JP2022523742A - 二環式ピリジン組成物およびがんの治療にそれを使用する方法 - Google Patents

Abstract

本明細書には、二環式ピリジン、例えばチエノピリジン、ピロロピリジン、フロピリジン化合物、およびがんを処置する方法が開示されている。方法は本明細書に記載されている組成物のいずれかの治療有効量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、がんは前立腺がん、白血病、乳がん、結腸がん、卵巣がん、膵がん、または黒色腫である。【選択図】 図５Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１９年２月１日に出願された米国仮出願第６２／８００，２３９号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

２種の密接に関連した転写調節キナーゼであるＣＤＫ８およびＣＤＫ１９は急成長する新規な抗がん薬の標的となって来ている(Philip, S. et al., J Med Chem 2018, 61, 5073-5092)。特に、ＣＤＫ８／１９阻害剤は去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）（Ｃｈｅｎ，Ｒｏｎｉｎｓｏｎ，米国特許第９，６３６，３４２号）、急性骨髄性白血病(Pelish et al., Nature. 2015 Oct 8;526(7572):273-276)、結腸がんの肝転移(Liang et al., Cancer Res. 2018 Dec 1;78(23):6594-6606)、抗エストロゲン剤と併用されたときのエストロゲン受容体陽性乳がん(McDermott et al., Oncotarget. 2017 Feb 21;8(8):12558-12575)、およびＨＥＲ２標的薬剤と併用されたときのＨＥＲ２陽性乳がん（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２０１６／０１８５１１号）において有効であることが示された。また、ＣＤＫ８／１９阻害剤は、慣用のＤＮＡ損傷性化学療法剤または放射線で処置された様々な腫瘍型のがん細胞において転移および薬剤耐性を促進する遺伝子の誘導を防止する（Porter, D.C., et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109, 13799-804)。ＣＤＫ８／１９阻害剤のインビボ投与はまた、肺がんモデルにおいて化学療法薬ドキソルビシンの効果も改善し(Porter et al., ibid.)、種々のＤＮＡ損傷剤と併用されたときのＣＤＫ８／１９阻害剤の様々ながんの処置についての有用性を示した。
がんとは別に、ＣＤＫ８／１９阻害剤は炎症関連疾患（米国特許出願公開第２０１４／０３０９２２４号、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．；Johnannessen, L., et al., Nat Chem Biol 2017, 13, 1102-1108）；心血管系疾患（Hall, D., et al., JCI Insight 2017, 2;国際公開第２０１６／１００７８２号、Ｒｏｎｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｂ．）；リボソーム病；造血幹細胞および／または前駆細胞の数の低下を特徴とする状態；ならびに骨同化作用障害（国際公開第２０１７／０７６９６８号、Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．）に有望である。

いくつかのＣＤＫ８／１９阻害剤が報告されている(Philip et al., J Med Chem. 2018 Jun 28;61(12):5073-5092. doi: 10.1021/acs.jmedchem.7b00901)。これらには、本発明者の幾人かにより開発されたＣＤＫ８／１９に対して高度に選択的なある種のキナゾリン系化合物、例えばＳＮＸ２－１－５３（セネキシンＡともいわれる）（Porter, D.C., et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2012, 109, 13799-804；米国特許第８，５９８，３４４号、Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．Ｃ．）およびＳＮＸ２－１－１６５（セネキシンＢともいわれる）（米国特許第９，３２１，７３７号、Ｒｏｎｉｎｓｏｎ，Ｉ．Ｂ．）、ならびに高度にＣＤＫ８／１９－選択的なキノリン系化合物［米国特許出願第６２／７２０，７７４号および同第６２／７２０，７７６号］が含まれる。最近他のＣＤＫ８／１９阻害剤が報告されている(Hatcher, J.M. et al., ACS Med Chem Lett 2018, 9, 540-545; Nakamura, A. et al., Oncotarget 2018, 9, 13474-13487; Han, X., et al., Bioorg Med Chem Lett 2017, 27, 4488-4492)。

チエノピリジンは二環式の芳香環を有する一群の化合物である。種々のチエノピリジンが、例えば、米国特許第６，９６４，９５６号、米国特許出願公開第２００７／０２１９２３４号、国際公開第２０１７／０７６９６８号、Saito, K. et al., Bioorg Med Chem 2013, 21, 1628-42、およびSaito et al., Bioorg Med Chem Lett 2019, 29, 1769-73に開示されている。米国特許第６，９６４，９５６号はいくつかのチエノピリジンがＩＫＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体を阻害することを開示している。Ｓａｉｔｏおよび米国特許出願公開第２００７／０２１９２３号は潜在的な骨同化作用活性を有するいくつかのチエノピリジンを開示した。化合物１５ｗは細胞ベースアッセイにおいて最も高い骨同化作用活性を有することが示された(Saito, 2013)。キノームプロファイリングも１５ｗ（またはＤＢＡ－７）および１５ｋ（またはＤＢＡ－６）がＣＤＫ８およびＣＤＫ１９の選択的な阻害剤であることを示した（国際公開第２０１７／０７６９６８号）。１５ｗはインビトロで高い骨同化作用活性を示すにも拘らず、１５ｗは低いＣ_maxという乏しい薬物動態（ＰＫ）を有していた(Saito, 2013)。

いずれのＣＤＫ８／１９阻害剤も、化合物がＣＤＫ８／１９を阻害する能力のみでなく、治療に有益である可能性があるかまたは有害作用を引き起こし得るオフターゲット活性、ならびに化合物の薬物動態（ＰＫ）によっても決定される臨床効果がまだ立証されていない。

本明細書には、がんの処置に使用するための二環式ピリジン化合物が開示される。二環式ピリジン化合物は式１の化合物を含む。

(式1)
Ｑは硫黄、－ＮＨ－、または酸素から選択され得る。Ｘは－（ＣＨ₂）_n－から選択され得、ｎは０、１、または２から選択される。Ｒ⁴は水素、または飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルであり得る。Ｒ³は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミド；または置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され得る。Ｒ²は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミド；または置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され得る。Ｒ¹は水素、シアノ、重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は重水素化ヒドロキシル、重水素化カルボキシ、置換もしくは非置換の重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｑの少なくとも１つが硫黄でないとき、ｎは０でなく、Ｒ⁴は水素でなく、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂でなく、Ｒ²は－ＮＨ₂でなく、Ｒ¹はシアノ、重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される。特定の実施形態において、化合物は式

を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ¹は

である。Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され得、ｍは０、１、または２から選択され得る。Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、重水素、重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択され得る。Ｒ⁷およびＲ⁸は水素であり得、Ｒ⁷およびＲ⁸は重水素であり得、またはＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソであり得る。特定の実施形態において、Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は少なくとも１個の重水素を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ¹は

である。Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され得、ｍは０、１、または２から選択され得る。Ｒ⁹は水素、重水素、または重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから選択され得る。Ｒ⁷およびＲ⁸は水素であり得、Ｒ⁷およびＲ⁸は重水素であり得、またはＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ₄Ｎ₂複素環は重水素化されている。

本発明の別の態様は、がんを有する対象の処置方法である。方法は本明細書に記載されている化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含み得る。いくつかの実施形態において、がんは前立腺がん、白血病、乳がん、結腸がん、卵巣がん、膵がん、または黒色腫である。特定の実施形態において、がんは去勢抵抗性前立腺がんまたはアンドロゲン遮断療法に抵抗性の前立腺がんのような前立腺がんである。他の実施形態において、がんは急性骨髄性白血病のような白血病である。さらに他の実施形態において、がんは転移性乳がんまたはトリプルネガティブ乳がんのような乳がんである。

本発明の非限定的な実施形態が添付の図を参照して例によって記載される。これらの図は概略であり、一定の縮尺で描くことを意図していない。図で、示されている各々の同じまたはほとんど同じ要素は通例単一の数字で示されている。明確にするために、当業者が本発明を理解するのに説明が必要ない場合には、すべての要素がすべての図に示されているわけではなく、本発明の各々の実施形態のあらゆる要素が示されているわけでもない。

親およびＣＤＫ８／１９ダブルノックアウトレポーター細胞でのＮＦκＢレポーターアッセイにおける様々な濃度の１５ｕ（図１Ａ）および１５ｗ（図１Ｂ）の効果を示す図である。 親２９３由来レポーター細胞株でのＮＦκＢレポーターアッセイにおいて測定された様々なチエノピリジンに対するＩＣ５０値を、マウス骨髄間質細胞株ＳＴ２でのアルカリホスファターゼ（ＡＬＰａｓｅ）に対する同じ化合物の効果に基づいてＳａｉｔｏ（２０１３）により測定された細胞に基づく活性値と比較する図である。 雌ＦＶＢマウスにおいて０．５ｍｇ／ｋｇの各化合物がマウス静脈内（ｉ．ｖ．）に投与された１５ｋ（図２Ａ）、１５ｖ（図２Ｂ）、１５ｕ（図２Ｃ）、およびセネキシンＢ（図２Ｄ）に対するＰＫプロファイルおよび計算されたパラメーターを示す図である。 １ｍｇ／ｋｇの各化合物がマウスに経口で投与された１５ｋ（図３Ａ）、１５ｖ（図３Ｂ）、１５ｕ（図３Ｃ）、１５ｗ（図３Ｄ）、およびセネキシンＢ（図３Ｅ）に対するＰＫ曲線および計算されたパラメーターを示す図である。 ３０ｍｇ／ｋｇの各化合物が雌ＣＤ１マウスに投与された１５ｕ（図４Ａ）および１５ｗ（図４Ｂ）の混合物に対するＰＫ曲線および計算されたパラメーターを示す図である。 ３０ｍｇ／ｋｇの各化合物が雌ＣＤ－１マウスに投与された重水素化された１５ｕ＿Ｄ６および重水素化されてない１５ｕのＰＫプロファイルを示す図である。 １６または１８ｍｇ／ｋｇの各化合物が雌ＣＤ－１マウスに投与された重水素化された１５ｗ＿Ｄ２および１５ｗ＿Ｄ６ならびに重水素化されてない１５ｗのＰＫプロファイルを示す図である。 ＣＲＰＣ細胞株Ｃ４－２の細胞培養上清でのＰＳＡ発現に対する様々な濃度のチエノピリジン誘導体１５ｕ（図６Ａ）および１５ｗ（図６Ｂ）ならびにセネキシンＢ（図６Ｃ）の効果を示す図である。 ３０ｍｇ／ｋｇ ｑ．ｄ．の各化合物での処置の４日後Ｃ４－２異種移植片を有する雄ＮＳＧマウスにおけるＰＳＡ血清タンパク質折り畳み変化（図６Ｄ）および腫瘍試料ＰＳＡ ｍＲＮＡ発現（図６Ｅおよび図６Ｆ）に対する１５ｕおよび１５ｗの混合物の効果を示す図である。 ＣＲＰＣ細胞株２２ｒｖ１の異種移植片腫瘍増殖に対する１５ｕの効果を示す図である（Ｐ－値スタイル：（^*）０．０５～０．０１；（^**）０．０１～０．００１；（^***）＜０．００１）。 同一の研究の終了時の腫瘍の質量を示す図である。 同一の研究における対照および１５ｕで処置したマウスの体重変化を示す図である。 ＣＤＫ８ ｓｈＲＮＡを発現するネズミ４Ｔ１ ＴＮＢＣ細胞およびその誘導体におけるＣＤＫ８タンパク質発現の免疫ブロット分析を示す図である。 親およびＣＤＫ８ノックダウン４Ｔ１細胞により形成された原発性腫瘍の質量を示す図である。 親およびＣＤＫ８ノックダウン４Ｔ１細胞により形成された原発性腫瘍の切除後のマウスの生存率を示す図である。 続いてビヒクルまたは１５ｕ（２５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）で処置されたマウス群において親４Ｔ１細胞により形成された原発性腫瘍体積を示す図である。 原発性腫瘍の切除後にビヒクルまたは１５ｕ（２５ｍｇ／ｋｇ、ｂｉｄ）で処置されたマウスの生存率を示す図である。 続いてビヒクルまたはセネキシンＢ（５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ＋３５０ｐｐｍのＳｎｘＢを加えた食物）で処置されたマウス群において親４Ｔ１細胞により形成された原発性腫瘍の質量を示す図である。 原発性腫瘍の切除後にビヒクルまたはセネキシンＢ（５０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ＋３５０ｐｐｍのＳｎｘＢを加えた食物）で処置されたマウスの生存率を示す図である。 セネキシンＢ（ＳｎｘＢ）または１５ｕのいずれかとエンザルタミド（Ｅｎｚａ）との組合せの、アンドロゲンを含有する培地でのＭＹＣ－ＣＡＰ－ＣＲ細胞の増殖に対する効果を試験する図である。上のパネルは細胞増殖に対する効果をＥｎｚａ濃度の関数として示す。中央のパネルは細胞増殖に対する効果をＳｎｘＢの濃度の関数として示す。下のパネルは細胞増殖に対する効果を１５ｕ濃度の関数として示す。 ＤＭＳＯ、１μＭセネキシンＢ（ＳｎｘＢ）、１μＭの１５ｕ、５μＭエンザルタミド（Ｅｎｚａ）、１μＭセネキシンＢと５μＭエンザルタミド（Ｅｎｚａ）との組合せ、および１μＭの１５ｕと５μＭエンザルタミド（Ｅｎｚａ）との組合せによる処置の効果を比較するクローン形成法の結果を示す図である。 完全なままの（去勢されてない）ＦＶＢ雄マウスにおいてビヒクル（ｖｅｈ）、１５ｕ、エンザルタミド（Ｅｎｚａ）、または１５ｕとエンザルタミドとの組合せ（Ｃｏｍｂ）による処置中皮下で増殖するＭＹＣ－ＣａＰ－ＣＲ腫瘍の体積（図９Ｃ）および質量（図９Ｄ）を比較する図である。 生物発光画像法により検出されるようなルシフェラーゼを発現するＭＶ４－１１細胞の増殖に対する種々の濃度の１５ｕおよびセネキシンＢの効果を示す図である。 経管栄養によるビヒクルでの、１日２回経管栄養によるビヒクルに懸濁した３０ｍｇ／ｋｇの１５ｕでの、および１５ｕを含有する薬を加えた食物１ｇ／ｋｇでの処置の後２×１０⁶のルシフェラーゼを発現するＭＶ４－１１細胞を注射したマウスにおける腫瘍増殖を比較する図である。図１０Ｂは、処置マウスのインビボ生物発光像を示す。図１０Ｃは、光子／秒（ｐ／ｓ）で表した全フラックスとしての生物発光シグナルの折れ線グラフを示す。図１０Ｄは、処置マウスの生存曲線を示す。 ＭＤＡ－ＭＢ－４６８トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）異種移植片のインビボ増殖に対する１５ｕの効果を示す図である。図１１Ａは、対照および１５ｕ処置マウスにおける腫瘍体積の動態を示すグラフである。^***：ｐ＜０．０２。図１１Ｂは、処置後の最終腫瘍質量を示す棒グラフである。図１１Ｃは、マウス体重の動態を示すグラフである。 ＣＤ－１マウスにおける１５ｕの最大耐量（ＭＴＤ）を示す図である。図１２Ａは、経管栄養により１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）様々な用量で２週間溶液製剤の１５ｕで処置した雄および雌ＣＤ－１マウスの体重の動態を示す。図１２Ｂは、様々な用量強度の薬を加えた食事により４～５週間１５ｕで処置した雄および雌ＣＤ－１マウスにおける体重の動態を示す。 １５ｕ、１５ｗ、１５ｗ＿ＡＰＰ、１５ｗ＿ＰＰ、１５ｗ＿ＣＮの結合モードをＣＤＫ８と重ねて示す図である。 ＬＣＭＳを介した１５ｕ＿Ｄ６の合成を裏付ける図である。図１４Ａは、１５ｕ＿Ｄ６のＵＶクロマトグラフを示す。図１４Ｂは、１５ｕ＿Ｄ６のＥＳ＋ＴＩＣクロマトグラフを示す。図１４Ｃは、化合物の合成のさらなる確認としての１５ｕ＿Ｄ６の親イオンを示す。

