MXPA02002559A - Inhibidores de tirosina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la trasduccion de senal de tirosina cinasa, composiciones que contienen estos compuestos, y metodos para usarlos para tratar enfermedades y condiciones dependientes de tirosina- cinasa, tales como angiogenesis, cancer, crecimiento tumoral, ateroscierosis, degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatia diabetica, enfermedades inflamatorias y similares en mamiferos.

Description

INHIBIDORES DE TIROSINA C1NASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de acuerdo con 35 U.S.C. § 119 (e) de la solicitud provisional de E.U.A. 60/153,348, presentada el 10 de septiembre de 1999.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la trasducción de señal de tirosina cinasa, composiciones que contienen estos compuestos, y métodos para usarlos para tratar enfermedades y condiciones dependientes de tirosina-cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y similares en mamíferos. Las tirosina cinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina a residuos de tirosina en sustratos de proteína. Se cree que las tirosina cinasas, por medio de fosforilación del sustrato, juegan papeles críticos en la transducción de señal para numerosas funciones celulares. Aunque los mecanismos exactos de transducción de señal aún no son claros, se ha mostrado que las tirosina /a cinasas son factores que contribuyen en forma importante en la proliferación celular, carcinogénesis y diferenciación celular. Las tirosina cinasas se pueden categorizar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina cinasas de tipo receptor tienen una porción extracelular, de transmembrana, y una porción intracelular, mientras que las tirosina cinasas de tipo no receptor son completamente intracelulares. Las tirosina cinasas de tipo receptor están compuestas de un gran número de receptores de transmembrana con actividad biológica diversa.

De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina cinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosina cinasa, designada como la subfamilia HER, está compuesta de EGFR, HER2, GER3 y HER4.

Los ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen factor de crecimiento epiteleal, TGF-a, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Otra subfamilia de estas tirosina cinasas de tipo receptor es la subfamilia de insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, e IR-R. La subfamilia PDGF incluye receptores PDGF-a y ß, CSFIR, equipo-c y FLK-II. Existe la familia FLK compuesta de un receptor de dominio de inserto de cinasa (KDR), cinasa-1 de hígado fetal (FLK-1), cinasa-4 de hígado fetal (FLK)-4) y la tirosina-cinasa 1 similar a fms (flt). Las familias PDGF y FLK generalmente se consideran a las similitudes entre los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosina cinasas de tipo receptor, véase Plowman et la., D?/<SP7(6):334-339,1994, que se incorpora aquí por referencia.

