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MXPA02012820A - Derivados heterociclicos de tetrahidropiridino o piperidino. - Google Patents

Derivados heterociclicos de tetrahidropiridino o piperidino.

Info

Publication number
MXPA02012820A
MXPA02012820A MXPA02012820A MXPA02012820A MXPA02012820A MX PA02012820 A MXPA02012820 A MX PA02012820A MX PA02012820 A MXPA02012820 A MX PA02012820A MX PA02012820 A MXPA02012820 A MX PA02012820A MX PA02012820 A MXPA02012820 A MX PA02012820A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
formula
cycloalkyl
compound
heterocyclic
Prior art date
Application number
MXPA02012820A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Original Assignee
Taisho Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharma Co Ltd filed Critical Taisho Pharma Co Ltd
Publication of MXPA02012820A publication Critical patent/MXPA02012820A/es

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Abstract

Un derivado heterociclico de tetrahidropiridino o piperidino representado por la formula [I]: A-Het [I] tiene una alta afinidad para los receptores de CRF y es efectivo contra enfermedades en las que se considera que esta involucrada la CRF.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS DE TETRAHIDROPIRIDINO O PIPERIDINO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades en las cuales se considera que esta involucrada la corticotropina relacionada al factor (CRF) tales como la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos de la alimentación, hipertensión, enfermedades gastrales, dependencia a las drogas, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión externa cefálica, inflamación, enfermedades relacionadas a la inmunidad, alpecia, etc. TÉCNICA ANTECEDENTE CRF es una hormona que comprende 41 aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J. Neurosci . , 7, 88-100, 1987) y se sugiere que CRF juega un papel central en las reacciones biológicas contra el estrés (Cell. Mol. ?eurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y ?euroendocrinol . 61, 445-452, 1995). Para CRF, existen las siguientes dos trayectorias: una trayectoria por la cual actúa la CRF en el sistema inmune periférico o sistema nervioso simpático a través del sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal y una trayectoria por la cual la CRF funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (en el Factor Relacionado a la Corticotropina: Estudios Básicos y Clínicos de un Neuropéptido, pp. 29-52, 1990) . La administración intraventricular de CRF a ratas hipofi-sectomizadas y ratas normales causa un síntoma similar a la ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Es decir, se sugiere la participación de la CRF en el sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal y la trayectoria mediante la cual la CRF funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central . La revisión por Owens y Nemeroff en 1991 resume las enfermedades en las que se involucra la CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991) . Es decir la CRF esta involucrada en la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos de la alimentación, hipertensión, enfermedades gastrales, dependencia a las drogas, inflamación, enfermedades relacionadas a la inmunidad, etc. Se ha reportado recientemente que la CRF se involucra también en la epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral y lesión externa cefálica (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol . 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; y Brain Res. 744, 166-170, 1997) . De acuerdo con lo anterior los antagonistas contra los receptores de la CRF son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades anteriormente descritas. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un antagonista contra los receptores de la CRF que sea efectivo como un agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades en las que se considera que esta involucrada la CRF, tales como la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos de la alimentación, hipertensión, enfermedades gastrales, dependencia a las drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión externa cefálica, inflamación, enfermedades relacionadas a la inmunidad, alpecia, etc. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores investigaron intensamente los derivados heteroclclicos de tetrahidropiridino o piperidino y consecuentemente encontraron nuevos derivados heterocíclicos de tetrahidropiridino o piperidino que tienen una alta afinidad para los receptores de la CRF, mediante los cuales se ha realizado la presente invención. La presente invención se explica a continuación. La presente invención es un derivado heterocíclico de tetrahidropiridino o piperidino representado por la siguiente fórmula [I] : A-Het [I] en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula [II] o [III] ( I I ) ( I I I ) en donde la posición de la sustitución por el grupo Y-(CH2)n-del grupo representado por la fórmula [II] se encuentra en la posición 4 o la posición 5, la posición de la sustitución por el grupo. Y-C (R°) = del grupo representado por la fórmula [III] se encuentra en la posición 3 o la posición 4, R° es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo Cl-5, n es un entero de 0 a 5, y Y es un grupo ciano, un grupo representado por la fórmula -C0NR1(R2) (en donde cada uno de Rl y R2, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?.5 r un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5, un grupo alcoxi C?_5-alquilo C?-5, un grupo cicloalquiloxi C3.8-alquilo C?-5 o un grupo fenilo o R1 y R2, cuando se toman con el átomo de nitrógeno adyacente, representa un grupo heterociclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la fórmula: (en donde B es CH2, NH, N-alquilo C?_5, N-cicloalquilo C3-8, alquilo N-cicloalquilo C?_5, O o S) ) o un grupo representado por la fórmula -C02R3 (en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5, un grupo alcoxiCi._5-alquiloC1.-5, un grupo cicloalquilo C3.8-alquilo-alquilo C?_5 o un grupo fenilo) , y Het es cualquier grupo heterocíclico representado por las siguientes fórmulas de la forma (01) a la forma (20): format 7) forma (18) formal 20) en donde E es CH o N, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo O.-5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C?_5/ un grupo cicloalquiloxi C3_8 o un grupo representado por la fórmula -N(R10)R1'L (en donde cada uno de R10 y R11, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ca.5, un grupo cicloalquilo C3_8 o un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_s) , cada uno de R5, R6, R7 y R8, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C?-5, un grupo cicloalquiloxi C3.8, un grupo representado por la fórmula -N(R12)R13 (en donde cada uno de R12 y R13, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ca_5/ un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5) , un grupo representado por la fórmula -C02R14 (en donde R14 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilC3_8alquilo C?_5, un grupo alcoxiQ1.-5-alquiloC1._5, un grupo cicloalquiloxi C3_8-alquilo- C?.5 o un grupo fenilo) , un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquiltio O.-5, un grupo triflurometilo o un grupo trifluorometoxi, R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-5, un grupo alquenilo C2-s, un grupo alquinilo C2_5, un grupo cicloalquilo C3_8 o un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo O.-5, y Ar es un grupo arilo o heteroarilo no substituido o substituido con 1 a 3 substituyentes que pueden ser el mismo o diferente y se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilo C?_5, grupos alcoxi C?_5, grupos alquiltio C?_S/ grupos trifluorometilo, grupos trifluorometoxi y grupos representados por la fórmula -N(R15)R16 (en donde cada uno de R15 y R16,que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo O.-5) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o su hidrato. Los términos utilizados en la presente especificación tienen los siguientes significados. El término "grupo alquilo C?_5" significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo o lo similar. El termino "grupo alquenilo C2-5" significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metilvinilo o lo similar. El término "grupo alquinilo C2-5" significa un grupo alquinilo de cadena recta o cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etinilo, 2-propinilo o lo similar. El término "grupo cicloalquilo C3-8" significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o lo similar. El término "grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5" significa un grupo alquilo C?_S substituido que tiene el grupo cicloalquilo C3.8, antes mencionado como el substituyente, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, cilopentil etilo o lo similar. Para B, el término N-alquilo O.-5, significa un grupo que tiene un grupo alquilo C?_5, como un substituyente en el átomo de nitrógeno. El término "N-cicloalquilo C3_8" significa un grupo que tiene un grupo cicloalquilo C3_8, como un substituyente en el átomo de nitrógeno. El término "N-alquilo O.-5-cicloalquilo C3-8" significa un grupo que tiene un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C1-5, como un substituyente en el átomo de nitrógeno . El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. El término "grupo alcoxi C?_5" significa un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o lo similar. El término "grupo cicloalquiloxi C3_8" significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o lo similar. El término "grupo alcoxi C?_?-alquilo C3.-5, significa un grupo alquilo C?_5, substituido que tiene un grupo alcoxi como el substituyente, tal como metoximetilo, 2-etoxietilo o lo similar. El término "grupo cicloalquiloxi C3-8-alquilo O.-5" significa un grupo alquilo d.