MXPA04010771A - Procedimiento para preparar (-butirolactamas y (-amino acidos muy funcionalizados. - Google Patents
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Abstract
La invencion se refiere a un procedimiento para preparar (-butirolactamas y (-aminoacidos muy fucionalizados mediante aminacion reductora de acido mucohalico o sus derivados, y describe un procedimiento para preparar pregabalina, o acido 3-aminometil-5-metiloctanoico, analogos del GABA con deseable actividad medicinal.
Description
PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR y-BUTIROLACTAMAS Y y- AMINOACIDOS MUY FUNCIONALIZADOS
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos número 60/376,991 , solicitada el 30 de abril de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ?-butirolactamas y ?-aminoácidos muy funcionalizados mediante aminación reductora de ácido mucohálico o sus derivados, y describe un procedimiento para preparar pregabalina, un análogo del GABA con deseable actividad me'dicinaí. " . ... .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La pregabalina (ácido 3-aminometil-5-metil-hexanioco) es un análogo del ácido ?-aminobutírico (GABA) sustituido en posición 3 que muestra un gran número de propiedades medicinales útiles, como se describe en la patente internacional WO 93/23383, así como en la patente de Estados Unidos No. 6,306,910 y en la patente internacional WO 00/76958, de las dos últimas se han cedido al mismo cesionario que la presente solicitud.
Pregabalina Las aproximaciones sintéticas a la pregabalina y análogos relacionados tales como ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico, que tiene la generalmente comienzan en un precursor lineal. Por ejemplo, la patente internacional WO 93/23383 describe una ruta que empieza en ácido 5-metil-hexanoico que requiere 8 transformaciones. Una estrategia alternativa recientemente descrita comienza con la adición conjugada enantioselectiva de S-a-metilbencilamina al éster dimetilico del ácido 2-metilen-succínico (Michael J. Mayer, Trip Report, Synthetic Pathways 9th Symposium on the Latest Trends in Organic Synthesis, Albany Molecular Sciences- Technical'Répórt Vol. 5, No. 19 (2001 ), pág. 9;. tamb¡én d¡sponible en http://albmolecular.loqical.net/features/tekreps/vol05/no19/ visitado por última vez el 6 de febrero de 2003). La reacción proporciona una mezcla de diastereoisómeros, que se pueden separar, y el diastereoisómero necesario se convierte después en pregabalina mediante 6 etapas adicionales. Un defecto de ambas aproximaciones, de forma particular en contextos de aumento de escala y producción, es que requieren gran cantidad de etapas y operaciones de purificación. Como resultado, es necesario un procedimiento para sintetizar pregabalina y otros ?-aminoácidos sustituidos en posición 3 que minimice el número total de transformaciones sintéticas y simplifique las estas de purificación.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Estas y otras carencias se satisfacen con la presente invención, que proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I
en donde Ri es H, alquilo(CrC8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-ar¡lo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n- eteroarilo, en donde n es Q; ^ -2 ?'???^ " " R2 y R2' son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-C7) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-Cr), alquilcicloalquilo, alquilalcoxi, alquilfenilo, alquilfenoxi, fenilo o fenilo sustituido, que comprende: (a) tratar ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br con R'OH, en donde R' es alquilo(Ci-C6), -CH2-fenilo ó fenilo sustituido con -CH2, en presencia de ácido para proporcionar 2
(b) realizar la adición conjugada de R2R2 CM0 en donde R2 y Rz se definen anteriormente y en donde M0 es MgBr, CuBr ó B(OH)2, a 2, para proporcionar 3A.
4A ;y (d) realizar la aminación reductora de 4A en condiciones de hidrogenación empleando formiato amónico ó R1 NH2> en donde R-\ es alquilo(Ci-C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n- heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3, seguida por hidrólisis
4A
También se proporciona un procedimiento para preparar pregabalina
Pregabalina
que comprende: . . __ r--(a) tratar ácido mücoclórico ó mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br con R'OH, en donde R' es alquilón-Ce), -CH2-arilo en presencia de ácido, para proporcionar 2
Me M 1 (b) realizar la adición conjugada de Me , en donde
Me. M-i es MgBr, CuBr, ó ?? , en donde M2 es B(OH)2, a 2 para proporcionar 3B, en donde " — " está ausente o es un enlace;
ó
(c) hidrogenar 3B para proporcionar 4B
(d) realizar la aminación reductora de 4B empleando formiato amónico seguida por hidrólisis Pregabalina
4B También se proporciona un procedimiento para preparar ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico
que comprende: (a) tratar ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br con R'OH, en donde R' es alquilo(C-i-C6), -CH2-arilo, en presencia de ácido para proporcionar 2
(b) realizar la adición conjugada de ,e , en donde
M-i es MgBr, CuBr , en donde M2 es B(OH)2l a 2, para proporcionar 3BB, en donde " — " está ausente o es un enlace;
(c) hidrogenar 3BB para proporcionar 4BB
amónico, seguida por hidrólisis
Acido 3-aminometil-5- metil-octanoico
También se proporciona un procedimiento para preparar compuesto de fórmula I
I
en donde: Ri es H, alquilo(Ci-C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0. 1 , 2 ó 3; y R2 y R son cada uno independientemente H, alquilo(C C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C7) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), alquilcicloaiquilo, alquilalcoxi, alquilfenilo, alquilfenoxi, fenilo o fenilo sustituido; que comprende: (a) realizar la aminación reductora del ácido mucoclórico o jriucobrómico-1- en donde "X es 'C ó Br, empleando un agente, reductor en ' presencia de formiato amónico ó RiNH2, en donde Ri es H, alquilo(C-i-C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3, y un catalizador ácido, para proporcionar 2C