El tipo no receptor de tirosina cinasas también está compuesto de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias además es subdividida en receptores variables. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más detallada del tipo no receptor de tirosina cinasas, véase Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), que se incorporan aquí por referencia. Tanto la tirosina-cinasa del tipo receptor como la de tipo no receptor están implicadas en vías de señalizaciones celulares que conducen a numerosas condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, psoriasis y repuestas hiperinmunes. Varias tirosina cinasas de tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las mismas, se ha sugerido que juegan un papel en la angiogénesis, aunque algunos pueden promover la angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell. Biol. 129:895-898, 1995). Una de dichas tirosina cinasas de tipo receptor es la cinasa-1 de hígado fetal o FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es el receptor que contiene dominio de inserto de cinasa KDR, que también se conoce como receptor de factor de crecimiento celular en endotelial vascular 2 o VEGFR-2, que se une a VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión murina de este receptor se ha denominado NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1 ):11-15, 1993). VEGF y KDR son un par de receptores de ligando que juegan un papel importante en la proliferación de células endoteliales, y la formación y surgimiento de vasos sanguíneos, denominado vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente. La angiogénesis se caracteriza por actividad excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF realmente está compuesto de una familia de ligandos (Klagsburn y D' Amore, Cythokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). VEGF se une al receptor de tirosina-cinasa que abarca la membrana de alta afinidad KDR y las tirosina-cinasa-1 fms, y bien conocida como Flt-1 o receptor de factor de crecimiento celular endotelial vascular, (VEGF-1 ). El cultivo de células y experimentos de knockuot de genes que indican que cada receptor contribuye a diferentes aspectos de angiogénesis. KDR media la tensión mitogénica de VEGF mientras que Flt-1 parece modular funciones no mitogénicas tales como aquellas asociadas con adhesión celular. Por lo tanto, la inhibición de KDR modula el nivel de actividad VEGF mitogénica. De hecho, el crecimiento tumoral se ha notado que es susceptible a los efectos antiangiogénicos de antagonistas de receptor VEGF (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993). Por lo tanto, los tumores sólidos se pueden tratar mediante inhibidores de tirosina-cinasa ya que estos tumores dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos sanguíneos necesarios para soportar su crecimiento. Estos tumores sólidos incluyen linfoma istiocítico, cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células pequeñas. Ejemplos adicionales impiden cánceres en los cuales se observa la sobreexpresión a la activación de oncogénes activadores de Raf (por ejemplo, K-ras erb-B). Dichos cánceres incluyen carcinoma pancreático y en mama. Por consiguiente, los inhibidores de estas tirosina cinasas son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas dependientes de estas enzimas. La actividad angiogénica de VEGF no se limita a tumores. VEGF explica la mayor parte de la actividad angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce la degenración visual que culmina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y proteína son elevados por condiciones tales, como oclusión de venas retínales en primates y niveles de pO2 disminuidos en ratones que conduce a neovascularización. Inyecciones intraoculares de anticuerpos monoclonales VEGF o inmunofusiones de receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular en modelos de primates • y de roedores. Independientemente de la causa de inducción de VEGF en retinopatía diabética en humanos, la inhibición de VEGF ocular es útil en el tratamiento de la enfermedad. La expresión de VEGF también es significativamente incrementada en regiones hipóxicas de tumores animales y humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF también es regulado ascendentemente por la expresión de los oncogenes ras, raf, src y mutante p53 (todos los cuales son importantes para tratar cáncer). Los anticuerpos anti- VEGF monoclonales inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones sin pelo. Aunque estas mismas células tumorales siguen expresando VEGF en cultivo, los anticuerpos no disminuyen su velocidad miotótica. Por lo tanto, VEGF derivado de tumor no funciona como un factor mitogénico autocrino. Por lo tanto, VEGF contribuye a crecimiento tumoral in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus actividades quimiotácticas y mitogénicas de células endoteliales vasculares paracrinas. Estos anticuerpos monoclonales también inhiben el crecimiento de cánceres de colon humano químicamente menos bien vascularizado en ratones atímicos y reducen el número de tumores que surgen a partir de células inoculadas. La expresión viral de una construcción de unión a VEGF de Flk-1 , Flt-1 , el homólogo de receptor de KDR de ratón, truncado para eliminar los dominios de tirosina-cinasa citoplásmica pero reteniendo un ancla de membrana, virtualmente elimina el crecimiento de un glioblastoma transplantable en ratones supuestamente por el mecanismo negativo dominante de formación de heterodímero con membrana que tiene receptores de VEGF de células endoteliales. Las células madre embrionarias, que normalmente crecen, en tumores sólidos y ratones sin pelo, no producen tumores detectables en ambos aleles VEGF son eliminados. Tomados en conjunto, estos datos que indican el papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 está implicada en la angiogénesis patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales la angiogénesis es parte de la patología general, por ejemplo, inflamación, vascularización retinal diabética, así como varias formas de cáncer ya que se sabe que el crecimiento tumoral depende de la angiogénesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991). Por consiguiente, la identificación de compuestos pequeños que específicamente inhiben o regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina-cinasa se describe y es un objeto de esta invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son capaces de inhibir, modular y y/o regular la transducción de señal tanto de tirosina-cinasa de tipo receptor como tirosina-cinasa de tipo no receptor. Una modalidad de la presente invención se ilustra mediante un compuesto de la fórmula (I), y las sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de ésta invención son útiles en la inhibición de cinasas y se ilustran mediante un compuesto de la fórmula (I): o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O o está ausente; R y R2 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) Or-perfuluoroalquiloíCrCß), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=0)rOs-alquilo(C C?o), 7) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C8), 8) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C?o), 9) (C=O)rOs-alquin¡lo(C2-C10)) 10) (C=O)rOs-arilo, 11) (C=O)rOs-heterociclilo, o 12) NRaRb en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H, arilo o alquilo(C-?-C6); R5 es: 1 H, 2 SO2Rc, 3 (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4 CO2Rc; R1 es: 1 arilo, 2 CN, 3 (C=O)NRaRb, 4 cicloalquilo(C3-C8), 5 alquilo(C C?o), 6 alquenilo(C2-C8), 7 alquinilo(C2-C8), y 8 heterocicliclo en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R7 es: 1) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=O)rOsarilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalqu¡lo(CrC3), 8) perfuluoroalquilo(C-?-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C C10), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C10), 3) (C=O)rcicloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O) heterociclilo, 6) (C=O)r-arilo, o 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alqu¡Io(C?-C6), cicloalqu¡lo(C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C?-C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(CrC3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) c¡cloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C-?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(C0-C6)-ar¡lo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalqu¡lo(C3-C6) o SO2Rc. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, como se describió antes, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O o está ausente; R1 es: 1) Orperfuluoroalquilo(C?-C6), 2) OH, 3) CN, 4) halógeno, 5) (C=O)rOs-alquilo(CrC10), 6) (C=0)rOs-cicloaIquilo(C2-C8), 7) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C?0), 8) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C?o), 9) (C=O)rOs-arilo, 10) (C=O)rOs-heterociclilo, o 11 ) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R2 es R1 ó H; R4 es H, arilo o alquilo(C?-C6); R5 es: 1) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) C02Rc; Rß es CN o (C=O)NRaRb; R7 es: 1) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=0)rOsarilo, 3) (C=0)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalqu¡ío(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C C10), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=0)r-alqu¡io(C?-C?o), 3) (C=O) c¡cloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)r-heterociclilo, 6) (C=O)rarilo, o 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ray Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C?-C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) O perfuluoroalqu¡lo(C?-C3), 3) alqu¡leno(Co-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y S02Rc, 9) alquileno(C0-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alqui¡eno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; 15) CO2H; y Re es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc. Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto descrito directamente antes en donde Z es C-R4, Y es S, X-W es C-C, y Q está ausente. También incluido dentro del alcance de las reivindicaciones está el compuesto anterior en donde R es: 1) Orperfuluoroalquilo(C?-C6), 2) OH, 3) CN, 4) halógeno, 5) (C=O)rOs-alquilo(C?-C6), 6) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C6), 7) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C6), 8) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C6), 9) (C=O)rOs-arilo, 10) (C=O)rOs-heterociclilo, o 11) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; R2 es R1 ó H; R4 es H o alquilo(C?-C6); R5 es: 1) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; Rß es CN R7 es: 1) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=O)rOsar¡lo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(CrC3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C C6), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C6), 3) (C=O)r-c¡cloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)rheterociclilo, 6) (C=O)rarilo, o 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3~C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alqu¡Io(C?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(CrC6)r halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Or-perfuluoroalquilo(C?-C3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo y S02Rc, 9) alqu¡leno(C0-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alquileno(Co-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2R°; 14) C(O)H; y 15) C02H; y Re es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociciilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2R°. Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto descrito antes en donde R1 es alquilenoíC-i-C-io)- NRaRb, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 es H, CN, halógeno alquilo(CrC6), o alqu??oxi(C?-C6) R4 es H, arilo o alquilo(C?-C6); R5 es:H, alquilo(C C6), CO2-alquilo(C-?-C6), o CO-alquilo(CrC6); R6 es CN; R7 se selecciona de: 1) Or(C=0)sNRaRb, 2) (C=0)rOsarilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalqu¡lo(CrC3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), y 9) (C=O)rOs-alquilo (C C6), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 3) (C=O)r-c¡cloalqu¡lo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)rheterociclilo, 6) (C=0)rarilo, y 7) C(0)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcbnalmente, además del nitrógeno, uno heteroátqmo adiciónale seleccionado de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), c¡cloalquilo(C3-C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C?-Cß), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxiíC Cß), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) OrperfuluoroalquiloíC-i-Cs), 3) alquileno(Co-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo y SO2Rc, 9) alquileno(Co-C6)-arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 11) alqu¡leno(Co-C6)-N(Rß)2, 12) C(O)R°; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquilo(CrC6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada por un compuesto de la fórmula I, como se mencionó anteriormente, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O o está ausente; R1 es alquilo(CrC10), sustituido con Or(C=O)sNRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R2 se selecciona de: 1) H, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C6), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=O)rOs-aIqu¡lo(C?-C10), 7) (C=O)rOs-cicloalqu¡lo(C2-C8), 8) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C10), 9) (C=O)rOs-alqu¡n¡lo(C2-C?0), 10) (C=O)rOs-arilo, 11) (C=O)rOs-heterociclilo, y 12) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H, arilo o alquilo(C?-C6); R5 se selecciona de: 1) H, i 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , y 4) CO2Rc; Rd se selecciona de: 1) arilo, 2) cicloalquilo(C3-C8), 3) alquilón-Cío), 4) alquenilo(C2-C8), 5) alquinilo(C2-C8), y 6) heterocíclilo, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R7 se selecciona de: 1) Or(C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterocíclico, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuIuoroalquilo(C?-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C?-C10), 10) CHO, 11) C02H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterocíclico y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C10), 3) (C=O)rcicloalqu¡lo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=0)r-heterocíclico, 6) (C=O)rar¡lo, y 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(CrC6), cicloalquilo(C3-C6), arilo o heterocíclico; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C?-C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalqu¡lo(C?-C3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2R°, 9) alquileno(Co-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterocíclico, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) C02Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alqu¡lo(C-?-C6), arilo, heterocíclico, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc. Otra modalidad más de la presente invención es ei compuesto de la fórmula I, descrito inmediatamente antes, en donde Z es C-R4, Y es S, X-W es C-C, y Q está ausente. También incluido dentro del alcance de la presente invención está el compuesto descrito directamente antes en donde R1 es alquileno(C?-C?o)-NRaRb, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 se selecciona de: 1) H, 2) Orperfuluoroalquilo(CrC3), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 7) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C6), 8) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C6), 9) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C6), 10) (C=O)rOs-arilo, y 11) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H o alquilo(C C6); R5 se selecciona de: 1 ) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , y 4) CO2Rc; R6 se selecciona de: 1) arilo, en donde arilo se define como fenilo o naftilo, 2) cicioalquilo(C3-C6), 3) alquilo(C?-C6), 4) alquenito(C2-C6), 5) alquinilo(C2-C6), y 6) heterocíclico, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterocíclico son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R7 se selecciona de: 1) Or(C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterocícl¡co, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) 0-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), y 9) (C=O)rOs-alquilo (C?-C6), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterocíclico y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)r-alqu¡lo(C?-C6), 3) (C=O)rc¡cloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)rheterocícl¡co, 6) (C=O)r-ar¡lo, y 7) CO2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclíco o bicíclico opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alqu¡lo(C-?-C6), cicloalquilo(C3-C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C1-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalqu¡lo(C?-C3), 3) alqu¡leno(Co-C6)-S(O)mRG, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(C0-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterocíclico, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alqu¡leno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquiloíC-i-Ce), arilo, heterocíclico, cicIoalquilo(C3-C6) o SO2Rc. Otra modalidad más de la presente invención es el compuesto anterior en donde R1 es alquileno(C?-C10)- NRaRb, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 es H, CN, halógeno, alquilo(CrC6) o alquiloxi(C?-C6); R4 es H o alquilo(CrC6); R5 es H, alquilo^-Ce), CO^alquiloíCrCe), o CO-alquilo(C C6); R6 es fenilo, alquilo(C?-C6), tienilo, naftilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo(C?-C6), o alquilox^CrCe), CF3, OH, OCF3 y NRaRb, R7 se selecciona de: 1) Or(C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterocícl¡co, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(CrC3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C C6), 10) CHO, 11 ) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterocíclico y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C6), 3) (C=O)rCicloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)rheterocíclico, 6) (C=O)rarilo, y 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterocíclico y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalqu¡lo(C3-C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1 ) (C=O)rOs-a!quilo(C?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C3), 3) aIquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcox¡(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(Co-C6)-arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-C6)-heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 11) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquilo(C-?-C6), arilo, heterocíclico, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc. Y en otra modalidad es un compuesto seleccionado de: 2-[4-(4-metil-5-oxo-[1 ,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-¡lamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-¡lmetil)-p¡ridin-2-¡lamino]-t¡azol-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[4-(1 , 1 -dioxo-t¡omorfolin-4-ílmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-{4-[4-(2-hidrox¡-etanoil)-piperazin-1-ilmet¡l]-p¡ridin-2-ilamino}-tiazo.l-5-carbonitrilo; N-{1-[2-(5-ciano-t¡azol-2-ilam¡no)-piridin-4-¡lmetil]-pirrolidin-3-il}-metansulfonamida; 4-({2-[(5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-N,N-dimetil-1 -piperazincarboxamida; 2-[(4-{[(5-oxo-3-pirrolidini])amino]metil}-2-p¡r¡dinil)am¡no]-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo; 4-({2-((5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-1-piperazincarboxamida; 2-[(4-{[3-(metilsulfonil)-1-pirrol¡d¡n¡l]metil}-2-piridinil)amino]-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-met¡l-3-oxo-piperazin-1-¡lmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-(4-morfolin-4-ilmetil-pir¡d¡n-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo; 2-(4-{[(piperidin-4-i]metil)-amino]-metil}-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo; y 2-(4-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad es un compuesto seleccionado de: [4-(4-metansulfonil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina; 1-metil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona; 1-{4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-1-il}etanona; 1-etil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilam¡no)-piridin-4-ilmetil]-p¡perazin-2,3-diona; (5-fenil-t¡azol-2-il)-(4-pirrol¡din-1-ilmetil-piridin-2-il)-amina; (5-fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-piperidin-1-il-propil)-piridin-2-il]-amina; ácido 1-[2-(5-fen¡l-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico; ácido 1-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidin-3-carboxílico; y ácido 1-[2-(5-fen¡l-tiazol-2-iIamino)-piridin-4-ilmetil]-piperidin-2-carboxílico, o una sal N-óxido farmacéuticamente aceptable o del mismo. También incluida dentro del alcance de la presente invención está una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) como se describió anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca un método para tratar o prevenir cáncer en un mamífero que necesita dicho tratamiento que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Los cánceres preferidos para tratamiento se seleccionan de cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón. Esta serie de formas preferidas de cáncer son linfoma istocítica, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama. También se incluye un método del tratamiento o prevención de una enfermedad en la cuai la angiogénesis está implicada que consiste en tratar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (I), dicha enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis es enfermedades oculares tales como vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares. . También se incluye dentro de la presente invención u método de tratamiento de prevención de enfermedades inflamatorias que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (I). Ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias son artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad retardada y similares. También se incluye un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición dependiente de tirosina-cinasa en un mamífero que consiste en administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). La cantidad efectiva varía de la enfermedad específica es discernible para los expertos en la técnica sin experimentación.