本明細書には、二環式ピリジン、例えばチエノピリジン、ピロロピリジン、フロピリジン化合物、およびがんを処置する方法が開示されている。本組成物はキナーゼＣＤＫ８およびＣＤＫ１９を、また場合によってはＲＩＯＫ２、ＣＳＮＫ１Ａ１、およびＣＳＮＫ１Ｅも選択的に阻害し得る。これらのキナーゼの各々の阻害はがんのような状態の処置に有益である。

以下に記載される実施例は、これらの化合物が薬物動態に基づいた医薬組成物の調製およびがんを患う対象の処置に適していることを立証する。本明細書に開示されている化合物の静脈内および経口投与の結果、高いＡＵＣおよび非常に遅いクリアランスが得られ、そのためこれらの化合物は医薬組成物の調製およびがんの処置に使用するのに適切となる。１５ｕ、重水素化された化合物１５ｕ＿Ｄ６および１５ｗ＿Ｄ６、ならびに化合物６３０４は驚く程良好なＰＫを示す。遅い時点（８時間）での１５ｕの平均の血清濃度はＣ_maxの６４．４％であった（実施例３）ので、１５ｕは高いＡＵＣおよび非常に遅いクリアランスを有する。重水素化された類似体１５ｕ＿Ｄ６もまた、１５ｕに匹敵するかまたはそれより良好である高いＡＵＣを有していた（実施例４および１２）。１５ｗ＿Ｄ６はその重水素化されてない対応物１５ｗより大きな阻害力を有するだけでなく、優れたＡＵＣも有していた（実施例４および１２）。本明細書に開示されている化合物もまた、キナーゼＣＤＫ８およびＣＤＫ１９を特異的に阻害する。例えば、化合物１５ｕおよび１５ｕ＿Ｄ６はこれらのキナーゼ標的に対して高い特異性を示した（実施例３）。
本明細書に開示されている化合物は種々のがんを処置またはその進行を阻害する能力を示す。例えば、本明細書に開示されている化合物は前立腺がん、乳がん、および白血病に対してインビボで有効性を示した（実施例５および９）。
本明細書に開示されている化合物は有利なＰＫ、いくつかの異なるがんに対するインビボ活性を、有利なキノームプロファイルと共に保有しているので、これらの化合物はＣＤＫ８／１９活性と結合したがんの処置のための効果的なＣＤＫ８／１９阻害剤である。

二環式ピリジン化合物
本明細書には、チエノピリジン、ピロロピリジン、およびフロピリジン化合物のような二環式ピリジン化合物が開示されている。化合物は式１

の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は式

の化合物である。

Ｑはチエノピリジンを生じる硫黄、ピロロピリジンを生じる－ＮＨ－、またはフロピリジンを生じる酸素から選択され得る。いくつかの実施形態において、Ｑは硫黄である。

Ｘは－（ＣＨ₂）_n－を含み、ｎは０、１、または２から選択される。適切にはＸは７員環とＲ¹で置換されたアリールとの間のメチレン（すなわち、ｎ＝１）、エチレン（すなわち、ｎ＝２）、または共有結合（すなわち、ｎ＝０）である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。

Ｒ⁴は水素、または飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルである。適切には、Ｒ⁴は水素またはメチルであり得る。
Ｒ³は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミドまたは置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され得る。適切にはＲ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂のような置換または非置換アミドから選択され得る。
Ｒ²は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミド、または置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され得る。適切には、Ｒ²は－ＮＨ₂のような置換または非置換アミノから選択され得る。
Ｒ¹は水素、シアノ、重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択され得る。
例示的な化合物には、制限なく、表６に開示される化合物がある。

いくつかの実施形態において、Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は重水素化ヒドロキシル、重水素化カルボキシ、置換もしくは非置換の重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｑの少なくとも１つが硫黄でないとき、ｎは０でなく、Ｒ⁴は水素でなく、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂でなく、Ｒ²は－ＮＨ₂でなく、Ｒ¹はシアノ、重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ¹は

である。Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され得、ｍは０、１、または２から選択され得る。Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、重水素、重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択され得る。Ｒ⁷およびＲ⁸は水素であり得、Ｒ⁷およびＲ⁸は重水素であり得、またはＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソであり得る。特定の実施形態において、Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は少なくとも１個の重水素を含む。

いくつかの実施形態において、Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍは０である。
いくつかの実施形態において、Ｗは－（ＣＨ₂）_m－から選択され、ｍは１である。他の実施形態において、Ｗは－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々メチルである。他の実施形態において、各々メチル－ｄ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は水素であり、他方はメチルである。他の実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方は重水素であり、他方はメチル－ｄ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁵またはＲ⁶の少なくとも１つは重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルである。例示的な置換には、制限なく、ヒドロキシル置換、アミノ置換、またはカルバメート置換がある。

例示的なＲ¹には、制限なく、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）アセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド－２，２－ｄ２、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ホルムアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルホルムアミド、またはｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－メチルホルムアミド）プロピル）カルバメートがある。
いくつかの実施形態において、Ｒ¹は

である。Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され得、ｍは０、１、または２から選択され得る。Ｒ⁹は水素、重水素、または重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから選択され得る。Ｒ⁷およびＲ⁸は水素であり得、Ｒ⁷およびＲ⁸は重水素であり得、またはＲ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソであり得る。いくつかの実施形態において、Ｃ₄Ｎ₂複素環は重水素化されている。

いくつかの実施形態において、Ｗは－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍは０である。
いくつかの実施形態において、Ｗは－（ＣＨ₂）_m－から選択され、ｍは１である。他の実施形態において、Ｗは－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁷およびＲ⁸は一緒になってオキソである。他の実施形態において、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ⁹は水素、メチル、またはＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）である。
例示的なＲ¹には、制限なく、（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレン、４－メチルピペラジン－１－カルバルデヒド、ピペラジン－１－カルバルデヒド、またはｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートがある。
後記実施例で示されるように、二環式ピリジン化合物のいくつかは驚くべき程に良好なＰＫを有する。例えば、チエノピリジン１５ｕ、１５ｕ＿Ｄ６、１５ｗ＿Ｄ６、および６０４は医薬組成物の調製およびがんの処置での使用に適したＰＫ特性を示す。実施例に示されるように、これらの化合物の静脈内および経口投与の結果、インビボマウスモデルにおいて高いＣ₀およびＣ_max濃度、遅い排出、ならびに大きいＡＵＣが得られる。

定義
本明細書で使用されるとき、アスタリスク「^*」またはプラス符号「⁺」は任意のラジカル基または置換基に対する結合の点を示すために使用され得る。
本発明で予期される用語「アルキル」には、そのあらゆる異性体形態の直鎖または分岐アルキル基、例えば本明細書でそれぞれＣ₁－Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₁－Ｃ₁₀－アルキル、およびＣ₁－Ｃ₆－アルキルといわれる１～１２、１～１０、または１～６個の炭素原子の線状または分岐した基が含まれる。

用語「アルキレン」はアルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基は－ＣＨ₂ＣＨ₂－である。
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。例えば、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＨＦ₂、－ＣＦ₃、－ＣＨ₂ＣＦ₃、－ＣＦ₂ＣＦ₃、など。

本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き替えられている「アルキル」基を指す。適切には、ヘテロアルキル基は「アルコキシル」基、「アミノ」基、または「スルファニル」であり得る。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する不飽和の線状または分岐した炭化水素、例えば本明細書でそれぞれＣ₂－Ｃ₁₂－アルケニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀－アルケニル、およびＣ₂－Ｃ₆－アルケニルといわれる２～１２、２～１０、または２～６個の炭素原子の線状または分岐した基を指す。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する不飽和の線状または分岐した炭化水素、例えば本明細書でそれぞれＣ₂－Ｃ₁₂－アルキニル、Ｃ₂－Ｃ₁₀－アルキニル、およびＣ₂－Ｃ₆－アルキニルといわれる２～１２、２～１０、または２－６個の炭素原子の線状または分岐した基を指す。

用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンから誘導される、例えば本明細書で「Ｃ_4-8－シクロアルキル」といわれる、３～１２、３～８、４～８、または４～６個の炭素の、一価の飽和した環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指す。他に断らない限り、シクロアルキル基は１つまたは複数の環位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルにより置換されていてもよい。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない、すなわち非置換である。
用語「シクロアルキレン」はシクロアルキル基のジラジカルを指す。

