alquilo de Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, -S (O)nalquilo de d-s, -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5), - HC (0) NHalquilo de C1-6, -C(0)N(R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci_6; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de C1-6, -C (O) -alquilo de Ci-6, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R5 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de Ci-6, -CN, -C02alquilo de C1-6, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2/ -CF3 y alcoxi de Ci-6/ o R6 es cicloalquilo de C3.6, -CH20H, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; o R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5), . -CH2N (R4) (R5) , -CH20H, alquilo de C1-6, -C(O) alquilo de C1-6N (R4) (R5) , -NHC (0) N (R4) (R5) , -S (0)nalquilo de Ci-S, H2NCH (R8) C (O) - , HO (CH2) mCH2CH (NH2) C (O) - , HOCH (Rs) CH2NH- , y -C (0) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo y 23 pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, met ilcarbamidoilo, hidroxiimino, . hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2 , 3 -dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilme ilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o toluen-4-sulfonilaraino; R8 se selecciona de alquilo de Ci-6, - (CH2) i-4 H2, fenilo o bencilo; R9 es -OH; Rio se selecciona de -OH, -N(R4) (R5) , alquilo de Ci_6 y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo y piridilo; m es 0 ó 1 ; n es 0 , 1 ó 2 ; p es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y sales farmacéu icamente aceptables, esteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos . Todavía en otra modalidad de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como se describió en lo anterior y en donde: Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno a dos R3, (b) R6(CH2)raO-, (c) R6OCH2-, 24 (e) R6(CH2)p(CH=CH)m-, (f) alquilo de Ci-6, (g) alquilo de Ci-SOH, (h) -CF3/ (i) alcoxi de Ci-8, (j) -O-alquilo de Ca-6OH, (k) alquiltio de C1-3, (1) -N(R4) (R5) , o (m) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heterociclilo en donde el heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo, l-piperazinilo, 1-azepanilo, 1-pirrolidinilo, 1, 4-diazacicloheptan-l-ilo y 1-azepanil-2 , 5 -diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-ilo, oxazepan-4-ilo y. 4- iomorfolino y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, R3 se selecciona de alquilo de Ci-S, alcoxi de C1 6, hidroxi -alquilo de C1-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, -S(0)n-alquilo de d-6, -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5), - HC (O) NH-alquilo de Ci-6, -C (O) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci-6; R4 y Rs independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (O) -alquilo de C1-s, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 25 uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de C1-6, -CN, -C02alquilo de Ci-6, -C(0) R4R5, -S02NH2f -N02, -OH, -NH2 , -CF3 y alcoxi de Ci-S o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , -CH2OH, alquilo de C1-6> -C(0)alquilo de C1-6N (R4) (R5) , - HC (O) N (R4) (R5) , -S (O) nalquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C (O) - , HO(CH2)mCH2CH(NH2) C(0) -, HOCH (R6) CH2NH- , R6CH2CH (OH) CH2NH- , R6OCH2CH(OH)CH2NH- y -C (O) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R es 2 -hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2 , 3 -dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbatnoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o toluen-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de Ci-6, - (CH2) i-4NH2 , fenilo o bencilo; m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2 ; p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 26 Todavía, en otra modalidad de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como se describió en lo anterior y en donde : (a) fenilo, opcionalmente sustituido con uno a dos R3, (b) RSCH=CH- (c) alquilo de C1-6, (d) alquilo de C2-3-OH, (e) -CF3, (f } alcoxi de Ci-6, (g) -Oalquilo de C2-3-OH, ( ) alquiltio de Ci-s, o (i) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heterociclilo, en donde el heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-azepanilo, 1,4-diazacicloheptan-l-ilo y 1-azepanilo y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R3 se escoge entre -CH3, -OCH3, F, Cl, -C02CH3í -S02CH3 y -N02; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, -CH3 y bencilo ; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de Ci_6, -CN, 27 C02alquilo de Ci-e, C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2í -CF3 y alcoxi de Ci-6 o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci_6, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , CH20H, alquilo de Ci-6/ -C(0) alquilo de C1-6N (R4) (R5) , - HC(0)N(R4) (R5) , -S (0) nalquilo de d-s, H2NCH(R8)C(0) -, HO (CH2) mCH2CH ( H2) C (O) - , HOCH (R6) CH2NH- , RsCH2CH(OH)CH2NH-, R6OCH2CH (OH) CH2 H- y -C (O) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfoni lamino, metilsulfonilhidrazino, 2 -hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino , 2 -hidroxi - 1 -metileti lamino , carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o toluen-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de C!-6, - (CH2) i-4NH2, fenilo o bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I) como se describen en lo anterior y en donde : Ri es 28 (a) -CH2CH2CH3, (b) -OCH2CH3, (c) -SCH3í (d) -C(0)NHR', donde R' es 3-piridilo, o fenilo sustituido en la posición 4 con -OH, -C(0)NH2 o -S02NH2; R2 es heterociclilo en donde el heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo y 1-piperazinilo y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, -CH3 y bencilo; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, -CH3, -CN, -C02CH3, -C(0)NR4R5, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y -CH3, o R6 es naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C(0)NH2, -NH2, -CH2NH2, -CH3í -NHC(0)NH2, H2NCH (R8) C (0) - , HOCH (Re) CH2NH- , R6CH2CH(OH)CH2NH- y R6OCH2CH (OH) CH2NH- , o , es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, carbamoilmetilamino o N' -fenilhidrazincarbonilo; R8 es - (CH2) Í-ÍNHZ; y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; 29 con la condición de que en cada una de las modalidades anteriores de nuevos compuestos, si Ri es fenilo o heteroarilo, alquilo de Ci-6, -CF3, -C(0)NR4R5 o heterociclilo, entonces R2 no es alquilo de Ci-6, fenilo, heteroarilo, -CF3 o H. En el primer aspecto de la invención relacionado a un método para tratar un estado inflamatorio o autoinmune con compuestos de la fórmula (I) , esta condición no se aplica. En una modalidad adicional de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos: Nombre Estructura Amida de ácido 3 -amino-6- (4- hidroxi -piperidin- 1 - i1 ) -4 -propil - [ NH, tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4- carbamoil-piperidin-l-il) -4- propil -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 - carboxílico 30 Amida de ácido 3 -amino-6 - (4 - CH3 metil-piperazin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico Amida de ' ácido 3 -amino-6 -piperazin-l-il-4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico Amida de ácido 3 -amino-6 - (4 -metansulfonil-piperazin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3 -amino-6- (3-hidroxi-piperidin-1-il ) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico 31 32 33 Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2 -amino-propanoil ) -piperazin- 1 -il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-4 -metil-piperidin-1 -il) -4 -propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-metilamino-piperidin- 1-il) -4- 1 NH2 propil -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (4-metansulfonil-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-metilsulfanil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxílico 34 Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- ( (E) -estir l) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido. 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (4-nitro-fenil) -tieno [2 , 3 -b] iridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2- (4-cloro-fenil) -vinil] - ieno [2,3-b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piper idin-l-il) -4-fenetil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-aminometil-piperidin-1-il) -4-propil -tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico 35 Amida de ácido 3-amino-6- (4 -amino-piperidin- 1- il ) -4-fenil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carbox£lico Amida de ácido 3 -amino-6 - (4 -amino-piperidin- 1-il) -4 - [(E) -2 - (2 -cloro-fenil) -vinil] - ieno [2,3-b] piridin-2 -carboxí1ico Amida de ácido 3 -amino-6- (4 - F amino-piperidin- 1-il ) -4- (4-fluoró-fenil) -tieno [2,3- o b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin- 1-il ) -4- (4-metoxi-fenil) -tieno [2,3-b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3 -amino-6 - [1,4] diazepan-l-il-4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carbox£lico 36 37 Amida de ácido 3 -amino- 6~ (4 - O 3 amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2- (4 -metoxi - fenil ) -vinil] -tieno [2,3-b]piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (3-amino-propilamino) -4 -propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3 -amino- 6 - ( 3 -carbamoil -piperazin- 1-il ) -4 -propil -tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido S- (4-acetil- [1, 4] diazepan-l-il) -3-amino-4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico 38 39 40 41 42 Amida de ácido 3 -amino- 6 - (4 -amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2- (2 -fluoro-fenil) -vinil] -tieno [2 , 3 -b] iridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -piperidin-1-il] -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carbox£lico Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidrazincarbonil-piperazin-1 -il) -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico 0 Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2 -hidroxi-etilamino) -piperidin-1-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico 43 44 Amida de ácido 3 -amino- 6 - [4 - ( 2 -hidroxi-2-fenil -etilamino) -piperidin- 1 - il ] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico 1 H OH Amida de ácido 3 -amino- 6-piperidin-4 - il-4 -propil -tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxilico Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2- (3 -cloro- fenil) -vinil] - ieno [2,3-b] piridin-2 -carboxilico Amida de ácido 3 -amino- 6- (4 -amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2-(3-metoxi-fenil) -vinil] -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carbox lico JO X 0 45 Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin- 1-il) -4 - (2,5-difluoro-fenil ) -tieno [2,3-b] piridin-2 -carboxilico Amida de ácido 3-amino-6- [4- (N' -fenil-hidrazincarbonil) -piperazin-l-il] -4-propil- ieno [2 , 3 -b] iridin-2 -carboxilico Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -piperidin-í-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico OH Amida de ácido 3 -amino-6 - { 4 - [2 -hidroxi-2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2- OH carboxílico 46 4 48 49 50 Amida de ácido 3 -amino-6- {4- [2 - y. hidroxi-2- (4 -metoxi- ' NH, fenil) -etilamino] -piperidin- 1- il } -4 -propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 - OH carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- (4-cloro-fenil) -2-hidroxi- JL / 0 etilamino] -piperidin- 1- il } -4 -propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2- OH carboxílico metiléster del ácido 4- [3-Amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -2-carbamoil-tieno [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -benzoico Amida de ácido 3 -amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -4- (4-metansulfonil-fenil) -tieno [2,3-b] piridin-2 -carboxílico 51 52 53 54 55 56 57 58 Amida de ácido 3-amino-6- [4- (fenilcarbamoilmetil-amino) -piperidin-l-il] -4-propil- tieno [2,3 -b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amÍno-6- (4- { [ (4-carbamoil- fenilcarbamoil) -metil] -amino} -piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxílico o Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil- tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-3-fenil-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenoxi) -propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3 -Jb] piridin-2- OH H carboxílico 59 es farmacéuticamente aceptables, ásteres, tautómeros, 60 isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. Para todos los compuestos descritos en esta solicitud, en el caso de que la nomenclatura esté en conflicto con la estructura, debe entenderse que el compuesto está definido por la estructura. En otra modalidad de la invención, se proporcionan los siguientes compuestos: Amida de ácido 3-amino-6- (4-oxo-piperidin- 1-il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4 -amino- -ciano-piperidin- 1-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-(4-metansulfonil-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-metilsulfanil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-((E) -estiril) -tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- ( -nitro-fenil) -tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [1, 4] diazepan-l-il-4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2 , 4-diamino-butanoil) -piperazin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- [ (E) -2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 - 61 carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (2 -aminometil -piperidin-l il) -4-propil-tieno [ , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-piperazin-l-il-4 trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico ; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 ( (E) -2-p-tolil-vinil) -tieno [2, 3 -b] piridin-2 -carboxilico ; Amida de ácido 3 -amino-6- [4 - (2 , 3 -dihidroxi propilamino) -piperidin- 1-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-etilamino) piperidin- 1-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 ( (E) -2-m-tolil-vinil) -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3 -amino-6- (4-metansulfonilamino piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico; Metiléster del ácido 4- [3-amino-6- (4 -amino-piperidin 1-il) -2 -carbamoil -tieno [2 , 3 -b] piridin-4 - il ] -benzoico ; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-fenil etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6-piperidin-4-il-4-propil tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico; 62 Amida de ácido 3 -amino-6- (4-amino-piperidin- 1-il ) -4 (2 , 5-difluoro-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxí1ico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (N' -fenil hidrazincarbonil) -piperazin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2 -hidroxi-2 -fenil etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-etoxi-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3 -b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3 -b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2 -hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b]piridin-2 -carboxílico; 63 Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2 -hidroxi -2- (4-hidroxi fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-azepan-l-il) -4 propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-3 -hidroxi piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2,3 -b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 (2 , 4-difluoro-fenil) -tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 (4-ciano-3-fluoro-fenil) -tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 isopropoxi-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [ (lH-indol-3 -ilmetil) amino] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi -piperidin-l-il) 4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-6- {4 - [2- (4-amino- fenil ) -2 hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2, 3-b]piri-din-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-2- (4-metoxi fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- (4-cloro-fenil) -2 hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2,3- 64 b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) 4- (4-metansulfonil-fenil) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Metiléster del ácido 4- {2- [1- (3 -Amino-2-carbamoil-4 propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-6-il) -piperidin-4 -ilamino] - 1 -hidroxi-etil } -benzoico; Amida de ácido 3-amino-4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -6 (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2,3 -b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-4-etoxi-6- (4-hidroxi piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-4-propil-6- (4-ureido piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-6- ( (S) -3 , 4-dihidroxi piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) 4-metilsulfanil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) 4- (3 -hidroxi-propil) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- (4-carbamoil-fenil) -2 hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílico; 2 -Amida-4 -piridin-3 -ilamida de ácido 3-amino-6-(4 hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4 -dicarboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( (S) -3-hidroxi-4 metansulfonilamino-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piri- 65 din-2-carboxilico ; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-naftalen-2-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino- 6- [4- (N' -metilsulfonil-hidrazino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido -amino-6- [4- (2 -hidroxi-2 -naftalen-1-il-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -b] piridin-2 -carboxilico; Metiléster del ácido 3- {2 - [1- (3 -amino-2 -carbamoil-4-propil-tieno [2,3 -b] piridin-6-il) -piperidin-4-alamino] -1-hidroxi-etil } -benzoico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-4-metil-piperidin-1-il) -4-etoxi-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2-hidroxi-2- (4-metilcarbamoil-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6-{4- [2- (4-dimetilcarbamoil-fenil) -2 -hidroxi -etilamino] -piperidin-l-il} -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- ( -bencilcarbamoil -fenil) -2 -hidroxi -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- (3 -carbamoil-fenil) -2- 66 hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2 -carboxílicb; 2-Amida-4-[ (4 -hidroxi-fenil) -amida] de ácido 3-amino 6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4-dicarboxílico; 2-Amida-4-[ (4 -carbamoil-fenil) -amida] de ácido 3 amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4-dicarboxílico; 2-Amida-4- [ (4 -sulfamoil-fenil) -amida] de ácido 3 amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4-dicarboxílico; 2-Amida-4-piridin-4 -ilamida de ácido 3-amino-6- (4 hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2 , 4 -dicarboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-3 -fenoxi propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-3-fenil propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3 -£>] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3 -amino-6- {4- [2 -hidroxi-3 - (4 -metoxi-fenoxi) -propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-Jb]piri-din-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [3- (4-carbamoil-fenoxi) -2-hidroxi-propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] pi-ridin-2-carboxílico; 67 Amida de ácido -amino- 6- (4-amino-3 , 3 -dimet cyclohexil) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables , ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos . invención incluye los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) . Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier ácido, sal o éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, o cualquier otro compuesto que, tras ser administrado a un paciente, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito farmacológicamente activo o residuo farmacológicamente activo del mismo. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y bencensulfónico . Otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque no son en sí farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de esta 68 invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal álcali (por ejemplo, sodio) , metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y N- (alquilo de Ci-C4)4+. Además, los compuestos de esta invención incluyen profármacos de compuestos de la fórmula (I) . Los profármacos incluyen los compuestos que, tras una transformación sencilla, son modificados para producir los compuestos de la invención. Transformaciones químicas sencillas incluyen hidrólisis, oxidación y reducción que se producen de forma enzimática, metabólica o de alguna otra forma. Específicamente, cuando un profármaco de esta invención es administrado a un paciente, el profármaco puede transformarse en un compuesto de la fórmula (I) , por consiguiente da a conocer el efecto farmacológico deseado. Cualquiera de los compuestos de esta invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden tener lugar como racema'tos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales. Todas de tales formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada átomo de carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de las configuraciones. Algunos de los compuestos de la invención pueden 69 existir en más de una forma tautómer ca. La invención incluye todos de tales tautómeros. Los compuestos de la invención son solamente los que están contemplados para ser "químicamente estables" como se apreciará por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un compuesto que tenga una "valencia cambiante" o un "carbanión" no son compuestos contemplados por la invención. Como se utiliza en la presente, se utilizan las siguientes abreviaturas : DMF es dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido ; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; HPLC es cromatografía líquida de alta resolución; MeOH es metanol ; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía de capa fina. Los términos que no estén específicamente definidos en la presente deben adoptar los significados que se les daría por un experto en la técnica teniendo en cuenta la descripción y el contexto. Por ejemplo, "alcoxi de Ci-6" es un alquilo de Ci-6 con un oxígeno terminal, tal como metoxi, etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi . Todos los grupos alquilo, alquileno o alquilino debe entenderse que están ramificados o sin ramificar salvo que se especifique de otra manera. Otras definiciones más 70 específicas son como siguen: El término "alquilo" se refiere a un radical alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono o un radical de hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado que contiene de dos a doce átomos de carbono salvo que se establezca de otra manera. El radical de hidrocarburo alifático mono- o poliinsaturado contiene al menos un enlace doble o triple, respectivamente. "Alquilo" se refiere a grupos alquilo tanto ramificados y sin ramificar. Ejemplos de "alquilo" incluyen grupos alquilo que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a ocho . átomos de carbono y grupos alquilo ramificados que contienen de tres a diez átomos de carbono.. Otros ejemplos incluyen grupos alquilo inferior que son grupos alquilo de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que cualquier término de combinación que utilice los términos "alqu" o "alquilo" se refiere a análogos de acuerdo a la definición anterior de "alquilo". Por ejemplo, términos tales como "alcoxi" , "alquiltio" se refieren a grupos alquilo unidos a un segundo grupo a través de un átomo de oxígeno o azufre. "Alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=0) . Cada alquilo o análogo alquilo descrito en la presente debe entenderse que está de forma opcional parcial o completamente halogenado. 71 El término "cicloalquilo" se refiere al análogo cíclico de un grupo alquilo, como se definió en lo anterior. Ejemplos de grupos cicloalquilo son grupos cicloalquilo no aromáticos saturados o insaturados que contienen de tres a ocho átomos de carbono, y otros ejemplos incluyen grupos cicloalquilo que tienen tres a seis átomos de carbono. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical heterocíclico monocíclico de 4-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros, que puede estar saturado o insaturado, y no es aromático. Cada heterociclo consiste de átomos de carbono y de l a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del ciclo, que da como resultado en la creación de una estructura estable. Ejemplos de "heterocicloalquilo" incluyen radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, dihidro-oxazolilo, 1, 2-tiazinanil-l, 1-dióxido, 1, 2, 6-tiadiazinanil-l , 1-dióxido, isotiazolidinil -1 , 1-dióxido e imidazolidinil-2 , 4-diona . El término "halógeno" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. 72 El término "arilo" debe entenderse que significa un carbociclo aromático de 6-12 miembros, que puede ser un anillo único o puede ser de múltiples anillos conjuntamente condensados o unidos covalentemente . El término "arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo; y otros términos comprenden "arilo" tendrán la misma definición para el componente arilo, y ejemplos de estos restos incluyen: arilalquilo, ariloxi o ariltio. El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterocíclico aromático estable monocíclico de 5-8 miembros (pero preferiblemente de 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heteroarilo puede estar unido por cualquier átomo del anillo que da como resultado en la creación de una estructura estable. Ejemplos de "heteroarilo" incluyen radicales tales como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, . cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, 73 acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo . Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancias subsecuentemente descritos pueden o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde el acontecimiento o circunstancia ocurren y los casos en que no se produce. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no puede estar sustituido y que la descripción incluye tanto los radicales arilo sustituidos como los radicales arilo que no tienen ninguna sustitución. El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno o un átomo de un grupo o el resto, si específicamente están designados o no, está reemplazado con una selección del grupo de sustituyentes indicado, con la condición de que la valencia normal de los átomos no se excede y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Si un enlace a un sustituyente es mostrado de forma que cruza el enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo a través del cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en tal sustituyente. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, salvo que se especifique de otra manera, tal grupo piperazinilo, 74 piperidinilo o tetrazolilo puede unirse al resto del compuesto de la invención a través de cualquier átomo en tal grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo. Generalmente, cuando cualquier sustituyente o grupo se produce más de una vez en cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra para estar sustituido con 0 a 2 R, entonces tal grupo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R y R en cada aparición independientemente se selecciona de la lista definida de posibles R. Tales combinaciones de sustituyentes y/o variables, sin embargo, es aceptable solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables . Como se utiliza en la presente en loa anterior y a lo largo de esta solicitud, "nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.