Un método de tratamiento o prevención de vascularización retinal que consiste en administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) también abarcado por la presente invención. Los métodos de tratamiento o prevención de enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, también son parte de la invención. También se incluye dentro del alcance de la presente invención un método de tratamiento o prevención enfermedades inflamatorias son artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto, reacciones de hipersensibilidad retardada, así como tratamiento o prevención de patologías relacionadas con hueso seleccionadas de osteosarcoma, osteoartrítis y raquitismo. La invención también contempla el uso de compuestos actualmente reclamados en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: 1) Un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente anti-proliferativo, 6) un inhibidor de proteína fenil-transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de trascriptasa reversa, 10) otro inhibidor de angiogénesis. Los inhibidores de angiogénesis preferidos se seleccionan del grupo que consiste de un inhibidor de tirosina-cinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento o derivado de fibrolastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz) un bloqueador de integrina, ¡nterferón-a, ¡nterleucina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclo oxigenasa, carboxiamido triazol, combretastatín A-4, escualamina, 6-0-(cloroacetil-carbonii)-fumagilol, taiidomide, angiostatina, troponina-1 , y un anticuerpo para VEGF. Los moduladores de receptor de estrógeno preferidos son tamoxifen y raloxifen. También incluida en el alcance de las reivindicaciones es un método de tratamiento de cáncer que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y en combinación con terapia de radiación y y/o en combinación con un compuesto seleccionado de: 1) Un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico, 5) un agente anti-proliferativo, 6) un inhibidor de proteína fenil-transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH, 9) un inhibidor de trascriptasa reversa, 10) otro inhibidor de angiogénesis. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar cáncer que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con paclitaxel o trastuzumab. También dentro del alcance de la invención está un método para reducir o prevenir daño de tejido seguido de un evento isquémico cerebral que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Estos y otros aspectos de la invención serán a partir de las enseñanzas que aquí están contenidas. "Enfermedades o condiciones dependientes de tirosina-cinasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina-cinasa. Las tirosina cinasas ya sea directamente participan en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión y migración, así como diferenciación. Enfermedades asociadas con actividades de tirosina-cinasa incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patológica que soporta crecimiento de tumor sólido, neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similar) e inflamación (soriasis artritis reumatoide y similares). Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos, ejes quirales, planos quirales (como se describe en E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbón Compounds John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119-1190), y ocurre como racematos, mezclas racémicas y como diasterómeros individuales, con todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos, que son incluidos en la presente invención. Además, los compuestos que aquí se describen pueden existir como tautómeros y ambas formas tautoméricas se pretende abarcar en el alcance de la invención, aun cuando sólo se ilustre una estructura -• tautomérica. Por ejemplo, cualquier reivindicación al compuesto A siguiente se entiende que incluye la estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de las mismas.