用語「部分的に不飽和のカルボシクリル」は、環原子間に少なくとも１個の二重結合を含有する一価の環式炭化水素を指し、カルボシクリルの少なくとも１個の環は芳香族でない。部分的に不飽和のカルボシクリルは環炭素原子の数により特徴付けることができる。例えば、部分的に不飽和のカルボシクリルは５～１４、５～１２、５～８、または５～６個の環炭素原子を含有し得、したがってそれぞれ５～１４、５～１２、５～８、または５～６員の部分的に不飽和のカルボシクリルということができる。部分的に不飽和のカルボシクリルは単環式の炭素環、二環式の炭素環、三環式の炭素環、架橋炭素環、スピロ環式炭素環、または他の炭素環式環系の形態であり得る。例示的な部分的に不飽和のカルボシクリル基には、部分的に不飽和のシクロアルケニル基および二環式のカルボシクリル基がある。他に断らない限り、部分的に不飽和のカルボシクリル基は１つまたは複数の環位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルまたはチオカルボニルにより置換されていてもよい。ある種の実施形態において、部分的に不飽和のカルボシクリルは置換されてない、すなわち非置換である。

用語「アリール」は当技術分野で認められており、炭素環式の芳香族基を指す。代表的なアリール基にはフェニル、ナフチル、アントラセニル、などがある。用語「アリール」には、２個以上の炭素が２個の隣接する環（これらの環は「縮合環」である）に共通の２個以上の炭素環式環を有する多環式環系が含まれ、環のうちの少なくとも１個は芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および／またはアリールであり得る。他に断らない限り、芳香環は１つまたは複数の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＣＯ₂アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）、スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール部分、－ＣＦ₃、－ＣＮ、などにより置換されていてもよい。ある種の実施形態において、芳香環は１つまたは複数の環位置でハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはアルコキシルにより置換されている。ある種の他の実施形態において、芳香環は置換されてない、すなわち非置換である。ある種の実施形態において、アリール基は６～１０員の環構造である。

用語「ヘテロシクリル」および「複素環式基」は当技術分野で認められており、飽和、部分的に不飽和、または芳香族の３～１０員の環構造、或いは３～７員の環で、その環構造が１～４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を含む基を指す。ヘテロシクリル基の環原子の数はＣｘ－Ｃｘ術後法を用いて規定することができ、ここでｘは環原子の数を特定する整数である。例えば、Ｃ₃－Ｃ₇ヘテロシクリル基は１～４個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄を含有する飽和または部分的に不飽和の３～７員の環構造を指す。符号「Ｃ₃－Ｃ₇」はその複素環式環が環原子位置を占めるあらゆるヘテロ原子を含めて合計で３～７個の環原子を含有することを示す。
用語「アミン」および「アミノ」は当技術分野で認められており、非置換および置換アミンの両方を指し、置換基には、例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、およびアリールが含まれ得る。適切には、アミノは非置換（ｕｎｓｕｂｔｉｔｕｅｄ）（すなわち、－ＮＨ₂）または式－ＮＨＲもしくは－ＮＲＲ’の置換アミノであり得、式中のＲおよびＲ’はＣ₁－Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁－Ｃ₆アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立に選択される。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は当技術分野で認められており、酸素基が結合している上記定義のアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがある。

「エーテル」は酸素により共有結合している２個の炭化水素である。したがって、アルキルのそのアルキルをエーテルにする置換基はアルコキシルであるかまたはそれに似ており、例えば－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、－Ｏ－アルキニル、などの１つで表すことができる。
「エポキシド」は、通例２個の炭素原子を含む３原子の環を有し、その形状が二等辺三角形に近い環状エーテルである。エポキシドは二重結合（ｄｏｕｂｌｅ ｂｏｕｎｄ）の酸化により生成することができ、その二重結合の炭素原子が酸素原子と共にエポキシドを形成する。

本明細書で使用される用語「カルボニル」は基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される用語「カルボキシアミド」は基－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は同一でも異なってもよい。ＲおよびＲ’は独立にアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。適切には、カルボキシアミドは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を含み得、ここでＲおよびＲ’はＣ₁－Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁－Ｃ₆アルキル、例えばメチルまたはエチルから独立に選択される。

本明細書で使用される用語「カルボキシ」は基－ＣＯＯＨまたはその対応する塩、例えば－ＣＯＯＮａ、などを指す。
本明細書で使用される用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は－Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）－、－Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ³－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ³、または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂の形態の基をいい、ここでＲ¹、Ｒ²およびＲ³は各々独立にアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。適切には、アミドは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ³を含み得、ここでＲ²およびＲ³は水素またはＣ₁－Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択される。適切にはＲ²およびＲ³は水素、メチル、またはエチルから独立に選択され得る。
本明細書で使用される用語「スルホンアミド（ｓｕｌｏｎａｍｉｄｏ）」は－Ｒ¹Ｃ（Ｓ）₂Ｎ（Ｒ²）－、－Ｒ¹Ｃ（Ｓ）₂Ｎ（Ｒ²）Ｒ³－、－Ｃ（Ｓ）₂ＮＲ²Ｒ³、または－Ｃ（Ｓ）₂ＮＨ₂の形態の基をいい、ここでＲ¹、Ｒ²およびＲ³は各々独立にアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、またはニトロである。適切には、スルホンアミドは－Ｃ（Ｓ）₂ＮＲ²Ｒ³を含み得、ここでＲ²およびＲ³は水素またはＣ₁－Ｃ₁₂アルキルまたはＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択される。適切にはＲ²およびＲ³は水素、メチル、またはエチルから独立に選択され得る。

本開示の化合物は１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含有し得、したがって、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する。本明細書で使用されるとき用語「立体異性体」はあらゆる幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心の炭素原子の周りの置換基の配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」により示され得る。本発明はこれらの化合物の種々の立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体はエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は術後法で「（±）」と示され得るが、当業者には認識されるように構造が暗にキラル中心を示し得る。化学構造、例えば、一般的な化学構造の図式表現は他に示されない限り規定された化合物のあらゆる立体異性形態を包含すると理解される。実質的に精製された立体異性体、エピマー、もしくはエナンチオマー、またはそれらの類似体もしくは誘導体を含む組成物（例えば、少なくとも約９０％、９５％、または９９％純粋な立体異性体、エピマー、またはエナンチオマーを含む組成物）が本発明で予期される。

医薬組成物
本明細書に開示されている方法で利用される化合物は、（ａ）治療有効量の１種または複数の本明細書に開示されている化合物、および（ｂ）１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として製剤化し得る。医薬組成物は約０．１～２０００ｍｇ（好ましくは約０．５～５００ｍｇ、より好ましくは約１～１００ｍｇ）の範囲の化合物を含み得る。医薬組成物は約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは約０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重）の１日用量で化合物を提供するように投与され得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物が患者に投与された後（例えば、投与後約１、２、３、４、５、または６時間後）、作用部位での化合物の濃度は約１ｎＭ～１００μＭである。

本明細書に開示されている方法で利用される化合物は固体投薬形態の医薬組成物として製剤化し得るが、いかなる薬学的に許容される剤形も利用することができる。例示的な固体剤形には、限定されることはないが、錠剤、カプセル、サシェ、トローチ剤、粉末、丸薬、または顆粒があり、固体投薬形態は、例えば、速溶性投薬形態、制御放出投薬形態、凍結乾燥投薬形態、遅延放出投薬形態、持続放出投薬形態、パルス放出投薬形態、混合即時放出および制御放出投薬形態、またはこれらの組合せであり得る。

本明細書に開示されている方法で利用される化合物は担体を含む医薬組成物として製剤化し得る。例えば、担体はタンパク質、炭水化物、糖類、タルク、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸カルシウム、およびデンプン－ゼラチンペーストからなる群から選択され得る。

本明細書に開示されている方法で利用される化合物は、１種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香味剤、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、および発泡剤を含む医薬組成物として製剤化し得る。充填剤としてはラクトース一水和物、無水ラクトース、および種々のデンプンが挙げられる。結合剤の例は種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、微晶質セルロース、ならびにケイ化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））である。圧縮される粉末の流動性に作用する作用物質を含む適切な滑剤としてはコロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが挙げられる。甘味料の例としてはあらゆる天然または人工の甘味料、例えばスクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、およびアセサルフェームが挙げられ得る。香味剤の例はＭａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガム風味、および果実フレーバー、などである。保存料の例としてはソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール、例えばエチルもしくはベンジルアルコール、フェノール性化合物、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが挙げられ得る。適切な希釈剤としては薬学的に許容される不活性充填材、例えば微晶質セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカライド、および以上のものの任意の混合物が挙げられ得る。希釈剤の例には微晶質セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１、第二リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、およびグルコースがある。

適切な崩壊剤には軽く架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物がある。
発泡剤の例は発泡性カップル、例えば有機酸および炭酸塩または重炭酸塩である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸および無水物および酸塩がある。適切な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸Ｌ－リジン、および炭酸アルギニンがある。或いは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在してもよい。

本明細書に開示されている方法で利用される化合物は任意の適切な経路による送達のための医薬組成物として製剤化し得る。例えば、医薬組成物は経口、静脈内、筋肉内、皮下、局所、および肺の経路を介して投与し得る。経口投与用の医薬組成物の例にはカプセル、シロップ、濃縮物、粉末および顆粒がある。
本明細書に開示されている方法で利用される化合物は当技術分野で周知の慣用の手順に従って活性成分を標準的な薬剤担体または希釈剤と組み合わせることにより調製される慣用の剤形として投与し得る。これらの手順は所望の製剤に適当な成分を混合し、造粒および圧縮し、または溶解することを含み得る。

化合物を含む医薬組成物は任意の適当な経路、例えば経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適応させ得る。かかる製剤は調剤の当技術分野で公知のいずれかの方法により、例えば活性成分を担体または賦形剤と合わせることにより製造できる。
経口投与に適応させた医薬組成物はカプセルもしくは錠剤、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食べられる泡もしくはホイップ、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションのような別々の単位として提示され得る。

経皮投与用に適応させた医薬組成物は長時間にわたって受容者の表皮と密に接触して留まるように意図された別々のパッチとして提示され得る。例えば、活性成分はパッチからイオントフォレシスによって送達され得る。
局所投与用に適応させた医薬組成物は軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、含侵包帯、噴霧液、エアロゾルまたは油として製剤化され得、適当な慣用の添加剤、例えば保存料、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有し得る。

目または他の外側の組織、例えば口および皮膚への適用の場合、医薬組成物は好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に配合されるとき、化合物はパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用され得る。或いは、化合物は水中油型油クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリームに配合され得る。目への局所投与用に適応させた医薬組成物には、活性成分が適切な担体、殊に水性溶媒中に溶解または懸濁している点眼剤がある。
口中への局所投与用に適応させた医薬組成物にはトローチ剤、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）およびマウスウォッシュがある。
直腸投与用に適応させた医薬組成物は座薬または浣腸剤として提示され得る。
担体が固体である鼻投与用に適応させた医薬組成物には嗅ぎ薬が服用されるように（すなわち、鼻の近くに保たれた粉末の容器から鼻腔を通した迅速な吸入により）投与されるある粒度（例えば、２０～５００μｍの範囲）を有する粗い粉末が含まれる。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与される担体が液体である適切な製剤には活性成分の水性または油性溶液がある。

吸入による投与用に適応させた医薬組成物には、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生成し得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。
膣投与用に適応させた医薬組成物はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡または噴霧製剤として提示され得る。
非経口投与用に適応させた医薬組成物は、製剤を意図する受容者の血液と等張にする酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有し得る水性および非水性の無菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁液を含む。製剤は単位用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルに入れて提示され得、使用直前に無菌の液体担体、例えば注射用の水の添加を必要とするのみであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即時注射溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。

経口投与用の錠剤およびカプセルは単位用量の提示形体であり得、慣用の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填材、例えばラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。錠剤は通常の薬務で周知の方法に従ってコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示され得る。かかる液体製剤は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸メチルもしくはプロピル、および、所望であれば、慣用の香味もしくは着色剤を含有し得る。

本明細書に開示されている組成物および方法に使用される化合物は医薬組成物として投与され得、したがって、化合物を組み込んだ医薬組成物は本明細書に開示されている組成物の実施形態であると考えられる。かかる組成物は薬学的に許容されるあらゆる物理的形態をとり得；実例を挙げると、経口で投与される医薬組成物であり得る。かかる医薬組成物は開示されている化合物の有効量を含有し、この有効量は投与される化合物の１日用量に関連する。各々の投薬単位は所与の化合物の１日用量を含有し得、または各々の投薬単位は１日用量の一部、例えばその用量の半分もしくは３分の１を含有し得る。各投薬単位に含有される各々の化合物の量は、部分的に、治療のために選ばれる特定の化合物の正体および他の要因、例えば投与される症状に依存し得る。本明細書に開示されている医薬組成物は周知の手法を使用することにより、患者に投与後活性成分の速放、徐放、または遅延放出を提供するように製剤化し得る。