Métodos de Uso Terapéutico De acuerdo con la invención, se proporcionan nuevos métodos para utilizar los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención son efectivos en inhibir la actividad de ?? ß y/o IKKcc. En particular, estos compuestos son útiles en bloquear procesos de enfermedades exacerbados por la activación de NF-?? mediada por ???ß y la activación de IKKcc de 75 la actividad de células B o el gen regulador del ciclo celular Ciclina DI. En el bloqueo de la activación de NF-??, los compuestos de la .invención bloquean efectivamente la transcripción de genes que codifican citoquinas inflamatorias que incluyen IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNFoc, quimioquinas que incluyen IL-8 y RANTES así como también otras moléculas pro-inflamatorias que incluyen COX-2 y moléculas de adhesión celular tales como ICAM-1, VCA -1 y E-selectina. Estos mediadores desempeñan un papel clave en la etiología de trastornos inflamatorios, autoinmunes y cardiovasculares y del cáncer. La prevención de la producción de estos mediadores es un medio deseable para tratar estos trastornos. De este modo, se proporcionan métodos para tratar estos estados utilizando los compuestos de la invención. Tales estados inflamatorios y autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, osteoartritis, herida de reperfusión, asma, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD) , esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto contra el huésped, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, síndrome de choque tóxico, diabetes mellitus dependiente de insulina, dolor agudo y crónico, herida térmica, síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS) , herida múltiple de órganos secundarios por trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis 76 purulenta aguda y otros trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Grave, miastenia grave, escleroderma y dermatitis atópica. Tales trastornos cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, infarto de miocardio y apoplejía. Tales cánceres incluyen, pero no se limitan a, enfermedades malignas derivadas de linfoide, mieloide y epitelial que incluyen leucemia, linfornas y cáncer de mama, gástrico, colorrectal, de pulmón y pancreático. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados también para tratar otros trastornos asociados con la activación de IKK de NF-?? no relacionados para este listado en lo anterior o discutidos en el apartado de Antecedentes de la Invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden utilizarse también en el tratamiento del cáncer mediante el incremento de la eficacia de los agentes quimioterapéuticos . Por lo tanto, la invención proporciona también métodos para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, y otras enfermedades que incluyen cáncer, comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la invención. Para un uso terapéutico, los compuestos de la invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional de manera convencional. Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por 77 infusión, sublingual, transdermal, oral, tópica o por inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso. Las composiciones que comprenden los compuestos de la invención para cada una de las vías de administración en lo anterior mencionadas serán evidentes para el experto en la técnica. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de acuerdo a la invención. Tales composiciones farmacéuticas incluirán los portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables como se describe en detalle en lo siguiente. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que incrementan la estabilidad de los inhibidores, faciliten la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas modalidades, proporcionen una disolución o dispersión aumentada, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una terapia auxiliar y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Venta osamente, tales terapias de combinación utilizan dosificaciones inferiores de los agentes terapéuticos convencionales, evitando así la posible toxicidad y efectos secundarios adversos que se producen cuando los agentes se utilizan en forma de monoterapias . Compuestos de la invención se pueden combinar físicamente con los agentes terapéuticos convencionales u otros adyuvantes en forma de una única 78 composición farmacéutica. Venta osamente, los compuestos pueden ser después administrados conjuntamente en una única forma de dosificación. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 15%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20% de un compuesto de la invención (p/p) o una combinación de los mismos. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse separadamente (en serie o en paralelo) . Las dosificaciones separadas permiten una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación. Como se mencionó en lo anterior, las formas de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Estos portadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias de tampón, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación preferidas incluyen tabletas, cápsulas, grageas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos reconstituibles , gránulos, supositorios y parches transdermales . Métodos para preparar tales formas dosificación son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5 th 79 ed. , Lea and Febiger (1990) ) . Los niveles de dosificación y los requisitos están bien reconocidos en la técnica y pueden seleccionarse por un experto ordinario en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente particular. En algunas modalidades, niveles de dosificación varían en el intervalo de aproximadamente 10-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis por día puede ser suficiente, se pueden proporcionar hasta 5 dosis por día. Para dosis orales, pueden ser requeridos hasta 2000 mg/día. Como se apreciará por el experto en la técnica, pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores dependiendo de los factores particulares. Por ejemplo, los regímenes específicos de dosificación y tratamiento dependerán de factores tal como el perfil sanitario general del paciente, la gravedad y transcurso del trastorno del paciente o su disposición respecto al mismo, y el criterio del médico encargado.

MÉTODOS SINTÉTICOS La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los métodos y ejemplos generales presentados a continuación, y los métodos conocidos por un experto ordinario en la técnica. Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactantes particulares utilizados. Salvo 80 que se especifique de otra manera, disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto ordinario en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos Sintéticos. El progreso de la reacción puede ser verificado por métodos convencionales tal como cromatografía de capa fina (TLC) . Los intermediarios y productos pueden purificarse por métodos conocidos en la técnica, incluyendo cromatografía de columna, HPLC o recristalización. Como se ilustra en el Esquema I, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse partiendo con una 1,3-diona que porta los sustituyentes Rj. y R2 (II) . La reacción de II con cianotioacetamida (III) en un disolvente adecuado como EtOH, en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, proporciona el 2 -mercaptonicotinonitrilo sustituido IV. La reacción de IV con cloro- o bromoacetamida (V) en un disolvente adecuado tal como DMF, THF o EtOH en la presencia de una base adecuada tal como carbonato de sodio, hidróxido de sodio o etóxido de sodio, proporciona el compuesto deseado de la fórmula (I) . Los sustituyentes Ri y R2 pueden- modificarse adicionalmente por métodos conocidos en la técnica para producir compuestos adicionales de la invención. 81 Esquema I Por ejemplo, como se ilustra en el Esquema II, partiendo de un diceto éster VI y utilizando el procedimiento en lo anterior indicado, se obtiene el éster I ( Ri = C02R ' , en donde R' es un grupo alquilo tal como metilo o etilo) . Utilizando métodos conocidos en la técnica, Ri puede modificarse para preparar otro Ri deseado. Por ejemplo, la hidrólisis proporciona el ácido carboxilico I ( Ri = C02H) y la reacción del ácido carboxilico con una amina R''NH2 bajo condiciones de acoplamiento estándar proporciona la amida I ( Ri = C(0) NHR ' ' ) . Alternativamente, la reducción del éster con un agente reductor adecuado como hidruro de litio-aluminio proporciona un alcohol I ( Ri = CH2OH ) . La reacción del alcohol con un fenol ArOH bajo condiciones de Mitsunobu proporciona el aril éter I ( Ri = CH2OAr) . Estas y otras modificaciones se 82 describen en la sección de Ejemplos Sintéticos.

Esquema II I (R, = -CH2OAr) En una modificación del procedimiento anterior para preparar VII, se parte de un éster de ácido 2-cloro o 2-bromo-3-ciano-isonicotínico (VIII, Esquema III). El grupo 2-halo puede ser después convertido en un grupo 2-mercapto por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por reacción con tiourea en un disolvente adecuado como EtOH que proporcione el 83 intermediario de éster VII.

Esquema III El Esquema IV ilustra un procedimiento mediante el que se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) que tengan una amina en Ri . El 2-bromo-4-hidroxi-nicotinotrilo (IX) se trata con cloruro de 4-metoxibencilo en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF para proporcionar 4-metoxibenciléter X. Este puede ser después convertido en el compuesto 2-mercapt.o como se describió en lo anterior en el Esquema III. El compuesto de mercapto resultante se puede hacer reaccionar después con una haloacetamida como se describe en los Esquemas I y II para proporcionar I ( Ri = 4-metoxibencil éter) . Alternativamente, se puede hacer reaccionar X con mercaptoacetamida en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado como DMF para proporcionar I (Ri = 4-metoxibencil éter) directamente. El tratamiento del éter con ácido trifluoroacético proporciona la 84 sal XI. La reacción de XI con N-feniltrifluorometansulfiniraida en ' la presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina en un disolvente adecuado como dioxano proporciona el trifluorometansulfonato XII. La reacción de XII con una amina R'R''NH en un disolvente adecuado como dioxano proporciona I (Ri = NR' R' ' ) . La reacción puede ser opcionalmente calentada para obtener aminas menos reactivas como aril-aminas.

Esquema IV XII I ( 2 = NR'R") En el Esquema V se ilustra un procedimiento que puede ser utilizado para introducir una variedad de grupos arilo o arilalquenilo en Rx y grupos nucleófilos tales como aminas en R2. El ácido de Meldrum (XIII) es tratado con disulfuro de 85 carbono, yoduro de metilo y una base adecuada tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como DMSO, para proporcionar la bis-metilsulfanilmetilen-diona XIV. El tratamiento de XIV con 2-cianotioacetamida bajo condiciones alcalinas adecuadas tales como con étoxido de sodio en etanol proporciona nitrilo XVa . La reacción de XVa con 2-cloro- o 2-bromoacetamida en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF proporciona XVIa. La ciclación del intermediario de triflato XVIIa se puede conseguir haciendo reaccionar XVI con N-feniltrifluorometansulfonimida en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF. La reacción de XVIIa con el ácido aril borónico o ácido arilalquenil borónico deseado en la presencia de un catalizador de paladio adecuado, preferiblemente un aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo, un ligando de fosfina, preferiblemente tri-2-furilfosfina y una sal de cobre, preferiblemente tiofeno-2-carboxilato de cobre (I), en un disolvente adecuado tal como THF, proporciona el intermediario de arilo o arilalquenilo XVIII deseado. La reacción de XVIII con el nucleófilo deseado tal como una amina R'R''NH como se muestra, en un disolvente adecuado tal como dioxano, proporciona el compuesto deseado de la fórmula (I) . Los alcoholes (R'OH) o tioles (R'SH) en la presencia de una base adecuada podrían utilizarse en lugar de una amina para obtener 86 éteres o tioéteres, respectivamente, en R2 - Esquema V En el Esquema VI se ilustra una modificación del procedimiento anterior que proporcionará un grupo alquilo en Ri. Un éster de alquinoato, tal como el éster metílico mostrado, se hace reaccionar con 2-cianotioacetamida en la presencia de una base adecuada tal como morfolina en un disolvente adecuado tal como etanol, para proporcionar XVb. El tratamiento de XVb como se describe para la conversión de XVa a XVIa en el Esquema V anterior proporciona XVIb. La reacción de XVIb con un reactivo de sulfonación adecuado tal como N-feniltrifluorometansulfonimida en la presencia de una base 87 adecuada tal como diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como dioxano proporciona el éster de sulfonilo XVIIb (R' = CF3 en este caso) . La reacción de XVIIb con el nucleófilo deseado, tal como una amina en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina , opcionalmente mientras se calienta a aproximadamente 50°C hasta 100°C, resulta en el desplazamiento del éster de sulfonilo por el nucleófilo. La delación in situ puede lograrse agregando una segunda base adecuada tal como carbonato de sodio acuoso seguido de calentamiento continuado para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula (I) .

Esquema VI I: Re alquilo ' = CF, Otro procedimiento que proporcionará grupos arilo o arilalquenilo en Ri y una variedad de grupos, tal como arilo y alquilo en R2 se ilustra en el Esquema VII. Como se ilustran en el Esquema VII, un cloruro de ácido que porta R2 se hace 88 reaccionar con cloruro de vinilideno en la presencia de un ácido de Lewis tal como A1C13, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, seguido por el tratamiento con una base adecuada tal como trietilamina para proporcionar XIX. La reacción de XIX con tiometóxido de sodio proporciona XX. El tratamiento de XX con 2-cianotioacetamida en la presencia de una base adecuada tal como isopropóxido de sodio proporciona XXI. La reacción de XXI con 2-bromo o 2-cloroacetamida como se describe en el Esquema I proporciona XXII . El tratamiento de XXII con un ácido arilborónico o un ácido arilalquenilborónico como se describe en el Esquema V proporciona el compuesto deseado de la fórmula (I).