Cuando cualquier variable (v. gr. Rd, Re, R7, etc) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, sin definición sobre cada ocurrencia es independiente en cada otra ocurrencia. También, combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Líneas trazadas a los sistemas de anillo de los sustituyentes indican que el enlace indicado puede ser unido a cualquiera de los átomos de carbono del anillo sustituibles. Si el sistema es policíclico, se pretende que el enlace sea unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados en el anillo proximal únicamente. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proveer compuestos que sean químicamente estables y que sean fácilmente sintetizados por técnicas conocidas en el campo, así como los métodos que se exponen más adelante, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si un sustituyente es por sí mismo sustituido con más de un grupo, se entiende que estos grupos - múltiples pueden estar en el mismo carbono o en diferentes carbonos, siempre y cuando se obtenga una estructura estable. La frase "opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes" debe tomarse para que sea equivalente a la frase "opcionalmente sustituido con por lo menos un sustituyente" y en dichos casos la modalidad preferida tendrá de 0 a 3 sustituyentes. Tal como se usa aquí, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada, recta y cíclicos que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10 como en alquilo de "C1-C10" se define para incluir grupos que tienen 1 ,2,3,4,5,6,7,8,9 ó 10 carbonos en una disposición lineal, ramificada o cíclica. Por ejemplo, "alquilo "C1-C10" específicamente incluye etilo, metilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc, así como ciclo alquilos tales como ciclo propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo hexilo, tetrahidronaftaleno, metilenciclohexilo, etc. "Alkoxi" representa un grupo alquilo de número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de oxígeno. Si no se especifica un número de átomos de carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático, de cadena recta, ramificada o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono a carbono. Preferiblemente, está presente un doble enlace carbono a carbono, y hasta 4 dobles enlaces carbono a carbono no aromáticos pueden estar presentes. Por lo tanto, "alquenilo de C2-C6n significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo ¡ncluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Como se describió anteriormente con respecto al alquilo, la porción recta ramificada cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede ser sustituido si se indica un grupo alquilo dobles enlaces y puede ser sustituido si se indica un grupo alquenilo sustituido. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono a carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces carbono-carbono. Por lo tanto, "alquinilo de C2-C6H significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Como se describió anteriormente con respecto al alquilo, la porción recta, ramificada-cíclica del grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede ser sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido. En ciertos casos, los sustituyentes se pueden definir con un intervalo de carbonos que incluya 0, como alquinilo (Co-Cß) -arilo. Si el arilo se toma para que sea fenilo, esta definición incluiría al fenil mismo así como CH2Ph, CH2CH2Ph, CH(CH3) CH2CH(CH3)Ph, etc. Tal como se usa aquí, "arilo" significa cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en cada anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos de dichos elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indonilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En casos en donde el sustituyente arilo, es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es por el anillo aromático. El término heteroarilo, como se usa aquí, representa un anillo monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 átomos en el anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de ésta definición incluye pero no se limitan a: acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo, indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isazolilo, ¡soxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirolilo, tetrahidroquinolina. En casos en donde el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es por el anillo aromático o por el anillo que contiene heteroátomo, respectivamente. Como lo aprecian los expertos en la técnica, "halo" o "halógeno" como se usa aquí, incluye color, flúor, bromo y yodo. El término "heterociclo" o "heterociclílo" como se usa a aquí significa un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S e incluye grupos bicíclicos. "Heterocliclílo" por lo tanto incluye los heteroarilos antes mencionados, así como análogos de dihidro y tetrahidro mismos. Ejemplos adicionales de "heterocíclico" ¡ncluyen, pero no se limitan a los siguientes:benzoimidazolilo, ¡ benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, y benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, ¡midazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo naftpiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, poridopiridinilo, piridazinilo, puridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoiilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, díhidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroissoxazolilo, dihidroisodiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazinilo, dihidropirazoiilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo metilenedioxibenzoilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y N-óxidos de los mismos. Los sustituyentes alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocíclico pueden ser sustituidos o no sustituidos, a menos que se defina específicamente de otra manera. Por lo tanto, un alquilo C?-C6 puede ser sustituido co uno o más sustituyentes seleccionados de OH, oxo, halógeno, alcoxi, dialquilamino, o heterociclílo, tales como morfolinilo, piperidinilo, etc. En el caso de un alquilo disustituido, por ejemplo, en donde los sustituyentes son oxo y OH, los siguientes se incluyen en la definición: (C=O)CH2CH(OH)CH3,-(C=O)OH,-CH2(OH)CH2CH(O), etc. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención ¡ncluyen las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención tal como se forman por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrido sulfúrico, suifámico, fosfórico, nítrico y similares, y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenesulfónico, metansulfónico, etano-disulfónico oxálico, isetiónico, trifluoroacético y similares. Una definición preferida de X-W es C-C. Preferiblemente, Y es O ó S. Muy preferiblemente Y es S. Z es preferiblemente C-H. Preferiblemente Q está ausente. Una definición preferida de R1 es alquileno C1-C10 -NRaRb. Preferiblemente R2 es H, halógeno, o alquilo C-i-Cß- Muy preferiblemente, R2 es H. Preferiblemente R4 es H o alquilo (CrC6). Muy preferiblemente R4 es H. Preferiblemente R5 es H. Preferiblemente R6 es CN, (C=O)NRaRb, feniio, (C Ce) alquilo, tienilo, naftilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridilo. Muy preferiblemente R6 es CN. En ciertos casos, Ra y Rb se definen de tal manera que se pueden tomar junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5-7 miembros en cada anillo y conteniendo opcionalmente, además del nitrógeno, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd. Ejemplos de los heterociclos que pueden formarse de esta manera incluyen, pero no se limitan a los siguientes, teniendo en mente que el heterociclo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de Rd: Preferiblemente, NR jao Rb se escoge de los siguientes: También se prefiere que NR R se escoja de los siguientes Cuando Rd es heterocíclico, las definiciones preferidas incluyen piridilo, pirroiidinilo, pirrolilo, piperidilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo y dioxilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Re. Las sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos de esta invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos de esta invención que contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales de estos compuestos básicos se preparan ya sea por cromatografía de intercambio de ¡ones o haciendo reaccionar la base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u orgánico formador de sal en un solvente adecuado o varias combinaciones de solventes. De manera similar, las sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con la base inorgánica u orgánica apropiada. Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándares que son conocidas en la literatura o ilustradas en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos listados o por cualesquiera sustituyentes empleados para propósitos ilustrativos. La numeración de sustituyentes como se muestra en los esquemas no necesariamente se correlacionan con los que se usan en las reivindicaciones. En la presente solicitud se usan las siguientes abreviaturas químicas: NCS N-clorosuccinimida TBSCI cloruro de t-butildimetilsililo DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo TsOH ácido p-toluensulfónico TFA ácido trifluoroacético EDC 1-(3-dimetilamino- BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)- Propil)-3-etilcarbonil 1 ,1'-binaftilo diimida THF tetrahidrofurano DCM diclorometano DTT ditiotreitol EDTA ácido etilendiam Tetraacético RT temperatura ambiente DCE dicloroetano Fmoc 9-fluorenilmetoxi- PCC clorocromato de Carbonilo piridinio Pyr piridina LAH hidruro de litio- Aluminio Sinopsis de los esquemas Las tioureas A-2 requeridas para hacer los compuestos descritos están comercialmente disponibles o se pueden sintetizar por una de las tres vías alternativas mostradas en el esquema A.

ESQUEMA A A-1 A-2 A-3 A-2 Ruta 3 A-4 A*5 A-2.

Los tiazoles objetivos B-3 y B-5 se pueden obtener haciendo reaccionar la tiourea apropiada B-2 con bromoacetal B-1 o cloroacetaldehído B-4 como se muestra en el esquema B. Los compuestos de oxazol análogos se pueden sintetizar por medios bien conocidos en la técnica.

ESQUEMA B B-2 B-4 B-5 Como se muestra en el esquema C, el aminotiazol resultante B-5 se puede halogenar y acoplar con C-C para formar aductos de la estructura general C-2.