1 2C
(b) realizar la adición conjugada de R2R2CM0, en donde 0 es MgBr, CuBr ó B(OH)2l a 2C para proporcionar 3C
2C
(c) hidrogenar 3C para proporcionar 4C
;y (d) hidrolizar4C
Hidrólisis
También se proporciona un procedimiento para preparar pregabalina
que comprende: (a) realizar la aminación reductora del ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl o Br empleando un agente reductor en presencia de bencilamina o 1 -fenil-etilamina para proporcionar 2D
2D
(b) realiz , en donde
?-? es MgBr, CuBr, ó , en donde M2 es B(OH)2, a 2 para proporcionar 3B, en donde " — " está ausente o es un enlace;
3D — (c):hidrogenar 3D para"proporcionar 4D
3D 4D
(d) hidrolizar 4D Hidrólisis ? Pregabalina
También se proporciona un procedimiento para preparar ácido 3- aminometil-5-metil-octanoico
que comprende: (a) realizar la aminación reductora del ácido mucoclórico mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br empleando un agente reducto presencia de bencilamina ó 1-fenil-etilamina para proporcionar 2D
Ó"" " " " . "
(b) realizar la adición conjugada de , en
donde , en donde M2 es B(OH)2, a 2 para proporcionar 3DD, en donde " — " está ausente o es un enlace;
- ^3DD ^—
(c) hidrogenar 3DD para proporcionar 4DD
4DD
También se proporciona un procedimiento para realizar la aminación reductora de ácido mucohálico, que comprende: (a) poner en contacto el ácido mucoclórico o mucobromico 1 en donde X es Cl o Br con un agente reductor, un catalizador ácido y R3NH2, en donde R3 es H, alquilo(C C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heteroc¡clo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; para proporcionar 2E
2E
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Los procedimientos de la invención para preparar ácidos ?-aminobutíricos sustituidos en la posición 3 descritos en este documento tienen varias ventajas. Primeramente, dan lugar a ácidos ?-aminobutíricos sustituidos en la posición 3 tales como pregabaíina o sus análogos tales como ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico con un número de etapas mínimo y en condiciones suavesf En segundó lugar, hacen uso de reactivos generalmente económicos y fácilmente disponibles. En tercer lugar, explotan el potencial sintético del ácido mucohálico. El ácido mucoclórico 1 (ácido 2,3-dicloro-4-oxo-2-butenoico) y el ácido mucobrómico (ácido 2,3-dibromo-4-oxo-2-butenoico) son materiales de partida comercialmente disponibles y económicos. Ambas moléculas se caracterizan por la presencia de un doble enlace carbono-carbono con configuración Z, dos átomos de halógeno y dos grupos carbonilo. Este alto grado de funcionalidad hace que tanto el ácido mucoclórico como el ácido mucobrómico sean bloques de construcción particularmente útiles para la síntesis de diversos heterociclos biológicamente activos, tales como 1 ,5- dihidropirrol-2-onas, pirrolidinas y ?-lactamas sustituidas y ?-aminoácidos tales como pregabalina.
Ácido mucoclórico Ácido mucobrómico
Sorprendentemente, el ácido mucobrómico y el ácido mucoclórico no se han empleado comúnmente en síntesis orgánica como bloques C-4 de construcción. Presumiblemente, esto es por los muchos sitios reactivos de las moléculas, su poca estabilidad en condiciones básicas y la percepción entre los que tienen una experiencia habitual en la técnica de las „difjcu|tades, asociadas concia-manipulación" selectiva de átomos de halógeno
" en presencia de otros grupos funcionales. A pesar de las dificultades observadas, el ácido mucohálico es la piedra angular de los procedimientos de la invención descritos en este documento. Como se resume en el esquema 1 , los procedimientos se diferencian en la secuencia relativa de las etapas de reacción, pero ambos dependen del uso del ácido mucohálico como plataforma sintética para la elaboración del sistema ácido ?-aminobutírico sustituido en posición 3. Así, en la ruta A, la protección del ácido mucohálico en la etapa A proporciona el hemiacetal 2B. En la etapa B, la adición conjugada de R2R2 M a 2B, seguida por la eliminación del haluro, proporciona el producto 3B de adición conjugada. La aminación reductora de 3B en la etapa C proporciona la lactama 4B, que puede experimentar hidrólisis in situ o en una etapa separada para proporcionar el ácido ?-aminobutírico sustituido en posición 3. Por el contrario, en la ruta A', la aminación reductora es la primera etapa en la secuencia de síntesis (etapa A'), seguida por la adición conjugada (etapa B ), hidrogenación (etapa C) e hidrólisis (etapa D').
La pregabalina se prepara fácilmente por cualquiera de estas rutas. Como se describe en el esquema 2, ruta A, el ácido mucohálico se convierte primero en acetal de O-bencilo 2B. La adición de organocuprato proporciona el producto de adición conjugada 3B. La hidrogenación y deshalogenación dan lugar a 4B. La aminación reductora en condiciones de hidrogenación da lugar a la lactama 5B, que se puede hidrolizar en condiciones básicas para proporcionar pregabalina o cualquiera de sus análogos incluyendo ácido-3-aminometil-5-metil-octanoico. Alternativamente, como se describe en la ruta A' del esquema 2, la aminación reductora del ácido mucohálico en la primera etapa empleando bencilamina ó 1 -feniletilamina proporciona 2D. La adición conjugada, hidrogenación e hidrólisis como se describe para la ruta A, proporcionan pregabalina.
ESQUEMA 2 RUTA A RUTA A"
B 2D Etapa B Etapa B'
B 3D
B 4D Etapa D Etapa ?'