E I: =Arilo o arilquenilo 89 Un procedimiento adicional que puede utilizarse para preparar compuestos de la fórmula (I) se ilustra en el Esquema VIII. Un aldehido que porta Rx se hace reaccionar con un trifenilfosforanilideno que porta R2 (XXIII) en la presencia de un ácido adecuado tal como ácido acético, en un disolvente adecuado tal como tolueno, para proporcionar la cetona XXIV alfa , beta-insaturada . El tratamiento de XXIV con 2-cianotioacetamida en la presencia de una base adecuada tal como t-butóxido de sodio proporciona IV. Este se convierte en I como se describió en el Esquema I.

Esquema VIII IV EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1: Síntesis de 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico 90 A una solución de 2-hexinoato de metilo (15 g, 0.119 moles) en EtOH (40 mi) se agregó morfolina (10.5 g, 0.120 moles) gota a gota a temperatura ambiente. La solución se calentó después a 45°C durante 4 h bajo nitrógeno. Después se agregó NCFH2C(S)NH2 sólido (12.1 g, 0.120 moles) en pequeñas porciones. Después de agitar a 45°C durante 30 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado amarillo se recolecto por filtración, proporcionando 10.9 g de la mercaptopiridona deseada como un complejo con 1 molécula de morfolina. Una mezcla de la mercaptopiridona anterior (5.25 g, 18.68 mmoles) , 2-bromoacetamida (2.58 g, 18.68 mmol) y K2C03 (2.58 g, 18.68 mmol) en DMF seca (50 mi) se calentó bajo Ar a 70°C durante 4 h. La mezcla se enfrió después a 0°C y se 91 acidificó a pH ~ 2 con HC1 6 N (~ 3 mi) . La mezcla se mantuvo a 0°C durante 2 h y el precipitado blanco resultante se recolecto por filtración. El producto se lavó con agua fría para proporcionar 5.5 g de la mercaptoacetamida deseada. A una mezcla de la mercaptoacetamida anterior (4.15 g, 16,54 mmol) y iPr2NEt (4.6 mi, 32.82 mmol) en dioxano seco (40 mi) se agregó en pequeñas porciones N-feniltrifluorometansulfonimida (5.91 g, 16.54 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 15 h, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 50-80% de EtOAc-hexano (gradiente) para proporcionar 4.7 g de la 2- ( 3-ciano-4-n-propil-6-trifluorometansulfonilpiridin-2-ilmercapto) acetamida deseada. A una solución de 600 mg (1.57 mmol) de la acetamida anterior se agregaron 542.4 mg (2.86 mmol) de 1-Boc-piperazina y 379.8 microlitros (2.72 mmol) de triet ilamina . La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 100°C. Después se agregó una solución 2 M (4 mi) de carbonato de sodio. La agitación se continuó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto sin purificar se cromatografio (TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH/diclorometano, rf = 0.75) para proporcionar 408.4 mg (62.2%) del intermediario de N-Boc-piperazina deseado. A una suspensión de 408.4 mg (0.97 mmol) del 92 intermediario de N-Boc anterior en 9 mi de EtOAc se agregaron 6 mi de una solución 6 de HC1 en MeOH. La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se separó después a vacio, el residuo Se suspendió en diclorometano, se agitó durante 10 minutos y se filtró. El producto se lavó con cloruro de metileno dos veces. El sólido se secó a vacio para proporcionar 295 mg del título del compuesto .

Ejemplo 2: Síntesis de «unida de ácido 3-amino-6-dimetilamino-4-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Se mezclaron 2- (3-ciano-4-metil-6-trifluorometansul-fonilpiridin-2-ilmercapto) acetamida (30.0 mg, 0.08 mmol) (preparado como se describió en el Ejemplo 1 para el análogo de n-propilo pero utilizando 2-butinoato de metilo) y dimetilamina (170.0 microlitros, 0.34 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 mi) en un tubo a presión y se calentó a 80°C durante 1 h. Se agregó carbonato de sodio acuoso (520 µ?, 1.04 mmol) y la reacción se calentó a 100°C durante 6 h y después se enfrió a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en cloruro de 93 amonio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 23.0 mg del producto sin purificar. Este se purificó por medio de cromatografía de sílice rápida automatizada (columna de gel de sílice de 4 g, 30-100% de EtOAc/hexanos ) para proporcionar 9.0 mg (0.02 mmol, 45% de rendimiento) del título del compuesto. Los siguientes compuestos se prepararon también utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y la amina apropiada: Amida de ácido 3-amino-4-metil-6-morfolin-4-il-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Amida de ácido 3-amino-6- (2-hidroxi-etilamino) - -metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2 carboxilico 94 Amida de ácido 3-amino-4-metil-6-piperidin-l-il-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -4-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Ejemplo 3: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-amino piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico 95 Se disolvieron 400 mg (1.04 mmol) intermediario de piridina-triflato (véase Ejemplo 1) en 1,4-dioxano (10 mi) y se colocaron en un tubo seco a presión con una barra agitadora magnética y bajo atmósfera de Ar. Se agregó 4-N-Boc-aminopiperidina (640 mg, 3.13 mmol) y el tubo se selló. La reacción se agitó mientras se calentaba a 80°C durante 35 minutos. Una TLC indicó la desaparición completa del triflato de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa 2.0 M de carbonato de sodio (4.0 mi, 8.00 mmol). La reacción se calentó a 100°C, se agitó durante 20 h y después de esto se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacio y el residuo se recolecto en acetona/ eOH (aproximadamente 50:50). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a vacio. El material fue pre-absorbido en tierra de diatomeas y se purificó primero a través de cromatografía de gel de sílice rápida automatizada (columna de 10 g de gel de sílice, gradiente de 30-70% de EtOAc/hexanos con barrido de EtOAc) para proporcionar 274 mg de producto ligeramente sin purificar. Este se purificó adicionalmente a través de cromatografía rápida regular sobre gel de sílice (columna de 30 mm de diámetro por 10.16 cm de altura) eluyendo con un gradiente por etapas de 33%-50% de EtOAC/hexanos , después un barrido con EtOAc, para proporcionar 249.3 mg (55% de rendimiento) de éster ter-butílico de ácido [1- (3-amino-2-carbamoil-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-6-il ) -piperidin- -il ] -carbámico. Se pusieron en suspensión 249.3 mg (0.57 mmol) del compuesto anterior en 10.0 mi de EtOAc. El material se disolvió completamente mediante la adición de metanol ' (2.0 mi) y diclorometano (2.0 mi) . A esto se agregaron 5.0 mi (30.0 mmol) de una solución 6 de ácido clorhídrico en metanol. Esta mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente mientras un sólido amarillo se separó lentamente por precipitación de la solución. Una TLC mostró la desaparición completa del material de partida, por lo que la reacción se concentró a vacío. El residuo se separó por lavado de las paredes del matraz con una pequeña cantidad de metanol y después se trituró con acetato de etilo. El sólido amarillo, se recolecto por medio de filtración con succión y se lavó sucesivamente con acetato de etilo, diclorometano y acetona. El sólido se secó a vacío para proporcionar 191.4 mg del título del compuesto (83% de rendimiento).

Ejemplo 4: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4-metil-6-(piridin-4-ilmetoxi) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico Se combinó clorhidrato de 4-clorometilpiridina 97 (57.0 mg, 0.34 mmol) con 50mg del intermediario de 4-metil-mercaptopiridona (preparado de forma análoga al Ejemplo 1) (0.22 mmol) y carbonato de potasio (95.0 mg, 0.68 mmol) en DMF (1.0 mi) en un tubo a presión secado a la llama) bajo Ar. El tubo se selló y se calentó a 70°C durante 45 minutos. Una TLC mostró la desaparición completa del material de partida y la formación de una nueva mancha. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó hidruro de sodio (9.0 mg, 0.23 mmol) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se enfrió en un baño con hielo y se inactivo con bicarbonato de sodio acuoso (saturado) . La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (NaaSC^) , se filtraron y se concentraron a vacio para proporcionar 65.8 mg del producto sin purificar que se purificó por medio de sílice rápida automatizada para proporcionar 41.8 mg (0.13 mmol, 59% de rendimiento) del titulo del compuesto.

Ejemplo 5: Síntesis de metiléster del ácido (3-amino-2-carbamoil-4-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-6-iloxi) -acético 98 A una mezcla del intermediario de 4-metil-mercaptopiridona (preparado de forma análoga al Ejemplo 1) (62 mg) y K2C03 (70 mg) en D F (1 mi) se agregó bromoacetato de metilo (50 mi) . La mezcla se calentó bajo Ar a 70°C durante 2 h. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se trató con NaH (60%, 10 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vertió después en una mezcla de hielo-NH4Cl, se extrajo con EtOAc, se secó en Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa, proporcionando 5 mg del titulo del compuesto (sólido blanco) .

Ejemplo 6: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico Una mezcla de intermediario de ' piridina-triflato (véase Ejemplo 1) (10 mg) y N-metil-L-prolinol (40 mg) en dioxano se calentó bajo Ar a 90°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó Na2C03 (2 M, 0.2 mi). La mezcla se calentó a 100°C bajo Ar durante 10 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1 mi) . La mezcla se 99 extrajo con EtOAc, se secó con Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice preparativa para proporcionar 6 mg del título del compuesto como un sólido blanco.

Ejemplo 7: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6-imidazol-l-il-4-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico intermediario de triflato de 4 -metilpiridina de partida (véase Ejemplo 2) en 1.2 mi de 1,4-dioxano se agregaron 9.2 mg de imidazol. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 80°C. Después de ese tiempo se agregaron 0.5 mi de solución 2 de carbonato de sodio. La agitación se continuó durante una noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se secó con sulfato de sodio y se concentró. El producto sin purificar se cromatografio (TLC preparativa sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH/cloruro de metileno, rf = 0.56) para proporcionar 3.7 mg de producto, que se purificó adicionalmente por HPLC (fase inversa-sistema disolvente : isocrático 60% de agua/acetonitrilo) 100 proporcionando 2.7 mg (14.7%) del titulo del compuesto.

Ejemplo 8: Síntesis de 3-amino-6-isobutil-4-metil-tieno [2 , 3-2J]piridin-2-carboxílico 8 A una solución agitada de cianotioacetamida (2.20g, 22 mmol) y 6-metil-2, 4 -heptanodiona (3.12 g, 22 mmol) en EtOAc anhidro (40 mi) se agregó trietilamina (0.4 mi) y la reacción se calentó a 50°C durante 1 h antes de que se dejara enfriar a temperatura ambiente. Una filtración y lavado de los precipitados con EtOH proporcionó 6-isobutil-2-mercapto-4-metilnicotinonitrilo como un sólido amarillo (2.8 g, 61%). Una mezcla del nitrilo anterior (1.00 g, 4.85 mmol), bromoacetatamida (0.67 g, 4.85 mmol) y etóxido de sodio (0.68 g, 10 mmol) en DMF (20 mi) se calentó a 70°C durante 1 h antes de que se dejara enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua, se filtró y los precipitados se lavaron con EtOH proporcionando el titulo del compuesto (0.5 g, 101 Ejemplo 9: Síntesis de 3-amino-4-metil-6-pentil-tieno [2 , 3 i?]piridin-2-carboxílico A una solución agitada de 2-cianotioacetamida (1.4 g, 14 mmol) y 2. -nonanodiona (2.0 g, 13 mmol) en EtOH anhidro (40 mi) se agregó trietilamina (0.5 mi) y la reacción se calentó a 50°C durante 1 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una filtración y lavado de los precipitados con EtOH proporcionó 6-pentil-2-mercapto-4-metil-nicotinotrilo como un sólido amarillo (1.84 g, 62.1%). Una mezcla del nicotinotrilo anterior (1.84 g, 6-.7 mmol), 2-cloroacetamida (0.63 g, 6.7 mmol) y etóxido de sodio (0.91 g, 13.4 mmol) en MeOH (35 mi) se calentó a 75°C durante 2 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una filtración y lavado de los precipitados con EtOH proporcionó el 102 titulo del compuesto como un sólido (1.31 g, 71.2 %) .

Ejemplo 10: Síntesis de 2-a_mida-4-fenilamida de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2 , 3--b]piridin-2 , 4-dicarboxilico A una solución agitada de 2-cianotioacetamida (3.52 g, 35 mmol) y 2 , -dioxovalerato de etilo (5.0 g, 32 mmol) en EtOH anhidro (75 mi) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (0.5 mi) y la reacción se agitó durante una noche. Una filtración y lavado de los precipitados con EtOH proporcionó éster etílico de ácido 3-ciano-2-mercapto-6-metil-isonicotínico como un sólido amarillo (4.54 g, 64.5%) . Una mezcla de este éster (3.54 g, 16 mmol), bromoacetamida (2.15 g, 16 mmol) y etóxido de sodio (2.18 g, 32 mmol) en MeOH se calentó a reflujo durante una noche. Después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una filtración y lavado de los precipitados con EtOH proporcionó éster etílico de ácido 3-amino-2-carbamoil- 6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-4-carboxílico 103 como un sólido (0.94 g, 21.1%). Una mezcla del éster anterior (0.94 g, 3.4 mmol) e hidróxido de litio (0.11 g, 4.7 mmol) en MeOH/H20 (100 mi, MeOH:H20 = 3:1) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HC1 2 M y se concentró a vacio para proporcionar ácido 3-amino-2-carbamoil-6-metil-tieno [2, 3-b] piridino-4-carboxílico como un sólido naranja (0.78 g, 63.2%). Una mezcla de este ácido (0.3 g, 1.2 mmol), anilina (0.56 g, 6.0 mmol) y PyBop (0.63 g, 1.4 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó después con agua, se filtró y el sólido resultante se lavó con EtOH proporcionando el compuesto del titulo como un sólido (0.27 g, 73.6%) .

Ejemplo 11: Amida de ácido 3-amino-6-metil-4- (morfolin-4-carbonil) -tieno [2, 3-jb] piridin-2-carboxilico 11 Una mezcla de ácido 3-amino-2-carbamoil-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-4-carboxílico (véase Ejemplo 10) . (0.5 g, 2.0 mmol), morfolina (0.87 g, 10 mmol) y PyBop (0.88 g, 2.0 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente 104 durante una noche. Se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno (50 mi). Una concentración de la fase orgánica proporcionó el titulo del compuesto como un sólido naranja (0.45 g, 70.3%).

Ejemplo 12: Síntesis de amida del ácido 3-amino-6-metil-4-fenoximetil-tieno [2 , 3--b]piridin-2-carboxilico Se agregó tiourea (339 mg, 4.46 mmol) a una solución de éster etílico de ácido 2-cloro-3-ciano-6-metil-isonicotínico (500 mg, 2.23 mmol) en EtOH (25 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió (la cristalización comenzó tras enfriar) a temperatura ambiente. El sólido se recolecto por filtración a vacío proporcionando éster etílico de ácido 3-ciano-2-mercapto-6- 105 metil-isonicotinico (250 mg, 50%) como un sólido color amarillo-naran a . Se agregó NaH (39 mg, 0.95 mol) a una solución del éster anterior (210 mg, 0.95 mmol) en THF (15. mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos se agregaron a-bromoacetamida (134 mg, 0.97 mmol) y n-Bu4NI (10 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se agregó NaH (39 mg, 0.95 mmol) y la mezcla se agitó durante 0.5 h adicional. La reacción se inactivo mediante la adición de NH4C1 acuoso saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar un sólido color naranja. El residuo sin purificar se recristalizó en MeOH proporcionando éster etílico de ácido 3-amino-2-carbamoil-6-metil-tieno [2, 3-¿] piridin-4-carboxílico (160 mg, 60%), p.f. 205-208°C. Se agregó LiBH4 (62 mg, 2.04 mmol) a una solución de éster etílico de ácido 3-amino-2-carbamoil-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridino-4-carboxílico (205 mg, 0.73 mmol) en 10:1 de THF: eOH (15 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la reacción se inactivo mediante la adición de HC1 1 M. La mezcla se tamponó a H ~ 7, se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con H20, salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró y se trituró con 50% de EtOAc/hexano proporcionando amida de ácido 3-amino-4-hidroximetil-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico (123 mg, 71%) como un sólido amarillo, 106 p.f. >210°C. Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (14 mg, 0.069 mmol) a una solución de amida de ácido 3-amino-4- hidroximetil-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico (15 mg, 0.063 mmol), fenol (6 mg, 0.069 mmol) y Ph3P (18 mg, 0.069 mmol) en THF (1.5 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se fraccionó por TLC preparativa (10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando el titulo del compuesto (12 mg, 61%) como un sólido naranja, p.f. 194-196°C.