ESQUEMA C B-5 C-1 C-2 Alternativamente, el protocolo de formación de enlace de N-C ilustrado en el esquema C se puede usar para obtener compuestos de la fórmula D-6.

ESQUEMA D D-1 D-2 D-4 D-5 Utilidad Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina cinasa. Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales, la neovascularización patogénica (o angiogénesis) que soporta el crecimiento tumoral, la neovascularización ocular (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a pacientes para usarse en el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la presente inhiben la angiogénesis de tumor, afectando así el crecimiento de tumores (J. Rak et al. Cáncer Research, 55:4575-4580, 1995). Las propiedades anti-angiogénesis de los compuestos de la presente también son útiles en el tratamiento de ciertas formas de ceguera relacionadas con vascularización retinal. Los compuestos descritos también son útiles en el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con hueso, tales como osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica (Hasegawa et al., Skeletal Radiol., 28, pp. 44-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, pp. 623-628, Junio, 1999). Y puesto que VEGF promueve directamente la reabsorción de hueso osteoplástico a través de KDR/Flk-1 expresado en osteoplastos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141 :1667 (2000)), los compuestos de la presente también son útiles para tratar y prevenir condiciones relacionadas con reabsorción de hueso, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget. Los compuestos reclamados también se pueden usar para reducir o prevenir daño al tejido que ocurre después de eventos esquémicos cerebrales, tales como accidente vascular cerebral, reduciendo edema cerebral, daño al tejido y daño por reperfusión después de isquemia. (Drug News Perspect 11:265-270 (1998); J. Clin Invest. 104:1613-1620 (1999)).

Los compuestos de esta invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente humanos, ya sea solos o preferiblemente en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como alum, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos se pueden administrar por vía oral, o parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica. Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico de conformidad con esta invención, el compuesto seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, o como una solución o suspensión acuosa. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, se añaden comúnmente. Para administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, las soluciones estériles del ingrediente activo generalmente se preparan y el pH de las soluciones debe ajustarse adecuadamente y regular su pH. Para uso intravenoso, la concentración total de solutos se debe controlar para hacer la preparación isotónica. Los compuestos de la presente invención también se pueden coadministrar con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan para su utilidad particular contra la condición que está siendo tratada. Por ejemplo, en el caso de trastornos relacionados con hueso, combinaciones que serían útiles incluyen aquellas con bisfosfonatos antiresorptivos tales como alendrotano y risedronato; bloqueadores de integrina (definidos más adelante), tales como antagonistas de avß3, estrógenos conjugados usados en terapia de reemplazo de hormonas, tales como PREMPRO®, PREMARIN® y ENDOMETRION®, moduladores de receptor de estrógenos selectivos (SERMs), tales como raloxifen, droloxifen, CP-336J56 (Pfizer) y lasofoxifen; inhibidores de catespina K, e inhibidores de protones de ATP. Los compuestos de la presente también son útiles en combinación con agentes anticancerosos conocidos. Dichos agentes anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores de receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de proteína prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa y otros inhibidores de angiogénesis.

"Moduladores de receptor de estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de moduladores de receptor de estrógeno incluyen, pero no se limitan a tamoxifen, raloxifen, idoxifen, LY353381 , LY117081 , toremifen, fulvestrant, preparado de 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-d¡metilo,4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil]hidrazona, y SH646. "Moduladores de receptor de andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la inhibición de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de modulare de receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. "Moduladores de receptor de retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores de receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, a-difluorometilomitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, N-4-carboxifenil retinamida. "Agentes citotóxicos" se refieren a compuestos que producen muerte celular, principalmente al interferir directamente con el funcionamiento de la célula o al inhibir o interferir con miosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, intercaladores, inhibidores de microtubulina e inhibidores de topoisomerasa.

Ejemplos de agentes citotóxicos, incluyen, pero no se limitan a tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, aitretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotermustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatin, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulven, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metilpiridina) platino, bencilguanina, glufosfamida , GPX100, tetracloruro de (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamino)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamin(cloro)platino(ll)], diazinidilespermina, trióxido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-h¡droxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-azirid¡n¡l-4-metilsulfonil-daunorubicina. Ejemplos de inhibidores de microtubulina, ¡ncluyen paclitaxel, sulfato de 3',4'-dideh¡dro-4'-deoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rhizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifeniI)bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N'dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida; TDX258, y BMS188797. Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecan, hicaptomina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3', 4'-0-exo- bencilidencartreusin, 9-metox¡-N,N-dimetil-5-n¡trop¡razolo[3,4,5-k]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-meitl- 1 H,12H.benzo[de]pirano[3',4'-b,7]indolizino[1 ,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etilj-(20S)camptotecina, BNP1350, BNI110, BN80915, BN80942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxan, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etoposida, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]9-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil-5-[4-hidroxi-3,5-dimetilfenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidrox¡-8-metoxibenzo[c]-fenantrídin¡o, 6,9-bi[(2-aminoetil)am¡no]benzo[2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5J-de]acridin-6-ona, N-[1- [2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilam¡no)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H,indeno[2,1-c]quinolin-7-ona, y dimesna. "Agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleotidos de ARN y ADN de antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifludina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, fosteabina, hidrato de sodio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metil¡denectidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxí-4-[N2-[2(E), 4(E)- tetradecadienoil]glicilamino]-L-gl¡cero-B-L-mano-heptopiranos¡l]adenina, aplidina, ecteiascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoxil-L-glutámico, aminopterian, 5-fluorouracilo, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa- 1 ,11 -diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina, y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. "Agentes antiproliferativos", también incluye anticuerpos monoclonales para factores de crecimiento, distintos a aquellos listados bajo "inhibidores antiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores, tales como p53, que pueden ser suministrados a través de transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejempio, patente de E.U.A. No. 6,069,134). "Inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Compuestos que tienen actividad inhibidora para HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente usando pruebas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, véanse las pruebas descritas o citadas en la patente de E.U.A. 4,231 ,938 y colaboradores, 6, y WO84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "inhibidor de HMG-CoA" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado que el que se usa aquí. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero no se limitan a lovastatin (MEVACOR®, véase patente de E.U.A. No. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039, simvastatin (ZOCOR®, véase patente de E.U.A. NO. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), pravastatin (PRAVACHOL®, véase patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatin (LESCOL®, véase patentes de E.U.A. Nos. 5,354,771 ; 4,911 ,165; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), atorvastatin (LIPITOR®, véase patente de E.U.A. Nos. 5,273,995; 4,681 ,893; 5,489,691 ; 5,342,952) y cerivastatin (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; véase patente de E.U.A. No. 5,177,080). Las fórmulas estructurales de estos y adicionales inhibidores de HMG-CoA reductasa se pueden usar en los métodos de la presente como se describe en la página 87 de M. Yalpani, "Colesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) y patentes de E.U.A. Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa aquí incluye todas las formas de lactona y ácido abierto farmacéuticamente aceptables (es decir, en donde el anillo de lactona está abierto para formar el ácido libre) así como formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa y por lo tanto el uso de dichas sales, esteres, formas de ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención. Una ilustración de la porción lactona y su forma de ácido abierto correspondiente se muestra a continuación como estructuras I y II.