Se puede emplear esta misma metodología para preparar el ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico, análogo de la pregabalina. Todas las etapas son idénticas a las anteriores, excepto que la etapa B o la etapa B'
Me requieren el empleo de Me^^^^CuBr - 0 similares como se describe en este documento para la reacción de adición conjugada 1.4/eliminación de haluro.
1. Definiciones Se emplean las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario; halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. denotan tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" abarca sólo el radical de cadena lineal, cuando se trata de un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" se hace referencia específica. _.. _- r Así, el.término: "alquilo" significa un ad¡cál"hidrocarboná"dó lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares. El término "alquenilo" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1 -pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3- metil-3-buten¡lo, 1 -hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexen¡lo, 5-hexenilo,
4- met¡l-3-pentilo, 1 -heptenilo, 2-heptenilo, 3-hepten¡lo, 2-metil-1 -hexen¡lo, 3-metil-2-hexenilo, 3-met¡l-3-hexenilo, 3-met¡l-1 -hexenilo, 4-metil-1 -hexen¡lo, 5-metil-1 -hexenilo. El término "cicloalquilo" significa un anillo hidrocarbonado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo y adamantilo. Cuando sea posible, el grupo cicloalquilo puede contener dobles enlaces, por ejemplo, 3-ciclohexen-1-ilo. El anillo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, tiol, nitro, halógeno, amino, alquil- y dialquilamino, formilo, carboxilo, -CN, -NH-CO-R, -CO-NHR, -C02R, -COR, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde alquilo, arilo y heteroarilo son como se define en este documento. El término "arilo" significa un anillo aromático cíclico o policíclico (^jsjiene deJ5.aJ 2-átomos de-carbono y que=está sin sustituir 'sustitüido coñ uno ó mas de los grupos sustituyentes citados anteriormente para los grupos alquilo, alquileno y alquinilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, naftilo, 4-tionaftilo, tetralinilo, antracinilo, fenantrenilo, benzonaftenilo, fluorenilo, 2-acetamidofluoren-9-ilo y 4'-bromobifenilo. El término "alcoxi" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y está enlazado a oxígeno.
Alcoxi incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec- butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi y similares. El término "alquilcicloalquilo" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente unidos a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente. El término "alquilalcoxi" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente unido a un grupo alcoxi como se define anteriormente. El término "alquilfenilo" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente unido a un grupo fenilo o fenilo sustituido. El término "alquilfenoxi" significa un radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente unido a un grupo fenoxi o fenoxi sustituido. Los compuestos preparados mediante el procedimiento de la
o más.centros .quirales y -pueden existir o usarse "o ~~ aislarse en formas ópticamente activa y racémica. Ha de entenderse que los procedimientos de la presente invención pueden dar lugar a cualquiera de las formas racémica u ópticamente activa, o sus mezclas. Además, ha de entenderse que los productos del procedimiento de la invención puede aislarse en forma racémica, enantiómera o diastereoisómera o sus mezclas. Los procedimientos de purificación y caracterización de tales productos son conocidos por aquellos de experiencia habitual en la técnica e incluyen técnicas de recristalización, así como procedimientos de separación quiral cromatográfica así como otros métodos.
2. Síntesis de ácido y-aminobutírico sustituido en la posición 3 por medio de 5-alcoxi-3,4-dihalo-5H-furan-2-onas (ruta A) En el esquema 1 , etapa A de la ruta A, el ácido mucobrómico o mucoclórico se convierte en la correspondiente 5-alcoxi-3,4-dihalo-5H-furan-2-ona 2A por tratamiento con un alcohol C1-C6 ó bencilo o alcohol bencílico sustituido en presencia de ácido. En un procedimiento típico, una disolución en tolueno de 1 equivalente de ácido mucohálico se combina con 1.5 equivalentes de alcohol bencílico y 0.05 equivalentes de ácido p-toluensulfónico. Después la mezcla se calienta a reflujo durante 8 a 24 horas. El producto furanona se obtiene típicamente con un alto rendimiento (85-90 por ciento). En la etapa B de la ruta A, la adición conjugada de un reactivo organ8uprato R^ CM.a^^A. eguida^por-eliminación de^aluro, proporciona ; la furanona sustituida 3A. En un procedimiento típico, el organocuprato se genera in situ en presencia de N-metilpirrolidona (NMP) a partir de un reactivo de Grignard disponible comercialmente (por ejemplo, un bromuro de alquil-aril-ó alquilmagnesio) y yoduro de cobre. Si el reactivo de Grignard requerido no está comercialmente disponible, se puede preparar fácilmente a partir del correspondiente compuesto organohaluro empleando uno de los muchos métodos disponibles para el técnico experto. Después, se añade furanona al reactivo organocuprato durante 5 a 10 minutos de -10 a 0°C, y la mezcla resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente. En la etapa C de la ruta A, la hidrogenación de la alquilfuranona 3A según un método fácilmente disponible para el técnico experto proporciona dihidrofuranona 4A. En un procedimiento típico, la furanona se disuelve en THF, y se combina con una base amina terciaria tal como trietilamina y Pd/C. Esta mezcla se hidrogena en un reactor a alta presión hasta que cesa la absorción de hidrógeno. En la etapa D de la ruta A, la aminación reductora de dihidrofuranona 4A con formiato amónico ó R .NH2 de lugar a la lactama 5A, que se puede hidrolizar ¡n situ o aislar y convertir en el ácido y-aminobutírico sustituido en la posición 3 I, en una etapa separada. En un procedimiento típico, se combina dihidrofuranona 4A en metanol con formiato amónico, trietilamina y Pd/C. Esta mezcla se hidrogena en un reactor a alta presión hasta que cesa la absorción de hidrógeno para dar lugar a una mezcla de lactama„5A_y..eL desead maten ' condiciones de hidrólisis conocidas por el técnico experto (por ejemplo, tratamiento con una base acuosa), como se describe en la etapa E, da lugar a I . La ruta A se adapta fácilmente a la síntesis de pregabalina o de ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico. Para la pregabalina, la etapa A sigue siendo la misma. La etapa B requiere el uso de bromuro de sec-butilmagnesio para generar el organocuprato necesario. Alternativamente, la cadena lateral se puede unir con un procedimiento de acoplamiento de tipo Suzuki empleando B(OH)2 y un catalizador de paladio. Las etapas C, D Me y E siguen siendo las mismas. De manera similar, como se indicó Me Me anteriormente, I o JL o similares como se describe en este documento, se pueden emplear para proporcionar el precursor del ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico.