Ejemplo 13: Síntesis de amida de ácido amino-4- (4-carbamoil- fenoximetil) -6-metil-tieno [2 , 3-jb]piridin-2-carboxílico 13 Se agregó DIAD (23 mg, 0.116 mmol) a una solución de amida de ácido 3-amino-4-hidroximetil-6-metil-tieno [2 , 3- ¿] piridin-2-carboxílico (véase Ejemplo 12) (25 mg, 0.105 mmol), 4-hidroxi-benzamida (15 mg, 0.116 mmol) y Ph3P (30 mg, 0.116 107 mmol) en THF (2.5 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con 2:1 de EtOAc:MeOH proporcionando el titulo del compuesto (7 mg, 19%) como un sólido naranja, p.f. >250°C.

Ejemplo 14: Síntesis de amida de ácido 3-Amino-4 , 6-dimetil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico Se agregó a-bromoacetamida (388 mg, 2.81 mmol) a una solución de 2-mercapto- , 6-dimetil-nicotinonitrilo (420 mg, 2.56 mmol) en MeOH (25 mi) a temperatura ambiente. Esto fue seguido de la adición de metóxido de sodio (1.76 mi, 25% de NaOMe en MeOH, 7.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. El calentamiento a reflujo se continuó durante una noche, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El producto se secó durante una noche proporcionando 450 mg (80%) del titulo del compuesto, p.f. 238-40°C.

Ejemplo 15: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (1-hidroxi-etil) -6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico 108 A una solución de 0.80 g de ácido 3-amino-2-carbamoil-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-4-carboxílico y 0.37 g de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en D F se agregaron 1.8 mi de diisopropiletilamina y 1.23 g de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, ' , N' -tetrametiluronio . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se vertió en NH4C1 acuoso, se extrajo 4 veces con EtOAc, se lavó 4 veces con agua y a2CC>3 acuoso, se secó y se concentró a vacio hasta 0.74 g. La fase acuosa se volvió a extraer 4 veces con n-butanol, se lavó con Na2CC>3 acuoso, se concentró a vacio y se sometió 3 veces a destilación azeotropica con tolueno para conseguir 0.71 g más de producto. La fase acuosa se hizo básica con Na2C03, se volvió a extraer 4 veces con n-butanol, se lavó con agua, se concentró a vacio y se sometió 3 veces a destilación azeotropica con tolueno para proporcionar un tercer cultivo de 0.52 g. Los tres cultivos se combinaron y se 109 sometieron a cromatografiá instantanéa sobre gel de sílice eluyendo con 5% de MeOH-CH2Cl2 para proporcionar 0.62 g de 2-amida-4- (metoxi-met il-amida ) de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2, 4-dicarboxílico como un sólido amarillo. A 100 mg de 2-amida-4- (metoxi-met il-amida) de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxílico en 3 mi de THF seco en un baño de hielo se agregaron 0.68 mi de bromuro de metil-magnesio 3 M y la reacción se agitó 1 h en el baño enfriado y a temperatura ambiente durante una noche bajo argón. Se agregó NH4C1 acuoso y el producto se extrajo 4 veces con EtOAc, se. secó y se concentró a vacío. Una purificación en una placa de preparación de gel de sílice de 2 rain en 5% de MeOH-CH2CI2 proporcionó 12.2 mg de amida de ácido 4-acetil-3-amino-6-metil -tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico . Se agregó la punta de una espátula de NaBH4 a una solución de 9.9 mg de amida de ácido 4-acetil-3-amino-6-metil-tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxílico en 1 mi de MeOH. Después de 0.5 h, la reacción se concentró a vacío, se inactivo con NH4CI acuoso, se extrajo 4 veces con EtOAc, se concentró a vacío, se disolvió en MeOH-CH2Cl2, se filtró, se concentró y se secó a vacío a 60°C para proporcionar 8.1 mg del título del compuesto como un sólido color beige.

Ejemplo 16: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (hidroxi-fenil-metil) -6-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico 110 Se agregó LiAlH4 (0.31 g) a una suspensión de 0.60 g de 2-amida-4- (metoxi-raetil-amida ) de ácido 3-amino-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2, -dicarboxilico (véase Ejemplo 15) en 15 mi de THF seco a -10°C y se agitó 1 h bajo Ar . Se agregó lentamente NH4C1 acuoso y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con H20 y EtOAc. La fase acuosa se separó y se extrajo 3 veces más con EtOAc y las partes orgánicas combinadas se concentraron a vacío hasta dar una resina que se sometió a cromatografiá instantanéa eluyendo con 30% de acetona-éter de petróleo para proporcionar 163 mg de amida de ácido 3-amino-4-formil-6-metil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico como una resina oscura. A una suspensión de 314 mg de CeCl3 en 3 mi de THF seco a -78°C se agregaron 0.425 mi de bromuro de fenilmagnesio 3 M y la reacción se agitó 1.5 h bajo Ar . Después se agregó 111 amida de ácido 3-amino-4-formil-6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico y la reacción se agitó 5 h en frío y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregó NH4C1 acuoso y la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc, y la fase acuosa se separó y se extrajo 3 veces más con EtOAc. Las partes orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a vacio, y el producto se purificó en una placa preparativa desarrollada con 5% de MeOH-CH2Cl2. La impureza del material de partida se separó disolviendo el producto en EtOAc con una traza de MeOH y lavando 3 veces con NaHSÜ3 acuoso. Las partes orgánicas se secaron, se concentraron a vacio, se volvieron a disolver en MeOH-CH2Cl2, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacio a 60°C para proporcionar 8.2 mg del titulo del compuesto como un sólido amarillo.

Ejemplo 17 : Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (l-hidroxi-2-fenil-etil) -6-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico A una suspensión de 344 mg de CeCl3 en 3 mi de THF 112 seco a -78°C se agregaron 0.70 mi de cloruro de bencilmagnesio 2 M y la reacción se agitó 1.5 h bajo Ar. Después se agregaron 41 mg de amida de ácido 3-amino-4-formil-6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico (véase Ejemplo 16) y la reacción se agitó 3.5 h en frío y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregó NH4C1 acuoso y la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, lavando con EtOAc, y la fase acuosa se separó y se extrajo 3 veces más con EtOAc . Las partes orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a vacío y se volvieron a disolver en EtOAc con una traza de MeOH y se lavaron 3 veces con NaHSÜ3 acuoso. Esto se secó, se concentró a vacío y el producto se purificó en una placa preparatoria desarrollada con MeOH-CH2Cl2. El producto se volvió a disolver en eOH-CH2Cl2, se filtró, se concentró y se secó a vacío a 60°C proporcionando 16.3 mg del título del compuesto como un sólido naranja.

Ejemplo 18: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (4-metoxi-benciloxi) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico 113 18 Se suspendió 2-cloro-4-metoxi-nicotinonitrilo (M. Mittelbach et al., Arch.Pharm. ( einheim Ger.); 1985, GE, 318, 6, 481-486) (6.92 g) en 70 mi de HBr al 30% en ácido acético en un recipiente a presión y se calentó con agitación a 100°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, lavando bien con H20 y se secó a vacio durante una noche a 50°C proporcionando 4.85 g de 2-bromo- -hidroxi-nicotinitrilo como un sólido blanco. Una RMN protónica (DMSO) indicó que el producto era una mezcla de 69% de compuesto de bromo con 31% de análogo de cloro de partida. A una solución de 5.85 g de la mezcla anterior en 30 mi de DMF seca se agregaron 1.52 g de NaH al 60% en aceite mineral por partes y la reacción marrón se agitó 15 minutos a temperatura ambiente bajo Ar. Se agregó cloruro de 4-metoxibencilo (5.16 mi) y la reacción se calentó a 60°C durante 2.5 h y después se inactivo con NH4CI acuoso. Una extracción en EtOAc, seguida de lavado con H20 proporcionó la precipitación 114 de un producto secundario sólido blanco en un embudo separador que se separó por filtración. El filtrado se secó y se eliminó hasta dar 9.4 g de un semisólido que se trituró en CH2CI2 y se filtró para proporcionar 730 mg de más producto secundario. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografiá instantanéa sobre gel de sílice eluyendo con CH2C12, proporcionando 4.80 g de un sólido céreo blanco. Una RMN protónica (DMSO) indicó que el producto era una mezcla 2:1 de 2-bromo-4- ( -metoxi-benciloxi) -nicotinotrilo con su análogo de 2-cloro. Una solución de mercaptoacetamida de MeOH (6.80 mi) se concentró a vacío proporcionando 928 mg y 2.75 g de la mezcla 2:1 anterior y se agregó y disolvió en 14 mi de DMF bajo una purga de N2. Se agregó una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (723 mg) y se agitó a 60°C durante una noche bajo Ar. Se agregó NH4C1 acuoso y el producto se filtró, se lavó con H20 y se secó a vacío a 50°C proporcionando 1.97 g de producto sin purificar que se recristalizó en MeOH para proporcionar 1.25 g del título del compuesto como un sólido amarillo. Los siguientes compuestos se prepararon de la manera anteriormente descrita a partir de 2-bromo- -hidroxi-nicotinonitrilo y el halauro de alquilo apropiado. En el caso de los alquil-éteres, se utilizó bromuro o yoduro de alquilo. En el caso de bencil-éteres se utilizó cloruro o bromuro de bencilo . 115 Amida de -amino-4-metoxi-tieno [2, 3-b] piridin carboxilico Amida de 3-amino-4-etoxi-tieno [2, 3-b] piridin carboxilico Amida de ácido 4-amino-4-propoxi-tieno [2 , 3-b] piridino carboxilico; Amida de áci [2, 3-b] piridino-2 carboxilico 116 Amida de ácido 3-amino- -benciloxi-tieno [2 , 3-b] piridin-2 carboxílico Amida eno [2, 3 b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-4- (ciclohexilmetoxi) -tieno [2, 3 b] piridin-2-carboxilico. 117 Ejemplo 19: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4-fenilamino tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Una solución de 2.43 g de amida de ácido 3-amino-4- (4-metoxi-benciloxi) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico (E emplo 18) se agitó 6 h en 20 mi de ácido trifluoroacético con un tubo de secado. La reacción se concentró a vacio y después se evaporó con untamente 3 veces con tolueno y 2 veces con CH2C12 para proporcionar una resina amarilla. Esta se trituró en EtOAc 118 y se filtró para proporcionar 1.88 g de sal de ácido trifluoroacético de amida de ácido 3-amino-4-oxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo. Una mezcla de 1.0 g de sal de ácido trifluoroacético de amida de ácido 3-amino-4-oxo-4 , 7-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico y 2.76 g de N-feniltrifluorometa-nsulfonimida y 1.35 mi de diisopropiletilamina se agitó en 10 mi de dioxano a temperatura ambiente bajo Ar durante una noche. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con H20, dos veces con NH4CI acuoso y una vez con a2CC>3 acuoso. La solución de EtOAc se secó y. se concentró a vacio hasta dar 3.63 g de un sólido amarillo. La cromatografiá instantanéa, se eluyó con acetona-éter de petróleo, se proporcionó 1.05 g de éster 3-amino-2-carbamoil-tieno [2 , 3-b] piridin-4-?lico de ácido trifluorometa-nsulfónico como un sólido amarillo. Una solución de 20 mg de éster 3-amino-2-carbamoil-tieno [2 , 3-b] piridin-4-ilico de ácido trifluorometansulfónico y 27 microlitros de anilina en 1 mi de THF se calentó a 55°C durante una noche bajo Ar. La reacción se aplicó a una placa preparativa de gel de sílice de 2 mm que se desarrolló dos veces con 5% de MeOH-CH2Cl2. La banda se eluyó con 5% de MeOH-CH2C12 para proporcionar 18 mg. Estos se disolvieron en 5% de MeOH-CH2Cl2, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío a 60°C durante una noche para proporcionar 10.5 mg del título del compuesto como un sólido amarillo-verde. 119 Ejemplo 20: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (4-nitro-fenilamino) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico Una solución de 20 mg de éster 3-amino-4-carbamoil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-4-ilico de ácido trifluorometansulfónico (véase Ejemplo 19) y 40.5 mg de 4-nitroanilina en 1 mi de dioxano seco se calentó a 95°C durante una noche bajo N2. La reacción se concentró y se aplicó a una placa preparativa de gel de sílice de 2 mm que se desarrolló dos veces con 7.5% de MeOH-CH2Cl2. La banda se eluyó con 20% de MeOH-CH2Cl2, se concentró a vacío, se volvió a disolver en 5% de MeOH-CH2Cl2, se filtró, se concentró y se secó a vacío a 60°C durante una noche para proporcionar 2.2 mg del título del compuesto como un sólido naranja.

Ejemplo 21: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (4-bencil-piperazin-l-il) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico 120 Una mezcla de 20 mg de éster 3-amino-2-carbamoil-tieno [2 , 3-b] piridin-4-ílico de ácido trifluorometansulfónico y 50 microlitros de N-bencilpiperazina en 1 mi de dioxano seco se purgó con N2 y se tapó y dejó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó cuatro veces con agua, se secó y se concentró hasta sequedad a vacio. El producto se purificó en una placa preparativa de gel de sílice de 2 mm, desarrollando y eluyendo la banda con mezclas de MeOH-CH2Cl2 y concentrando después hasta sequedad. El producto se volvió a disolver en 5-10% de MeOH-CH2Cl2/ se filtró para separar gel de sílice, se concentró y se secó a vacío a 60°C durante una noche para proporcionar 7.9 mg del título del compuesto como un sólido color beige. Los siguientes compuestos se prepararon utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Si la amina secundaria intermedia era un sólido, se utilizaron 50 equivalentes molares en lugar de 50 microlitros. En algunos 121 casos, si el producto se creía que tenía una solubilidad apreciable en agua, la mezcla de reacción se concentró sin extracción y el residuo se purificó por TLC preparativa como anteriormente. Se apreciaron otras ligeras modificaciones para compuestos particulares.

Amida de ácido 3-amino-4- (4-metil-piperazin-l-il) -tieno [2, 3- b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-4-piperidin-l-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2 carboxílico Amida de ácido 3-amino-4-morfolin-4-il-tieno [2, 3-b] piridin-2- 122 carboxílico Amida de ácido 3-amino-4- [metil- (2-piridin-2-il-etil ) -amino] tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxílico Amida de il-metil) piperazin-l-il] -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico 123 Amida de ácido 3-amino-4- (4-fenil-piperidin-l-il) -tieno [2, 3 b] piridin-2-carboxílico Amida idin-l-il ) tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico 124 Amida de ácido 3-Amino-4- (4-fenil-piperazin-l-il) -tieno [2, 3 b] piridin-2-carboxilico Amida de ácido /3-amino-4- (4-oxo-l-fenil-l, 3, 8-triaza espiro [ .5] dec-8-il) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico 125 Amida de ácido 3-amino-4- [ 1 , 4 ' ] bipiperidinil-1 ' -il-tieno [2 , 3 b] piridin-2-carboxilico Amida de ácido 3-amino-4- (bencil-metil-amino) -tieno [2 , 3 b] piridin-2-carboxilico 126 b]piridin-2-carboxilico 127 Amida de ácido 3-amino-4- [ (2-hidroxi-2-fenil-etil ) -metil amino] -tieno[2, 3-b] piridin-2-carboxilico Bencilést -tieno [2, 3 b] piridin-4- l ) -piperazin-l-carboxilico 128 b] piridin-4-il ) -piperazin-l-carboxílico Amida de midazol-l-il) -piperidin-l-il] -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico . 129 Amida de ácido 3-amino-4- [4- ( furan-2-carbonil ) -piperazin-l-il] tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-4- (4-bencensulfonil-piperazin- ieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico 130 Amida de ácido 3-amino-4- (etil-metil-amino) b] piridin-2-carb Amida de ácido 3-amino-4- (metil-propil-amino) -tieno [2, 3 b] piridin-2-carboxiiico 131 Amida de ácido 3-amino-4- (butil-met il-aroino) -tieno [ 2 , 3 b] piridin-2-carboxílico Amida de ácido 3-amino-4-pirrolidin-l-il-tieno [2, 3-b] piridin-2 carboxilico Amida de ácido -l-il) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico 132 Este producto se purificó después de la placa preparativa por HPLC en una columna C8 eluyendo con 75% de H20-25% de acetonitrilo .