Lactona Acido abierto I II En los inhibidores de HMG-CoA reductasa en donde puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster se pueden formar preferiblemente a partir del ácido abierto, y todas esas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa" como se usa aquí. Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona de HMG-CoA reductasa y muy preferiblemente simbastatina. Aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención que generalmente se preparan haciendo reaccionar el ácido libre con un base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellos formados a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, zinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N-N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanojamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-p-clorobencil-2-pirrolidina-1'-il-metilbenzimidazol, dietilamina, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano. Ejemplos adicionales de formas de sales de inhibidores de HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero no se limitan a acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromo, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro de clavulanato, cietrato, diclorhidrato, edetato, edisiiato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaptoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metiisulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalactu nonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Derivados de éster de los compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como profármacos, que, cuando son absorbidos en el torrente sanguíneo de un animal de sangre caliente, pueden dividirse de tal manera que liberen el fármaco y permitan que éste proporcione eficacia terapéutica mejorada. "Inhibidor de proteína prenil transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas proteína prenil transferasas, incluyendo la proteína farnesil transferasa (FPTasa), la proteína geranilgeranil transferasa de tipo I (GCPTasa-l), y la proteína geranilgeranil transferasa tipo II (GGPTasall, también denominada Rab GGPTasa). Ejemplos de compuestos inhibidores de proteína prenil transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenii)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2-(1 H-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H- imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1 -(2,3-dimetilfenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperaz¡nona, 5(S)-n-butil-1 -(2-metilfeniI)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-¡midazolilmetil]-2-piperaz¡nona; 1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1 H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina-4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cIoropir¡d¡n-2-¡lmet¡l)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hiroximetil-4-(3-clorobenc¡l)-piperidin-1 -ilmetilj-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-¡lmeet¡l}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-iImetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-1 -fenil-1 ,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmtil}benzonitrilo, 18J9-dihidro-19-oxo-5H.17H-6, 10:12,16-dimeteno-1 H-imidazol[4,3-c][dioxaazaciclo-nonadecin-9-carbonitrilo, (+)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno,6, 10, meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 , 6,9,12joxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H, 18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1 , 8,11 , 14]oxatrieazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (+)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.

Otros ejemplos de inhibidores de proteína prenil transferasa se pueden encontrar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de E.U.A. No. 5,420,245, patente de E.U.A. No. 5,523,430, patente de E.U.A. No. 5,532,359, patente de E.U.A. No. 5,510,510, patente de E.U.A. No. 5,589,485, patente de E.U.A. No. 5,602,098, publicación de patente europea 0 618 221 , publicación de patente europea 0 675 112, publicación de patente europea 0 604 181 , publicación de patente europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente de E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO- 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 9621456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente de E.U.A. No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO/96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/30018, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente de E.U.A. No. 5,532,359. Para un ejemplo del papel de un inhibidor de proteína prenil transferasa sobre la angiogénesis véase European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999). Ejemplos de inhibidores de proteasa de VIH incluyen amprenavir, abacavir, GCP-73547, CGP-61755, DMP-450, indinavir, nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir, ABT-378, AG 1776, y BMS-232,632. Ejemplos de inhibidores de transcriptasa reversa incluyen delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097, lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddl. "Inhibidores de angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Ejemplos de inhibidores de angiogénesis, incluyen, pero no se limitan a inhibidores de tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1/KDR (VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores deJntegrina, interferon-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) como aspirina e ibuprofen así como inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 9, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 1808, p. 573 (1990); Anat. Rea, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell. Vol. 93, p. 705 1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol, combretastina A-4, squalamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagiiol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , angiotensina II (véase Fernández et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos para VEGR. (véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (octubre, 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)). Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a endostation, ucraína, ranpimase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1 -[{3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , ecualamina, combretastatina, RP114610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatada, bis-(1 ,3-naftalne disulfonato) de 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbon¡limino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino], y 3-[(2,4-dimetilpirroI-5-il)metilen]-2-indoIinona (SU5416). Como se usó anteriormente, "bloqueadores de ¡ntegrina" se refiere a compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avß3, a compuestos que selectivamente antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina vß5, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina avß3 como a la integrina avßs, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina (s) particular (es) expresada sobre células endoteliales capilares. El término también se refiere a antagonistas de las integrinas avßß, ccvß8, a?ß-?, a2ß-?, a5ß?, oßßi, y a6ß . El término también se refiere a antagonistas de cualquier combinación de integrinas avß3, avßs> otvßd, vßs, aißi, a2ßt, a5ß?, a6ß?, y 6ß .

Algunos ejemplos específicos de inhibidores de tirosina cinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]quinazoI¡na, N-(3-etinilfeniI)-6,7-bis(2-metox¡etoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11 ,12-hexahidro-10(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1 H, diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-il][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, ST1571 , CEP2563, metansulfonto de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil)-7H, pirrolo[2,3-d]pirimid¡na, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetox¡quinazoIina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, ST1571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974. Los presentes compuestos también son útiles, solos o en combinación con antagonistas de receptor de fibrinógeno y plaquetas (GP llb/llla), tales como tirofiban, para inhibir la metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden activar plaquetas en gran medida a través de la generación de trombina. Esta activación se asocia con la liberación de VEGF. La liberación de VEGF incrementa la metástasis al incrementar la extravasación en puntos de adhesión a endotelio vascular (Amirkhosrav, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la metástasis, solos o en combinación con antagonistas de GPIIb/llla). Ejemplos de otros antagonistas de receptor de fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatide, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban, cromofiban, y CT50352. Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito más adelante y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo de dosis apropiado. Los compuestos de la presente invención pueden usarse alternativamente en forma secuencial con agentes farmacéuticamente aceptables conocidos cuando es inapropiada una formulación de combinación. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administración" de un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita dicho tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se provee en combinación con uno o más agentes activos adicionales, (por ejemplo, un agente citotóxico), la "administración" y sus variantes se entiende que cada uno incluye la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes. Tal como se usa aquí el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí significa que una cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico de clínica. El término "para tratar cáncer" o "tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un mamífero que padece una condición cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la condición cancerosa aniquilando las células cancerosas, pero también a un efecto que resulta en la inhibición de crecimiento y/o metástasis del cáncer. La presente invención también comprende una- composición farmacéutica útil en el tratamiento de cáncer, que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención ¡ncluyen soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7.4. Las soluciones se pueden introducir en el torrente sanguíneo del paciente por inyección de bolo local. Cuando un compuesto de conformidad con esta invención se administra a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente será determinada por el médico que la prescribe con la dosis generalmente variando de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual, así como la severidad de los síntomas del paciente. En una aplicación ilustrativa, una cantidad de un compuesto se administra a un mamífero que está bajo tratamiento de cáncer. La administración ocurre en una cantidad entre OJ mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día.

Pruebas Los compuestos de la presente invención descritos en • los ejemplos se probaron mediante las pruebas que se describen más adelante y se encontró que tienen actividad inhibidora de cinasa. Otras pruebas son conocidas en la literatura y podían ser realizadas por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sep et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549).

I. Prueba de cinasa de receptor de VEGF La actividad de cinasa del receptor de VEGR se mide mediante la incorporación de fosfato radio-marcado en ácido poliglutámico, tirosina, sustrato 4:1 (pEY). El producto de pEY fosforilado en una membrana de filtro y la incorporación de fosfato radio-marcado se cuantifica mediante conteo de escintilación.