3. Síntesis de ácido ?-aminobutírico sustituido en la posición 3
mediante 3,4-dihalo-1 ,5-dihidro-pirrol-2-onas sustituidas en la posición 1 (ruta /V) La primera etapa de la ruta A' del esquema 1 para la síntesis de
ácido ?-aminobutírico sustituido en la posición 3 requiere la aminación
reductora de ácido mucohálico para proporcionar el compuesto 2C.
A. Ruta AVetapa A: aminación reductora de ácido mucohálico _.„_ .Compase— indica- -previamente— - el --ácido— mucobrómico- y mucoclonco no son bloques C-4 de construcción comunes por lo muchos sitios reactivos de las moléculas, su baja estabilidad en condiciones básicas y la percepción entre los que tienen una experiencia habitual en la técnica de las dificultades asociadas con la manipulación selectiva de átomos de halógeno en presencia de otros grupos funcionales. Como ejemplo, aunque se
sabe que en presencia de ácido acético, el ácido mucobrómico o mucoclórico pueden reaccionar con hidrazina o arilhidrazinas para formar piridazinonas (esquema 3), las condiciones de reacción son estrictas: ácido acético como disolvente, un pH de 1 a 2 y temperaturas entre 60 y 120°C.
ESQUEMA 3
Se desconoce, sin embargo, una alternativa para la manipulación selectiva de los grupos funcionales presentes en el ácido mucohálico distinta de la transformación comunicada.
i. Reactivos El procedimiento de aminación reductora descrito en este docjjmento _se_adecua a una.ampliajvanedad.de reactivo y, condiciones. " ~ Acido mucohálico: en principio, tanto el ácido mucobrómico cómo mucoclórico son adecuados para emplear en el procedimiento de aminación reductora. Amina: también se pueden emplear una amplia variedad de aminas en el procedimiento de aminación reductora, se representan mediante la fórmula R1NH2, en donde R se selecciona entre hidrógeno o alquilo C^C? o alquilo C1-C7 sustituido, cicloalquilo C3-C12 o cicloalquilo C3-C12 sustituido, heterocicloalquilo C3-C12 o heterocicloalquilo C3-C12 sustituido, arilo o arilo sustituido o heteroarilo o heteroarilo sustituido. El alquilo primario o secundario, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroaril-amina empleados en la invención pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halo, hidroxi, alcoxi C C6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, halometilo, dihalometilo, trihalometilo, haloetilo, dihaloetilo, trihaloetilo, tetrahaloetilo, pentahaloetilo, tiol, alquilsulfanilo(CrC4), alquilsulfinilo(Ci-C4) y aminosulfonilo. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, tribromometilo, hidroximetilo, 3-metoxipropilo, 3-carboxipentilo, 3,5-dibromo-6aminocarbonildecilo y 4-etilsulfiniloctilo. Ejemplos de grupos alquenilo sustituidos incluyen 2-bromoetenilo, 1-amino-2-propen-1 -ilo, 3-hidroxipent-2-en-1 -ilo, 4-metoxicarbonil-h3x-2-en-1-ilo y 2-nitro-3-bromo-4-yodo-oct-5-en-1-ilo. Grupos alquinilo sustituidos típicos incluyen 2-hidroxietinil, 3-dimetilamino-hex-5-in-1 -ilo y 2-ciano-hept-3-in-1-ilo. _ La ajTiina_empleada en el procedimiento de amjnación reductpra -puede ser un aminoácido o su éster ^correspondiente. Aminoácidos típicos incluyen L-lisina, L-alanina, ácido L-arginina-L-aspártico, N-alfa-benciloxicarbonil-L-arginina, L-citrulina, ácido gamma-L-glutámico, L-glicina, L-histidina, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-omitina, L-fenilalanina, L-prolina, ácido L-piroglutámico, L-serina, L-triptófano, L-tirosina, L-valina. La amina también puede ser un péptido unido por el grupo carboxi terminal que tiene de 1 a 10 aminoácidos o una de sus sales de adición. Tales péptidos pueden incluir L-arginil-L-arginina, N-benciloxicarbonil-glicil-L-prolina, L-glutaril-glicil-arginina, glicil-glicina, glicil-L-fenilalanina, glicil-L-prolina y L-seril-L-tirosina, así como otros. La amina empleada en el procedimiento de aminación reductora de la presente invención puede tener uno o más centros quirales y puede existir y usarse o aislarse en formas ópticamente activa o racémica. Ha de entenderse que el procedimiento de la presente invención puede emplear cualquiera de las formas racémica, ópticamente activa, polimórfica, geométrica o estereoisómera o sus mezclas de una amina. Además ha de entenderse que los productos del procedimiento de aminación reductora pueden aislarse en forma racémica, ópticamente activa, polimorfa, geométrica o estereoisómera o sus mezclas. Los procedimientos de purificación y caracterización de tales productos son conocidos por aquellos de experiencia habitual en la técnica e incluyen técnicas de recristalización así como procedimientos de separación quiral cromatográfica así como otros métodos Sin embargo, típicamente,^ se. usa_bencilamina i_ . o_S-1-fen¡k- _ - -- r -.·-— etilamina. - Agente reductor: se pueden emplear varios agentes reductores en el procedimiento de aminación reductora de la presente invención. Estos agentes reductores incluyen triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, trietil-silano, Ti(OiPr)4/NaBH3CN, resina de intercambio de borohidruro, Zn/ácido acético, borohidruro sódico/perclorato magnésico o borohidruro de cinc/cloruro de cinc. Preferiblemente, el agente reductor es triacetoxiborohidruro sódico. Catalizador ácido: se pueden emplear diversos catalizadores ácidos en el procedimiento de aminación reductora de la presente invención. el ácido puede ser un ácido Bronsted o prótico o puede ser un ácido de Lewis o aprótico. Ejemplos de ácidos próticos adecuados para emplear en el procedimiento de aminación reductora de la presente invención incluyen ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o ácido fórmico. Ejemplos de ácidos apróticos adecuados para emplear en el procedimiento de aminación reductora de la presente aplicación incluyen cloruro magnésico, triflato magnésico, eterato de trifluoruro de boro, AICI3, FeC , ZnC^, AIBr3, ZnBr2, T1CI4, SICU y SnCI4.