Amida de ácido 3-amino-4-piperazin-l-il-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico Una solución de 18 mg de éster ter-butilico de ácido 4- ( 3-amino-2-carbamoil-tieno [2, 3-b] piridin-4-il) -piperazin-1-carboxilico en 1 mi de CH2CI2 + 1 mi de ácido trifluoroacético se agitó con un tubo de secado durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacio y se desarrolló en una placa preparativa en 25% de MeOH-CH2Cl2-2% de NHOH y la banda se eluyó con 50% de MeOH-CH2Cl2 para proporcionar un aceite que se volvió a disolver en 10% de eOH-CH2Cl2, se 133 filtró, se concentró y se secó a vacío a 60°C para proporcionar 4.6 mg del producto como un sólido amarillo.

Ejemplo 22: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- ( (E) -estiril) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico Se agregaron 30 mi de THF seco a un matraz sellable y se hizo burbuajer una corriente de Ar a través del disolvente durante 5 minutos. Se agregaron aducto de tris (dibencilidenac-etona ) dipaladio ( 0 ) -cloroformo (76.1 mg, 73.5 pmol) , tris-2-furilfosfina (121.9 mg, 0.5 mmol) , tiofeno-2-carboxilato de cobre (1) (541.2 mg, 2.7 mmol), ácido trans-2-fenilvinilborónico (621.4 mg, 4.2 mmol) y amida de ácido 3-amino-4-metiltio-6-trifluorometilsuflonil-tieno [2, 3-b] piridin- 134 2-carboxílico (800.0 mg, 2.1 mmol) y el matraz sellado se calentó a 40°C durante 20 h. La solución se diluyó con CH2C12 y la fase orgánica se extrajo con solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La solución se secó sobre MgSO^, se filtró y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando un gradiente (0-2,5% de MeOH/CH2Cl2 durante 50 minutos). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se purificaron por TLC preparativa (10% de acetona/éter) para producir 415 mg (45%) del intermediario de 4- (E) -estirilo . El intermediario anterior se disolvió en dioxano (20 mi), se agregó 4-N-Boc-aminopiperidina (382.6 mg, 1.9 mmol) y la mezcla se agitó durante 8 h a 100°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó solución saturada de NH4CI. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , El compuesto se purificó adicionalmente por TLC preparativa (5% de MeOH/CH2Cl2) para producir 220 mg (48%) de producto. El carbamato anterior se disolvió en dioxano (10 mi) y . se agregó una solución 4 N de HCl-dioxano (5 mi) . La suspensión se agitó durante 3 h después de lo cual se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por TLC preparativa (10% de NH4 4 N en MeOH/90% de CH2C12) para producir 115 mg (65%) del título del compuesto. 135 Ejemplo 23: Síntesis de amida de ácido 3-amino-4- (4- metansulfonil-fenil) -6-metil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico l) en cloruro de metileno (5 mi) y se agregó gota a gota cloruro de acetilo (2.44 mi, 34 mmol) durante 30 minutos, mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 30°C. Se continuó la agitación durante 15 minutos, después de lo cual se agregó cloruro de vinilideno durante 10 minutos a 30°C. Después de agitar durante otros 90 minutos a temperatura ambiente la mezcla se vertió sobre hielo triturado. La mezcla se agitó durante 20 minutos y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 136 con agua. La solución de cloruro de metileno se enfrió después a 0°C y se agregó trietilamina (4.21 mi, 30 mmol) mientras se agitaba la solución. Después de 30 minutos se agregó HC1 al 10% y la fase orgánica se lavó con HC1 al 5%, agua y salmuera. Los componentes volátiles se evaporaron y el residuo se destiló sobre un aparato de destilación de trayectoria pequeña para producir 3.28 g (78%) de la diclorovinil-cetona deseada. Se suspendió tiometóxido de sodio (1.40 g, 20 mmol) en éter (20 mi) y se agregó gota a gota la diclorovinil-cetona anterior (10 mmol) disuelta en éter (10 mi) . La solución resultante se llevó a reflujo durante 1 h, se filtró y el precipitado se lavó con agua. Los filtrados combinados se evaporaron para producir 1.4 g (87%) de la dimetiltiovinil-cetona deseada. Se disolvió sodio (533 mg, 23.2 mmol) en isopropanol (50 mi) bajo calentamiento. Se agregó 2-cianotioacetamida (2.1 g, 21 mmol) y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se agregó la dimetiltiovinil-cetona anterior (3.4 g, 21 mmol) a la mezcla de reacción y la solución se llevó a reflujo hasta que el material de partida desapareció (~ 30 h) . El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua. La solución acuosa se filtró, se acidificó a pH 3 y el precipitado se separó por filtración. El precipitado se lavó con éter y después con hexano para proporcionar 3.9 g (95%) de la tiopiridina deseada. 137 Se disolvió metóxido de sodio (2.16 g, 40 mmol) en MeOH (60 mi) y se agregó la tiopiridina anterior (3.9 g, 20 mmol) . Después de 5 minutos se agregó 2-bromoacetamida (2.76 g, 20 mmol) y la solución se llevó a reflujo durante 2 h. El MeOH se evaporó parcialmente y el residuo se diluyó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo varias veces con 10% de MeOH/cloruro de metileno y " los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice para proporcionar 2.1 g (41%) del intermediario de tieno [2, 3-b] piridina deseado. Se agregó THF seco (3 mi) a un tubo sellable y s.e hizo burbujear una corriente de Ar a través del disolvente durante 5 minutos. Se agregaron el ácido 4-metansulfonilfenilborónico anterior (48 mg, 0.24- mmol), aducto de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) -cloroformo (4 mg, 4 pmol) , tri-2-furilfosfina (7.5 mg, 32 µp???) y tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (50 mg, 0.26 mmol). El tubo se selló y después se calentó a 65°C durante 24 h. La solución se diluyó con CH2C12 y la fase orgánica se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La solución se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna. Todas las fracciones que contenían el producto se combinaron, 138 se evaporaron y se volvieron a purificar por TLC preparativa para proporcionar 23 mg (32%) del titulo del compuesto.

Ejemplo 24: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6-metil-4- (1- metil-lH-pirrol-2-il) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Se disolvió l-metil-2-pirrolocarboxaldehído (500 mg, 4.58 mmol) en 10 mi de tolueno y después se agregó 1- trifenilfosforanilideno-2-propanona (1.53 g, 4.81 mmol) y 10 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica" se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice 139 para producir 565 mg (82.7%) de la vinil-cetona . A un tubo sellado se agregó 2-cianotioacetamida (70.6 mg, 0.71 mmol) y t-butóxido de sodio (71 mg, 0.74 mmol) en 2-propanol (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se agregó la vinil-cetona anterior (100 mg, 0.67 mmol). La mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La solución se concentró y el residuo se disolvió en agua. Se agregó HC1 diluido para ajustar el pH a 6. El sólido que se formó durante la acidificación se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó bajo alto vacio para proporcionar 70 mg (45.5%) del intermediario de tiopiridina deseado. El intermediario de tiopiridina anterior (70 mg, 0.31 mmol) Se suspendió en 2 mi de MeOH y después se agregaron 2-bromoacetamida (42 mg, 0.3 mmol) y 1.22 mi de solución 0.5 N de metóxido de sodio en MeOH. La mezcla se calentó en un tubo' sellado a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de. columna sobre gel de silice para producir 36 mg (41%) del título del compuesto.

Ejemplo 25: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4- { [ (2-carbamoil-fenilcarbamoil) -metil] -amino} -piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-i)]piridin-2-carboxilico 140 A una solución de 2-aminobenzamida (2.00 g, 14.4 mmol) y trietilamina (2.4 mi, 17 mmol) en dioxano seco (20 mi) se agregó bromuro de bromoacetilo (1.33 mi, 15.0 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se vertió en agua. El sólido resultante se recolecto por filtración y se recristalizó en MeOH para proporcionar el intermediario de diamida como un sólido marrón (2.02 g) . El intermediario anterior (70 mg, 0.21 mmol) y la amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico (65 mg, 0.25 mmol), junto con trietilamina (0.05 mi, 0.36 mmol) se agitaron en 1 mi de DMF durante 2 h. El disolvente se separó a vacío. El residuo se trituró con agua. El sólido resultante se recolecto por filtración y se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar el título del compuesto (37 mg) como un sólido color pálido.

Ejemplo 26: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- {4- [3- (4-carbamoil-fenoxi) -2-hidroxi-propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-¿>]piridin-2-carboxílico 141 da (200 mg, 1.458 mmol) , epiclorhidrina (135 mg, 1.458 nunol) y carbonato de potasio (403 mg, 2.915 mmol) en 7 mi de DMF seca. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografiá instantanéa, se eluyó con 0-5% de NH3 2 M en MeOH/CH2Cl2. Las fracciones del producto se recolectaron y se concentraron para suministrar 80 mg de 4-oxiranilmetoxi-benzamida como un sólido blanco. Se disolvió 4-oxiranilmetoxi-benzamida (76 mg, 0.393 mmol) en 8 mi de DMF seca y después se agregó 4-amino-l-N-Boc-piperidina (178 mg, 0.889 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografiá instantanéa eluyendo con 0-5% de NH3 2 M en MeOH/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recolectaron y se concentraron para proporcionar 62 mg de éster ter-butilico de ácido 4- [3- (4-carbamoil-fenoxi) -2-hidroxi- 142 propilamíno] -piperidin-l-carboxílico como un aceite incoloro. A un matraz de fondo redondo se agregó el éster anterior (62 mg, 0.158 mmol) en. 5 mi de HC1 4.0 M en 1.4-dioxano y 2 mi de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró por medio de una bomba de alto vacio para proporcionar 57 mg de la sal de cloruro de hidrógeno de 4- [2-hidroxi-3- (piperidin-4-ilamino) -propoxi] -benzamida, como un producto sólido vitreo color blanco. A un tubo sellado se agregó éster 6- ( 2-carbamoil-etil ) -5-ciano-4-propil-piridin-2-ílico de ácido trifluoro-metansulfónico (54.2 mg, 0.141 mmol) en 5 mi de DMF seca y después se agregó la sal de hidrocloruro anterior (57 mg, 0.156 mmol) y N-N-diisopropiletilamina (91.4 mg, 0.707 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 h. La reacción se concentró y al residuo se agregó metóxido de sodio, solución 0.5 M en MeOH (1.41 mi, 0.707 mmol) y 2 mi de MeOH. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografiá instantanéa eluyendo con 0-10% de NH3 2 M en MeOH/CH2Cl2. Las fracciones de producto se recolectaron y se concentraron para proporcionar 42 mg (56.4%) del titulo del compuesto como un sólido cristalino color amarillo ligero.

Ejemplo 27: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- ( (S) -3-hidroxi-4-metansulfonilamino-piperidin-l-il) -4-propil- Una mezcla de éster ter-butilico de ácido 7-oxa-3-aza-biciclo [ 4.1.0 ] heptano-3-carboxílico (830 mg, 4.2 mmol), metilsulfonamida (1.2 g, 12.5 mmol), carbonato de potasio (829 mg, 12.5 mmol), sulfato de magnesio (1.5 g, 12.5 mmol) en MeOH (15 mi) se calentó bajo Ar en un tubo a presión a 90°C durante una noche. La mezcla se enfrió después a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (10 mi) , se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró. El producto sin purificar se purificó adicionalmente por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc como eluyente para proporcionar 504 mg del intermediario de hidroxipiperidina deseado. El intermediario anterior (118 mg, 0.4 mmol) se 144 disolvió en MeOH (1 mi). A esta solución se agregó HC1 4 M (0.2 mi en dioxano) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El producto asi obtenido se disolvió en dioxano, se basificó con 300 microlitros de trietilamina y se hizo reaccionar con 144 mg (0.376 mmol) de 2- ( 3-ciano-4-r¡-propilo-6-trifluorometansul-fonilpiridin-2-ilmercapto) acetamida, mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, para proporcionar 73 mg del titulo del compuesto.

Ejemplo 28: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-hidrazincarbonil-piperazin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico 145 A una solución de fosgeno (solución al 20% en tolueno) a 0°C se agregó éster bencílico de ácido piperazino-1-carboxílico (0.385 mi, 1.996 mmol) y diisopropiletil-amina (0.383 mi, 4.397 mmol) en 5 mi de CH2CI2 gota a gota. La mezcla amarilla pálida resultante se agitó 2 h calentando a temperatura ambiente bajo Ar. La solución de fosgeno se separó por destilación a vacío. Se agregaron 20 mi de CH2CI2 anhidro. El recipiente de la reacción se enfrió a 0°C y se agregaron en una porción éster ter-butílico de ácido hidrazinocarboxílico y diisopropiletil-amina (0.383 mi, 4.397 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivo con 10 mi de NaHCÜ3 saturado, se diluyó con 30 mi de EtOAc y después se lavó con 2 x 30 mi de solución saturada de NH4C1 y 30 mi de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar 720 mg de éster bencílico de ácido 4- ( ??- ter-butoxicarbonil-hidrazincarbonil) -piperazin-l-carboxílico como un sólido blanco. El éster bencílico anterior (720 mg, 1.913 mmol) se disolvió en 10 mi de EtOH y se colocó en un matraz de fondo redondo. Se agregó 10% de Pd/C (300 mg) y la reacción se colocó bajo 1 atm de H2 en un balón. La reacción se dejó agitar durante una noche y sguidamente se filtró a través de un cartucho de tierra de diatomeas y se concentró para proporcionar 465 mg de 4- (N-ter-butoxicarbonil- 146 hidrazincarbonil ) -piperazina como un sólido blanco pálido. Se preparó éster ter-butilico de ácido N'-[4-(3-Amino-2-carbamoil-4-propil-tieno [2,3-¿>]piridin-6-il) -piperazin-1-carbonil ] -hidrazinacarboxilico a partir del intermediario anterior como se describió en el Ejemplo 26. La separación del grupo protector t-Boc mediante disolución en EtOAc/CH2Cl2 y tratamiento en HC1 4 N en dioxano proporcionó el titulo del compuesto .

Ejemplo 29: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- [4- (1-imino etil) -piperazin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-2] piridin-2-carboxilico Se colocaron tioacetamida (326.0 mg, 4.339 mirto1) y 2-bromometil-naftaleno (959.0 mg, 4.337 mirto1) en un matraz de 147 fondo redondo de 50 mi. Se agregaron 20 mi de CHC13 y la mezcla se llevó a reflujo durante 3 h, momento en donde se formó un precipitado blanco. La mezcla se enfrió y el precipitado se recolecto. El precipitado se lavó con 20 mi de CH2CI2 y se colocó bajo vacio para secar y producir 1.01 g de sal de hidrocromuro de éster naftalenó-2-ilmetilico de ácido tioacetimidico como un polvo blanco fino. La sal de hidrobromuro anterior (850.0 mg, 2.869 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 25 mi. A este se agregaron 10 mi de EtOH dando lugar a una suspensión. El matraz se colocó en un baño con hielo y se agregó en una porción éster ter-butilico de ácido piperazino-l-carboxilico (534.4 mg, 2.869 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 3 h adicionales. La solución heterogénea se diluyó con 40 mi de EtOAc y se lavó con 2 x 30 mi de H20. La fase acuosa se concentró casi hasta sequedad, se sometió a destilación azeotrópica con 2 x 20 mi de tolueno para proporcionar un sólido blanco. El sólido Se suspendió en CH2Cl2/hexano y se concentró hasta sequedad. El material se colocó bajo vacio durante una noche suministrando 769 mg de sal de hirobromuro de éster ter-butilico de ácido 4- ( 1-imino-etil) -piperazin-l-carboxilico como un sólido blanco. El grupo protector t-Boc del intermediario anterior se separó como se describió en el Ejemplo 28s y el intermediario resultante se hizo reaccionar adicionalmente como se describió 148 en el Ejemplo 26 para proporcionar el titulo del compuesto.