-5, substituido que tiene un grupo cicloalcoxi C3-8, como el substituyente, tal como ciclopropiloximetilo, 2-ciclopropiloxietilo o lo similar. El término "grupo alquiltio C1-5" significa un grupo alquiltio de cadena recta o cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio o lo similar. El término "grupo arilo" significa un grupo fenilo, un grupo naftilo o lo similar. El término "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico que tiene en su anillo de 1 a 4 átomos que pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan de nitrógeno, oxigeno y azufre, tal como piridilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzofurazanilo, quinoxalinilo o lo similar. Por lo tanto el grupo arilo o heteroarilo substituido incluye, por ejemplo, el grupo 2,4,6-trimetilfenilo, el grupo 2 , 4, 6-tribromofenilo, el grupo 2,4-dibromo-6-clorofenilo, el grupo 2 , 4-diclorofenilo, el grupo 2 ,4, 6-triclorofenilo, el grupo 2 -metil-4-metoxifenilo, el grupo 2, 4-dibromo-6-fluorofenilo, el grupo 2 , 4-dibromo-6-metilfenilo, el grupo 2 , 4-dibromo-6-metoxifenilo, el grupo 2, 4-dibromo-6-metiltiofenilo, el grupo 2 , 6-dibromo-4-isopropilfenilo, el grupo 2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenilo, el grupo 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, el grupo 2-cloro-4- trifluorometoxifenilo, el grupo 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-ilo, el grupo 2-cloro-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, el grupo 2-cloro-6-trifluorometoxipiridin-3-ilo, el grupo 2-cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, el grupo 2-trifluorometil-6-metoxipiridin-3-ilo, el grupo 2-cloro-6-difluorometilpiridin-3-ilo, el grupo 2-metil-6-metoxipiridin-3 -ilo, el grupo 2 , 6-dimetoxipiridin-3-ilo, el grupo 5,7-dimetil-2 , 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, el grupo 5,7-dimetilbenzofurazan-4-ilo, el grupo 6, 8-dimetilquinoxalin-5-ilo, el 5, 7-dicloro-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-ilo, el grupo 5,7-diclorobenzofurazan-4-ilo y el grupo 6, 8-dicloroquinoxalin-5-ilo. La sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención incluye, por ejemplo, sales con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico o lo similar; las sales con ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o lo similar; y sales con un ion de metal tal como ion de litio, ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de zinc o lo similar. Los ejemplos preferidos del compuesto de la presente invención son como sigue . Esto es, se prefieren los compuestos de la fórmula [I] en la cual A es un grupo representado por la fórmula [II] . Más preferidos son los compuestos de la fórmula [I] en la cual A es un grupo representado por la fórmula [II] , Y es un grupo carbamilo y n es 0 o 1. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula [I] en la cual Het es un grupo heterocíclico representado por la forma (01) o forma(12). Más preferidos son los compuestos de la fórmula [I] en la cual Het es un grupo heterocíclico representado por la forma (01) o forma (12) y Ar es un grupo fenilo que tiene dos o tres substituyentes que pueden ser el mismo o- diferentes y se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo C?-5, grupos alcoxi C?-5, grupos alquiltio C?-5 , grupo trifluorometilo y grupos trifluorometoxi . Todavía más preferidos son los compuestos de la fórmula [I] en la cual Het es un grupo heterocíclico representado por la forma (01) o forma (12) y Ar es un grupo fenilo que tiene dos o tres substituyentes que pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan de átomo de cloro, grupo trifluorometilo y grupo trifluorometoxi. El compuesto de la fórmula [I] puede producirse, por ejemplo, mediante cualquiera de los procesos mostrados en los siguientes esquemas de reacción 1 a 7 (en los siguientes esquemas de reacción, A, Het, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se define arriba, R17 es un grupo alquilo C?-5 o un grupo fenilo y x4 es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi) . Esquema de Reacción 1. A-H (4) Ho-Het X^-Het > A-Het (1) etapa 1 (2) etapa 2 (3) Etapa 1 El compuesto (2) puede obtenerse por halogenación o sulfonilación del grupo hidroxilo del compuesto (1) . Aquí, la halogenación se refiere a la reacción con un reactivo de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de sulfurilo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo o lo similar en la presencia o ausencia de, por ejemplo, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina sin un solvente o en un solvente inerte tal como hidrocarburo { e . g. , benceno y tolueno) o un solvente que contiene halógeno ( e. g. , cloroformo y diclorometano). La sulfonilación se refiere a la reacción con un reactivo de sulfonilación tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, ácido anhidro trifluorometanosulfónico, N-fenilbis (trifluorometanosulfonimida) o lo similar en la presencia o ausencia de una base en un solvente inerte tal como éter ( e . g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) , un hidrocarburo (e.g., benceno y tolueno), una amida ( e . g. , N, N-dimetilformamida y N-metilpirrolidona) , acetonitrilo, dimetil sulfóxido, piridina o una mezcla de solventes seleccionada de estos solventes inertes. Aquí, la base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno y lo similar; y bases inorgánicas tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, amida de sodio y lo similar.
Etapa 2 : Compuesto (3) , el compuesto de la presente invención, puede obtenerse al hacer reaccionar el Compuesto (2) con el Compuesto (4) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. Aquí, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar; los alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y lo similar: amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y lo similar; y reactivos Grignard tal como bromuro de metilmagnesio y lo similar. Los solventes inertes incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropilo, etilen glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes. El compuesto (9) de la presente invención puede sintetizarse de acuerdo también al siguiente esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 Etapa 3 El compuesto (6) puede obtenerse al hacer reaccionar el Compuesto (2) con el Compuesto (5) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base.
Aquí, la base incluye, por ejemplo, aminas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y lo similar; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y lo similar; y reactivos Grignard tal como bromuro de metilmagnesio y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropilo, etilen glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2 -dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes .
Etapa 4 : El Compuesto (6) puede convertirse a Compuesto (7) al retirar el grupo protector acétalo del Compuesto (6) mediante hidrólisis convencional bajo condiciones acídicas (ver Theodora W. Green y Peter G. . Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" ) .
Etapa 5 El Compuesto (7) puede convertirse al Compuesto (8) al hacer reaccionar el Compuesto (7) en la presencia de un agente de cianación tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, cianuro de trimetilsililo o lo similar en un solvente inerte tal como un alcohol (e . g. , metanol, etanol, alcohol isopropilo y etilen glicol) un éter ( e . g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) acetonitrilo; ácido acético; agua; o una mezcla de solventes seleccionados de esos solventes inertes; y después hacer reaccionar el producto de la cianación con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o anhidro trifluoroacético en la presencia o ausencia de una base orgánica tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como un solvente que contiene halógeno ( e . g. , diclorometano y cloroformo), un éter ( e . g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) , un hidrocarburo ( e . g. , benceno o tolueno) o lo. similar.
Etapa 6 : El Compuesto (8) puede convertirse al Compuesto (9) de la presente invención al hacer reaccionar el grupo ciano del Compuesto (8) al utilizar, por ejemplo, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno y ácido fórmico de manera aislada o en combinación de dos o más de los mismos, en un solvente inerte tal como un solvente que contiene halógeno ( e . g. , diclorometano y cloroformo), un éter ( e . g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) , un hidrocarburo ( e .g. , benceno, o tolueno), agua o una mezcla de solventes seleccionados de estos solventes inertes. Además, el Compuesto (10) y el Compuesto (17) de la presente invención pueden obtenerse de acuerdo también al siguiente esquema de reacción 3. Esquema de Reacción 3 Etapa 7 El Compuesto (7) puede convertirse al Compuesto (13) al hacer reaccionar el Compuesto (7) con ya sea el Compuesto (11) o el Compuesto (12) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. Aquí, la base incluye, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, n-butillitio, litio bis (trimetilsilil) amida, amida de sodio y carbonato de potasio. Si es necesario, puede utilizarse 18-corona-6 éter, 15-corona-5 éter, tetrametiletilendiamina, hexametilfosforamida y lo similar como un aditivo. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; alcoholes tales como etanol, metanol y lo similar; amidas tal como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; tetrametilurea; dimetil sulfóxido; agua; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes .
Etapa 8 Cuando R3 del Compuesto (13) es un grupo diferente al átomo de hidrógeno, el Compuesto (13) puede convertirse al Compuesto (14) de la presente invención mediante hidrólisis convencional de la porción éster bajo condiciones acídicas o básicas (ver Theodora W. Green y Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" ) .
Etapa 9: El Compuesto (10) de la presente invención puede obtenerse por amidación del Compuesto (14) . Aquí, la amidación se refiere a la amidación general del grupo carboxilo y se refiere a cualquiera de las siguientes reacciones: la reacción del Compuesto (15) con un anhidro de ácido mezclado obtenido por la reacción del Compuesto (14) con un éster de ácido halofórmico ( e .g. , cloroformato de etilo y cloroformato de isobutilo) o un haluro ácido ( e .g. , cloruro de benzoilo y cloruro de pivalilo) en la presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trietilamina o lo similar; la reacción del compuesto (14) con el Compuesto (15) en la presencia de un agente de condensación tal como N,N-diclorohexilcarbodiimida (DCC), 1- (3-dimetil-aminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) , carbonil-diimidazol (CDI) difenilfosforilazida (DPPA) , dietil cianofosfato o lo similar y opcionalmente un aditivo tal como 1-hidroxobenzotriazol (HOBt) , N-hidroxisuccinimida, 4-dimetilaminopiridina o lo similar; y la reacción del Compuesto (15) con un haluro ácido obtenido por la reacción del compuesto (14) con un reactivo de halogenación tal como un cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tetrabromuro-trifenilfosfina de carbono o lo similar.