¡i. procedimiento y estequiometría En el procedimiento de aminación reductora de la presente invención^^e ^ácjdojriucohájicc^ _se_pone_en ^contacto con la .amina, el agente-reductor y el catalizador ácido. "Poner en" contacto" significa que los componentes de la reacción se mezclan de la manera típica en un líquido para formar una mezcla homogénea o heterogénea. El líquido empleado en la aminación reductora de la presente invención se selecciona entre disolventes apróticos polares. Preferiblemente, el disolvente aprótico polar se selecciona entre tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano, cloroformo, cloruro de metileno, monocloroetano, 1 ,1 - ó 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1 ,- o 1 ,1 ,2-tricloroetano o 1 ,1 ,1 ,2- ó 1 ,1 ,2,2-tetracloroetano. Los disolventes más preferidos incluyen cloruro de metileno o cloroformo. También se pueden usar mezclas de disolventes. Los equivalentes molares de cada uno de los componentes de la reacción (es decir, ácido mucohálico, amina, agente reductor y catalizador ácido) empleados en el procedimiento de aminación reductora de la presente aplicación son. (a) 1 equivalente de ácido mucohálico; (b) de 1 a 5 equivalentes de amina; (c) de 1 a 10 equivalentes de agente reductor; y (d) catalizador ácido suficiente para mantener un pH de alrededor de 2 a alrededor de 7. Mas preferiblemente, los equivalentes molares de cada uno de los componentes de la reacción (es decir, ácido mucohálico, amina, agente reductor y catalizador ácido) empleados en el procedimiento de aminación reductora de la presente aplicación. son: ¦ - ~ ¦ - — -- .- (a) 1 equivalente dé ácido mucohálico; (b) de 1 a 3 equivalentes de amina; (c) de 1 a 5 equivalentes de agente reductor; y (d) catalizador ácido suficiente para mantener un pH de alrededor de 3 a alrededor de 6. Aún más preferiblemente, los equivalentes molares de cada uno de los componentes de la reacción (es decir, ácido mucohálico, amina, agente reductor y catalizador ácido) empleados en el procedimiento de aminación reductora de la presente aplicación son: (a) 1 equivalente de ácido mucohálico; (b) de 1 a 2 equivalentes de amina; (c) de 1 a 3 equivalentes de agente reductor; y (d) catalizador ácido suficiente para mantener un pH de alrededor de 4 a alrededor de 5. En el procedimiento de aminación reductora de la presente invención, la concentración inicial de ácido mucohálico en el disolvente aprótico polar es típicamente 0.1 a 0.5 M. Más preferiblemente, es decir 0.15 a 0.45 M. Aún más preferiblemente, es de 0.2 a 0.3 M. En el procedimiento de aminación reductora de la presente invención, la temperatura típicamente es de alrededor de -25°C a alrededor de 50°C, siendo temperaturas inferiores más adecuadas para el ácido mucobrómico y temperaturas superiores más adecuadas para el ácido mucoclóric _Cuando _se emplea ácido muc dóricq,.-.má^ preferiblemente Jar - temperatura es" de alrededor de 0°C a alrededor de 4Ó°C, y aún más preferiblemente de alrededor de 10°C a alrededor de 30°C. En el procedimiento de aminación reductora de la presente invención, los tiempos de reacción típicamente son de alrededor de 30 minutos a alrededor de 5 días, más preferiblemente, de alrededor de 1 hora a 3 días; y aún más preferiblemente, de alrededor de 6 hora a 48 horas.
Para demostrar el procedimiento de la presente invención, se investigaron las reacciones del ácido mucobrómico o mucoclórico con anilina o bencilamina en ácido acético (cuadro 4). Como disolvente se eligió una mezcla de diclorometano y ácido acético (1 :1 v/v) para mantener la estabilidad y solubilidad de ambos materiales de partida. Se empleó triacetoxiborohidruro sódico como agente reductor y las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Inicialmente, se aisló ?-lactama 7 con 46% de rendimiento, pero una selección del disolvente demostró que 7 se puede obtener con 65 a 75% de rendimiento al reducir la cantidad de ácido acético.