Ejemplo 30: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -4- (3-hidroxi-propil) -tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxílico dimetil-pent-4-iniloxi-silano (J.A. Marshall y B.S. DeHoff, J. Org. Chem., 1985, 51, 863) en THF (100 mi) enfriada a -78°C se agregó una solución de n-butil-litio en hexanos (28.0 mi de una solución 1.6 M) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h y después se transfirió, a través de una cánula, a un matraz que contenia una solución de 4.5 mi (58 mmol) de cloroformiato de 149 metilo en THF (100 mi) enfriada a -78°C. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h y después la base en exceso se consumió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se diluyó con H2O y se lavó con Et20. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO,j anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía de gel de sílice rápida utilizando una solución al 5% de EtOAc en hexanos como eluyente para proporcionar, después de concentrar el disolvente, 6.18 g (60%) del éster deseado como un aceite transparente. A una solución de 6.18 g (24.1 nutiol) del éster anterior en EtOH (120 mi) se agregaron 2.2 mi (25 mmol) de morfolina. La mezcla se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2.5 g (25 mmol) de 2-cianoacetamida como un sólido en una porción. La mezcla de reacción se calentó después a 60°C durante 15 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo Se suspendió en Et20 y se lavó con H20. La fase acuosa combinada se volvió a extraer con Et20. La fase acuosa se liofilizó para proporcionar 3.5 g (30.8%) de sal de morfolina de 4- [3- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -propil] -3-ciano-6-oxo-l , 6-dihidro-piridin-2-tiolato como un polvo amarillo. A una solución de 0.940 g (2.28 mmol) de la sal de morfolina anterior en THF (15 mi), enfriada a 0°C, se agregaron 150 0.315 g (0.280 mmol) de 2-bromoacetamida como un sólido en una porción. La mezcla se agitó y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h, tiempo durante el cual precipitaron sales de la solución. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas para separar los sólidos y el cartucho de filtración se lavó con EtOAc. La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.385 g (44%) de 2- { 4 - [ 3- ( t-butil-dimetil-silaniloxi ) -propil ] -3-ciano-6-oxo-1, 6-dihidro-piridin-2-ilsulfañil } -acetamida como una espuma naranja. A un solución de 2.32 g (6.08 mmol) de la acetamida anterior en THF (25 mi), enfriada a 0°C, se agregaron 2.2 g (6.2 mmol) de N-feniltrifluorometansulfonimida y 1.2 mi (6.7 mmol) de N, N-diisopropiletilamina . La mezcla se agitó durante 3 h a medida que se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O y se lavó con EtOAc, La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografiá instantanéa sobre gel de sílice utilizando 0-50% de gradiente de A (MeOH al 10% en CH2C12) a B (CH2C12) para proporcionar, después de concentrar el eluyente, 0.832 g (26%) del éster de trifluorometansul onilo deseado como un aceite color naranja. A una solución de 0.832 g (1.62 mmol) del éster de trifluorometansulfonilo anterior en 1,4-dioxano (30 mi) se agregaron 0.175 g (1.73 mmol) de 4-hidroxipiperidina y 0.32 mi 151 (1.79 mmol ) de N, -diisopropiletilamina . La mezcla se calentó a 80°C durante 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa de Na2C03 (8.0 mi de una solución 2.0 M) . La mezcla se calentó a 100°C durante 3 días y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20. La mezcla se lavó con CH2CI2 y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo sé purificó por cromatografiá instantanéa de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-50% de A (MeOH al 10% en CH2C12) a B (CH2CI2) para proporcionar, después de concentrar el eluyente, 0.232 g (31%) de amida de ácido 3-amino-4- [3- ( t-butil-dimetil-silaniloxi ) -propil] -6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico como un polvo amarillo. A una solución de 0.23 g (0.49 mmol) de la amida anterior en una mezcla 1:1 de THF:H20 (1.0 mi) se agregaron 0.50 mi (8.7 mmol) de ácido acético glacial. La mezcla se calentó a 50°C durante 15 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, lo que provocó que precipitara un sólido de la solución. El material se recolecto por filtración y se lavó con H20 y CH2C12 y después se secó bajo vacío para proporcionar 0.106 (61%) del título del compuesto como un sólido blanco.

Ejemplo 31: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-3 , 3-dimetil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-ib]piridin-2- 152 carboxilico (5) .

Una mezcla de 0.10 g (0.46 mol) de l-bencil-3, 3-dimetil-piperidin-4-ona , 0.055 mi (0.50 mmol) de bencil-amina y 0.19 mi (0.64 mmol) de isopropóxido de titanio se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOH (1 mi) lo que provocó que la solución amarilla se volviera turbia. A la reacción se agregaron 0.031 g (0.49 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezla se diluyó con H20 (1 mi) y después se filtró a través de tierra de diatomeas para separar los precipitados. El cartucho de filtración se lavó con MeOH y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografiá instantanéa sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-40% de A (MeOH al 10% en CH2C12) a B (CH2CI2) para proporcionar, después de concentrar el 153 eluyente, 0.069 g (44%) de la bencil-amina deseada como un aceite transparente. A una solución de 0.069 g (0.22 mmol) de la bencil-amina anterior en MeOH (5 mi) colocada en un recipiente a presión de paredes gruesas se agregaron 0.049 g (0.046 mmol) de paladio sobre carbono y 0.050 mi (0.60 mmol) de HC1 concentrado. La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (50psi) y se agitó durante 24 h. La mezcla se filtró a través de un cartucho de- tierra de diatomeas y la torta de filtración se lavó con MeOH. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.041 g (91%) de la sal de di-HCl de 4-amino-3, 3-dimetilpiperidina deseada como un sólido blanco. A una solución de 0.075 g (0.20 mmol) de éster 6-carbamoilmetilsulfanil-5-ciano-4-propil-piridin-2-ílico de ácido trifluorometansulfónico - en 1,4-dioxano (5 mi) se agregaron 0.041 g (0.20 mmol) de la sal de di-HCl anterior y 0.11 mi (0.61 mmol) de Nr N-diisopropiletilamina . La mezcla se calentó a 60°C durante 15 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se agregó una solución acuosa de Na2C03 (0.5 mi de una solución 2 M) . La mezcla se calentó después a 100°C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O y' se lavó con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo sin purificar se purificó por cromatografiá instantanéa 154 sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-50°C de A (10% de MeOH en CH2C12) a B (CH2CI2) para proporcionar, después de concentrar el eluyente, 0.019 g (27%) del título del compuesto como un sólido amarillo.

Ejemplo 32 : Síntesis de dihidrocloruro de amida de ácido 3-amino-6-piperidin-4-il-4-propil-3a, 7a-dihidro-tieno [2,3-ÍJ]piridin-2-carboxilico 155 Se calentó a reflujo durante 3 h ácido 1-Boc-piperidino-4-carboxílico (4.4 g, 19.2 mmol) en cloruro de oxalilo (50 mi) y después se concentró y se secó al vacío para proporcionar el cloruro de ácido, éster ter-butílico de ácido 4-clorocarbonil-piperidino-l-carboxí lico . A una solución agitada de LDA (1.8 M en THF/heptano/etil-benceno, 21.3 mi, 38.4 mmol) en THF seco (50ml) a -50°C se agregó 2-pentanona (4.1 mi, 38.4 mmol) y después de 10 minutos se agregó una solución del cloruro de ácido anterior en THF seco (50 mi) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se diluyó con HC1 1 N (500 mi), se extrajo con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/diclorometano = 1/10) para proporcionar el intermediario de dicetona deseado: éster ter-butílico de ácido 4- ( 3-oxo-hexanoil ) -piperidin-1-carboxílico (2.1 g) . Una mezcla agitada de la dicetona (2.1 g, 7.1 mmol) y 2-cianotioacetamida (1.42 g, 14. mmol) en EtOH (30 mi) se calentó a 70°C durante una noche. Se concentró y se cromatografío sobre gel de sílice (MeOH/diclorometano = 1/10) proporcionó 1.8 g de éster ter-butílico de ácido 5-ciano-6-mercapto-4-propil-3' , ' , 5' , 6' -tetrahidro-2 ?- [2, 4' ] bipiridinil-1 ' -carboxílico . 156 Una mezcla agitada del éster ter-butilico anterior (0.9 g, 2.49 mmol) y bromoacetamida (0.38 g, 2.75 mmol) en dioxano seco (20 mi) se calentó a 80°C durante 2 h. Se agregó una solución de carbonato de sodio (400 mg) en agua (7 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se diluyó con agua (100 mi) y los precipitados se filtraron y se secaron para proporcionar 0.85 g de éster ter-butilico de ácido 4-(3-amino-2-carbamoil-4-propil-3a, 7a-dihidro-tieno [2, 3-b] piridin-6-il)-piperidin-l-carboxílico . A una solución agitada del éster ter-butilico anterior (600 mg, 1.43 mmol) en diclorometano seco (35 mi) se agregó HCl/dioxano (4 N, 2 mi). Aparecieron inmediatamente precipitados. Se concentró y se secó a vacio para proporcionar el titulo del compuesto en forma de la sal de dihidrocloruro (570 mg) .

Ejemplo 33: Aminación reductora en fase sólida El siguiente procedimiento general describe el método mediante el que se prepararon diversos compuestos de amida de ácido 3-amino-6- (4-sustituido-amino-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico: 157 A la amida de ácido 3-amino-6- ( 4-oxo-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico se agregaron 1.5-3.00 equivalentes de la amina deseada, 1.42 de cianoborohidruro en soporte sólido y 8-9 equivalentes de ácido acético en THF. La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital- durante 15-72 h. Después la reacción se filtró, el cianoborohidruro en soporte sólido' se agitó con MeOH durante 5-15 minutos y después se filtró. A los filtrados combinados se agregó NH3 5 M en MeOH y la mezcla resultante se concentró al vacio. Una purificación a través de TLC preparatoria (5-10% de (NH3/MeOH 5 M) /EtOAc como eluyente) o a través de cromatografiá instantanéa sobre sílice (2.5-10% de (NH3/MeOH 5 M) /CH2C12 como eluyente) proporcionó los compuestos descritos en la tabla siguiente: Cpd Porciento de rendimiento 45% 33a OH 65% 33b 51% 33c Ho\^jxl 158 159 Ejemplo 34 : Aminación reductora en fase sólida El siguiente procedimiento general describe el método mediante el que se prepararon diversos intermediarios de aminas para ser utilizados en la preparación de compuestos de amida de ácido 3-amino-6- ( -amino sustituido-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico utilizando el método del Ejemplo anterior: El aldehido de arilo deseado se disolvió en éter y se hizo reaccionar con cianuro de trimetilsililo (1-2 eq) a 0°C utilizando Montmorillonita K 10 (0.1-0.2 eq.) como catalizador 160 ácido. La reacción se agitó 1-3 h y después se filtró, y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar los compuestos correspondientes de trimetilsilil-éter . El éter se disolvió en THF y se agregó a una solución de borano/THF a 0°C. La reacción se agitó durante 17-24 h mientras se agotaba el baño frío. La reacción se volvió a enfriar hasta 0°C y se inactivo con MeOH, y después se concentró al vacio. El residuo se recolecto en EtOAc/CH2Cl2 y se agregó HCl/MeOH o HCl/dioxano. El sólido blanco que resultó se aisló mediante filtración con succión o por concentración a vacio para proporcionar las correspondientes sales de HCl de hidroxil-amina . Estas sales de HCl se hicieron reaccionar después y se purificaron según el método descrito en el Ejemplo 33 para proporcionar los compuestos 34a-34e mostrados en la siguiente tabla: 161 Ejemplo 35: Síntesis 2-amida-4-piridin-3-ilamida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b]piridin-2 , 4-dicarboxilico Se agregó por partes alcohol 4-metoxibencílico (11.0 g, 79.7 mmol) a una suspensión de 6.38 g de NaH al 60% en 110 mi de THF a 40°C y la reacción se agitó 30 minutos bajo Ar. 162 Se hizo gotear a 40°C una solución de 10.00 g de 4-cloroacetoacetato de metilo en 40 mi de THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó NH4C1 acuoso y el producto se extrajo en EtOAc, se lavó con NH4C1 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO^, se filtró y se concentró para dar 18.5 g de un aceite. Este se sometió a cromatografiá instantanéa eluyendo con 15% de acetona/éter de petróleo para proporcionar una fracción de 2.99 g de un aceite que se mostró por RMN (CDCI3) que contenia 80% de metiléster del ácido 4- (4-metoxi-benciloxi) -3-oxo-butírico puro. Se obtuvo una segunda fracción de 12.01 g de aceite que contenía 55% de metiléster del ácido 4- ( 4-metoxi-benciloxi ) -3-oxo-butírico por RMN, y el resto era principalmente material de partida sin reaccionar . Se convirtió metiléster del ácido 4- ( 4- etoxi-benciloxi ) -3-oxo-butírico en 2- [ 3-ciano-6-trifluorometansul-foniloxi-4- (4-metoxi-benciloximetil) -piridin-2-ilsulfanil] -acetamida mediante los procedimientos anteriormente descritos en los Ejemplos 8 y 30. El intermediario anterior (9.0 g) se disolvió en 171 mi de CH2CI2 y 9 mi de agua. Se agregó 2 , 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona (DDQ) (12.47 g) y la suspensión oscura se agitó durante 6 h y después se agregaron otros 4.16 g de DDQ y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se sometió a decantación y el precipitado rojo gomoso restante se trituró 2X 163 con CH2CI2 y se sometió a decantación. El precipitado se disolvió en EtOAC, se lavó con agua (4X) y NaHC03 acuoso, se secó y se concentró hasta dar un sólido marrón. Este se trituró en CH2C12, se filtró y se secó para proporcionar 4.61 g (68%) del intermediario de hidroximetilpiridina deseado como un sólido color castaño. Se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (8.94 g) a una solución de 5.00 g de 4-hidroxipiperidina en 25 mi de DMF y la reacción exotérmica se colocó en un baño con hielo durante 10 minutos y después se agregaron 10.10 g de imidazol y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo Ar durante la noche. Una TLC mostró principalmente él material de partida. Se agregaron 4-dimetilaminopiridina (0.60 g) y 7.45 g de más cloruro de ter-butildimetilsililo y la reacción se agitó durante una noche. Esta se vertió en Na2C03 acuoso, se extrajo con EtOAc (3X), se lavó' con agua (4X) , se secó y se concentró hasta dar 15.3 g de un aceite amarillo. Este se sometió a cromatografiá instantanéa eluyendo con 0-10% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar varias fracciones de pureza variable. La mejor contenia 2.9 g de aceite amarillo que se determinó por RMN (CDCI3) que contenia 55% en moles de 4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidine: 5% en moles de cloruro de ter-butildimetilsililo. La 4- ( er-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidina sin purificar se acopló con el intermediario de 4- 164 hidroximetilpiridina que antecede mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 para proporcionar amida de ácido 3-amino-6- [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-l-il] -4-hidroximetil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico . Una mezcla de 400 mg de la amida anterior, 298 mg de KCN, 1.59 g de Mn02 y 157 microlitros de ácido acético se suspende en 16 mi de MeOH y la reacción se tapó y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró y se sometió a cromatografiá instantanéa eluyendo con 5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 254 mg (60%) de metiléster del ácido 3-amino-6- [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi ) -piperidin-l-il] -2-carbamoil-tieno [2,3-b] piridin-4-carboxilico según se. determinó por RMN (DMDO). Una elución adicional con 25% de MeOH/CH2Cl2/l% de HOAc produjo 151 mg (36%) del correspondiente ácido carboxilico según se determinó por RMN (DMDO) . Se agregaron 81 mg de clorhidrato de 1-[dimetilaminopropil ] -3-etilcarbodiimida a una solución de 9.5 mg del ácido carboxilico anterior en 0.5 mi de DMF seca a 0°C. Después de 15 minutos se agregaron 99 mg de 3-aminopiridina y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Esta se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (4X) y NH4C1 acuoso (3X), se secó, se concentró y se purificó por TLC preparativa en 7.5% de MeOH/CH2Cl2/0.5% de NH4OH. La banda principal se eluyó con 50% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 12.8 mg de 165 aceite que se mostró que era una mezcla de 2-amida-4-piridin-3-ilamida de ácido 3-amino-6- [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-l-il] -tieno [2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico y material de partida sin reaccionar por R N (CD3OD) . La mezcla se disolvió en 0.5 mi de CH2CI2 y se agregaron 50 microlitros de complejo de HF-piridina y la reacción se agitó durante la noche. La solución transparente se separó por decantación y el precipitado gomoso se lavó y se separó por decantación 2 veces más con CH2CI2. El precipitado se disolvió en 10% de MeOH/CH2Cl2/ se neutralizó con una gota de NH4OH concentrado, se aplicó a una placa de TLC preparativa y se desarrolló dos veces en 10% de MeOH/CH2Cl2/l% de NH4OH . La banda se eluyó con 50% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 3-Amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2, 3-b] piridin-2 , 4-dicarboxilico 2.0 mg (23%) del titulo del compuesto. 2-aniida-4-metilamida de ácido 3-amino- 6- ( 4 -hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [ 2 , 3-b] piridin-2 , 4-dicarboxilico : Este compuesto se preparó a partir del metiléster del ácido 3-amino-6- [4- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-1-il] -2-carbamoil-tieno [2, 3-b] piridin-4 -carboxil ico anterior combinando 10 mg del éster en 1 mi de CH2CI2 con 0.5 mi agregados de metilamina 2 en THF. La reacción se tapó y se agitó 2. días. La reacción se concentró para proporcionar 2-amida-4-metilamida de ácido 3-amino-6- [ - ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -piperidin-l-il] -tieno [2, 3-b] piridin-2, - 166 dicarboxílico como un sólido amarillo. Este se disolvió en 0.5 mi de 10% de MeOH/CH2Cl2 y se agregaron 50 microlitros de HF- piridina y la reacción se tapó y se agitó durante la noche. La reacción fue barrida con 2, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCÜ3 acuoso y NH4CI acuoso, se secó, se concentró y se purificó por TLC preparativa eluyendo con 10% de MeOH/CH2Cl2. La banda se eluyó con 25% de EOH/CH2CI2 para proporcionar 2.7 mg (35%) del titulo del compuesto como un sólido amarillo.