本明細書に開示されている方法に従って使用される化合物は単一の化合物または化合物の組合せとして投与し得る。例えば、がん活性を処置する化合物は単一の化合物として、またはがんを処置するもしくは異なる薬理活性を有する別の化合物と組み合わせて投与し得る。
上に示したように、化合物の薬学的に許容される塩が考えられ、これも開示されている方法で利用し得る。本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は生体に対して実質的に非毒性の化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩には、本明細書に開示されている化合物と薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基との反応により調製される塩がある。かかる塩は酸付加および塩基付加塩として知られている。熟練した読者には分かるように、本明細書に開示されている化合物のほとんどまたはすべてが塩を形成することができ、薬剤の塩は多くの場合遊離の酸または塩基より容易に結晶化され精製されるので一般的に使用される。

酸付加塩を形成するのに一般的に使用される酸としては無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、など、および有機酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、などが挙げられ得る。適切な薬学的に許容される塩の例としては硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩（ｍａｌｅａｔ－）、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－ｌ，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、アルファ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩、などが挙げられ得る。
塩基付加塩には無機塩基、例えばアンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、などに由来するものがある。かかる塩を調製する際に有用な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、などがある。

本明細書に開示されている化合物の任意の塩の一部を形成する個々の対イオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り、またその対イオンが塩全体の望まれない品質に寄与しない限り、その化合物の活性に対して決定的ではない可能性がある。望まれない品質としては望ましくない溶解性または毒性が挙げられ得る。
化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミドも本明細書に開示されている組成物および方法に使用することができる。適切なエステルの例にはアルキル、アリール、およびアラルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ドデシルエステル、ベンジルエステル、などがある。適切なアミドの例には非置換アミド、一置換アミド、および二置換アミド、例えばメチルアミド、ジメチルアミド、メチルエチルアミド、などがある。
さらに、本明細書に開示されている方法は化合物またはその塩、エステル、および／またはアミドの溶媒和物形態を用いて実施してもよい。溶媒和物形態としてはエタノール溶媒和物、水和物、などが挙げられ得る。

処置方法
記載されている組成物は対象を処置するのに有用である。本明細書で使用されるとき、用語「処置する」または「処置すること」は各々、一時的または永久的に症状を緩和し、結果として起こる症状の原因を排除し、および／またはその名前の疾患もしくは障害の結果として起こる症状の出現を防止するかもしくは遅くし、またはその進行もしくは重症度を逆転させることを意味する。したがって、本明細書に開示されている方法は治療的および予防的投与の両方を包含する。

本明細書で使用されるとき、「対象」は「患者」または「個人」と同義であり得、処置を必要とするヒトまたは非ヒト動物であり得る動物を意味する。「処置を必要とする対象」としては本明細書に開示されているピリジン化合物による治療に応答する疾患、障害、または状態を有する対象が挙げられ得る。例えば、「処置を必要とする対象」としてＣＤＫ８／１９に関連する疾患、障害、または状態、例えばがん、炎症関連疾患、心血管系疾患、リボソーム病、低減した数の造血幹細胞および／または前駆細胞により特徴付けられる状態、および骨同化作用障害を有する対象が挙げられ得る。ＣＤＫ８／１９に関連する疾患、障害、または状態にはその対象がＣＤＫ８またはＣＤＫ１９の阻害により処置され得るあらゆる疾患、障害、または状態がある。

本明細書で使用されるとき用語「有効量」とは、対象に対する単一または多数の用量投与の際に、診断または処置下にある対象に所望の効果を提供する化合物の量または用量を指す。開示されている方法はＣＤＫ８／１９に関連する疾患を処置するのに有効な量の開示されている化合物（例えば、医薬組成物中に存在する）を投与することを含み得る。

有効量は当業者としての担当の診断医により公知の技術を使用し、類似の状況で得られる結果を観察することによって容易に決定することができる。投与する化合物の有効量または用量を決定する際、多くの要因、例えば：対象の人種；その大きさ、年齢、および健康全般；関与する疾患または障害の関与の程度または重症度；個々の対象の応答；投与する個々の化合物；投与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティ特性；選択される用量レジメン；併用薬の使用；およびその他関連のある状況が担当の診断医により考慮され得る。
典型的な１日用量は本処置方法に使用される各々の化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇおよび／または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ）含有し得る。
組成物は単位投薬形態に製剤化することができ、各投薬量は約１～約５００ｍｇの各々の化合物を個別にまたは単一の単位投薬形態中に、例えば約５～約３００ｍｇ、約１０～約１００ｍｇ、および／または約２５ｍｇ含有する。用語「単位投薬形態」は患者に対する単一の投薬量として適した物理的に別々の単位を指し、各々の単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適切な薬剤担体、希釈剤、または賦形剤と共に含有する。

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ８／１９に関連する疾患は前立腺がん、適切には去勢抵抗性前立腺がんまたはアンドロゲン遮断療法に抵抗性の前立腺がんである。本明細書で使用されるとき、「去勢抵抗性前立腺がん」または「去勢に抵抗性の前立腺がん」または「ＣＲＰＣ」は体内のテストステロンの量が非常に低いレベルに低下したときでも増殖し続ける前立腺がんである。多くの早期前立腺がんは増殖するのに実質的に通常のレベルのテストステロンを必要とするが、ＣＲＰＣはそうではない。

アンドロゲン遮断療法（またはアンドロゲン抑制療法）は前立腺がんホルモン療法である。アンドロゲン遮断療法はアンドロゲンレベルを低下させる処置、例えば手術もしくは化学的去勢、またはアンドロゲンのがん促進活性の活性を阻害する処置を含み得る。アンドロゲンレベルの低下またはアンドロゲン活性の阻害の結果、前立腺腫瘍の増殖を遅くし得、場合によっては腫瘍の縮小をもたらすことがある。がんを促進するアンドロゲンの活性を阻害する適切な処置には、アンドロゲン受容体に結合し得る抗アンドロゲンの投与がある。抗アンドロゲンには、制限なく、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド（ｔｏｐｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、エンザルタミド、アビラテロンまたはアパルタミドがある。
本開示の方法はアンドロゲン遮断療法に応答しない対象を処置するのに有用であり得る。いくつかの前立腺がん、例えばＣＲＰＣはアンドロゲン遮断療法に応答しなかったりまたは抵抗性になったりし得る。実施例に示されるように、１５ｕはＣＲＰＣの前立腺腫瘍の増殖を抑制する際に有効である。その結果、１５ｕはアンドロゲン遮断療法を以前に受けている対象またはアンドロゲン遮断療法に応答しない対象に投与し得る。
本開示の方法はまた現在アンドロゲン遮断療法を受けている対象を処置するのにも有用であり得る。実施例に示されるように、１５ｕは抗アンドロゲンと共に投与されたときＣＲＰＣの前立腺腫瘍の増殖を抑制するのに有効である。その結果、１５ｕは現在アンドロゲン遮断療法を受けている対象に投与し得る。

いくつかの実施形態において、ＣＤＫ８／１９に関連する疾患は白血病、適切には急性骨髄性白血病である。
いくつかの実施形態において、ＣＤＫ８／１９に関連する疾患は乳がん、適切には転移性乳がんである。

ＣＤＫ８またはＣＤＫ１９を阻害する方法
記載されている組成物はＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９を阻害するのに有用である。本明細書で使用されるとき、「ＣＤＫ８を阻害する」または「ＣＤＫ１９を阻害する」とは、何らかの適切なメカニズム、例えば競合的結合により、それぞれＣＤＫ８またはＣＤＫ１８の活性を阻害することを意味する。ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９を阻害する方法は本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかをＣＤＫ８またはＣＤＫ１９と接触させることを含み得る。阻害の程度は本明細書中の実施例で教示されるアッセイ、例えば本発明で利用するサービスプロバイダによって使用されるアッセイ条件により測定され得る。これらのアッセイの結果は一般に本明細書中で、化合物が存在しない対照を用いて対照のパーセント（ＰＯＣ）として表される。或いは、結果はＩＣ５０として表され得る。いくつかの実施形態において、ＰＯＣは本明細書に記載されている組成物の化合物のいずれかの有効量に対して３５％未満、適切には３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％未満である。いくつかの実施形態において、ＩＣ５０は２０００ｎＭ、１５００ｎＭ、１０００ｎＭ、７５０ｎＭ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、２００ｎＭ、１５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、または２５ｎＭ未満である。

いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている化合物および組成物はＣＤＫ８またはＣＤＫ１９を特異的に阻害する。本明細書で使用されるとき、「ＣＤＫ８を特異的に阻害する」または「ＣＤＫ１９を特異的に阻害する」化合物または組成物はそれぞれ１種または複数のＣＤＫ８またはＣＤＫ１９を、それがある種の他のＣＤＫを阻害するよりも大きい程度に阻害する化合物または組成物である。いくつかの実施形態において、かかる化合物はさらにＣＤＫ８および／またはＣＤＫ１９を、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ３、またはＣＤＫＬ５より大きな程度に阻害する。好ましい実施形態において、かかる大きな程度はＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１１Ａ、ＣＤＫ１１Ｂ、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１５、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ１７、ＣＤＫ１８、ＣＤＫＬ１、ＣＤＫＬ３、またはＣＤＫＬ５より少なくとも２倍大きく、または少なくとも３倍大きい。

雑則
他に規定したり、または文脈により指示されたりしない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は「１または複数」を意味する。例えば、「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ」は「１または複数の分子」を意味すると解釈するべきである。
本明細書で使用されるとき、「約」、「およそ」、「実質的に」、および「かなり」は当業者により理解され、ある程度使用されている文脈によって変化する。使用されている文脈から考えて当業者に明らかでない用語が使用されていれば、「約」および「およそ」は特定の用語のプラスマイナス≦１０％を意味し、「実質的に」および「かなり」は特定の用語のプラスマイナス＞１０％を意味する。

本明細書で使用されるとき、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同じ意味を有する。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は特許請求の範囲に列挙されている構成要素に加えて追加の構成要素を含むことを許容する「オープンな（ｏｐｅｎ）」遷移部の用語と解釈するべきである。用語「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は特許請求の範囲に列挙されている構成要素以外の追加の構成要素の包含を許容しない「クローズドな（ｃｌｏｓｅｄ）」遷移部の用語と解釈するべきである。用語「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は部分的にクローズドであり、根本的に特許請求の範囲に記載の主題の本質を変えない追加の構成要素の包含のみを許すと解釈するべきである。

本明細書に記載されているすべての方法は本明細書中で他に示されない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に挙げられている任意およびすべての実例、または例示的な言葉（例えば、「のような」）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることが意図されており、特許請求の範囲に他に記載されていない限り本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言葉も、特許請求の範囲に記載されていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解してはならない。
本明細書で引用されているすべての参考文献、例えば刊行物、特許出願、および特許は参照により、各々の参考文献が個別にかつ明確に参照により組み込まれると示されており、その全体が本明細書中に記載されているのと同程度に本明細書に組み込まれる。

本発明の好ましい態様が、本発明を実施するうえで本発明者らの知る限り最良の態様を含めて本明細書に記載されている。それらの好ましい態様の変化が以上の記載を読んだ当業者には明らかであろう。本発明者は当業者がかかる変化を適宜使用することを予期しており、本発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載されている以外に実施されることを意図している。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲に記載の適用法により許容されるすべての修正および等価物を包含する。また、本明細書中で他に示されない限りまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、上記要素のあらゆる組合せがそのすべての可能な変化において本発明に包含される。

（実施例１）
チエノピリジン誘導体は細胞ベースアッセイにおいてＣＤＫ８／１９活性を阻害する。
ＮＦκＢ活性アッセイ。細胞ベースアッセイを使用してチエノピリジン誘導体によるＣＤＫ８／１９活性の阻害を測定した。このアッセイは、ＮＦκＢに駆動される転写におけるＣＤＫ８／１９の役割に基づいて（Li et al., Characterizing CDK8/19 Inhibitors through a NFκB-Dependent Cell-Based Assay, Cells 2019, 8(10), 1208）、２９３細胞においてＮＦκＢ依存性プロモーターからの蛍ルシフェラーゼレポーターの発現に対するＣＤＫ８／１９の影響を測定する。レンチウイルスベクターｐＨＡＧＥ－ＮＦＫＢ－ＴＡ－ＬＵＣ－ＵＢＣ－ｄＴｏｍａｔｏ－Ｗ（Ａｄｄｇｅｎｅ ＃４９３３５）を２９３細胞に導入し、ＴＮＦα処置の際にルシフェラーゼ発現の最も強い誘導を示すクローン細胞株を樹立し、レポーター細胞株として使用した。ＮＦκＢ阻害のＣＤＫ８／１９依存性の対照として、同じレポーター構築物をＣＤＫ８およびＣＤＫ１９の両方のＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９ノックアウトを有する２９３細胞にも導入した。