Etapa 10: El Compuesto (13) puede convertirse al Compuesto (16) al hacer reaccionar el Compuesto (13) en la presencia de un ácido o una base en un solvente inerte. Aquí, el ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico y lo similar; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y lo similar. La base incluye bases orgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; alcoholes tales como etanol, metanol y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; tetrametilurea; dimetil sulfóxido; agua; acetona; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes. Cuando R3 es un grupo diferente al átomo de hidrógeno, el empleo de un solvente para la reacción compuesta de agua sola o una mezcla de agua y uno o más de otros solventes hace posible llevar a cabo la conversión de R3 a un átomo de hidrógeno y la conversión del Compuesto (13) al Compuesto (16) simultáneamente.
Etapa 11 -. Cuando R3 es un grupo diferente al átomo de hidrógeno, R3 se convierte a un átomo de hidrógeno por el mismo procedimiento como en la Etapa 8, después de lo cual el Compuesto (17) de la presente invención puede obtenerse por la misma reacción como en la Etapa 9. Los Compuestos (22), (23) y (24) pueden sintetizarse de acuerdo también al siguiente esquema de reacción 4. Esquema de Reacción 4 (22) (23) (24) Etapa 12 : El Compuesto (20) puede obtenerse al hacer reaccionar el Compuesto (18) con el Compuesto (19) en un solvente inerte en la presencia de una base. Aquí, el solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1, 2 -dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; alcoholes tales como etanol, metanol y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; tetrametilurea; dimetil sulfóxido; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio y lo similar; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de potasio y lo similar; metales alquilo tales como n-butillitio, tert-butillitio, fenilli'tio y lo similar; y metales amida tales como diisopropilamina de litio, litio bis (trimetilsilil) amida, amida de sodio y lo similar.
Etapa 13 : El Compuesto (20) puede convertirse al Compuesto (21) mediante reducción de la porción cetona representada por la reducción de hidruro utilizando hidruro de boro de sodio e hidrogenación (ver Ahmed F. Abdel-Magid "Reduction in Organic Synthesis" (Reducción en Síntesis Orgánica) ) .
Etapa 14 : El Compuesto (21) puede convertirse al Compuesto (22) al hacer reaccionar el Compuesto (21) con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o anhidro trifluoroacético en la presencia o ausencia de una base orgánica tal como piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno o lo similar en un solvente inerte tal como un solvente que contiene halógeno ( e . g. , diclorometano y cloroformo), un éter ( e .g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) , un hidrocarburo (e .g. , benceno o tolueno) o lo similar o al hacer reaccionar el Compuesto (21) con, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácido fórmico en un solvente inerte tal como un solvente que contiene halógeno ( e . g. , diclorometano y cloroformo), un éter ( e . g. , dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1, 2-dimetoxietano) , un hidrocarburo ( e .g. , benceno o tolueno) o lo similar Etapa 15 : El Compuesto (22) puede convertirse al Compuesto (23) de la presente invención al convertir la porción éster del Compuesto (22) a un grupo carboxilo por el mismo procedimiento como en la Etapa 8.
Etapa 16 : El Compuesto (23) puede convertirse al Compuesto (24) de la presente invención al hacer reaccionar el Compuesto (23) con el Compuesto (15) por el mismo procedimiento como en la Etapa 9. El Compuesto (29) de la presente invención puede sintetizarse de acuerdo también al siguiente esquema de reacción 5. Esquema de Reacción 5 Etapa 17 : El Compuesto (26) puede obtenerse al halogenar o sulfonilatar el grupo hidroxilo del compuesto (25) por el mismo procedimiento como en la Etapa 1 y después hacer reaccionar el producto de halogenación o sulfonilación con el Compuesto (5) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. Aquí, la base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno o lo similar; y bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, amida de sodio y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes .
Etapa 18 : El Compuesto (26) puede convertirse al Compuesto (28) al hacer reaccionar el Compuesto (26) con un derivado del ácido aril-bórico (27) en un solvente inerte en la presencia de una base, un complejo de paladio de valencia cero ( e .g. , tetrakis (trifenilfosfina) paladio y tetrakis- (tributilfosfina) paladio) o un complejo de paladio divalente ( e .g. , acetato de paladio y cloruro de paladio) y opcionalmente una fosfina ( e .g. , trifenilfosfina y tributilfosfina) . Aquí la base incluye, por ejemplo, bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de bario, hidróxido de sodio y lo similar; y bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, solventes que contienen halógeno tales como diclorometano, cloroformo y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4. dioxano, 1,2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; alcoholes tales como metanol, etanol y lo similar; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes .
Etapa 19, Etapa 20 y Etapa 21 El Compuesto (29) de la presente invención puede obtenerse al llevar a cabo la Etapa 19, Etapa 20 y Etapa 21 de la misma manera como para la Etapa 4, Etapa 5 y Etapa 6 respectivamente. El Compuesto (32) de la presente invención puede sintetizarse de acuerdo también al siguiente esquema de reacción 6. Esquema de Reacción 6 Esquema de reacción 6 Etapa 22 : El Compuesto (31) puede obtenerse al halogenar o sulfonilar el grupo hidroxilo del Compuesto (25) por el mismo procedimiento como en la Etapa 1 y después hacer reaccionar el producto de halogenación o sulfonilación con el Compuesto (4) en un solvente inerte en la presencia o ausencia de una base. Aquí, la base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno o lo similar; y bases inorgánicas tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, amida de sodio y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; amidas tales como N,N-dimetiformamida, N-metilpirrolidona y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; y mezclas de solventes seleccionados de esos solventes inertes .
Etapa 23 : El Compuesto (32) de la presente invención puede obtenerse mediante el mismo procedimiento como en la etapa 18. Los compuestos (33) , (34) y (35) de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 7. Esquema de Reacción 7 R,7OCO (33) (34) (35) Etapa 24 Los Compuestos (33) y (34) de la presente invención pueden convertirse entre si por protección y desprotección convencional de la porción éster y la porción del ácido carboxílico (ver Theodora W. Green y Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" ) Etapa 25: El Compuesto (34) de la presente invención puede convertirse al Compuesto (35) de la presente invención por amidación convencional en la misma manera como en la Etapa 9. El Compuesto (35) puede convertirse al compuesto (34) al convertir la porción amida del Compuesto (35) a un ácido carboxílico por hidrólisis convencional (ver Theodora W. Green y Peter G. W. Wuts "Protective Groups in Organic Síntesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica"). El compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las que el CRF se considera esta involucrado. Para este propósito, el compuesto de la presente invención puede formularse en tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones y lo similar por una técnica de preparación convencional al agregar cargas, unidores, desintegradores, agentes ajustadores de pH, solventes, etc. El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente adulto en una dosis de 0.1 a 500 mg por día en una porción o varias porciones orales o parenterales. La dosis puede incrementarse o disminuirse apropiadamente dependiendo del tipo de la enfermedad, peso corporal y síntoma de un paciente . MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención se explica concretamente con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplo de prueba, pero no se limita a esto.
Ejemplo 1 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-carbamoil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metil-quinolina (compuesto 1-01) Después 60% de hidruro de sodio (una dispersión oleosa (79 mg) se lavó con hexano y después se suspendió en N,N-dimetilformamida (3 ml) , la suspensión se enfrió con hielo. A la suspensión enfriada se agregó 8- (2,4-diclorofenil) -2-metil-4-hidroxiquinolina (500 mg) todo a la vez, y la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 10 minutos y después a temperatura ambiente por otros 30 minutos. A la solución así obtenida se le agregó N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) (703 mg) todo a la vez, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción resultante se agregó hidrogencarbonato de sodio (413 mg) e hidrocloruro de 4-carbamoil-1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina (533 mg) , y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción así obtenida se enfrió a temperatura ambiente y después se separó con cloroformo y agua. Las capas acuosas se extrajeron con cloroformo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 10 : 1) , y los cristales así obtenidos se lavaron con metanol y después tetrahidrofurano para obtener el compuesto del título (156 mg) m.p. 263.5 - 265.5°C. La Tabla 1, Tabla 2, Tabla 7, Tabla 17 y la Tabla 18 listan los compuestos obtenidos en el Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos por el mismo procedimiento como en el Ej emplo 1.