Materiales Cinasa de receptor VEGF Los dominios de la tirosina cinasa intracelular de KDR humano (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) vol. 6, pp. 1677-1683.) y Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) vol. 5, pp. 519-524) se clonaron como proteínas de fusión de gen de glutation S-transferasa (GST). Esto se logró clonando el dominio citoplásmico de la KDR como una fusión de marco en el carboxi terminal del gen GST. Las proteínas de fusión de dominio de GST-cinasa recombinantes solubles se expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21 ) (Invitrogen) usando un vector de expresión de vaculovirus (pAcG2T, Pharmingen. Los otros materiales usados y sus composiciones fueron los siguientes: Regulador de pH de lisis: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todas de Sigma).

Regulador de pH de lavado: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

Regulador de pH de diálisis: Tris 50 mM pH 7.4, NaCI 0.5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 Mm, tritón X-100 al 0.5%, glicerol al 50%, 10 mg/ml de cada leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM.

Regulador de pH de reacción 10X: Tris 200 mM, pH 7.4., NaCI 1.0 M, MnCI2 50 mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero de bovino (Sigma).

Regulador de pH de dilución de enzima: Tris 50 mM, pH 7.4, NaCI 0J M, DTT 1 mM, glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.

Sustrato 10X: 750 µg/ml de poli(ácido glutámico, tirosina; 4:1 ) (Sigma).

Solución de interrupción: ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato de sodio 0.2 M (ambos de Fisher).

Solución de lavado: ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato de sodio 0.2 M.

Placa de filtro: Millipore #MAFC NOB, placa de 96 pozos de fibra de vidrio (GF/C).

Método A. Purificación de proteína 1. Células Sf21 fueron infectadas con virus recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas virales/célula y se hicieron crecer a 27°C durante 48 horas. 2. Todos los pasos se realizaron a 4°C. Las células infectadas se cosecharon por centrifugación a 1000Xg y se usaron a 4°C durante 30 minutos con 1/10 volumen de regulador de pH de lisis seguido por centrifugación a 100,000Xg durante 1 hora. El sobrenadante se hizo pasar después sobre una columna de Sepharose de glutation (Pharmacia) equilibrada en regulador de pH de lisis y lavada con 5 volúmenes el mismo regulador de pH seguido de 5 volúmenes de regulador de pH de lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó con regulador de pH de lavado/glutation reducido 10 mM (Sigma) y se dializó contra regulador de pH de diálisis.

B. Prueba de cinasa de receptor VEGR 1. Se añaden 5 µl de inhibidor o control a la prueba en DMSO al 50%. 2. Se añaden 35 µl de mezcla de reacción que contienen 5 µl de regulador de pH de reacción de 10 X, 5 µl de ATP 25 mM/10 µCi[33]ATP (Amersham), y 5 µl de sustrato 10 X. 3. Iniciar la reacción mediante la adición de 10 µl de KDR (25 nM) en regulador de pH de dilución de enzima. 4. Mezcla e incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos. 5. Detener mediante adición de 50 µl de solución de interrupción. 6. Incubar durante 15 minutos a 4°C. 7. Transferir una alícuota de 90 µl a placa de filtro. 8. Aspirar y lavar tres veces con solución de lavado. 9. Añadir 30 µl de mezcla de escintilación, sellar la placa y contar en un contador de escintilación de Wallac Microbeta.

II. Prueba de mitogénesis de células endoteliales de vena umbilical humana Células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta a tratamiento con VEGF y se pueden usar como un sistema de prueba para cuantificar los efectos de inhibidores de KDR cinasa sobre la estimulación de VEGF. En la prueba descrita, las monocapas de HUVEC quiescentes y se trataron con vehículo o compuesto de prueba 2 horas antes de la adición de VEGF o factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitogénica a VEGF o bFGF se determina midiendo la incorporación de [3H]timidina en ADN celular.

Materiales HUVEC: HUVEC congelados como aislados de cultivo primarios se obtienen de Clonetics Corp. Las células se mantienen en un medio de crecimiento endotelial (EGM; Clonetics) y se usan para pruebas mitogénicas descritas en los pasajes 3-7 siguientes: Placas de cultivo: placas de cultivo de tejido de poliestireno de 96 pozos NUNCLON (NUNC#167008).

Medio de prueba: modificación de Dulbecco de medio Eagle que contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de bajo contenido de glucosa; Mediatech) más 10% (v/v) de suero de bovino fetal (Clonetics).

Compuestos de prueba: materiales de trabajo de los compuestos de prueba se diluyen en serie en sulfóxido de dimetilo al 100]% (DMSO) a 400 veces mayor que sus concentraciones finales deseadas. Las diluciones finales a una concentración de 1 X se han directamente en medio de prueba inmediatamente antes de la adición a las células.

Factores de crecimiento de 10 X: soluciones de VEGF165 humano (500 ng/ml; R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en un medio de prueba. 10Xr3H1timidina: rmetil-3-H1tim¡dina (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye en 80 µCi/ml en DMEM de bajo contenido de glucosa.

Medio de lavado de células: solución de sal balanceada de Hank (Mediatech) que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero de bovino. (Boehringer-Mannheim).

Solución de lisis de células: NaOH 1 N, Na2CO3 al 2% (p/v).

Método 1. Monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se cosecharon por tripsinización y se colocaron en placas a una densidad de 4000 células por 100 µl de medio de prueba por pozo en placas de 96 pozos. Se detuvo el crecimiento de células durante 24 horas a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía 5% de CO2. 2. El medio de interrupción de crecimiento fue reemplazado por 100 µl del medio de prueba que contenía ya sea vehículo (0.25% [v/v] DMSO) o la concentración final deseada del compuesto de prueba. Todas las determinaciones se realizan por triplicado. Las células después se incuban a 37°C con 5% de CO2 durante 2 horas para dejar que los compuestos de prueba entren a las células. 3. Después de un pretratamiento de 2 horas, las células son estimuladas mediante la adición de 10 µl/pozo de medio de prueba, solución de VEGF 10X o solución bFGF 10X. Las células después se incuban a 37°C y 5% de CO2. 4. Después de 24 horas en presencia de factores de crecimiento, se añade [3H]timidina (10 µl/pozo) 10X. 5. Tres días después de la adición de [3H]timidina, el medio es removido por aspiración, las células se lavan dos veces con medio de lavado de células (400 µl/pozo seguido de 200 µl/pozo). Las células adherentes lavadas se solubilizan después mediante la adición de solución de lisis de células (100 µl/pozo) y se calientan a 37°C durante 30 minutos. Los lisados de células son transferidos a frascos de escintilación de vidrio de 7 ml que contienen 150 µl de agua. Se añade una mezcla de escintilación (5 ml/frasco) y la radioactividad asociada con las células se determina por espectroscopia de escintilación de líquidos. Con base en los compuestos anteriores, los compuestos de la fórmula I son inhibidores de VEGF y por lo tanto son útiles para la inhibición de angiogénesis tal como en el tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía diabética y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos. Los compuestos de la presente invención inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI50 entre 0.01 - 5.0 µM. Estos compuestos también muestran selectividad sobre tirosina cinasas relacionadas (por ejemplo FGFR1 y la familia Src; para una relación entre Src cinasas y VEGFR cinasas, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, diciembre, 1999).

EJEMPLOS Los ejemplos provistos pretenden ayudar a entender más la invención. Materiales particulares empleados, especies y condiciones pretenden ilustrar adicionalmente la invención y no limitar el alcance razonable de la misma.