ＮＦκＢ活性結果。図１Ａおよび１Ｂは、親２９３およびＣＤＫ８／１９欠損（ダブルノックアウト）レポーター細胞におけるＮＦκＢレポーター活性に対する様々な濃度の１５ｕおよび１５ｗの効果を示す。これらの化合物はそれぞれ１０および４ｎＭのＩＣ５０値でレポーター誘導を阻害したが、ＣＤＫ８／１９－欠損細胞においてＮＦκＢ活性化に対して影響がなく、両方の化合物の阻害効果がＣＤＫ８／１９の存在に依存し、ＩＫＫのようなＮＦκＢ活性の他の決定因子に依存しないことを示した。
図１Ｃおよび表１は、親２９３由来レポーター細胞株におけるＮＦκＢレポーターアッセイで測定された様々なチエノピリジンに対するＩＣ５０値を、マウス骨髄間質細胞株ＳＴ２における骨芽細胞への分化のインジケーターであるアルカリホスファターゼ（ＡＬＰａｓｅ）に対する効果に基づいてＳａｉｔｏ（２０１３）により同じ化合物に対して測定された細胞に基づく活性値と比較する。後者の効果はＡＬＰａｓｅ活性を対照の２００％に高める濃度であるＥＣ₂₀₀として表される。ＣＤＫ８／１９ ＮＦｋＢアッセイにおけるＩＣ５０値はＡＬＰａｓｅ ＥＣ₂₀₀値（図１Ｂ）と極めて強く相関しており、ＡＬＰａｓｅ効果が十中八九ＣＤＫ８／１９阻害を介して仲介されることを示している。

（実施例２）
チエノピリジン誘導体のキノームプロファイリング。
表２は、２０００ｎＭ濃度でのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（商標）部位特異的競合結合アッセイにより測定された１５ｕ＿Ｄ６および１５ｕのキノームプロファイルを示す。キナーゼ活性部位に結合し、直接的に（立体的に）または間接的に（アロステリックに）固定化リガンドに対するキナーゼ結合を防止する化合物は、固体支持体上に捕獲されるキナーゼの量を低減する。逆に、キナーゼに結合しない試験分子は固体支持体上に捕獲されるキナーゼの量に対して影響しない。スクリーニング「ヒット」は結合したＤＮＡ標識を検出する定量的な精密超高感度ｑＰＣＲ方法を使用することにより試験対対照試料において捕獲されるキナーゼの量を測定することによって確認される。同様に、試験化合物－キナーゼ相互作用に対する解離定数（Ｋｄ）は固体支持体上に捕獲されるキナーゼの量を試験化合物濃度の関数として測定することによって計算される。アッセイ技術の詳細な説明はFabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005)に見出し得る。

パーセント対照（％Ｃｔｒｌ）。化合物を１０ｎＭ濃度でスクリーニングし、一次スクリーン結合相互作用に対する結果を「％Ｃｔｒｌ」または「ＰＯＣ」として報告する。ここでより低い数はマトリックス中でより強いヒットを示す。％Ｃｔｒｌは（ｅｑｎ １）として定義される。
％Ｃｔｒｌ＝１００×（ＴＳ－ＣＰＯＳ）／（ＣＮＥＧ－ＣＰＯＳ）（ｅｑｎ １）
ここで、ＴＳは試験化合物のシグナルであり、ＣＰＯＳは陽性対照シグナル（０％Ｃｔｒｌ）であり、ＣＮＥＧはＤＭＳＯ陰性対照シグナル（１００％Ｃｔｒｌ）である。

結果。表２は、１５ｕと１５ｕ＿Ｄ６との間のキノームプロファイリングの結果を比較する。１５ｕおよび１５ｕ＿Ｄ６は両方共ＣＤＫ８およびＣＤＫ１９に対して高度に選択的である。１５ｕ＿Ｄ６はオフターゲットキナーゼのほとんどに対していくらか大きい阻害を示したが、１５ｕ＿Ｄ６のＣＤＫ８およびＣＤＫ１９に対する影響は１５ｕの影響よりずっと大きかった。１５ｕのＣＤＫ８およびＣＤＫ１９に対する％Ｃｔｒｌはそれぞれ２．６および１３である。１５ｕ＿Ｄ６のＣＤＫ８およびＣＤＫ１９に対する％Ｃｔｒｌはそれぞれ０．２５および０である。このゆえに、１５ｕと１５ｕ＿Ｄ６との間の構造上の差は標的選択性に大きい差を生じる。

次いでこのスクリーニング（ＣＤＫ８、ＣＤＫ１９、ＲＩＯＫ２、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＳＮＫ１Ｅ、ＳＣＮＫ１Ｄ、ＨＡＳＰＩＮ、ＧＳＫ３Ａ）において２，０００ｎＭの１５ｕにより＞６５阻害％を示したすべてのキナーゼにおける効果を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸアッセイにおいて１５ｕのＫｄ値を測定することによってさらに調べた。Ｋｄアッセイを重複して行い、結果を表３に示す。この表はまた、１５ｗ対ＣＤＫ８、ＣＤＫ１９およびＲＩＯＫ２に対するＫｄ決定の結果も示す。

特に、１５ｕおよび１５ｗに対するＣＤＫ８およびＣＤＫ１９ Ｋ_d値は細胞ベースアッセイ（図１Ａおよび１Ｂ）におけるＣＤＫ８／１９阻害に対するそれらのＩＣ５０値よりだいたい１桁高く、ＡＴＰ類似体結合に対する競合がこれらの化合物の阻害活性を十分に反映していないことを示している。ＣＤＫ８に対するよりも４倍未満高いＫ_d値で１５ｕにより阻害される主な他のキナーゼはＲＩＯＫ２である（また１５ｗによっても強く阻害される）。ＣＳＮＫ１Ａ１およびＣＳＮＫ１Ｅは１５ｗに対して試験しなかった。

際立ったことに、報告された証拠はこれら３種のキナーゼの阻害ががんの処置に有害ではなく有益であり得ることを示唆している。したがって、リボソームの生物発生を調節する典型的なキナーゼであるＲＩＯＫ２は、多くの前立腺がんにおいてＥＲＧ遺伝子を活性化する発がん遺伝子融合を有する前立腺がん細胞株の増殖を選択的に阻害する化合物の標的として確認された。同じＲＩＯＫ２結合化合物は通常の前立腺もしくは内皮細胞またはＥＲＧ陰性の腫瘍細胞株に対して最小の効果しかなかった(Mohamed, AA et al., Cancer Res. 2018 Jul 1;78(13):3659-3671. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2949)。ＣＳＮＫ１Ａ１は種々の白血病および固体腫瘍に発がん因子として関与しているし(Mannis, S. et al. J Hematol Oncol. 2017 Oct 2;10(1):157. doi: 10.1186/s13045-017-0529-5; Richter, J. et al., BMC Cancer. 2018 Feb 6;18(1):140. doi: 10.1186/s12885-018-4019-0)、ＣＳＮＫ１Ａ１阻害剤はリソソーム作用剤と共に相乗作用を示して増殖を阻害し、ＫＲＡＳに駆動されるがんにおいて腫瘍細胞死を促進した(Cheong, J.K. et al., J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1401-18. doi: 10.1172/JCI78018)。ＣＳＮＫ１Ｅ阻害はいくつかのタイプの腫瘍細胞において選択的な抗増殖活性を有すると報告された(Yang, WS, et al., Genome Biol. 2008;9(6):R92. doi: 10.1186/gb-2008-9-6-r92; Kim, S.Y. et al., PLoS One. 2010 Feb 1;5(2):e8979. doi: 10.1371/journal.pone.0008979; Toyoshima, M., et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jun 12;109(24):9545-50. doi: 10.1073/pnas.1121119109; Varghese, R.T., et al., Sci Rep. 2018 Sep 11;8(1):13621. doi: 10.1038/s41598-018-31864-x.)。このゆえに、１５ｕはＣＤＫ８／１９阻害に加えてがん療法に対する予想外の活性を有する。

（実施例３）
チエノピリジン誘導体の薬物動態。
薬物動態（ＰＫ）アッセイ。マウス薬物動態（ＰＫ）を測定するために、チエノピリジン誘導体を５％デキストロースに溶かし、雌ＦＶＢマウスで異なる投薬条件で投与し、様々な時点で血液試料を集め、血清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定した。

ＰＫ結果。図２Ａ－２Ｄおよび表４は、混合され０．５ｍｇ／ｋｇの各化合物としてマウス静脈内に（ｉ．ｖ．）投与された１５ｋ、１５ｖ、および１５ｕに対するＰＫ曲線および計算されたパラメーターを示す。曲線下面積（ＡＵＣ）および排出半減期（ｔ_1/2）の値により示されているように、このアッセイにおいて１５ｕは最も高いｉ．ｖ．アベイラビリティを示し、１５ｋは最も低かった。

図３Ａ－３Ｃおよび表５は、１ｍｇ／ｋｇの各化合物にて（経管栄養により）経口投与された１５ｋ、１５ｖ、および１５ｕの同じ混合物に対するＰＫ曲線および計算されたパラメーターを示す。図３Ｄに示されている別の研究において、１５ｗも１ｍｇ／ｋｇで経口投与した。これらのアッセイにおいて、１５ｕは断然に最も高いアベイラビリティ（ＡＵＣ値）を示し、続いて１５ｗ、１５ｖおよび１５ｋであった。ＳｎｘＢは１５ｗと同様なＡＵＣを示した（図３Ｅ）。

また、経口のＰＫも、０．５％カルボキシルメチルセルロース中３０ｍｇ／ｋｇの各化合物にて雌ＣＤ１マウスに投与された２つの最も活性な化合物１５ｗおよび１５ｕの混合物に対して、予期される治療用量に近付くより高い投薬量で決定した。図４Ａおよび４Ｂに示されている結果は、１５ｕが（しかし１５ｗではない）優れたＰＫを示し、高いＡＵＣ（１５ｗのＡＵＣより６．９倍高い）を有し、非常に遅いクリアランスを示し、最も遅い時点（８時間）での１５ｕの平均血清濃度がＣ_maxの６４．４％（１５ｗの１１．５％に対して）であったことを示している。
このＰＫ分析は、試験したチエノピリジン誘導体のうちの１つである１５ｕが極めて魅力的なＰＫ特性を示し、非常に高いバイオアベイラビリティおよび経口投与後の安定性を有していることを立証した。

（実施例４）
１５ｕおよび１５ｗの重水素化された誘導体の薬物動態プロファイル
１５ｕおよび１５ｗの重水素化された誘導体のＰＫを決定するために、８～１２週齢の雌ＣＤ－１マウスを溶液中経口経管栄養により３０ｍｇ／ｋｇの１５ｕもしくは１５ｕ－Ｄ６または１６もしくは１８ｍｇ／ｋｇの１５ｗ、１５ｗ－Ｄ２、１５ｗ－Ｄ６で処置した。血液試料（７０～１００μＬ）を血清分離のためのＢＤＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ採血管に様々な時点（投与後１、２、６、８時間）で、ヘパリン処理したミクロヘマトクリット毛細管を用いて麻酔した動物の後眼窩静脈から集めた。化合物特異的なＭＲＭ（１５ｕ：４３９～３９４；１５ｕ－Ｄ６：４４５～３９４；１５ｗ：４５３～４３６；１５ｗ－Ｄ２：４５５～４３８；１５ｗ－Ｄ６：４５９～４４２）を用いて薬剤濃度を決定するためにＬＣＭＳＭＳのために血清試料を処理した。薬剤濃度を時点に対してプロットしてＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアでＰＫ曲線を生成させ、投薬後最初の８時間以内のＡＵＣ（曲線下面積）をＥｘｃｅｌソフトウエアで計算して非重水素化および重水素化された化合物のＰＫプロファイルを比較した。これら２つのＰＫ研究は、ジメチルアミン基の水素を重水素で置換すると（Ｄ６誘導体）、１５ｕに対するＰＫを少し改善し（図５Ａ）、１５ｗに対するＰＫを大いに改善した（図５Ｂ）ことを示している。Ｄ６と対照的に、Ｄ２誘導体は１５ｗのＰＫを改善しなかった（図５Ｂ）。