Ejemplo 2 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (5-carbamoil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metil-quinolina (compuesto 1-15) (1) En oxicloruro de fósforo (5 ml) , 8- (2,4-diclorofenil) -2-metil-4-hidroxiquinolina (2.0 g) se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació cuidadosamente en agua con hielo, y la mezcla resultante se separó con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido (2.1 g) . (2) Una mezcla del sólido (200 mg) obtenida en (1), hidrocloruro de 5-carbamoil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (121 mg) , diisopropiletilamina (240 mg) y etanol (1 ml) -agua (0.075 ml) se dejó reaccionar en un tubo sellado a 80°C durante 10 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso y después se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 10 : 1), y después se cristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (159 mg) . m.p. 230.0 - 232.0°C. La Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 a 11, Tabla 13, Tabla 16, Tabla 19 y Tabla 20 listan el compuesto obtenido en el Ejemplo 2 y los compuestos obtenidos por el mismo procedimiento como en el Ej emplo 2.
Ejemplo 3 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-carbamoil-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metil-quinolina (compuesto 1-01) (1) En N, N-dimetilformamida (50 ml) , 4-cloro-8- (2 , 4-diclorofenil) -2-metilquinolina (3.3 g) obtenido por el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2, (1) y 4-piperidona etilen cetal (7.5 g) se agitaron a 120°C durante 2 horas y después a 150 °C durante 2 horas, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3.5. horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, después de lo cual se agregó agua y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso al residuo y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 10 : 1), para obtener 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2-metilquinolina (3.2 g) m.p. 179.5 - 181.5°C. (2) En una mezcla de ácido clorhídrico 1 M (30 ml) y tetrahidrofurano (15 ml) , 8- (2, 4-diclorofenil) -4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2-metilquinolina (3.2 g) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 70 °C durante 5.5 horas. El tetrahidrofurano se destiló bajo presión reducida, y el residuo se hizo básico con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 41% bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etanol (12.5 ml) -cloroformo (6 ml) , y se agregó al mismo cianuro de potasio (5.4 g) . A la mezcla así obtenida se agregó ácido acético (4.4 ml) bajo enfriamiento con hielo durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se separó con acetato de etilo y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en piridina (15 ml) , y se agregó al mismo oxicloruro de fósforo (7.5 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se vació cuidadosamente en agua con hielo. La mezcla de reacción así tratada se extrajo tres veces con un solvente mezclado de cloroformo y metanol, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 5 : 1), y después se cristalizó a partir de diisopropil éter para obtener 8- (2,4-diclorofenil) -2-metil-4- (4-ciano-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) quinolina (1.0 g) m.p. 177.5 - 179.5°C. (3) En ácido fórmico al 98% (5 ml) se disolvió 8-(2 , 4-diclorofenil) -2-metil-4- (4-ciano-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) quinolina (1.0 g) , y se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno en la solución bajo enfriamiento con hielo hasta saturar la solución con la misma. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se destiló bajo presión reducida para retirar el solvente . El residuo se separó con cloroformo y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso, y la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 10 : 1) , y después se recristalizó a partir de tetrahidrofurano para obtener el compuesto del título (174 mg) m.p. 263.5 - 265.5°C La Tabla 1 y la Tabla 14 listan el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 y un compuesto obtenido por el mismo - procedimiento como en el Ejemplo 3.
Ejemplo 4 Síntesis de 4- (4-carbamoil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) -1-2, 4-diclorofenil) 2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (compuesto 12-01). (1) Después que el hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (0.97 g) se lavó con hexano y después se suspendió en N, N-dimetilformamida (10 ml) , se agregó una solución de 1- (2 , 4-diclorofenil) -4-hidroxi-2 , 3 , 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (6.50 g) en N, N-dimetilformamida (90 ml) gota a gota al mismo. La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 30 minutos, después de lo cual se agregó al mismo N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) (8.65 g) todo a la vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución así obtenida se agregó 4-piperidona etilen cetal (16.4 g) , y la reacción se llevó a cabo a 90°C durante 2 horas, a 100°C durante 1.5 horas, y después a 120°C durante 2.5 horas. Después que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en el mismo una solución saturada de cloruro de amonio acuoso, seguido por la extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró, después de lo cual el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 3 : 1), para obtener 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2,3-b] piridina (5.23 g) . (2) Después 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2,3-b] piridina (5.21 g) se agitó en una mezcla de ácido clorhídrico 4 M (60 ml) y tetrahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agregó al mismo ácido clorhídrico 6 M (30 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de hidrogencarbonato se sodio acuoso y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Los cristales así obtenidos se lavaron con acetato de etilo para obtener 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-oxopiperidin-1-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (3.83 g) . (3) En etanol (10 ml) -cloroformo (4 ml) se disolvió 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-oxopiperidin-l-il) -2,3,6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (0.55 g) y se agregó al mismo cianuro de potasio (0.91 g) . A la mezcla resultante se agregó ácido acético (0.75 ml) bajo enfriamiento con hielo - durante un periodo de 15 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó con acetato de etilo y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuosa y la capa orgánica se secó en sulfato de sodio acuoso, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida . El residuo resultante se disolvió en piridina (6.4 ml) , y se agregó al mismo oxicloruro de fósforo (1.3 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente en agua con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 4 : 1), para obtener 4- (4-ciano-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-il) -1- (2 , 4-diclorofenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (0.33 g) . (4) En cloruro de metileno (2.0 ml) se disolvió 4-(4-ciano-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -1- (2,4-diclorofenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (0.19 g) , seguido por agregar al mismo ácido sulfúrico concentrado (0.5 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se calentó ligeramente a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se separó con acetato de etilo y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el agente desecante se filtró, después de lo cual el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 30 : 1), y los cristales precipitados se lavaron con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0.10 g) m.p. 265.0 - 267.0°C La Tabla 11 y la tabla 12 listan el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 y los compuestos obtenidos por el mismo procedimiento como en el Ejemplo 4 Ejemplo 5 Síntesis de 4- (5-carbamoil-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-1-il) -1- (2 , 4-diclorofenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (compuesto 12-09). (1) Después que el hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (79 mg) y una pequeña cantidad de hidruro de potasio al 35% (una dispersión oleosa) se lavaron dos veces con hexano, se agregó a los mismos tetrahidrofurano (2.0 ml) y carbonato de dietilo (0.21 g) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C. Después, una solución de 1- (2,4-diclorofenil) -4- (4-oxopiperidin-l-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (0.29 g) sintetizada por el mismo procedimiento como en el Ejemplo 4 en tetrahidrofurano (2.0 ml) se agregó gota a gota a la misma durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. Después que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, una solución saturada de cloruro de amonio acuoso se vació en la mezcla de reacción, que se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo 4 : 1), para obtener 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (3-etoxicarbonil-4-oxopiperidin-l-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (0.14 g) (2) En etanol (3.0 ml) se disolvió l-(2,4-diclorofenil) -4- (3-etoxicarbonil-4-oxopiperidin-l-il) -2,3,6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (0.13 g) y la solución se enfrió a -15°C. Después, hidruro de boro de sodio (26 mg) se agrego a este y la mezcla resultante se agitó durante la noche mientras se calentaba lentamente a 0°C. Se vació una solución saturada de cloruro de amonio acuoso en la mezcla de reacción, la cual se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 50 : 1), para obtener 1- (2 , 4-diclorofenil) -4- (3-etoxicarbonil-4-hidroxipiperidin-l-il) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (35 g) . (3) En cloruro de metileno (1.5 ml) se disolvieron 1- (2 ,4-diclorofenil) -4- (3-etoxicarbonil-4-hidroxipiperidin-l-il) -2, 3 , 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (53 mg) , tietilamina (34 mg) y una pequeña cantidad de 4-dimetilaminopiridina. Se agregó a esto cloruro de metanosulfonilo (25 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se vació una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso en la mezcla de reacción, que se extrajo entonces tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en benceno (1.0 ml) , seguido por la adición al mismo de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno (17 mg) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se vació una solución saturada de cloruro de amonia acuoso en la mezcla de reacción, la cual se extrajo después tres veces con acetato de etilo . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 5 : 1), para obtener 4-(5-etoxicarbonil-l,2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -1- (2,4-diclorofenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrol [2 , 3-b] piridina (27 mg) . (4) En etanol (1.0 ml) se disolvió 4- (5-etoxicarbonil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -1- (2 ,4-diclorofenil) -2, 3, 6-trimetil-lH-pirrol [2, 3-b] piridina (27 mg) , seguido por la adición al mismo de solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (1.0 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8.5 horas . Se vació una solución saturada de cloruro de amonio acuoso en la mezcla de reacción, que después se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajó presión reducida . El residuo resultante se suspendió en un solvente mezclado de N, N-dimetilformamida (0.8 ml) y cloroformo (0.2 ml) , y se agregó a esto monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (18 mg) e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (23 mg) . Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se agregaron a esto unas cuantas gotas de solución de amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla así obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . Se vació una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio acuoso en la mezcla de reacción, que después se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 1 : 2) , y se cristalizó a partir de un solvente mezclado de diisopropil éter y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (6.0 mg) . La Tabla 12 lista el compuesto obtenido en el Ej emplo 5.