CUADRO 4 Am ¡nación reductora en distintos disolventes3
compuestos eron atos e an is s elemental satis actor os.
El procedimiento de la invención sé ha extendido además a anilinas, con sustituyentes donantes de electrones, aceptores de electrones y neutros, así como a un sistema amina heteroaromático (cuadro 5). Las anilinas pobres en electrones (entradas 3, 4 y 9) y las anilinas ricas en electrones (entradas 2, 5 y 7) reaccionaban casi con la misma facilidad y la amina heteroaromática (entrada 6) también experimentó reacción selectiva con rendimiento razonable.
CUADRO 5 Aminación reductora con distintas "anilinas".3
Producto 1
a Condiciones de reacción para las entradas 1 , 2 y 6:1 equivalente de ácido mucoclórico, 1 :1 equivalentes de "anilina", 1 .5 equivalentes de NaBH (OAc)3, CHCI3 (catalizador HOAc), bajo N2 durante 24 h. Condiciones de reacción para las entradas 3-5, 7-10: 1 equivalente de ácido mucoclórico, 1.0 equivalentes de "anilina", 3 0 equivalentes de NaBH (OAc)3, CH2CI2:HOAc (5/3 v/v), bajo N2 durante 24 h. El tiempo de reacción no se optimizó. Los productos se aislaron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice y/o cristalización. Se estimó que los productos eran puros >95% mediante RMN 1H y análisis elemental. Todos los compuestos dieron datos de análisis elemental satisfactorios.
El ácido mucoclórico (1 ) puede encontrarse en forma acierta o cíclica (esquema 6). Sin embargo, el espectro ultravioleta en CHCI3 indica que 1 está predominantemente en forma de lactona. Datos espectrales adicionales, es decir vibracional (IR, Raman) y otros (RMN y NQR) sugieren que la lactona es la forma dominante tanto en estado líquido como sólido. Los resultados experimentales corroboran también estas observaciones.
ESQUEMA 6 Equilibrio de los ácidos mucoclórico y mucobrómico
1 X=CI 1 ' X=CI 2 X=Br 2' X=Br
El mecanismo propuesto para la aminación reductora se describe en el esquema 7. Así, la protonación del aldehido desplaza el equilibrio a favor de la forma abierta del aldehido. La aminación reductora del resto del aldehido, seguida por el cierre del anillo y la pérdida de agua, proporciona la lactama cíclica.
ESQUEMA 7 Mecanismo propuesto para la aminación reductora
De acuerdo con este mecanismo propuesto, la aminación reductora con dialquilaminas y N-alquilanilinas proporciona ?-aminoácidos a,ß- insaturados sustituidos. Todos los intentos tuvieron éxito y todos los productos se aislaron con rendimiento aceptable (cuadro 8).
CUADRO 8 Am ¡nación reductora con distintas aminas3
a Condiciones de reacción: 1 equivalente de ácido mucoclórico, 1 :1 equivalentes de amina, 1.5 equivalentes de NaBH (OAc)3> CHCI3 (catalizador HOAc), bajo Nz durante 24 h. El tiempo de reacción no se optimizó. Los productos se aislaron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice y/o cristalización. Se estimó que los productos eran puros >95% mediante RMN H y análisis elemental. Todos los compuestos dieron datos de análisis elemental satisfactorios. b Esta reacción proporciona un método efectivo para obtener ?-butirolactonas sustituidas.
Como asunto de interés, intentos de aminaciones reductoras con formiato amónico no proporcionaron la esperada lactama 8, sino la lactona 9 con 50% de rendimiento. Cuando la reacción se repitió sin añadir formiato amónico, el rendimiento de 9 aumentó hasta 82%. También, cuando se empleó acetato amónico, la reacción produjo la lactona 9 con 80% de rendimiento. En resumen, la etapa A' del esquema 1 , ruta A' representa un método simple, eficiente y selectivo para preparar N-bencil-3,4-dicloro-1 ,5-dihidropirrol-2-ona, N-aril (ó alquil)-3,4-dicloro-1 ,5-dih¡dropirrol-2-onas y ?-aminoácidos sustituidos. Estos productos tienen una olefina tetrasustituida geométricamente definida, dos haluros de vinilo diferenciados y una parte ácida, y_se_pueden empleaj en la_sintesis.de distintos compuestos. -
B. Ruta A'/etapas B, C y C Las etapas B, C y D de la ruta A' son como se ha indicado en las etapas B, C y E de la ruta A. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar varias realizaciones de la invención y no pretenden restringir su alcance.
EJEMPLOS
Ruta A, esquema 2
Etapa A: 5-benciloxi-3,4-dihalo-5H-furan-2-ona Se combinaron ácido mucohálico (0.4-0.6 moles, 1 equivalente), alcohol bencílico (1 .5 equivalentes) y ácido para-toluensulfónico (0.05 equivalentes) en 1 ,000 mi de tolueno en un aparato equipado con una trampa "Dean Stark". La mezcla se calentó a reflujo hasta que cesó la recogida de agua en la trampa "Dean Stark". Después la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. El tolueno se eliminó a vacío a 35-40°C para dejar el producto bruto como un aceite ámbar muy pálido. El material bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptano al 55 y después al 10%.
_ 1. 5-benciloxi-3,4-dicloro-5H-fijran-2-ona_, _ - Se preparó como se indica en el procedimiento A* Rendimiento de 95%. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.3 (s, 5H), 5.92 (s, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H). Análisis elemental observado (teórico) para CioH8CI203:C, 51.12 (50.99); H, 2.92 (3.1 1 ); N, <0.05 (0.00); Cl, 27.19 (27.37).