（実施例５）
去勢抵抗性前立腺がんにおける１５ｕのインビボ効果
ＣＤＫ８／１９阻害は、前立腺がんの最も一般的なマーカーであるＰＳＡを含めてある種のアンドロゲン受容体（ＡＲ）誘導遺伝子の発現、および去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）の増殖を低減する。図６Ａ－６Ｃは、様々な濃度の３つのＣＤＫ８／１９阻害剤、チエノピリジン誘導体１５ｕおよび１５ｗ、ならびにセネキシンＢの、ＦＢＳを補った慣習の培地中で４日処置した後ＣＲＰＣ細胞株Ｃ４－２の細胞培養上清でのＰＳＡ発現に対する効果を示している。３つの阻害剤はすべてＰＳＡ発現を抑制し、ＩＣ５０値は１５ｕに対して２７．６ｎＭ、１５ｗに対して１５．７ｎＭ、セネキシンＢに対して２５５ｎＭであった。
１５ｕおよび１５ｗの混合物（実施例３でＰＫ研究に使用したのと同じ混合物）のＣ４－２細胞によるＰＳＡ発現に対するインビボ効果を、Ｃ４－２異種移植片を有する雄ＮＳＧマウス（初期の血清ＰＳＡレベルに基づいてグループ分け）を４日間毎日３０ｍｇ／ｋｇで４日経口投与して処置した後分析した。血清中ＰＳＡタンパク質レベルおよび腫瘍内ＰＳＡ ｍＲＮＡレベルは両方共１５ｕおよび１５ｗの混合物での処置により強く減少した（図６Ｄ－６Ｆ）。１５ｕおよび１５ｗの大幅に異なるＰＫを考えると（実施例３）、ＰＳＡに対する効果は１５ｕにより仲介されたように見える。

別のインビボ研究において、ＣＲＰＣ細胞株２２ｒｖ１を去勢された雄ヌードマウスで異種移植片として増殖させた。腫瘍が１５０～２００ｍｍ³の平均サイズに達したとき、マウスを２つの群（ｎ＝１３）にランダム化し、ビヒクル（０．５％カルボキシルメチルセルロース）対照または毎日経口で服用させた５０ｍｇ／ｋｇの１５ｕのいずれかで処置した。図７Ａに示されているように、また研究終了時の腫瘍の質量によっても示されているように（図７Ｂ）、１５ｕ処置は腫瘍増殖を強く抑制した。特に、１５ｕ処置は明らかな有害作用もマウス体重の減少も示さなかった（図７Ｃ）。

（実施例６）
乳がん転移に対する１５ｕの効果。
４Ｔ１は、肺への転移性が高いネズミトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）細胞株である。このモデルにおける肺転移に対するＣＤＫ８の効果は図８Ａ－８Ｃに示されている研究で示された。ＣＤＫ８標的ｓｈＲＮＡを使用して４Ｔ１細胞におけるＣＤＫ８発現をほとんど完全にノックダウンした（図８Ａ；これらの細胞は検出可能なＣＤＫ１９タンパク質を発現しない）。親およびＣＤＫ８－ノックダウン４Ｔ１細胞（ｎ＝１０）を乳房脂肪体に同所性に注射し、１７日後に原発性腫瘍を切除した。手術後、すべてのマウスが最終的に肺転移で死んだ。原発性腫瘍の質量はＣＤＫ８ノックダウンの腫瘍増殖に対する有意な影響を示さなかった（図８Ｂ）。しかしながら、ＣＤＫ８の損失はマウスの生存率の強い増大と関連していた（図８Ｃ）。

同様な研究において、原発性腫瘍の切除後、マウスを３つの群に分け（図８Ｄ、ｎ＝８）、次いでビヒクル（５％デキストロース）または１５ｕ（２５ｍｇ／ｋｇ、５％カルボキシルメチルセルロース中、経口、ｂ．ｉ．ｄ．）で処置した。１５ｕは転移性疾患のマウス生存率を有意に増大し（図８Ｅ）、効果はＣＤＫ８ノックダウンと同様であった（図８Ｃ）。
このモデルによるもう１つ別の研究において、親４Ｔ１細胞により形成された腫瘍を切除し、マウスを２つの群にランダム化し（図８Ｆ、ｎ＝８）、セネキシンＢ（（Ｌｉａｎｇ、２０１８）に記載されている１回の経口用量５０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて薬を加えた食物（３５０ｐｐｍ）に入れて投与）で処置したか、または対照食物およびビヒクルを与えた。セネキシンＢ処置は統計的に有意であるが適度な生存率の増加を提供した（図８Ｇ）。

要約すると、１５ｕの有利なＰＫ（実施例３）およびそのインビボ活性（実施例４、５）は、その有利なキノームプロファイル（実施例２）と一緒になって、１５ｕがＣＤＫ８／１９活性と結合したがんの処置に使用するための有効なＣＤＫ８／１９阻害剤および組成物であることを示している。

（実施例７）
去勢抵抗性前立腺がんにおける併用した１５ｕおよびエンザルタミドによる処置のインビボ効果
ＣＲＰＣにおける１５ｕおよび抗アンドロゲンエンザルタミドの組合せ効果をネズミＭＹＣ－Ｃａｐ－ＣＲモデルで分析した。ＭＹＣ－ＣａＰ－ＣＲ細胞(Ellis L. et al., 2012. Prostate 72(6):587-591)を、ＡＲ応答性プロモーターからＭＹＣを発現する遺伝子操作されたＭＹＣ－ＣａＰ細胞から去勢抵抗性について選択した(Watson PA, et al., 2005. Cancer Res 65(24):11565-11571)。これらの細胞における去勢抵抗性はＡＲ変異体、例えば２２ｒｖ１におけるＡＲ－Ｖ７(Olson BM, et al., 2017. Cancer immunology research 5(12):1074-1085)ではなく全長ＡＲの過剰発現と関連する。短期細胞増殖アッセイにおいて、ＣＤＫ８／１９阻害剤セネキシンＢおよび１５ｕはアンドロゲンを含有する培地でのＭＹＣ－ＣＡＰ－ＣＲ細胞増殖に対してほとんど効果を示さなかったが、エンザルタミドは逆説的にこれらの細胞の増殖を刺激した（図９Ａ）。しかしながら、エンザルタミドをいずれかのＣＤＫ８／１９阻害剤と組み合わせたとき、ＭＹＣ－ＣＡＰ－ＣＲ細胞増殖は強く阻害され（図９Ａ）、ＣＤＫ８／１９阻害がエンザルタミド抵抗性を克服し得ることを示している。長期のクローン形成法において、エンザルタミドおよびＣＤＫ８／１９阻害剤は両方共ＭＹＣ－ＣａＰ－ＣＲコロニー形成を低下させ、それらの組合せは明らかに相乗的な効果を生じた（図９Ｂ）。エンザルタミドと組み合わせた１５ｕのインビボ効果を完全なままの（去勢されてない）ＦＶＢ雄マウスの皮下で増殖するＭＹＣ－ＣａＰ－ＣＲ腫瘍で試験した。エンザルタミドおよび１５ｕ単独の両方が単独で使用されたとき腫瘍体積（図９Ｃ）および質量（図９Ｄ）に対して適度の効果を有していたが、それらの組合せはかなりの（ｐ＝０．０２）腫瘍抑制を生じた。

これらの結果は、１５ｕがＣＲＰＣの処置においてエンザルタミド（または他の抗アンドロゲン）と有利に組み合わせることができるということを示唆している。ＣＲＰＣにおける単一の薬剤として１５ｕの最も強いインビボ活性がＡＲ－Ｖ７を発現する２２ｒｖ１細胞で観察され、ＡＲ－Ｖ７および場合によると他のアンドロゲンに依存しないＡＲ変異体を発現する前立腺がんがインビボでＣＤＫ８／１９阻害に対して殊に感受性であり得ることを示唆している。

（実施例８）
チエノピリジン誘導体の抗白血病効果
１５ｕの抗白血病特性を、インビトロおよびインビボでＣＤＫ８／１９阻害に対して感受性であることが以前に示されている急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＭＶ４－１１で調べた(Pelish HE, et al., 2015. Nature 526(7572):273-276)。インビボ研究に使用したＭＶ４－１１細胞の集団を、生物発光画像法（ＢＬＩ）による白血病増殖分析を可能にするために、レンチウイルス感染によりｐＨＩＶ－Ｌｕｃ－ＺｓＧｒｅｅｎでルシフェラーゼおよびＺｓＧｒｅｅｎを発現するようにした。最初のルシフェラーゼ－ＺｓＧｒｅｅｎ形質導入細胞集団を蛍光活性化細胞分類でＺｓＧｒｅｅｎ陽性に関して選別した。このＭＶ４－１１細胞集団を１５ｕに対する感受性に関して試験した。１５ｕはＭＶ４－１１増殖を強く阻害し、２５ｎＭのＩＣ５０値で抗増殖性と思われた（図１０Ａ）。

アッセイプロトコル。インビボ研究では、７週齢の雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に２×１０⁶のルシフェラーゼを発現するＭＶ４－１１細胞を尾静脈に注射した。生着に続いて、細胞接種の５日後に接種されたマウスにＢＬＩを行った。ＢＬＩ後、マウスを１０匹のマウスの２つのマッチングコホートおよび５匹のマウスの１つのコホートに分類した。ＢＬＩ検出は、オプションのＸＦＯＶレンズおよびＬｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウエアを用いてＩｎ－Ｖｉｖｏ ＩｍａｇｉｎｇのためのＩＶＩＳ Ｌｕｍｉｎａ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ Ｈａｒｄｗａｒｅで行った。マウスをコホートに分類するためのＩＶＩＳ環境を高い感受性のためにＢｉｎ ８、Ｆ１．２、１８０秒に設定した。その後の曝露（１～５週）は増大した分解能のためにＢｉｎ ４、Ｆ１．２、１２０秒に設定した。

処置は細胞接種後６日目で開始し、２３日間続けた。１０匹のマウスは経管栄養（２００μｌ）によりビヒクル（５％カルボキシルメチルセルロース）のみを受けた。１０匹のマウスはビヒクルに懸濁した３０ｍｇ／ｋｇの１５ｕを１日２回経管栄養（２００μｌ）により受けた。５匹のマウスは、Ｅｎｖｉｇｏ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）により調製された特別注文のＴｅｋｌａｄ食事として１５ｕを１ｇ／ｋｇ含有する薬を加えた食物で処置した。この食事は、染料および１５ｕを添加した以外通常のマウスの給餌に使用する食事に匹敵する。対照のＭＶ４－１１異種移植マウス（ビヒクル）はＢＬＩにより検出されたように活発な腫瘍集団を生じた（図１０Ｂ－１０Ｃ）。１５ｕ経管栄養処置群は目立った応答を示し、白血病増殖の９４％増殖阻害である、ｐ＝０．００１。１５ｕ食物処置群はさらにより目立った白血病抑制を示し、白血病増殖の９９．７％阻害である、ｐ＝０．００２。マウスの処置後の生存率を追跡した。
結果。図１０Ｄに示されているように、経口経管栄養により１５ｕで処置されたマウスは優れた生存率を示した。

（実施例９）
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）異種移植片のインビボ増殖に対する１５ｕの効果
ヒトＭＤＡ－ＭＢ－４６８トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）細胞はインビトロで長期の処置の際１５ｕおよび他のＣＤＫ８／１９阻害剤に対して応答性であることが判明した。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８異種移植片のインビボ増殖に対するＣＤＫ８／１９阻害の効果を評価するために、百万個の細胞を４０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１００ｍｌ全体積）と共に免疫不全のＮＳＧ雌マウス（９週齢）の右の脇腹にｓ．ｃ．注射した。接種の１１日後、マウスを腫瘍サイズにより２つの群（ｎ＝９）にランダム化した。各々の群において平均腫瘍体積は１１５ｍｍ³であった。第１の群（対照）のマウスは規則的な食事を受け、第２の群（処置）のマウスは２５０ｐｐｍの１５ｕを含有する薬を加えた食事を受けた。処置の開始から１３日後、薬を加えた食事を、処置群においては５ｍｇ／ｋｇの１５ｕ溶液を提供する毎日の経口経管栄養またはビヒクル単独（対照群）で補った。処置の開始から３７日後、処置群において経管栄養用量を８ｍｇ／ｋｇに増大し、処置を全部で６６日間続けた。腫瘍体積を週に２回キャリパーで測定したところ（図１１Ａ）、１５ｕ処置群での腫瘍体積の有意な低下を示していた。研究の終了時、マウスを安楽死させ、腫瘍を解剖し、秤量した。腫瘍質量は１５ｕ処置群の方が有意に低かった（図１１Ｂ）。マウス体重（図１１Ｃ）は長期の１５ｕ処置の有害な効果を示さなかった。