Ejemplo 6 Síntesis de 5- (4-carbamoil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) -2- (N-etil-2 , 4-dicloroanilino) -4-metiltiazol (compuesto 15-01) . (1) Después que el hidrocloruro de 2- (N-etil-2 , 4- dicloroanilino) -4-metiltiazol (6.0 g) y carbonato de calcio (4.6 g) se suspendieron en un solvente mezclado de cloroformo (90 ml) y metanol (36 ml) , se agregó a esto tribromuro de benciltrimetilamonio (7.2 g) en pequeñas porciones. Los sólidos en la mezcla de reacción se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 9 : 1), para obtener 5-bromo-2- (N-etil-2 , 4-dicloroanilino) -4-metiltiazol (4.5 g) . (2) Una mezcla de 5-bromo-2- (N-etil-2 , 4-dicloroanilino) -4-metiltiazol (0.20 g) , hidrocloruro de 5-carbamoil-1, 2 , 3, 6-tetrahidropiridina (178 mg) , hidrogencarbonato de sodio (94 mg) y etanol (1.5 ml) se dejó reaccionar en un tubo sellado a 120°C durante 3 días. La mezcla de reacción se separó con agua y cloroformo y la capa acuosa se extrajo con cloroformo, después de lo cual la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 20 : 1), y después se cristalizó a partir de diisopropil éter para obtener el compuesto del título (34 mg) . m.p. 148.0 - 150.0°C La tabla 15 lista el compuesto obtenido en el Ejemplo 6.
Ejemplo 7 Síntesis de 2- {l- [8- (2 , 4-diclorofenil) -2-metilquinolina-4-il] -piperidin-4-iliden} -acetamida (compuesto 1-22) y 2-{l- [8- (2 , 4-diclorofenil) -2-metilquinolin-4-il] -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il} -acetamida (compuesto 1-05). (1) En una mezcla de ácido clorhídrico 1 M (26 ml) y tetrahidrofurano (13 ml) , 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2-metilquinolina (2.6 g) obtenido por el mismo procedimiento como en el Ejemplo 3, (1) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 70°C durante 5.5 horas. El tetrahidrofurano se destiló bajo presión reducida, y el residuo se hizo básico con solución de hidróxido de sodio acuoso al 41% bajo enfriamiento con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución resultante se agregó gota agota a una solución de reactivo de Horner-Emmons que se había preparado previamente a partir de dietilfosfonoacetato de etilo (2.05 g) e hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (293 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) , bajo enfriamiento con hielo durante un periodo de 20 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, templado con una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después de lo cual el agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 9 : 1) , y después se cristalizó a partir de diisopropil éter para obtener 8- (2 , 4-diclorofenil)—2-metil-4- (4-etoxicarbonilmetilidenopiperidin-l-il) quinolina (2.4 g) . (2) En un solvente mezclado de hidróxido de potasio al 85% (1.3 g) y agua (1.4 ml) -etanol (8 ml) , 8- (2,4-diclorofenil) -2-metil-4- (4-etoxicarbonilmetilidenopiperidin-1-il}quinolina (2.3 g) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 3 M bajo enfriamiento con hielo y agitación bajo enfriamiento con hielo durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido precipitado se recolectó por filtración para obtener una mezcla (1.5 g) de ácido 2-{l-[8- (2 , 4-diclorofenil) -2-metilquinolin-4-il] -piperidin-4- iliden}acético y ácido 2- {l- [8- (2 , 4-diclorofenil) -2-metilquinolin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il}acético. (3) Una mezcla de (400 mg) de ácido 2-{l- [8- (2 ,4-diclorofenil) -2-metilquinolin-4-il] -piperidin-4-iliden}acético y ácido 2- {l- [8- (2, 4-diclorofenil) -2-metilquinolin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il}acético, monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (215 mg) e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (215 mg) se agitaron en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, una solución de amoniaco acuoso al 28% (0.075 ml) se agregó a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se separó con cloroformo y agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó y purificó dos veces mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-etanol = 50 : 1) , después de lo cual los productos purificados se cristalizaron a partir de dietil éter y diisopropil éter, respectivamente, para obtener el compuesto del título 1-22 (109 mg) y el compuesto del título 1-05 (43 mg) , respectivamente . Compuesto 1-22: m.p. 225.0 - 227.0°C Compuesto 1-05: m.p. 160.0 - 162.0°C La Tabla 1 y la tabla 16 listan los compuestos obtenidos en el ejemplo 7 y los compuestos obtenidos por el mismo procedimiento como en el Ejemplo 7.
Ej emplo 8 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2-metilquinolina . (1) Después de haberse lavado con hexano, se suspendió hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (1.68 g) en N, N-dimetilformamida (20 ml) . A la suspensión resultante se agregó una suspensión de 8-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolina (10.0 g) en N, N-dimetilformamida (35 ml) a temperatura ambiente durante un periodo de 10 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos . A la solución resultante se agregó N-fenilbis (trifluorometanosulfonamida) (15.0 g) todo a la vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción resultante se agregó 4-piperidona etilen cetal (11.0 g) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se calentó bajo reflujo a 60°C durante 4 horas y después durante 2.5 horas. Después se agregó a esto 4-piperidona etilen cetal (5.5 g) , la mezcla así obtenida se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua (200 ml) y después se agitó durante 24 horas. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 5 : 1 a 3 : 1), para obtener 8-bromo-4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2-metilquinolina (10.3 g) , m.p. 156.0 - 158.0°C. (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, 8-bromo-4- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-il) -2 -metilquinolina (10.2 g) , ácido 2 , 4-diclorofenilbórico (6.0 g) y carbonato de sodio (8.93 g) se suspendieron en un solvente mezclado de agua desaereada (24 ml) , tolueno (12 ml) y etanol (12 ml) , seguido por la adición a esto de tetrakis- (trifenilfosfin) paladio (1.6 g) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó con acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio acuoso . Después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró después de lo cual el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se cristalizó a partir de diisopropil éter. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de diisopropil éter para obtener el compuesto del título (10.5 g) m.p. 179.5 - 181.5°C Ejemplo 9 Síntesis de 8- (2, 4-diclorofenil) -4- (4-carbamoil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metilquinolina (compuesto 1-01) (1) Después de haberse lavado con hexano, el hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (1.0 g) se suspendió en N-metilpirrolidona (40 ml) . A la suspensión se agregó 8-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolina (5.0 g) todo a la vez a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución resultante se agregó N-fenilbis- (trifluorometanosulfonimida) (15.0 g) todo a la vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante -1 hora. A la mezcla de reacción resultante se agregó hidrogencarbonato de sodio (5.3 g) e hidrocloruro de 4-carbamoil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridina (6.8 g) , y la mezcla resultante se agitó a 130°C durante 30 minutos. Después esta mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó a esta agua (100 ml) , seguida por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas . El sólido precipitado se recolectó por filtración y después se lavó con agua para obtener 8-bromo-4- (4-carbamoil-1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metilquinolina (4.8 g) . m.p. 225.0 - 227.0°C (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendieron 8-bromo-2-metil-4- (4-carbamoil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) quinolina (4.7 g) , ácido 2,4-diclorofenilbórico (2.9 g) y carbonato de sodio (4.5 g) en un solvente mezclado de agua desaereada (14 ml) , tolueno (7 ml) y etanol (7 ml) seguido por la adición a la misma de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.81 g) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con un solvente mezclado de agua-etanol (2 : 1) (30 ml) y después etanol (30 ml) para obtener el compuesto del título (4.7 g) . La Tabla 1 lista el compuesto obtenido en el Ejemplo 9.
Ejemplo 10 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-isopropiloxicarbonil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metilquinolina (compuesto 1-14) . (1) Después de haberse lavado con hexano, el hidruro de sodio al 60% (una dispersión oleosa) (1.0 g) se suspendió en N-metilpirrolidona (30 ml) . A la suspensión se agregó 8-bromo-4-hidroxi-2-metilquinolina (5.0 g) todo a la vez a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución resultante se agregó N-fenilbis- (trifluorometanosulfonimida) (9.0 g) todo a la vez, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción resultante se agregó 4-isopropiloxicarbonil-1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridina (8.5 g) , y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se vació en una mezcla de agua y acetato de etilo para separarse. Después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente desecante se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano-acetato de etilo = 9 : 1), y el sólido así obtenido se lavó con una mezcla de diisopropil éter y hexano para obtener 8-bromo-4- (4-isopropiloxicarbonil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-1-il) -2-metilquinolina (6.0 g) . m.p. 130.0 - 131.0°C (2) Bajo una atmósfera de nitrógeno, 8-bromo-4- (4-isopropiloxicarbonil-1, 2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2-metilquinolina (5.9 g) , ácido 2 , 4-diclorofenilbórico (3.2 g) y carbonato de sodio (4.8 g) se suspendieron en un solvente mezclado de agua desaereada (15 ml) , tolueno (7.5 ml) y etanol (7.5 ml) , seguido por la adición a la misma de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0.88 g) , y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente para separarse. Después se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro . El agente desecante se filtró después de lo cual el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se cristalizó a partir de diisopropil éter. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de diisopropil éter para obtener el compuesto del título (5.3 g) . m.p. 131.0 - 133.0°C La Tabla 1 lista el compuesto obtenido en el Ejemplo 10.