2. 5-benciloxi-3,4-dibromo-5H-furan-2-ona Se preparó como se indica en el procedimiento A. Rendimiento de 100%. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 7.3 (s, 5H), 5.92 (s, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.89 (d, 1 H). Análisis elemental observado (teórico) para ?10?8?G2?3:?, 38.62 (37.97); H, 2.30 (2.32); N, <0.05 (0.00); Br, 44.71 (45.92).
Etapa B. 5-benciloxi-3-halo-4-isopropil-5H-furan-2-ona
Alternativa 1 : mediante adición de cuprato Se combinaron 5-benciloxi-3,4-dihalo-5H-furan-2-ona (0.03-0.15 moles, 1 equivalente), 1 -metil-2,2-pirrolidinona (NMP) (en exceso) y yoduro de cobre (1 equivalente) y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Después de alrededor de 30 minutos, la suspensión color canela resultante se ejifrjó_hasta alr^edor_d^.^15j.-alrededor-de--20!C,-y:se--añadió' -gota a gota bromuro de isobutilmagnesio (1 .5 equivalentes) como una disolución 2.0 M en éter dietílico, A la mezcla de reacción se le añadió una disolución saturada de cloro amónico acuoso para detener la relación, y se extrajo con metil terbutil éter para proporcionar el producto bruto como el aceite ámbar. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptano al 10% proporcionó el producto como un aceite incoloro.
1. 5-Benciloxi-3-cloro-4-isopropil-5H-furan-2-ona Rendimiento de 70%. MS(AP+)281 .0.
2. 5-Benciloxi-3-bromo-4-isopropil-5H-furan-2-ona Rendimiento de 70%. MS(AP+) 325.0.
Alternativas 2: mediante acoplamiento de Suzuki Se combinaron 5-benciloxi-3-cloro-4-isopropil-5H-furan-2-ona (1 equivalente), ácido borónico (2 equivalentes), fluoruro de cesio (2.5 equivalentes, PdCI2(PPh3)2 (0.05 equivalentes)) y cloruro de trietilbencilamonio (0.05 equivalentes). A la mezcla se añadió la mezcla disolvente tolueno purgado con nitrógeno y agua, La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió HCI acuoso 2N para parar la reacción y se extrajo con 1 MOOJTIJ _ dejto]ueno._EI. extracto se„concentró_ a yacíp-para proporcionar el conducto Jbruto como un "aceite naranja pálido que se purificó mediante cromatografía de columnas de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 10% en heptano.
2. 5-Benciloxi-3-bromo-4-isopropil-5H-furan-2-ona Rendimiento de 30 %. MS (AP+) 325.0.
Etapa C: 5-benciloxi-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona Se disolvió una mezcla de 5-benciloxi-3-halo-4-isopropil-5H-furan-2-ona (5 mmol, 1 equivalente) y trietilamina (1.2 equivalentes) en 65 mi de THF. Se transfirió a un rector de ata presión. Se añadió Pd/C (0.3 g) y se hidrogenó la mezcla con agitación a 2.8 kg/cm2 (40 libras por pulgada cuadrada (psi)) de hidrógeno. La mezcla se hidrogenó hasta que cesó la absorción de hidrógeno (alrededor de 3 horas). Se retiró el catalizador Pd/C por filtración y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con cloruro amónico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio. Es extracto se concentró a vacío para dar el producto como un aceite incoloro
1 . A partir de 5-benc¡loxi-3-cloro-4-isopropil-5H-furan-2-ona Rendimiento de 38%. MS (AP+) 249.1.
2. A partir de 5-bencilóxi-3-bromo-4-isopropil-5H-furan-2-ona Rendimiento de 83%. MS (AP+) 249.1 .
Etapas D/E: ácido 3-aminometil-4-metil-pentanoico (pregabalina) Se hidrogenó 5-benciloxi-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona en un reactor de alta presión como se indica anteriormente en la etapa C. Asi, se combinaron 1.3 g de 5-benciloxi-4-isopropil-dihidro-furan-2-ona con 1.7 g de formiato amónico, 0.3 g de Pd/C al 20 %, 1.7 g de formiato amónico y 0.07 g de [lr(COD)CI]2 en 25 mi de metanol. La mezcla de hidrógeno a 70°C y 1.4 kg/cm2 (20 libras por pulgada cuadrada) de presión hasta que cesó la absorción de hidrógeno (alrededor de 7 horas) para proporcionar una mezcla de pregabalina (M+ 160.1 ) contaminada con 4-isopropil-pirrolidin-2-ona (M+ 142.1 ). La mezcla se puede someter a hidrólisis básica para proporcionar exclusivamente pregabalina.
Ruta A', esquema 1
Etapa A', aminación reductora de ácido mucohálico con bencilamina - . - - Se añadió lentamente triacetoxiborohidruro sódico (6.4 g, 3.0 equivalentes) a una mezcla de ácido mucohálico (1 equivalente) y bencilamina (1.1 equivalentes) en cloroformo (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25°C durante 24 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió agua (200 mi) para detener la reacción y se lavó con agua (100 mi). La capa orgánica sé secó sobre sulfato magnésico y se encontró a vacío para dar 1.28 g del producto, que después se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para proporcionar la lactama (1.59 g, 66% de rendimiento).
Aminación reductora de ácido mucoclórico con (R)-1-feniletilamina Siguiendo el procedimiento que se indica anteriormente, se obtuvo un rendimiento de 89% del producto lactama después de la purificación. Todas las patentes y documentos de patentes se incorporan a este documento por referencia, como si se incorporan individualmente por referencia. La invención se ha descrito haciendo referencia a distintas realizaciones y técnicas específicas preferidas. Sin embargo, debe entenderse que se puede hacer muchas variaciones y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención.