Ejemplo 36: Síntesis de amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi- piperidin-l-il) -4-etoxi-tieno [2 , 3-b]piridin-2-carboxilico Se disolvió éster 3-amino-2-carbamoil-4 metilsulfanil-tieno [2 , 3-b] piridin-6-?lico de ácido trifluorome tansulfónico (500 mg, 1.29 mmol) en MeOH (10 mi), enfriado 167 0°C, y se agregó peroximonosulfato de potasio (950 mg, 1.55 mmol) disuelto en agua (15 mi). La mezcla se agitó durante 18 h después de lo cual se filtró para proporcionar el éster 3-amino-2-carbamoil-4-metilsulfinil-tieno [2, 3-b] piridin-6-ilico de ácido trifluorometansulfónico con un rendimiento de 86%. El éster anterior (100 mg, 0.25 mmol) se dislvió en dioxano (5 mi), se agregó 4-hidroxipiperidina (100 mg, 1.0 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con diclorometano varias veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El producto se purificó finalmente por cromatografía de columna para producir 43 mg de amida de ácido 3-amino-6- ( -hidroxi-piperidin-l-il ) -4-metanosulfinil-tvieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico (49% ). El producto anterior se disolvió en EtOH y se agregaron 235 microlitros de una solución 2.7 M de etóxido de sodio en EtOH, la solución se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NH4C1 y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó por cromatografía de columna para producir 23 mg del compuesto del tíulo (54%). Los siguientes compuestos se prepararon en la manera anteriormente descrita: 168 Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-araino-piperidin-l-il ) -4-etoxi-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico: Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-4-metil-piperidin-l-il) -4-etoxi-ti Amida de ácido 3-amino-6- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -4-isopropoxi-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico : Amida de ácido 3-amino-6- ( -amino-piperidin-l-il ) -4-isopropo tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico: 169 Amida de ácido 3-amino-6- ( 1 , 1-dioxo-l-tiomorfolin-4-il ) -4 -etoxi-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico : VALORACIÓN DE LAS PROPIEDADES BIOLÓGICAS La inhibición de I Koc e ???ß por los compuestos de la presente invención se determinó con el siguiente ensayo que mide la fosforilación del sustrato ??? por las respectivas quinasas. Las enzimas utilizadas en este ensayo fueron versiones con etiquetas marcadoras en el N terminal de ???ß o IKKoc humanos y el sustrato fue una proteina de fusión GST con ???a (aminoácidos 1-54) . Las mezclas de reacción (60 µ?) contenían HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, NaCl 100 µ? Na3V0 20mM ß-glicerofosfato, DTT 1 mM, 2% de DMSO, ATP 250 nM [P133]ATP 0.4 nM (actividad específica, 3000 Ci/mmol) , sustrato ???a, enzima 170 IKK y compuesto del ensayo. Las mezclas de reacción contenían 3.6 µq/ l de IKKa y 245 µg/ml de ???? o 0.9 µ?/p?? de ???ß y 53 µg/ml de ???a. Las reacciones se iniciaron agregando una solución de sustrato ???a y ATP a placas de polipropileno que contenían enzima IKK que fue previamente incubada durante 5 minutos con compuesto del ensayo. Después las mezclas de la reacción se incubaron durante 1 hora a 25°C, se colocaron sobre hielo y se inactivaron mediante la adición de 150 µ? de ácido tricloroacético al 10% y pirofosfato de disodio al 5%. Después de mezclar, el contenido completo de las mezclas de reacción inactivadas se transfirió a una placa de filtración Packard UniFilter previamente humedecida, se aspiró y se lavó 6 veces con 250 µ? de H20 utilizando el dispositivo de recolección Packard Filtermater Harvester. Después las placas de filtración se secaron con aire, se complementaron con 40 .µ?, de fluido de escintilación Microscint 20 y los productos de reacción marcados con 33P se cuantificaron utilizando el contador de escintilación Packard TopCount. Los compuestos se ensayaron en diluciones en serie de tres veces y las concentraciones de inhibidor para conseguir una inhibición de 50% de la actividad enzimática (es decir, IC50) se derivaron a partir de curvas de respuesta a la dosis utilizando un software SAS (SAS Institute, Cary NC) . Se aplicó un análisis de regresión no lineal basado en la ecuación de 171 Hill al porcentaje de la inhibición frente a los datos de concentración. En todos los casos, las concentraciones del compuesto se verificaron por HPLC. Los compuestos en las Tablas en la sección de la descripción detallada de la invención se evaluaron todos en el ensayo en cuanto a la inhibición de ???ß y tenían valores de IC50 de 10 µ? o por debajo. Los compuestos citados a continuación tenían valores de IC50 por debajo de 1 µ? en este ensayo: Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) - 4-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-4- [ (E) -2- (4-cloro-fenil ) -vinil] -6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico ; Amida de ácido 3-amino-6-imidazol-l-il-4-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino- -metil-6-piperazin-l-il-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-carbamoil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( -metil-piperazin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] iridin-2-carboxílice- Amida de ácido 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; 172 Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-metansulfonil-piperazin 1-il) -4~propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilice- Amida de ácido 3-amino-6- (3-hidroxi-piperidin-l-il) 4-propil-tieno [2, 3-b] iridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4 propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (3-amino-propanoil) piperazin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-4- ( -hidroxi-4-fenil piperidin-l-il ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico ; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-amino-etanoil) piperazin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4 -oxo-piperidin-l-il ) -4 propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-carbamoil-piperazin-l il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( (S ) -3-amino-pirrolidin-l il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilice- Amida de ácido 3-amino-6- ( (R) -3-amino-pirrolidin-l il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-dimetilamino-piperidin-l il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-4-ciano-piperidin- 1-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Metiléster del ácido 4- ( 3-Amino-2-carbamoil-4-propil- 173 tieno [2, 3-b] piridin-6-il) -piperazin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-aminó-6- [ 4- ( -amino-butanoil) piperazin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílice- Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2-amino-propanoil ) piperazin-1-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (( S ) -2-amino-propanoil ) piperazin-l-il ] -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilice- Amida de ácido 6- ( -acetilamino-piperidin-l-il) -3 amino- -propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (piperidin-4-ilamino) -4 propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-4-metil piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-metilamino-piperidin-l il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4 -amino-piperidin-l-il ) -4 (4-metansulfonil-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il ) -4 metilsulfanil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4 ( (E) -estiril) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4 (4-nitro-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico ; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4 [ (E) -2- (4-cloro-fenil) -vinil] -tieno [2, 3-b] piridin-2- 174 carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4 fenetil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-aminonaetil-piperidin-l il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 fenil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino- 6- ( -amino-piperidin-l-il ) -4 [ (E) -2- (2-cloro-fenil) -vinil] -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 ( 4-fluoro-fenil ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí1ice- Amida de ácido 3-amino-6- ( -amino-piperidin-l-il) -4 ( 4-metoxi-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [1, 4] diazepan-l-il-4-propil tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxí1 ice- Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- (2 , -diamino-butanoil ) piperazin-1-i1] -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] pi idin-2-carboxí1ice- Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( l-piperidin-4-il metanoil) -piperazin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-metil- [ 1 , 4 ] diazepan-1 il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí1ice- Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 (3-nitro-fenil) -tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; 175 Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-[ (E) -2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -tieno [2, 3-b ] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (3-amino-propilamino) -4 -propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 3-carbamoil-piperazin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( 3-metil-ureido) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 6- (4-acetil- [1, 4] diazepan-l-il) -3-amino-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 3-carbamoil-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6- (3-amino-perhidro-azepin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 3-aminometil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6- (2-aminometil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; · Amida de ácido 3-amino-6-piperazin-l-il-4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; y Amida de ácido 3-amino-6- (2-hidroximetil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxí lico . 176 Amida de ácido 3-amino-4-furan-2-il-6-metil tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-4-isopropoxi-tieno [2, 3 b] piridin-2-carboxí lico; Amida de ácido 3-amino-6-metil-4- (4-nitro-fenil) tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-metil-4- ( (E) -estiril) tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino~4- ( 4 -metansulfonil-fenil) -6 metil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxi1ice- Amida de ácido 3-amino- - [ ( E ) -2- ( 4 -fluoro-fenil ) vinil] -6-metil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-4- [ (E) -2- ( 4 -cloro-fenil ) vinil ] -6-metil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-metil-piperazin-l-il) -4 propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-piperazin-l-il-4-propil tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carbox lico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4 propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( (R) -3-amino-pirrolidin-l il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-4-ciano-piperidin 1-il) -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( -metilamino-piperidin-l 177 il ) -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilico ; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-metilsulfanil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-( ( E) -estiril ) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; y Amida de ácido 3-araino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4-(4-nitro-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico .

Claims

178 REIVINDICACIONES 1. Compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-6, -C02-alquilo de C1-5, fenilo, bencilo, -OH y C (0) heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo, (c) R6 (CH2)mO-, (d) R60CH2-, (e) R6 (CH2)mNH-, (f) (CH2) p(CH=CH)m-, (g) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (h) alcoxi de Ci_8, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, (i) alquilo de Ci-8-S(0)n_f opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, (j) -N (R4) (R5) , o (k) -C(0)NHR' , en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es (a) alquilo de Ci_6, opcional, parcial o completamente 179 halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R10, (b) alcoxi de Ci-6/ opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Ri0, (c) alquilamino de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (d) alquiltio de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Ri0, (e) heterociclil-(CH2)m_ en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo, 1,4-diazacicloheptanilo, azepanilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptanilo, oxazepanilo y tiomorfolino y está opcionalmente sustituido con uno o tres R7/ (f) heterociclil-CH20- en donde el heterociclilo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, -morfolinilo y 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci-6, (g) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o tres R3, (h) -N(R4) (R5) , (i) heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo y pirrolilo, o (j) -H; R3 se selecciona de alquilo de Ci_6, alcoxi de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, halógeno, -CN, ~C02H, -C02-alquilo de Ci_6, -S (O) n-alquilo de Ci-6/ -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5) , -NHC(0)NH-alquilo de Ci-6, -C (O) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de 0?-6, -CN o alcoxi de Ci_6; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (O) -alquilo de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y 180 (CH3) 3COC (O) -; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo dé C1-6, -CN, -C02-alquilo de Ci_6, -C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de Ci-6, o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C (O) N (R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , -CH20H, alquilo de Ci-6, -C02bencilo, hidroxialquilo de Ci-6, -C (O) -alquilo de Ci-6N (R4) (R5) , -NHC02alquilo Ci-5, -NHC (O) N (R4) (R5) , -S (O) nalquilo de Ci-6, (CH3) 3COC (0) -, fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C (O) HO (CH2 ) mCH2CH (NH2) C (O) - , HOCH ( R6) CH2NH- R6CH2CH (OH ) CH2NH- , R5OCH2CH (OH) CH2NH- y -C (0) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbaimidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2 , 3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o tolueno-4-sulfonilamino; Rs se selecciona de alquilo de C1-6, - (CH2) 1-4NH2, fenilo o bencilo; R9 se selecciona de oxo, -OH, -NR4R5, -C02H y alcoxi de Ci-6; Rio se selecciona de oxo, -OH, -N(R4) (R5), alcoxi de Ci-6, -C (0) -alquilo de Ci-6, -C (0) N (R4) (R5) , R6 y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, indolilo y pirrolilo; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente 181 aceptables, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; con la condición de que si Ri es fenilo o heteroarilo, alquilo de C!-6, -CF3, -C(0)NR4R5 o heterociclilo, entonces R2 no es alquilo de Cx-g, fenilo, heteroarilo, -CF3 o H. 2. Compuesto de la reivindicación 1, en donde: Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (b) R6(CH2)mO-, (c) R6OCH2-, (d) R6(CH2)mNH-, (e) R6 (CH2) p (CH=CH)m-, (f) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (g) alcoxi de Ci_8, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9; (h) alquiltio de Ci-e, (i) -N(R4) (R5), o (j) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3, R2 es (a) alquilo de Ci_6, opcionalmente sustituido con Rio, (b) alcoxi de Ci_6, opcionalmente sustituido con R10, (c) alquilamino de C1-6, opcionalmente sustituido con Rio, (d) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 1-azepanilo, 1-pirrolidinilo, 1 , -diazacicloheptan- 1-ilo, 1-azepanilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-ilo, oxazepan-4-ilo y 4-tiomorfolino, y que está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, (e) heterociclil-CH20- en donde el grupo heterociclilo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y 1-pirrolidinilo, opcionamlente sustituidos con alquilo de 182 Ci-6, o (f) -N(R4) (R5) ¾ se escoge entre alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi-alquilo de C1-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de d-6, -S (0) nalquilo de Ci_6, -N02 -OH, -CF3, -N(R4) (R5), -NHC (O) NHalquilo de Ci-6, -C (0) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C\-s, -CN o alcoxi de Ci-ß; y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (0) -alquilo de Ci-6, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de Ci_6, -CN, -C02alquilo de Ci-6, -C (0) NR4R5 , -S02NH2 , -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de C1-6, o R¿ es cicloalquilo de j-6, -CH2OH, naftaleno-2-ilo, naftaleno-l-ilo o 2-tienilo; o R6 es cicloalquilo de C3_6, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C(0)N(R4) (R5) , -N (R4) (R5), -CH2N (R4 ) (R5) , -CH20H, alquilo de Ci_6, -C (O) -alquilo de Ci-6N (R4) (R5) , -NHC (0) N (R4) (R5) , -S (O) nalquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C (0) -, HO(CH2)mCH2CH(NH2)C(0)-, - HOCH (R6) CH2NH-, R6CH2CH (OH) CH2NH- , R6OCH2CH (OH) CH2NH- y -C (O) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2, 3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo 183 o tolueno-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de Ci-6, - (CH2) 1-4NH2, fenilo o bencilo; R9 es -OH; Rio se selecciona de -OH, -N(R4) (R5) , alquilo de Ci-6 y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo y piridilo; m es 0 ó 1; n es 0 , 1 ó 2; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos; con la condición de que si Ri es fenilo o heteroarilo, alquilo de Ci-6, _CF3, -C(0)NR4R5 o heterociclilo, entonces R2 no es alquilo de Ci-6, fenilo, heteroarilo, -CF3 o H. 3. Compuesto de la reivindicación 1, en el donde: Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo y piridilo, opcionalmente sustituido con uno a dos R3, (b) R6(CH2)mO-, (c) R60CH2-, (d) R5 (CH2) raNH- , (e) R6(CH2)P (CH=CH)m-, (f) alquilo de Ci-6, (g) alquilo de Cz-6-0H, (h) -CF3, (i) alcoxi de C1-8, (j) -O-alquilo de Ci_6-OH, (k) alquiltio de Ci_8, (1) -N(R4)(R5), o (m) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heterociclilo en donde el heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo, 1-azepanilo, 1-pirrolidinilo, 1 , 4-diazacicloheptan-l-ilo y 1-azepanilo, 2-5-diazabiciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilo, oxazepan-4-ilo y 4-tioformolino y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, R3 se seleccciona de alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C02-alquilo de Ci-6, - 184 S (O) n-alquilo de C^g, -N02, -OH, -CF3, -N(R4) (R5), -NHC (O) NH-alquilo de Ci-6, -C (O) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci-6,-R y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de Ci-6, -C (0) -alquilo de Ci_6, piridilo, bencilo, piperidinilo y feniletilo; R& es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de Ci_6, -CN, C02alquilo de Ci-6, C(0)NR4R5, -S02NH2, -N02, -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de Ci-6 o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH20H, naftaleno-2-ilo, naftaleno-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C (0) N (R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , CH20H, alquilo de d-e, -C(0) alquilo C2-6N (R4) (R5) , -NHC(O) N(R4) (R5) , -S (0) nalquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, H2NCH ( 8) C (0).-, HO (CH2) raCH2CH (NH2 ) C (O) - , HOCH ( R6) CH2NH- , R6CH2CH (OH) CH2NH-, R6OCH2CH (OH) CH2NH- y -C (0) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, rnorfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o tolueno-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de Ci-6, - (CH2) i-4NH2, fenilo o bencilo; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, tautómeros, 185 isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 4. Compuesto de la reivindicación 1, en donde: RL es a) fenilo, opcionalmente sustituido con uno a dos R3, (b) R6CH=CH- (c) alquilo de Ci-6, (d) alquilo de C2-3-OH, (e) -CF3, (f) alcoxi de Cx-e, (g) -O-alquilo de C2-3-OH, (h) alquiltio de C1-6, o (i) -C( 0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es heterociclilo, en donde el heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-azepanilo, 1,4-diazacicloheptan-l-ilo y 1-azepanilo y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R3 se selecciona de -CH3, -OCH3, F, Cl, -C02CH3, -SO2CH3 y -N02 ; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, -CH3 y bencilo; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, alquilo de Ca-6, -CN, C02alquilo de Ci-6, C( 0)NR4R5, -SO2NH2, -NO2,. -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de C^e o R6 es cicloalquilo de C3-6, -CH2OH, naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02a lqui lo de C1-6, -C(0)N(R4) (R5) , -N(R4) (R5), -CH2 (R4) (R5) , CH2OH, alquilo de C1-6, -C(O) alquilo de d-6N (R4 ) (R5) , -NHC (0 ) N (R4) (R5) , -S (O)nalquilo de Ci-6, H2NCH (R8) C (O) -, HO (CH2 ) mCH2CH (NH2) C ( 0 ) - , HOCH(R6)CH2NH-, R6CH2CH (OH) CH2NH-, R6OCH2CH (OH ) CH2NH- y C ( 0 ) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 es 2-hidroxietilaminó, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, 186 metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o tolueno-4-sulfonilamino; R8 se selecciona de alquilo de Ci-6, - (CH2) i-«NH2, fenilo o bencilo; y sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 5. Compuesto de la reivindicación 4, en donde: Ri es (a) -CH2CH2CH3, (b) -OCH2CH3, (c) -SCH3, (d) -C(0)NHR', en donde R' es 3-piridilo o fenilo sustituido en la posición 4 con -OH, -C(0)NH2 o -S02NH2; (e) -CF3 R2 es heterociclilo en donde dicho heterociclo se selecciona de 1-piperidinilo y 1-piperazinilo y está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R4 y 5 independientemente se seleccionan de H, -CH3 y bencilo; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Cl, F, -CH3, -CN, -C02CH3, -C(0)NR4R5, -N02, ¦ -OH, -NH2, -CF3 y -CH3, o R5 es naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R? se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C(0)NH2, -NH2, -CH2NH2, -CH3, -NHC(0)NH2, H2NCH (R8) C (0) - , HOCH ( R6) CH2NH- , R6CH2CH (OH) CH2NH- y R6OCH2CH (OH) CH2NH- , o R7 es 2-hidroxietilamino, metilcarbaimidoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, carbamoilmetilamino o N' -fenilhidrazincarbonilo; R8 es - (CH2) !-4NH2; y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, tautómeros, isómeros 187 individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 6. Compuesto, seleccionado del grupo que consiste de: Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-oxo-piperidin- 1-il ) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( -amino-4-ciano-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (4-metansulfonil-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2 -carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-metilsulfanil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- ( (E) -estiril) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4- ( 4-nitro-fenil ) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 1 , 4 ] diazepan-l-il-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2, 4-diamino-butanoil) -pipera zin- 1- il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4- [ (E) -2- (4-metoxi-fenil ) -vinil] -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (2-aminometil-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( -amino-piperidin-l-il ) -4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-piperazin-l-il-4-trifluorometil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- ( (E) -2-p-tolil-vinil ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- (2 , 3-dihidroxi- 188 propilamino) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4- ( (E) -2 -m-tolil-vinil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-metansulfonilamino-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Metiléster del ácido 4- [3-amino-6- ( 4 -amino-piperidin-l-il ) -2-carbamoil-tieno [2,3-b] piridin-4-il] -benzoico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-piperidin-4-il-4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (2, 5-difluoro-fenil ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4-( ' -fenil-hidrazincarbonil ) -piperazin-l-il] -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de. ácido 3-amino-6- [4- ( (R) -2-hidroxi-2-fenil-etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- { 4- [ 2-hidroxi-2- (4-nitro-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4 -propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-piperidin-l-il ) -4-etoxi-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- ( (S) -2-hidroxi-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2- 189 carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- ( ( S ) -2-hidroxi-propilamino) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( - [ 2-hidroxi-2- (3-hidroxi-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- { 4- [2-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-azepan-l-il) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico ; Amida de ácido 3-amino- 6- ( -amino-3-hidroxi-piperidin-l-il) -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (2, 4-difluoro-fenil ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4- (4-ciano-3-fluoro-fenil) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-piperidin-l-il) -4-isopropoxi-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [ ( lH-indol-3-ilmetil ) -amino] -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -4-trifluorometil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico ; Amida de ácido 3-amino-6- { - [2- (4-amino-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-{ 4- [2-hidroxi-2- ( 4-metoxi-fenil ) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- { 4- [2- ( -cloro-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [ 2 , 3- 190 b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( -hidroxi piperidin-l-il ) -4- ( 4-metansulfonil-fenil ) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; etiléster del ácido 4- {2- [1- (3-amino-2 carbamoil-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin~6-il ) -piperidin-4 -ilamino] -l-hidroxi-etil } -benzoico; Amida de ácido 3-amino- - ( ciano-3-fluoro-fenil) -6- (4-hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-4-etoxi-6- ( hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-4-propil-6- (4-ureido-piperidin-l-il) tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6 ( (S) -3, -dihidroxi-piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi piperidin-l-il) -4-metilsulfanil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l il) -4- ( 3-hidroxi-propil ) -tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- { 4- [2- ( -carbamoil-fenil ) -2-hidroxi etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; 2-Amida-4-piridin-3-ilamida de ácido 3-amino-6-(4 hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [2, 3-b] piridin-2, 4 -dicarboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- ( (S) -3-hidroxi-4 -metansulfonilamino piperidin-l-il ) -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilice-Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-2-naftalen-2-il etilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2, 3-b]piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (N' -metilsulfonil hidrazino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2- - 191 carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- ( 2-hidroxi-2-naftalen-1-il-etilamino) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxilico; Metiléster del ácido 3- { 2- [ 1- ( 3-amino-2-carbamoil-4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-6-il ) -piperidin-4-ilamino] -1-hidroxi-etil } -benzoico; Amida de ácido 3-amino-6- ( 4-amino-4-metil-piperidin-l-il) - -etoxi-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-{ - [2-hidroxi-2- (4-metilcarbamoil-fenil ) -etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- { 4-[2- (4-dimetilcarbamoil-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; Amida de ácido 3-amino-6- {4- [2- (4-bencilcarbamoil-fenil) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [ 2 , 3-b] piridin-2-carboxilice-Amida de ácido 3-amino-6-{ 4- [2- ( 3-carbamoil-fenil ) -2-hidroxi-etilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2-carboxílico; 2-Amida-4- [ (4-hidroxi-fenil) -amida] de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno[2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico; 2-Amida-4- [ (4-carbamoil-fenil) -amida] de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [ 2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico; 2-Amida-4- [ (4-sulfamoil-fenil) -amida] de ácido 3-amino-6- ( 4-hidroxi-piperidin-l-il ) -tieno [2, 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico; 2-Amida-4-piridin-4-ilamida de ácido 3-amino-6-(4-hidroxi-piperidin-l-il) -tieno [2 , 3-b] piridin-2, 4-dicarboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [4- (2-hidroxi-3-fenoxi-propilamino) -piperidin-l-il] -4-propil-tieno [2 , 3-b] piridin-2- 192 carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6- [ 4- (2-hidroxi-3-fenil-propilamino) -piperidin-l-il ] -4-propil-tieno [2, 3-£>] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-{ - [ 2-hidroxi-3- (4-metoxi-fenoxi ) -propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2,3-b] piridin-2-carboxilico; Amida de ácido 3-amino-6-{ 4- [3- (4-carbamoil-fenoxi) -2-hidroxi-propilamino] -piperidin-l-il } -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxílico ; Amida de ácido 3-amino-6- (4-amino-3, 3-dimetil-cyclohexil ) -4-propil-tieno [2, 3-b] piridin-2-carboxilico; y sus sales, ásteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas farmacéuticamente aceptables. 7. Método para tratar estados inflamatorios y autoinmunes, método que comprende administrar a un paciente que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) : en donde: Ri es (a) fenilo o heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo y benzofuranilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos R3, (b) heterociclilo seleccionado de 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo 193 y 4-morfol inilo, opcionalmente sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de alquilo de Ci-6l -C02-alquilo de C1-5, fenilo, bencilo, -OH y C (O) heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo se selecciona de furanilo, tienilo, piridilo y pirrolilo, (c) R6(CH2)mO-, (d) R6OCH2-, (e) R6(CH2)mNH-, (f) R6 ( CH2 ) p (CH=CH ) m- , (g) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (h) alcoxi de Ci-s, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rg, (i) alquilo de Ci-8-S(0)n-, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos R9, (j) -N(R4) (R5) , o (k) -C(0)NHR', en donde R' es R6, piridilo o -CH3; R2 es (a) alquilo de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (b) alcoxi de Ci-6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (c) alquilamino de Ci_6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (d) alquiltio de Ci_6, opcional, parcial o completamente halogenado y opcionalmente sustituido con uno a dos Rio, (e) heterociclil- (CH2) m- en donde el heterociclo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, pirrolidinilo, 1 , -diazacicloheptanilo, azepanilo, 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptanilo, oxazepanilo y tiomorfolino y está opcionalmente sustituido con uno o tres R7, (f) heterociclil-CH20- en donde el heterociclilo se selecciona de 194

1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-morfolinilo y 1-pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo de Ci_6, (g) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o tres R3, (h) -N(R4) (R5), (i) heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo y pirrolilo, o (j) -H; R3 se selecciona de alquilo de Ci-6 alcoxi de Ci-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, halógeno, -CN, -C02H, -C0

2-alquilo de Ci-6, -S (O) n-alquilo de d_ 6 , -NO2 , -OH, -CF3, -N(R4) (R5) , -NHC ( 0 ) NH-alquilo de Ca.6, -C ( 0 ) N (R4) (R5) y fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci-6, -CN o alcoxi de Ci_6; R4 y R5 independientemente se seleccionan de H, alquilo de . Ci-6, -C ( 0 ) -alquilo de Ci-6, - S02~alquilo de Ci-6, fenilo, piridilo, bencilo, piperidinilo, feniletilo y (CH3) 3C0C (O) -; R6 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-6, -CN, -C02-alquilo de Ca-6, -C( 0)NR4R5, -S02NH2, -NO2 , -OH, -NH2, -CF3 y alcoxi de Ci-6, o R6 es cicloalquilo de C

3-6, -CH20H , naftalen-2-ilo, naftalen-l-ilo o 2-tienilo; R7 se selecciona de -OH, -CN, oxo, -C02alquilo de Ci-6, -C02H, -C ( 0)N (R4) (Rs) , -N(R4) (R5), -CH2N (R4) (R5) , -CH20H , alquilo de C1-6, -C02bencilo, hidroxialquilo de Ci_6, -C(O) alquilo de Ci-6N (R4) (R5) , -NHC02alquilo d-6, -NHC (O) N (R4) (R5) , -S ( 0 ) nalquilo de d-6, (CH3)3COC( 0 ) -, fenilo, piridilo, H2NCH (R8) C ( 0 ) - , HO(CH2 ) mCH2CH(NH2)C( 0 ) - , HOCH ( R6) CH2NH- R6CH2CH (OH) CH2NH-, R6OCH2CH(OH)CH2NH- y -C ( 0 ) heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona de piperidinilo, piperazinilo, 195 morfolinilo y pirrolidinilo, o R7 is 2-hidroxietilamino, metilcarbamidoilo, hidroxiimino, hidrazincarbonilo, sulfamoilo, metansulfonilamino, metilsulfonilhidrazino, 2-hidroxipropilamino, 2 , 3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxi-l-metiletilamino, carbamoilmetilamino, N' -fenilhidrazincarbonilo o tolueno-

4-sulfonilamino; Rs se selecciona de alquilo de Ci_6, - (CH2) 1-4NH2, fenilo o bencilo; R9 se selecciona de oxo, -OH, -NR4R5, -C02H y alcoxi de Ci-6; Rio se selecciona de oxo, -OH, -N(R ) (R5), alcoxi de Ci_6, -C (0) -alquilo de Cx-6, -C (O) N (R4) (R5) , R6 y heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, indolilo y pirrolilo; m es 0 ó 1; n es 0, 1 ó 2 ; y p es 0, 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 9. Método para tratar un estado de enfermedad inflamatoria o autoinmune, que comprende el método de administrar a un paciente que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 10. Método de acuerdo con la reivindicación 9, en-donde la enfermedad o estado inflamatorio o autoinmune se selecciona de la lista que consiste en osteoartritis , herida de 196 reperfusión, asma, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Crohn's colitis ulcerativa, psoriasis, enfermedad de injerto frente un huésped, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, síndrome de choque tóxico, diabetes mellitus dependiente de insulina, dolor aqudo y crónico, herida térmica, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (ARDS) , enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD) , herida múltiple de órganos secundaria por trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda y otros trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Grave, miastenia grave, escleroderma y dermatitis atópica. 11. Método de la reivindicación 9, en donde la. enfermedad inflamatoria o autoinmune se selecciona de osteoartritis , artritis reumatoide, enfermedad de Chrohn's, colitis ulcerativa, asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en' adultos (ARDS) y enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (COPD) . 12. Método para tratar aterosclerosis , infarto de miocardio o apoplejía, que comprende el método de administrar a un paciente que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 13. Método para tratar cáncer seleccionado de enfermedades malignas de derivación linfoide, mieloide y 197 epitelial, leucemia, linfomas, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de colon-rectal, cáncer de pulmón y cáncer pancreático, el método que comprende administrar a un paciente que necesita este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 14. Método para preparar un compuesto de la fórmula (I) : donde Ri y í son como se definieron en la reivindicación 4, el método que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XVa) con 2-cloro- o 2-bromo-acetamida en la presencia de una base adecuada, en un disolvente adecuado, para formar el intermediario de la fórmula (XVI (b) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula (XVIb) con un reactivo sulfonante adecuado en la presencia de 198 una base adecuada en un disolvente adecuado para formar el éster de sulfonilo de la fórmula (XVIIb) (c) hacer reaccionar el intermediario de la fórmula (XVIIb) con R2 en la presencia · de una base adecuada tal como trietilamina, seguido de la adición de una segunda base adecuada y una reacción adicional para formar el compuesto deseado de la fórmula (I)