Ejemplo 11 Síntesis de 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-carboxi-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il) -2 -metilquinolina (compuesto 1-11) . En ácido clorhídrico concentrado (10 ml) se suspendió 8- (2 , 4-diclorofenil) -4- (4-carbamoil-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-1-il) -2-metilquinolina (0.10 g) , y la suspensión se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, a esta se agregó amoniaco acuoso al 28% (2 ml) , seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: cloroformo-metanol = 20 : 1 a 10 : 1) , y el sólido precipitado se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (74 mg) . m.p. 218.0 - 220.0°C La Tabla 1 lista el compuesto obtenido en el Ejemplo 11.
Tabla 1 Punto de Fusión (°C) Com . No . E j . No . R' Ar (solvente para cristalización) 1-01 1-3,9 I-UNCO N- CH CH3 ax 263.5-265.5(Me0H) 1-07 H2NC0— ?v N CH CH3 -Q-OCF, 215.0-216.0 (MeOH) CH30, 1-08 HgNCO— Isl- CH CH3 H H OCH, 228.0-230.0 (MeOH) Cl 1-09 H2NC0- CH CH3 Cl -Cl 256.0-258.0 (MeOH Cl. 1-10 H NCO— ( /' N- CH CHq CH3 252.0-254.0 (MeOH) 1-11 11 HOCO- CH CH3 -v c? 218.0-220.0 (AcOEt) 1-12 Ho CO— i N CH CH3 H H 273.0- 275.0 (MeOH) -\ CI Tabla 1 ( Continuación ] 1-23 H2NCO- CH CH3 H N (CH3)2 H 202.0-204.0 (EtOH) HUNCO -o Cl co 1-24 ß* CH CH3 H N(CH3)2 H ??-a 187.0-189.0 (IPA/AcOET)*3 1-25 H2IMCO { N- CH CH3 F H H -Cl 244.0-246.0 (EtOH) H,NCC 1-26 tr CH CH3 F H H EtOH) 1-27 -o 214.0-216.0 ( HUNCO CH H H H -\J-° >235 (desdoblado) (EtOH) .1-28 220.5-222.5 (EtOH) a 1-29 H2NC0- rv CH NH, c? >230(desdoblado) (MeOH) HUNCO v 1-30 X- CH NH-, H H ^x a 155.0-158.5 (IPA/Et20) *1 : Com. No. = número de compuesto, Ej .No = número de ejemplo ?i solvente para cristalización; MeOH = metanol, EtOH = etanol, AcOEt = etil acetato, Et20 = dietil éter *2: X NMR (200MHz, CDC13) ; d 2.41 ( 3H, s), 2.48-2.66 ( 2H, m) , 3.72-3.95 ( 2H,m) 4,34-4.46(2H, m) , 6.76-6.87 ( ÍH, m) , 7.05(1H, br, s), 7.42(1H, d J=8.4Hz), 7.47-7.63(3H, m) , 7.68(1H, dd, J=l .3 , 7.3Hz), 7.72(1H, d, J=1.8Hz), 8,04(1H, dd, J=1.3, 8,4Hz). MS(ES, Pos); 435 (M+Na)'*", 437 (M+Na+2 )+, 439(M+Na+4 *3 : sal HCl Tabla 2 Cl -01 H,NCC CH3 221.0-223.0 (AcOEt) -c? Cí -02 1 HjNCO— |v|- CH CH3 -c? 277.0-279. O(AcOEt) H,NC Cl 2-03 o - N CHj H H -c? 100.0-102.0(IPE) *1 : Com. o. = número de compuesto. Ej .No = número de ejemplo solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter Table 4'1 Punto de Fusión (°C) Cora. Na. Ej. No. A E 4 R5 R9 Ar (solvente para cristalización) Cl. 4-01 2 H2NC0H ,N- N CH3 H CH3 r -Cl *1 Cora. o, = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, Et20 = dietil éter *2: X NMR (200MHz, CDC13) ; <52.57-2.75 ( 2H, m), 2.67 ( 3H, s), 3.55(2H, t, J=5.7Hz), 4.01(3H, s), 4.08-4 ,18(2H, m) , 6.70-6.82 ( ÍH, m) , 7,35(1H, dd, J=2.1 , 8.6Hz) 7.49(1H, d, J=2.1Hz), 7.70(1H, s), 8.09(1H, d, J=8.6Hz). MS(ES, Pos); 416 (M+l f. 418(m+3)+ Tabla 5 Ar Punto de Fusión (°C) Com. No. Ej. No. A E R4 R9 Ar (solvente para cristalización) 5~01 2 H2 CO-^ ^ - N CH3 CH3 -^X-a 267.0-269.0 (AcOEt ) H,NC 5-02 (JN- N CCEH>. CC«H. -Q-c. 165.0-167. O(AcOEt) i *1 Com. o. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = ßtil acetato Tabla 6 *? Punto de Fusión (°C) Com . No . E j . No . R4 R9 Ar (solvente para cristalización) 6-01 H2NC CH3 CH3 221.0-223.0(Et2O) -Cl 6-02 Cl 209.0-211.0(Et2O) *1 Com, No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; Et20 = dietil éter Tabla 7 *? Punto de Fusión (°C) Com . No . E j . No . Ar (solvente para cristalización) Cl. 7-01 HjNCQ— N- CH3 CH3 Cl 266.0-258. O(AcOEt) Cl 7-02 H-.NC N— CH CH3 CH3 - -c? 231.0-233. O(AcOEt) H,NCCv <J? cl>-^ L? 7-03 O- CH3 CH3 Cl 211.0-213. O(AcOEt) *1 Com . No . = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, Et20 = dietil éter Tabla 8*1 Punto de Fusión (°C) Com. No. Ej. No. A E R4 Ar (solvente para cristalización) 8-01 2 NCO-y~ _ N CH3 - ?? 283.0-285.0(AcOEt) ?J H2NCX CL 8-02 2 ( N- N CH3 ~ ^~a 186.0-183.0 (AcOEt/IPE) ^ i *1 Com . No . = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter Tabla 9*1 Punto de Fusión (°C) Com . No . Ej . No . R4 Ar (solvente para cristalización) 9-01 r _ Cl. CH3 -Cl 191.0- 193.0 (AcOEt/IPE) H.NCQ. 9-02 CH -Oc? 217.0-219. O(AcOEt) en -j *1 Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter Tabla 10 *? Punto de Fusión (°C) Com . No . E j . N . R4 R5 Ar (solvente para cristalización) 10-01 H2?MC CH CH3 H?NCO^ -Q-a 242.0-244.0(Et20) Cl. 10-02 o- CH CH, -c? 208.0-21D.0 (.AcOEt/IPE) cn *1 Com. No, = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; co AcOEt = etil acetato, Et20 = dietil éter, IPE = diisopropil éter Tabla 11 Punto de Fusión (°C) Com. No . Ej . No . R4 S Ar (solvente para cristalización) . 