Claims (14)
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 en donde R1 es alqu¡lo(C-i-C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterocido, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2, ó 3; y R2 y R2' son cada uno independientemente H, alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-C7) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), alquilcicloalquilo, alquilalcoxi, alquilfenilo, alquilfenoxi, fenilo o fenilo sustituido; que comprenderá) y tratar ácido mucoclórico o mucobromico 1 en donde X es Cl o Br con R'OH; en donde R' es alquilo(Ci -C6), -CH2-fenilo ó fenilo" sustituido con CH2, en donde ácido para proporcionar 2. 1 2 (b) realizar la adición conjugada de R2R2CMO en donde R2 y Rr se definen anteriormente y en donde M0 es MgBr, CuBr ó B(OH)2, a 2, para proporcionar 2 3A ( c) hidrogenar 3A para proporcionar 4A 3A 4A ;y (d) re^lÍzaMa_aj imacjón reductpra de_4A en_condiciones .de,.hidrogenacjón empleando formiato amónico ó R-|NH2- en donde Ri es H, álquilo(CrC8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3, seguida por hidrólisis.
2 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula 1 es pregabalina o ácido 3-aminometil-5-metil-octaoico.
3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, en la etapa (a), R'OH es alcohol bencílico.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porqué, en la etapa (b), R2R2 CM0 es
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, en la etapa (c), se emplea Pd/C como catalizador en presencia de trietilamina.
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, en la etapa (d), la aminación reductora de efectúa en condiciones de hidrogenacion empleando formiato amónico trietilamina y Pd/C.
7.- Un procedimiento para preparar pregabalina Pregabalina caracterizado porque comprende: (a) tratar ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br con bencilamina en presencia de ácido, para 1 2 (b) realizar la adición conjugada de , en donde M es MgBr, CuBr, ó , en donde M2 es B(OH)2, a 2 para proporcionar 3B, en donde " — " está ausente o es un enlace; ó (C) hidrogenar 3B para proporcionar 4B 3B 4B y (d) realizar la aminación reductora de 4B empleado formiato amónico, seguida por hidrólisis Pregabalina
8.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I en donde: R-? es H, alquilo(CrC8), cilcoalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; y R2 y R2' son cada uno independientemente H, alquilo(CrC6) lineal o ramificado, un alquen¡lo(C2-C7) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C7), _aJquilc¡cloalquil ,„aJ^uilaj^^^ que comprende: ( ) realizar la aminación reductora del ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br, empleando un agente reductor en presencia de formiato amónico ó R NH2, en donde Ri es H, alquilo(CrC8), c¡cloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3, y un catalizador ácido, para proporcionar 2C 2C (b) realizar la adición conjugada de R2R2'CM0> en donde M0 es MgBr, CuBr ó B(OH)2, a 2C para proporcionar 3C (c) hidrogenar 3C para proporcionar 4C 3C 4C ;y (d) hidrolizar 4C Hidrólisis
9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el compuesto de fórmula I es pregabalina o ácido 3-aminoetil-5-metil-octanoico.
10. - El procedimiento de conformidad con de la reivindicación 7, 0 caracterizado además porque, en la etapa (a), R1NH2 es bencilamina ó R ó S- -fenil-etilamina; el agente reductor se selecciona entre triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, trietil-silano, T¡(OiPr)4/NaBH3CN, resina de intercambio de borohidruro, Zn/ácido acético, borohidruro sódico/perclorato magnésico o borohidruro de cinc/cloruro de cinc; el catalizador ácido se 5 selecciona entre ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético o _ . ácido órniico, clorurp.magnésicq, triflatormagnésicq,reteTato " boro, AICI3, FeCI3, ZnCI2, ÁIBr3, ~ZnBr2, TiCI4 > SiCI4 y SnCU; en el que la estequiometría de los componentes de la reacción es: (a) 1 equivalente de ácido mucoclórico; (b) de 1 a 2 equivalente de amina; (c) de 1 a 3 equivalente 0 de agente reductor; y (d) HOAc suficiente para mantener un pH de alrededor de 4 a alrededor de 5; y en el que la temperatura es de alrededor de 10°C a alrededor de 30°C y el tiempo de alrededor de 12 horas a 36 horas.
1 1.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se realiza la etapa (b), como se indica en la reivindicación 4. 12. - El procedimiento de conformidad con de la reivindicación 8, caracterizado además porque se realiza la etapa (c), como se indica en la reivindicación 5. 13. - Un procedimiento para preparar pregabalina
Pregabalina caracterizado porque comprende: (a) realizar la aminación reductora del ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br empleando triacetoxiborohidruro sódico en presencia de bencilamina o 1 -fenil-etilamina _para proporciona 2 D_ .._ __ ______ ___ 1 2D Me Me ^CuBr "j^ "B(OH)2 (b) realizar la adición conjugada de Me ó Me para proporcionar 3B, en donde " — " está ausente o es un enlace; ,3D. (c) hidrogenar 3D para proporcionar 4D 3D 4D y; (d) hidrolizar 4D en medio básico
Hidrólisis Pregabalina 4D
14.- Un procedimiento para realizar la aminación reductora de ácido mucohálico, caracterizado porque comprende: (a) poner el contacto el ácido mucoclórico o mucobrómico 1 en donde X es Cl ó Br con triacetoxiborohidruro sódico, ácido acético y R3NH2, en donde R3 es H, alquilo(Ci-C8), cicloalquilo(C3-C7), arilo, (CH2)n-arilo, heterociclo, (CH2)n-heterociclo, heteroarilo ó (CH2)n-heteroarilo, en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; para proporcionar 2E 2E
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