（実施例１０）
ＣＤ－１マウスにおける１５ｕの最大耐量（ＭＴＤ）の決定
最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために、８週齢の雄または雌ＣＤ－１マウスを様々な用量群にランダムに割り当て、溶液の経口経管栄養または薬を加えた食物のいずれかにより増大する用量の１５ｕで処置した。１つのＭＴＤインビボ研究において、雌ＣＤ－１マウスを１日２回経管栄養（ｂ．ｉ．ｄ．）で処置して５、１０、１５、３０、６０または１２０ｍｇ／ｋｇの１５ｕを提供し、雄ＣＤ－１マウスを経管栄養でｂ．ｉ．ｄ．処置して１４日間６０または１２０ｍｇ／ｋｇを提供した。あらゆる処置群（６０および１２０ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．）の雄マウスおよび６０ｍｇ／ｋｇまでの用量の１５ｕでｂ．ｉ．ｄ．処置した群の雌マウス（図１２Ａ）で有害な効果は全く観察されなかった。最も高い用量（１２０ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．）は処置の７～１０日後雌マウスで約１０％の体重減少を生じたが、残りの処置期間を通じてさらなる悪化は観察されなかった（図１２Ａ）。

別の長期のＭＴＤインビボアッセイにおいて、雄および雌ＣＤ－１マウスの群に規則的な食事（対照）または１５ｕを加えた食事（５００ｐｐｍまたは１０００ｐｐｍ）を４または５週間与えた（図１２Ｂ）。５００ｐｐｍおよび１０００ｐｐｍ群の１日用量は毎日の食事消費量に基づいてそれぞれ約５０～１００ｍｇ／ｋｇおよび１００～２００ｍｇ／ｋｇと推定された。最も高い用量（１０００ｐｐｍ）のみが最初の週の間に雌マウスでかなりの質量損失（５～１０％）を生じたが、残りの処置期間の間さらなる有害な影響は観察されなかった。
種々のマウス異種移植片モデルにおいて最大の治療効果が３０ｍｇ／ｋｇの１日用量で獲得することができることを考えると、これら２つのＭＴＤアッセイは１５ｕに対する高い治療指数を示唆していた。

（実施例１１）
チエノピリジンおよびピロロピリジンのＣＤＫ８への結合のインシリコモデリング
Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｆｉｔドッキングを用いて、ＣＤＫ８に結合する化合物１５ｕ、１５ｗ、１５ｗ＿ＡＰＰ、１５＿ＰＰ、および１５ｕ＿ＣＮに対するドッキングモデルを生成した。Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｆｉｔプロトコルは活性なリガンドをＧｌｉｄｅとドッキングさせ、次いで多様なアンサンブルのリガンドポーズを生成し、この手順は低下したｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ半径および増大したＣｏｕｌｏｍｂ－ｖｄＷカットオフを使用して、ドッキング工程中極めて可撓性の側鎖を一時的に除去する。次いで、各々のポーズに対して、Ｐｒｉｍｅ構造予測を使用して、近隣の側鎖を再配向することによりリガンドを適応させる。次いでこれらの残基およびリガンドを最小化する。最後に、各々のリガンドをその対応する低エネルギータンパク質構造に再度ドッキングさせ、得られる複合体をＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅに従ってランク付けする。このモデルを使用して、次の予測された新規な構造のデザインを導いた。

図１３は、１５ｕ、１５ｗ、１５ｗ＿ＡＰＰ、１５ｗ＿ＰＰ、１５ｗ＿ＣＮのＣＤＫ８との結合モードのオーバーレイを示す。結果は様々なチエノピリジンおよびピロロピリジン間の結合の類似性を示す。１５ｕおよび１５ｗと１５ｗ＿ＡＰＰとの比較は、硫黄を置換する－ＮＨ－基が結合モードに変えないことを示す。加えて、１５ｗ＿ＡｐｐはＣＤＫ８のヒンジ領域への余分なＨ－結合供与体を提供する。ＰＰ化合物はＡＰＰ類似体と類似の結合相互作用を示す。ドッキングモデルは－ＮＨ－が余分なＨ－結合供与体をＣＤＫ８のヒンジ領域に提供して効力を増大するが、一方で３－アミノ基の喪失を補うことを予測する。１５ｕ＿ＣＮと１５ｕおよび１５ｗとの比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｉｏｎ）はカルボニトリルがアミドと類似の相互作用をすることを示唆する。

（実施例１２）
構造活性関係
表６は、本明細書に記載されている組成物に対する構造活性関係を要約する。阻害効力を決定するために、実施例１に記載されるＮＦκＢ活性アッセイ（ＨＥＫ２３８－ＮＦκＢ－Ｌｕｃアッセイ）および実施例８に記載されるＭＶ４－１１アッセイ（ＭＶ４－１１－Ｌｕｃアッセイ）。ＰＫを決定するために、８～１２週齢の雌ＣＤ－１マウスを示されている用量（１５～３０ｍｇ／ｋｇ）の試験阻害剤で溶液製剤（１０％Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２７％プロピレングリコール（ＰＧ）、６３％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００））として経口の経管栄養により処置した。血液試料（７０～１００μＬ）を麻酔した動物の後眼窩静脈からヘパリン処理したミクロヘマトクリット毛細管により様々な時点（投与後１、２、６、８時間）で血清分離のためにＢＤ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ採血管に集めた。血清試料をＬＣＭＳＭＳのために処理して、化合物に特異的なＭＲＭ（１５ｕ：４３９～３９４；１５ｕ－Ｄ６：４４５～３９４；１５ｗ：４５３～４３６；１５ｗ－Ｄ２：４５５～４３８；１５ｗ－Ｄ６：４５９～４４２；６２６４：４８３～３９４；６３００：４８０～３８０；６３０４：４５３～４０８）を用いて薬剤濃度を決定した。薬剤濃度を時点に対してプロットしてＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアでＰＫ曲線を生成し、投薬後最初の８時間以内のＡＵＣ（曲線下面積）をＥｘｃｅｌソフトウエアで計算して様々な化合物のＰＫプロファイルを比較した。

（実施例１３）
合成スキーム
スキーム１は本明細書に開示されている化合物を調製する一般合成手順を示す。特定の化合物の調製を以下に示す。
スキーム１．チエノピリジン（ｔｈｙｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）誘導体の小規模合成

チエノピリジン化合物を調製するための別のスキームがSaito, K. et al., Bioorg Med Chem 2013, 21, 1628-42に開示されている。
スキーム２は１５ｕ＿ＰＰのようなピロロピリジンの調製のための合成スキームを示す。当業者はスキーム１および２を変更してフロピリジンを調製することができる。
スキーム２．１５ｕ＿ＰＰの合成

３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｗ）の合成

２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（１ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．２ｅｑ）のｔ－ＢｕＯＨおよび１，４－ジオキサン中溶液に２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１５ｅｑ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．４ｅｑ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素で保護し、次いで１時間還流した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得た（収率９２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）；ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－エチル］フェニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）のＤＣＭ中溶液、次いでＴＦＡ（５ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、その後、混合物を凝縮してＴＦＡを除去し、２－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得、これをさらに精製することなく使用した、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。２－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｅｑ）のアセトニトリル中溶液に２，４－ジクロロニコチノニトリル（１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加えた。次いで混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、混合物を次いでＤＣＭに溶かし、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して２－（４－（４－（２－クロロ－３－シアノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得（収率５５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）；２－（４－（４－（２－クロロ－３－シアノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｅｑ）のＭｅＯＨ中溶液にＭｅＯＮａ（２ｅｑ）およびチオグリコール酸メチル（２ｅｑ）を加え、次いで混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してメチル３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得（収率７２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）；メチル３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｅｑ）のＴＨＦおよび水中溶液、次いでＬｉＯＨ（２ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、ＤＭＦに溶かし、次いでＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１５分撹拌し、次いでＮＨ₄ＯＨ（６ｅｑ）を上の混合物に加え、ｒ．ｔ．でさらに２時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率４５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５３（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。

３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ビス（メチル－ｄ３）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｗ＿Ｄ６）の合成

実験手順については上記１５ｗ参照。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５９（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。
３－アミノ－４－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル－１，１－ｄ２）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｗ＿Ｄ２）の合成

実験手順については上記１５ｗ参照。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４５５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。
３－アミノ－４－（４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｕ）の合成

実験手順については上記１５ｗ参照。淡黄色の固体が得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３９（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。
３－アミノ－４－（４－（４－（ビス（メチル－ｄ３）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（１５ｕ＿Ｄ６）の合成

実験手順については上記１５ｗ参照。１５ｕ＿Ｄ６の合成はＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ－ＭＳ（ＬＣＡ－２３２ ＳＱ ＭＳ検出器）での分析により確認した。保持時間は２１．４０分であり（５～９５％ＴＦＡ、０．１％ギ酸）、親イオン（Ｍ＋１）は４４５．１９１９に観察された。図１４Ａは、２１分頃に溶離する１５ｕ＿Ｄ６化合物のＵＶクロマトグラフを示す。図１４Ｂは、２１分頃に溶離する化合物１５ｕ＿Ｄ６のＥＳＩクロマトグラフを示す。図１４Ｃは１５ｕ＿Ｄ６の合成を裏付けている、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。

３－アミノ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３００）の合成

４－フルオロベンズアルデヒド（１ｅｑ）およびベンジル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．１ｅｑ）のＤＭＦ中溶液にＫ₂ＣＯ₃（３ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してベンジル４－（４－ホルミルフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得（収率３２％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３９（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、ベンジル４－（４－ホルミルフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）および１－メチルピペラジン（２ｅｑ）のＤＣＭ中溶液、溶液を酢酸でｐＨ５に調節し、次いでＮａＢＨ₃ＣＮ（１．５ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してベンジル４－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得（収率６６％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２３（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、ベンジル４－［４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）の溶液を濃ＨＣｌに溶かし、ｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで凝縮して１－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパンを得、これはさらなる精製なしに使用され、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８９（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、１－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン（１ｅｑ）のアセトニトリル中溶液に２，４－ジクロロニコチノニトリル（１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加えた。次いで混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、混合物を次いでＤＣＭに溶かし、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して２－クロロ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチノニトリル（収率４４％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）を得、２－クロロ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ニコチノニトリル（１ｅｑ）のＭｅＯＨ中溶液にＭｅＯＮａ（２ｅｑ）およびチオグリコール酸メチル（２ｅｑ）を加え、次いで混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してメチル３－アミノ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得（収率７９％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、メチル３－アミノ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｅｑ）のＴＨＦおよび水中溶液、次いでＬｉＯＨ（２ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、ＤＭＦに溶かし、次いでＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１５分撹拌し、次いでＮＨ₄ＯＨ（６ｅｑ）を上の混合物に加え、ｒ．ｔ．でさらに２時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して３－アミノ－４－（４－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを得た（収率３０％）。
¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.6 Hz, 3H), 7.07 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.33 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (m, 2H); ¹³C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 167.07, 160.35, 159.35, 150.53, 147.59, 146.38, 130.06, 130.06, 124.87, 119.21, 111.74, 111.34, 111.34, 94.99, 61.68, 55.83, 54.76, 54.66, 54.66, 52.30, 52.30, 47.99, 47.99, 45.63, 27.39; ESI-MS m/z: 480 ([M ＋ H]⁺).