11-01 H,NC CH3 -O 220.0-222.0 (THF/hexano) Cl 11-02 H2NCO— f N- CH CH. -Cl 238.0-240.0 (CHCL3 MeOH) *1 Com . No , = número de compuesto, Ej .No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; MeOH = metanol, THF = tetrahidrofuran Tabla 12"1 Punto de Fusión (°C) Co . No . E j . No . R4 R5 Ar (solvente para cristalización) -O Cl, 12-01 H2NO CH3 CH3 CH3 -Cl 265.0-267. O(As?Et) 273.0-275. O(AcOEt) 267.0-269. O(AcOEt) O 208.0-210. O(AcOEt) 170.0-172.0(AcOEt/IPE) 162.0-164. O(AcOEt) 249.0-251. O(AcOEt) 203.0-205.0(CHC13/IPE) 12-09 Amorfo*2 Tabla 12 (Continuación) *1: Com, No, = número de compuesto, Ej.No, = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter *2: ÍH NMR (200MHz, CDC13); 6 2.06(3H, s), 2.40(3H, s), 2.45(3H, br. s), .48-2.60 ( 2H , m), 3.2L-3.43(2H, m) , 3.86-3.96 ( 2H, re), 6.54(1H, s), 6.70-6.77 ( ÍH, m), 7.29(1H, d, J=8.5Hz) 7.39(1H, dd, J=2.3 , 8.5Hz), 7.57(1H, d, J=2.3Hz). MS(ES, Pos); 429(M+1)\ 431(M+3)+ Tabla 13"1 Punto de Fusión (°C) Com. No. Ej . No. A E Rs R6 R7 R8 Ar (solvente para cristalización) 13-01 2 H,NCO_ ~?N_ N H H H H f= _ 29 .0-296.0 (THF/CHC13 ) ?J- Cl HjNCC 13-02 2 f~ N H H H H ^., 133.0-135.0( AcOEt/IPE) _j*- ? a *1; Com. No. = número de compuesto, Ej .No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter, THF = tetrahidrofurano Tabla 14"1 Punto de Fusión (°C) Com . No . E j . No . A R" R5 R9 Ar (solvente para *1: Com. o. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter ? Tabla 15*1 ^ Punto de Fusión (°C) Com . No . Ex. No. A R4 R9 Ar (solvente para cristalización) 15-01 6 H2NCO— ^ N- CH3 CH2CH3 148.0-150. O(IPE) *1: Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; IPE = diisopropil éter, Tabla 16' Punto de Fusión (°C) Com. No. Ej. No. A E R4 R9 Ar (solvente para cristalización) 16-01 2 H2NCO— N- CH CH3 CH2CH3 100.0-102.0(Et2O/hexano) 16-02 2 CH3NHCO— (J- CH CH3 CH2CH3 211.0-213.0(Et2O) 16-03 2 PhNHCO— N- \ / CH CH3 CH2CH3 16-04 2 O N-CO— ( N- CH CH3 CH2CH3 16-05 7 16-06 7 aceite"3 16-07 7 aceite"4 16-08 7 CH3CH¡,OCO / — \ CH CH3 ~ — CH3CH2OCO / — \ C XHAx aceite"5 \ — / 16-09 7 CH CH3 V Xx aceite"6 CHA CHáCH2OCO — 16-10 7 CH CH, CH2CH3 CHa \ — / Xx aceite"7 Continuación - Tabla 16' Punto de Fusión (°C) Com. No. Ej . No. R9 Ar (solvente para cristalización) 16-11 HOCOx= N- CH CH3 CH2CH3 aceite Continuación - Tabla 16 (Continuación) *1 Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, Et20 = dietil éter, IPE = diisopropil éter *2: *H NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.29(6H, d, J=6.8Hz), 2.12-2.3 ( 2H, ra 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3.04 ( 3H, m) , 3.30-4.39 ( 6H, m) , 3.69(3H, s), 5.70(1H, s), 5.81(1H, s), 6.95-7.18(3H, m) . MS(ES, Pos); 455(M+1)+ *3: lH NMR (200MHz, CDCl3) ; d 1.02-1.38 ( 12H , m) , 2.03-2.43 ( 2H, m) , 2.21(3H, s), 2.37(3H, s), 2.72-3.08(3H, m) , 3.17-4.35 ( 6H, ni) , 4.15(2H, q, J=7.0Hz ) , 5.69(1H, s), 5.81(1H, s), 6.94-7.17(3H, m) . MS(ES, Pos); 469<M+1)' *4: *H NMR (200MHz, CDCl,,); d 0.03-0.48 ( H, m), 1.04-1.39 ( 10H, m) , 2.08-2.34 ( 2H, m) , 2.19(3H, s), 2.33(3H, s), 2.80-3.07 ( 3H, m) , 3.15-3.74 ( 5H, m) , 4.02-4.33 ( ÍH, m) , 4.15(2H, q, Lp J=7.tíHz), 5.69(1H, s), 5.80(1H, s), 6. 6-7.22 ( 3H, m) . MS(SIMS, Pos); 495(M+1)* *5: ? NMR (200MHz, CDCl3); d 1.20-1.35 ( 9H , m) , 2 , 10-2.33 ( 2H, m) , 2.19(3H, s), 2.36(3H, s), 2.78-3.06(3H, m) , 3.30-3.74 ( 4H, m) , 3.90-4.30 ( 1H, m) , 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 4.65-5.20 (3H, m) , 5.70(1H, s), 5.82(1H, s), 5.92-6.20 ( ÍH, m) , 6.94-7.17 ( 3H, m) . MS(SIMS, Pos); 481(M+1)+ *6: 'H NMR (200MHz, CDClj); d 1.19-1.36 ( 9H, m) , 2.08-2.38 ( 3H, m) , 2.22(3H, S), 2.38(3H, S), 2.80-3.05(3H, m¡ , 3.35-3.77 (4H, m) , .00-4.30 ( ÍH, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 5.00-5.37 (ÍH, m) , 5.71(1H, s), 5.87(1H, s), 6.98-7.33 ( 3H, m) . MS(SIMS, Pos); 479(M+1)+ *7: *H NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.13-1.38 ( 12H , m) , 1.87(3H, s), 2.18(3H, s), 2.26-2.77 ( H , m), 2.36(3H, s), 2.95(1H, sept, J=7.0Hz), 3.33- .32 (6H, m) , 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 5.74(1H, s)^ 6.96-7.17(3H, m) . MS(ES, Pos); 483 (M+l)* *8: *H NMR (200MHz, CDC13); d 1.21(3H, t, J=7.0Hz ) , 1.28(6H, d, J=7.0Hz ) , 2.04-2.41 ( 2H, ) , 2.21(3H, s), 2.36(3H, s), 2.80-3 ,06( 3H( m) , 3.23-4.39 ( 6H, m) , 5.60(1H, s), 5.81(1H, s), 6.01(1H br. s), 6.93-7.15 ( 3H, ) . MS(FAB, POS); 441 (M+l )+ *9: *H NMR (200MHz, CDCl ); d 1.21(3H, t, J=7.0Hz ) , 1.29(6H, d, J=7.0Hz), 2.10-2.35 ( 2H, m) , 2.23(3H, s), 2.37(3H, s), 2.41-2.59 ( 2H, m) , 2.94(1H, sept, J=7.0Hz), 3.31-4.38 (6H, m) , 5.14(1H, s), 5.33(1H, s), 6.98-7.18 ( 3H, m) . i MS(ES, Pos); 422 (M+l)' , *10: ? NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.00-2.32 ( 2H, m) , ' 2.19(3H, s), 2.35(3H, s), 2.80-3.05 (3H, m) , 3.36-4.38 ( 6H, m), 5.36-5.71 (3H, m) , 5.73(1H, s), 6.96-7.18(3H, m) . MS(FAB, Pos); 440(M+1)+ *11: ? NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.06-2.32 ( 2H, m) , 2.19(3H, s), 2.35(3H, s), 2.72-3.06(311, m) , 2.81(3H, d, J=5.0Hz), 3.23- .35 ( 6H, m) , 5.35-5.60(1H, m),"5.55(lH, s), 5.80(1H, s), 6.92-7.16 (3H, m) . MS(FAB, Pos); 454(M+1)+ *12: 'H NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz ) , 1.26(6H, d, J=7.0Hz), 2.06-2.30 ( 2H, m) , 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.46-2.61 ( 2H, m) , 2.80-3.10 ( ÍH, m) , 2.97(3H, s), 3.01(3H, s), 3.31-4.39(6H, 0), 5.80(1H, s), 6. 4-7.17 ( 3H, m) .
MS(FAB, Pos); 468 (M+l *13: sal HCl , *H NMR (200MHz, CDC13) ; (5 1.03-1.53 ( 9H , ra) , 1.60-4.88 ( 14H, m) , 2.41(3H, ?), 4.45(2H, d, J=5.0Hz), 5.56-6.62(311, m) , 6.84-7.59 ( 8H, m), 13.37(1H, br s). MS(FAB, Pps); 530(M+1)+ *14: ? NMR (200MHz, CDC13) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.28(6H, d, J=7.0Hz), 1.75-2.03 ( 4H, m) , 2.09-2.32(2H, s) , 2.20(3H, s), 2.35(3H, s), 2.70-2.90 ( 2H, m) , 2.95(1H, sept, J=7.0Hz), 3.33-4.33(10H, m), 5.81(1H, S), 5.83(1H, s), 6.96-7.15 ( 3H , m). MS(FAB, Pos); 494 (M+l )+ *15: ? NMR (300MHz, CDCl3) ; d 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 1.27(6H, d, J=7.0Hz), 2.10-2.30 ( 2H, m) , 2.20(3H, s), 2.36(3H, s), 2.41-2.60 ( 2H, ra) , 2.96(1H, sept, J=7.0Hz), 3.27-4.40 ( 14H, m) , 5.81(1H, s), 6.95-7.16(3H, m) . MS(FAB, Pos); 510 (M+l )* ? Tabla 17'1 Com . No . E j . No . R4 Ar Punto de Fusión ( °C ) *1: Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; AcOEt = etil acetato, IPE = diisopropil éter Tabla 18 "1 Cora . No . E j . No . R4 Ar Punto de Fusión ( °C ) (solvente para cristalización ) *1: Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; EtOH = etanol Tabla 19"1 Com. No. Ej. No. A E R4 R5 Ar Punto de Fusión (°C) (solvente para cristalización) Cl 19-01 2 H2NCO- - - N CH3 H - -c? 213.0-215.0 (EtOH) *1: Com. No. = número de compuesto, Ej.No. = número de ejemplo, solvente para cristalización; EtOH = etanol ero o Tabla 20" Com . No . E j . No . r Punto de Fusión (°C) (solvente para cristalización) 20-01 H2NC CH3 247.0-249.0(AcOEt¡ H2NO c? 20-02 rv Cl CH3 -Cl 181.0-183. O(AcOEt) oo *1: Com . No . = número de compuesto, Ej .No. = número de ejemplo, solvente para H1 cristalización; AcOEt = etil acetato 52 - Ejemplo De Prueba [prueba de unión del receptor CRF] Se utilizaron membranas de corteza frontal de rata o membranas de cuerpo amigdaloide de mono como una preparación receptora. Se utilizó 125I-CRF como el ligando 125I-etiquetado. La reacción de unión utilizando el ligando 125i-etiquetado se llevó a cabo mediante el siguiente método descrito en The Journal of Neuroscience , 7, 88 (1987) . Preparación de las membranas receptoras : La corteza frontal de rata o el cuerpo amigdaloide de mono se homogenizó en amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.0) conteniendo MgCl2 10 mM y EDTA 2 mM y se centrífugo a 48,000 x g, y el precipitado se lavó una vez con amortiguador TrisHCl . El precipitado lavado se suspendió en amortiguador Tris-HCl 50 mM (pH 7.0) conteniendo MgCl2 10 mM, EDTA 2 mM, albúmina de suero bovino al 0.1% y 100 unidades de calicreína/ml de aprotinina, para obtener una preparación de membrana . Prueba de unión al receptor CRF La preparación de membrana (0.3 mg proteína/ml), 125I-CRF (0.2 nM) y una droga de prueba se hicieron reaccionar a 25°C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietileimina al 0.3% y el filtro de vidrio se lavó tres veces con salina amortiguada con fosfato conteniendo Tritón X-100 al 0.01%. Después del lavado se midió la radioactividad del papel filtro en un contador gamma. la cantidad de 12?I-CRF unido cuando se llevó a cabo la reacción en presencia de CRF 1 µM se tomó como el grado de unión no específica de 125I-CRF, y la diferencia entre el grado total de unión de 125I-CRF y el grado de unión de 125I-CRF no específica se tomó como el grado de unión de 125I-CRF específica. Se obtuvo una curva de inhibición al hacer reaccionar una concentración definida (0.2 nM) del 12?I-CRF con varias concentraciones de cada droga de prueba bajo las condiciones descritas anteriormente . Una concentración de la droga de prueba a la cual se inhibe la unión de 125I-CRF por 50% (IC50) se determinó a partir de la curva de inhibición. Como resultado, se encontró que los compuestos 1- 01, 1-02, 1-05, 1-06, 1-07, 1-09, 1-10, 1-12, 1-15, 1-16, 12-01 a 12-09, 16-05, 16-06 y 16-12 pueden ejemplificarse como compuestos típicos que tienen un valor IC50 de 500 nM o menor.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL De acuerda con la presente invención, se han proporcionado los compuestos que tienen una alta afinidad para los receptores de CRF. Estos compuestos son efectivos contra enfermedades en las cuales se considera que esta involucrado la CRF, tal como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastornos de la alimentación, hipertensión, enfermedades gastrales, dependencia a las drogas, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión externa cefálica, inflamación, enfermedades relacionadas a la inmunidad, alpecia, etc.

Claims (1)

15 - REIVINDICACIONES 1. Un derivado heterociclico de tetrahidropiridino o piperidino representado por la fórmula [I] : A-Het [I] en donde A es un grupo representado por la siguiente fórmula [II] o [III] : (III) (II) en donde la posición de la sustitución por el grupo Y-(CH2)n-del grupo representado por la fórmula [II] es la posición 4 o la posición 5, la posición de sustitución por el grupo Y- C(R°)= del grupo representado por la fórmula [III] es la posición 3 o la posición 4, R° es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo Cl-5, n es un entero de 0 a 5, y Y es un grupo ciano, un grupo representado por la fórmula -CONRx(R2) en donde cada uno de R1 y R2, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3-8-a.lquilo C?_5/ un grupo alcoxi C?_5-alquilo C?_5, un grupo cicloalquiloxi C3_8-alquilo C?_5 o un grupo fenilo o R1 y R2, cuando se toman con el átomo de nitrógeno adyacente, representa un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la fórmula: (en donde B es CH2, NH, N-alquilo C?_5, N-cicloalquilo C3_8, N-alquiloCa-s-cicloalquilo C3.8, O o S) ) o un grupo representado por la fórmula -C02R3 (en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ca-5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5, un grupo alcoxi C1_5-alqu.iloC1._5, un grupo cicloalquiloxi C3.8-alquilo- C?_s o un grupo fenilo) , Y Het es cualquiera de los grupos heterocíclico representados por las siguientes fórmulas de la forma (01) a la forma (20) : 58 - en donde E es CH o N, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5/ un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo Ca_5, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C?_5, un grupo cicloalquiloxi C3_8 o un grupo representado por la fórmula -N(Rao)R11 (en donde cada uno de R10 y R11, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8 o un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5) , cada uno de R5, R6, R7 y R8, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3_8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C?_5, un grupo cicloalquiloxi C3_8, un grupo representado por la fórmula -N(R12)R13 (en donde cada uno de R12 y R13, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo cicloalquilo C3.8-alquilo C?_5) , un grupo representado por la fórmula -C02R14 (en donde R14 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5/ un grupo alcoxi C?_5-alquiloC?-5, un grupo cicloalquiloxi C3_8-alquilo C?_5 o un grupo fenilo) , un grupo ciano, un grupo nitro un grupo alquiltio C?.5 l un grupo trifluorometilo o un grupo trífluorometiloxi, R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?_5, 59 - un grupo alquenilo C2-5, un grupo alquinilo C2-s, un grupo cicloalquilo C3_8 o un grupo cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5/ y Ar es un grupo arilo o heteroarilo insubstituido o substituido con 1 a 3 substituyentes que pueden ser el mismo o diferente y se selecciona de átomos de halógeno, grupos alquilo C?_5, grupos alcoxi C?_5, , grupos alquiltio C?_5, grupos trifluorometilo, grupos trifluorometoxi y grupos representados por la fórmula -N (R15) R16 (en donde cada uno de R15 y R16,que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo CX-5) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o su hidrato. 2. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un compuesto representado por la fórmula [IV] : en donde Het es como se define arriba, y m es 0 o 1. 3. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 2, el cual es un compuesto representado por la fórmula [V] : - - en donde R4, R5, R6, R7, Ar y m son como se define arriba. 4. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 3, en donde m en la fórmula [V] es 0. 5. .El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es un compuesto representado por la fórmula [VI] : en donde cada uno de R18, R19 y R20, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y cada uno de X5, X6 y X7, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi. 6. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 5, el cual es un compuesto representado por la fórmula [VII] : en donde R18, R19 y R20, son como se define arriba, y cada uno de X8 y X9, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de cloro, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi . 7. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 6, el cual es un compuesto representado por la fórmula [VIII] : en donde X9 es como se define arriba y R21 e un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo. 8. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su- hidrato de acuerdo con la reivindicación 2 , el cual es un compuesto representado por la fórmula [IX] : en donde R4, R5, R6, Ar y m son como se define arriba. 9. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 8, en donde m en la fórmula [IX] es 0. 10. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 9, el cual es un compuesto representado por la fórmula [X] : en donde cada uno de R22 y R23, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y cada uno de X10, X11 y X12, que pueden ser el mismo o diferente, es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metoxi, un grupo metiltio o un grupo trifluorometilo. 11. El derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con la reivindicación 9, el cual es un compuesto representado por la fórmula [XI] : en donde X13 es un átomo de cloro o un átomo de bromo, X es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo trifluorometilo y X15 es un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metoxi, un grupo metiltio, o un grupo trifluorometilo. 12. Un antagonista contra los receptores de CRF, que comprende un derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, como un ingrediente activo. 13. El uso de un derivado heterocíclico de tetrahidropiridino, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, como un antagonista contra los receptores de CRF .
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