３－アミノ－４－（４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６３０４）の合成

４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１ｅｑ）およびｔｅｒｔ－ブチル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１．２ｅｑ）のｔ－ＢｕＯＨおよび１，４－ジオキサン中溶液に２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１５ｅｑ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．４ｅｑ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．０５ｅｑ）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素で保護し、次いで１時間還流した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得（収率９４％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）のＤＣＭ中溶液、次いでＴＦＡ（５ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、その後、混合物を凝縮してＴＦＡを除去し、４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドを得、これをさらなる精製なしで使用し、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１ｅｑ）のアセトニトリル中溶液に２，４－ジクロロ－６－メチルニコチノニトリル（１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加えた。次いで混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、混合物を次いでＤＣＭに溶かし、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して４－（４－（２－クロロ－３－シアノ－６－メチルピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドを得（収率６６％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、４－（４－（２－クロロ－３－シアノ－６－メチルピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１ｅｑ）のＭｅＯＨ中溶液にＭｅＯＮａ（２ｅｑ）およびチオグリコール酸メチル（２ｅｑ）を加え、次いで混合物を１００℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してメチル３－アミノ－４－（４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（収率７７％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、メチル３－アミノ－４－（４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｅｑ）のＴＨＦおよび水中溶液、次いでＬｉＯＨ（２ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、ＤＭＦに溶かし、次いでＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１５分撹拌し、次いでＮＨ₄ＯＨ（６ｅｑ）を上の混合物に加え、ｒ．ｔ．でさらに２時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して３－アミノ－４－（４－（４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－メチルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色の固体として得た（収率３３％）。
¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (s, 3H), 6.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H) 3.58 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.14 (m, 2H); ¹³C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 170.50, 167.18, 160.03, 159.94, 159.39, 149.42, 146.46, 129.35, 129.35, 122.56, 117.13, 111.78, 110.45, 110.45, 94.25, 55.52, 54.93, 47.88, 47.75, 39.52, 39.52, 27.23, 24.22; ESI-MS m/z: 453 ([M ＋ H]⁺).

３－アミノ－４－（４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド（６２６４）の合成

４－フルオロ安息香酸エチル（１ｅｑ）および１，４－ジアゼパン（２ｅｑ）のＤＭＳＯ中溶液を加え、１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してエチル４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゾエートを得（収率８３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４９（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、エチル４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ベンゾエート（１ｅｑ）およびベンジルカルボクロリダート（１．５ｅｑ）のＤＣＭ中溶液にＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加え、混合物を次いでｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してベンジル４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得（収率８０％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８３（［Ｍ＋Ｈ］⁺）、ベンジル４－（４－（エトキシカルボニル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）の溶液をＭｅＯＨおよび水に溶かし、次いでＮａＯＨ（２．５ｅｑ）を加え、混合物を２時間還流し、混合物を次いでｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、水を加え、混合物を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮して４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）安息香酸を得、これをさらなる精製なしで使用した、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）安息香酸のＤＣＭ中溶液にＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）を加え、次いで混合物をｒ．ｔ．で２０分撹拌し、その後、３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（１．５ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．でさらに４時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してベンジル４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートを得た（収率８５％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２６（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。ベンジル４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１ｅｑ）のＥｔＯＨおよび酢酸エチル中溶液にＰｄ／Ｃを加え、溶液を次いで水素で飽和し、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。その後、混合物をろ過し、残渣をメタノールで洗浄し、溶液を集め、合わせ、凝縮して４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドを得た（収率９０％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１ｅｑ）のアセトニトリル中溶液に２，４－ジクロロニコチノニトリル（１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加えた。次いで混合物を８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、混合物を次いでＤＣＭに溶かし、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して４－（４－（２－クロロ－３－シアノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミドを得た（収率４７％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。４－（４－（２－クロロ－３－シアノピリジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１ｅｑ）のＭｅＯＨ中溶液にＭｅＯＮａ（２ｅｑ）およびチオグリコール酸メチル（２ｅｑ）を加え、次いで混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製してメチル３－アミノ－４－（４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートを得た（収率７８％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９８（［Ｍ＋Ｈ］⁺）。メチル３－アミノ－４－（４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレート（１ｅｑ）のＴＨＦおよび水中溶液、次いでＬｉＯＨ（２ｅｑ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。その後、混合物をｒ．ｔ．に冷却し、凝縮し、ＤＭＦに溶かし、次いでＨＡＴＵ（１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２ｅｑ）を加え、混合物をｒ．ｔ．で１５分撹拌し、次いでＮＨ₄ＯＨ（６ｅｑ）を上の混合物に加え、ｒ．ｔ．でさらに２時間撹拌した。その後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄により乾燥し、凝縮し、フラッシュカラムにより精製して３－アミノ－４－（４－（４－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバモイル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミドを黄色の固体として得た（収率５１％）。
¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.08 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.59 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); ¹³C NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 170.69, 167.08, 160.35, 159.23, 150.55, 149.36, 146.38, 129.03, 129.03, 123.02, 119.19, 111.70, 110.50, 110.50, 95.13, 58.36, 58.36, 55.72, 54.82, 47.82, 47.82, 39.53, 39.53, 27.21; ESI-MS m/z: 483 ([M ＋ H]⁺).

Claims (62)

1. 式１の化合物。
   

   

   (式1)
   ［式中、
   Ｑは硫黄、－ＮＨ－、または酸素から選択され；
   Ｘは－（ＣＨ₂）_n－から選択され、ｎは０、１、または２から選択され；
   Ｒ⁴は水素、または飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ³は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミド、または置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され；
   Ｒ²は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミドまたは置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され；
   （ｉｉ）Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は重水素化ヒドロキシル、重水素化カルボキシ、置換もしくは非置換の重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル；飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択され；または
   （ｉｉ）Ｑの少なくとも１つが硫黄でないとき、ｎは０でなく、Ｒ⁴は水素でなく、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂でなく、Ｒ²は－ＮＨ₂でなく、Ｒ¹はシアノ；重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換、重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル；飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換、重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される］
2. Ｒ¹が
   

   

   であり、Ｗが－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍが０、１、または２から選択され；Ｒ⁵およびＲ⁶が水素、重水素、重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択され；Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が重水素であり、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になってオキソであり、
   Ｑが硫黄であるとき、ｎは０であり、Ｒ⁴は水素であり、Ｒ³は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²は－ＮＨ₂であり、Ｒ¹は重水素を含む、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）アセトアミド、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド－２，２－ｄ２である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）ホルムアミドである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項３または４に記載の化合物。
6. Ｒ⁴が水素である、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）アセトアミドである、請求項３に記載の化合物。
8. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂であり、Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）アセトアミドである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ⁴が水素である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、またはＮ－メチルホルムアミドであり、Ｑの少なくとも１つが硫黄でなく、ｎが０でなく、Ｒ⁴が水素でなく、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂でなく、Ｒ²が－ＮＨ₂でない、請求項２に記載の化合物。
11. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ¹がＮ－（３－ヒドロキシプロピル）ホルムアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルホルムアミド、またはｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－メチルホルムアミド）プロピル）カルバメートである、請求項２に記載の化合物。
14. Ｒ¹がＮ－（３－ヒドロキシプロピル）ホルムアミドである、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項１３または１４に記載の化合物。
16. Ｒ⁴が水素である、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ¹が
    

    

    であり、Ｗが－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍが０、１、または２から選択され；Ｒ⁹が水素、重水素、または重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が重水素であり、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になってオキソであり、Ｃ₄Ｎ₂複素環が重水素化されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ¹が（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレン、４－メチルピペラジン－１－カルバルデヒド、ピペラジン－１－カルバルデヒド、またはｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｒ¹が（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレンである、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. Ｒ⁴が水素である、請求項２０に記載の化合物。
22. 治療有効量の請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
23. 式１の化合物の治療有効量を投与することを含む、がんを有する対象の処置方法。
    

    

    (式1)
    ［式中、
    Ｑは硫黄、－ＮＨ－、または酸素から選択され；
    Ｘは－（ＣＨ₂）_n－から選択され、ｎは０、１、または２から選択され；
    Ｒ⁴は水素、または飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルであり；
    Ｒ³は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミド、または置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され；
    Ｒ²は水素、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アミドまたは置換もしくは非置換スルホンアミドから選択され；
    Ｒ¹は水素、シアノ、重水素化もしくは非重水素化ヒドロキシル、重水素化もしくは非重水素化カルボキシ、ハロ、置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミノ；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化アミド；置換もしくは非置換の重水素化もしくは非重水素化スルホンアミド、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換、重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルキル；飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換、重水素化もしくは非重水素化Ｃ₁－Ｃ₆アルコキシルから選択される］
24. がんが前立腺がん、白血病、乳がん、結腸がん、卵巣がん、膵がん、または黒色腫である、請求項２３に記載の方法。
25. がんが前立腺がんである、請求項２４に記載の方法。
26. 前立腺がんが去勢抵抗性前立腺がんであるか、またはアンドロゲン遮断療法に抵抗性である、請求項２５に記載の方法。
27. 対象が化合物の対象への投与前にアンドロゲン遮断療法を受けている、請求項２４または２５に記載の方法。
28. 対象が化合物の対象への投与と同時にアンドロゲン遮断療法を受けている、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の方法。
29. がんが白血病である、請求項２４に記載の方法。
30. 白血病が急性骨髄性（ｍｅｙｌｏｉｄ）白血病である、請求項２９に記載の方法。
31. がんが乳がんである、請求項２４に記載の方法。
32. 乳がんが転移性乳がんまたはトリプルネガティブ乳がんである、請求項３１に記載の方法。
33. Ｒ¹が
    

    

    であり、Ｗが－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍが０、１、または２から選択され；Ｒ⁵およびＲ⁶が水素、重水素、重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから独立に選択され；Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が重水素であり、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になってオキソである、請求項２３～３２のいずれか１項に記載の方法。
34. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）アセトアミド、またはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド－２，２－ｄ２である、請求項３３に記載の方法。
35. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）ホルムアミドである、請求項３４に記載の方法。
36. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項３３～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. Ｒ⁴が水素である、請求項３６に記載の方法。
38. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）プロピオンアミドである、請求項３３または３４に記載の方法。
39. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂であり、Ｒ¹がＮ，Ｎ－ビス（メチル（ｍｅｔｙｌ）－ｄ３）プロピオンアミドである、請求項３８に記載の方法。
40. Ｒ⁴が水素である、請求項３９に記載の方法。
41. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、またはＮ－メチルホルムアミドである、請求項３３に記載の方法。
42. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである、請求項４１に記載の方法。
43. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項４１または４２に記載の方法。
44. Ｒ⁴がメチルである、請求項４３に記載の方法。
45. Ｒ⁴が水素である、請求項４３に記載の方法。
46. Ｒ¹がＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである、請求項４１に記載の方法。
47. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項４１または４６に記載の方法。
48. Ｒ⁴がメチルである、請求項４７に記載の方法。
49. Ｒ⁴が水素である、請求項４７に記載の方法。
50. Ｒ¹がＮ－（３－ヒドロキシプロピル）ホルムアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルホルムアミド、またはｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－メチルホルムアミド）プロピル）カルバメートである、請求項３３に記載の方法。
51. Ｒ¹がＮ－（３－ヒドロキシプロピル）ホルムアミドである、請求項５０に記載の方法。
52. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項５０または５１に記載の方法。
53. Ｒ⁴が水素である、請求項５２に記載の方法。
54. Ｒ¹が
    

    

    であり、Ｗが－（ＣＨ₂）_m－または－（ＣＤ₂）_m－から選択され、ｍが０、１、または２から選択され；Ｒ⁹が水素、重水素、または重水素化もしくは非重水素化、飽和もしくは不飽和、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のＣ₁－Ｃ₆アルキルから選択され；Ｒ⁷およびＲ⁸が水素であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が重水素であり、またはＲ⁷およびＲ⁸が一緒になってオキソであり、Ｃ₄Ｎ₂複素環が重水素化されていてもよい、請求項２３～３２のいずれか１項に記載の方法。
55. Ｒ¹が（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレン、４－メチルピペラジン－１－カルバルデヒド、ピペラジン－１－カルバルデヒド、またはｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートである、請求項５４に記載の方法。
56. Ｒ¹が（４－メチルピペラジン－１－イル）メチレンである、請求項５５に記載の方法。
57. Ｑが硫黄であり、ｎが０であり、Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ³が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂であり、Ｒ²が－ＮＨ₂である、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. Ｒ⁴が水素である、請求項５７に記載の方法。
59. 化合物が、治療有効量の化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として投与される、請求項２３～５８のいずれか１項に記載の方法。
60. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物をＣＤＫ８またはＣＤＫ１９と接触させることを含む、ＣＤＫ８またはＣＤＫ１９を阻害する方法。
61. 化合物がＣＤＫ８と接触し、化合物がＣＤＫ８を特異的に阻害するか、または化合物がＣＤＫ１９と接触し、化合物がＣＤＫ１９を特異的に阻害する、請求項６０に記載の方法。
62. 化合物がＣＤＫ８およびＣＤＫ１９の両方を特異的に阻害する、請求項６１に記載の方法。

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