ESQUEMA 1 1-1 1«<2 1.26 mM de FMOC-NCS (isotiocianato de fluorenilmetoxicarbonilo, Kearney, P. C; Fernández, M.; Flygare, J. A. J. Org. Chem 1998, 63, 1916-200) se disolvieron en 5 ml CH2CI2 a ios cuales se añadió lentamente amina 0.86 mM a temperatura ambiente. Cuando el reactivo de FMOC se había consumido, se añadieron 2.5 ml de piperidina al 20% en metanol. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas más antes de lavarse con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, y la capa orgánica se concentró. La remoción de los subproductos de FMOC lavando con hexano dio el producto (?-metil-piridin^-i -tiourea, 1-2, que se usó sin purificación adicional. M+1 =168.0. (5-Trifluorometil-piridin-2-il)-tiourea (1-3) se hizo también a través de esta vía. M+1 =222.0.

ESQUEMA 2 La amina se disolvió en diclorometano DCE (0.5 M). El matraz después se enfrió a 0°C y dos equivalentes de trietilamina se añadieron seguido de 1.1 equivalentes de tiofosgeno. Las mezclas de reacción generalmente se hacen viscosas por lo que se añade más DCE. Después de dos horas se añadió NH4OH acuoso concentrado en exceso. El matraz se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. El DCE se removió para dar el producto, que se filtró lavó con agua. Las siguientes tioureas se sintetizaron a través de esta vía: (4-metil-piridin-2-il)-tiourea (2-2), (4,6-dimet¡l-piridin-2-il)-tiourea (2-3), (5-metil-piridin-2-il)-tiourea (2-4), y 5-(cloro-piridin-2-il)-tiourea (2-5).

ESQUEMA 3 Un equivalente de amina se combinó con un equivalente de isotiocianato de benzoilo en un matraz secado con llama que contenía dimetilformamida anhidra, DMF (0.5 M). La reacción se agitó durante la noche bajo argón a temperatura ambiente. La DMF se removió después, y el compuesto de benzoilo restante se puso a reflujo en 3:1 de THF (tetrahidrofurano): NaOH acuoso 1 M. Después de tres horas, el THF se removió y la capa acuosa se llevó a un pH de 8 y se filtró cuando fue posible o se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado. Los siguientes compuestos se hicieron a través de esta vía: (5-bromo-piridin-2-il)-tiourea (3-2), éster metílico de ácido 6-tioureido-piridin-2-carboxílico (3-3), (6-hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-4), [5-(3-hidroxi-propil)-pirid¡n-2-¡l]-t¡ourea (3-5), (4-hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-6), Pirimidin-2-il-tiourea (3-7), (5-cloro-piridin-2-il)-tiourea (3-8), (5-hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (3-9), (3-fenoximetil-piridin-2-il)-tioUrea (3-10), (3-bromo-5-metil-piridin-2-il)-tiourea (3-11), y (3,5-dicloro-piridin-2-¡l)-t¡ourea (3-12).

ESQUEMA 4 4-1 4-2 4-3 (1-Bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno 4-2 (Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U.M.; Gazz, Chim. Ital. 1993, 123, 629-632) (1.2 eq.) y la tiourea apropiada (1 eq.) se disolvieron en 4:1 de etanol/HCl y se calentaron a reflujo mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reacción se añadió después a bicarbonato de sodio saturado. El precipitado resultante se filtró y se lavo con acetato de etilo para dar el tiazol deseado. Este tratamiento dio el compuesto 4-3, (5-fenil-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina, con una pureza de CLAR mayor que 90%. 1H RMN (DMSO-de): d 11.36 (1 H, s), 8.35 (1 H, dd, J = 5.8, 0.8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.741-7.698 (1 H, m), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz) 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz) 7.25 (1 H, t, J = 7.4 Hz) 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1 H, dd, J = 5.9, 5.1 Hz). EM [M+H]+ = 254.08. P.f.> 200°C.

Los compuestos 4-4 a 4-18 siguientes se sintetizaron mediante el procedimiento descrito anteriormente para 4-3. La mayoría de los compuestos se obtuvieron con una pureza mayor que 90% después de tratamiento. Los compuestos que no se produjeron en la pureza deseada se purificaron por cromatografía en columna o mediante CLAR preparativa. (5-bromo-piridin-2-ilH5-fenil-tiazol-2-iD-amina (4-4) 1H RMN (DEMO-d6) de sal de HBr: d 11.58 (bs, 1 H), 8.45 (d, 1 H, J= 2.5 Hz),7.93 (dd, 1 H, J= 2.5, 8.8), 7.83 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.09 (d, 1 H, J= 8.9 Hz). Pf >220°C. (5-fenil-piridin-2-ilH5-fen¡l-t¡azol-2-il)-amina (4-5) 1H RMN (CDCI3): d 8.67 (d, 1 H, J =1.6 Hz), 7.76 (dd, 1 H, J=6.1 Hz), 7.58 (m, 4H), 1.54 (s, 1H),7.50 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 9.4 Hz), 7.36 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.5 Hz).

Calculado para C20H15N3S + .60 moléculas de TFA (PM= 397.84, Base PM= 329.43, relación sal/base = 1.208): C, 64.00; H, 3.95; N, 10.56. Encontrado: C, 63.99; H, 3.83; N, 10.20. Pf 231-233°C. EM [M+H]+ = 330.0.

Ester metílico de ácido 6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-2-carboxílico (4-6) 1H RMN (DMSO-de): d 11.62 (bs, 1 H), 7.90 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.60 (dd, 2H, J = 1.3, 8.4 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J= 8.3 Hz) 7.27 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.96 (s, 3H). Pf: 231-232°C. M+1 : 312.1. (5-etil-tiazol-2-il)-piridin-1 -il-amina (4-18) El procedimiento de lo anterior se siguió sustituyendo (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)benceno por (2-bromo-1 ,1-dimetoxi-et¡l)butano. 1H RMN (DMSO-de) d 10.99 (1H, s) 8.25 (1H, dd, J = 1.83, 0.91 Hz) 7.67 (1 H t, J = 1.8 Hz) 7.05 (1 H, s) 7.04 (1 H, d, J = 4.9 Hz) 6.88 (1 H, t, J = 4.94 Hz) 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz). Pf =113°C. EM [M+H]+=206.1.

ESQUEMA 5 5-1 5-2 P¡ridin-2-il-t¡azol-2-¡l-am¡na (5-2) A un matraz se añadió 2-piridiltiourea (5-1) (3.48 g, 22.7 mmoles), 30 ml de etano, y 50% en peso de cloroacetaldeído (14.4 ml, 113.5 moles). El matraz se dejó calentar después a reflujo. A medida que la mezcla se calentaba, la urea se disolvía lentamente en solución. Después de 3 horas el metanol se removió bajo presión reducida. Después se añadió NaHC?3 acuoso saturado al matraz y se formó un precipitado blanco después de un burbujeo vigoroso. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido blanco se secó después bajo vacío durante la noche con un agente secante de P2O5. 1H RMN (CDCI3): d 10.95 (bs, 1 H), 8.37 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 7.61 (t, 1 H, J =7.0 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 3.5 Hz), 6.94 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.88 (t, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 3.7 Hz). (5-cloro-tiazol-2-il)-pirid¡n-2-il-amina (5-3) Piridin-2-il-tiazol-2-il-amina (5-2) y 1.2 equivalentes de N-clorosuccinimida se combinaron en un matraz secado con llama y se dejaroh agitar juntos durante la noche bajo argón en dioxano anhidro (0.25 m). La solución det dioxano se diluyó después con agua y el producto resultante se filtró. 1H RMN (DMSO-d6): d 11.463 (1 H,s) 8.30 (dd, 1 H, J = 4.9, 0.9 Hz) 7.73 (t, 1 H, J = 8.42 Hz) 7.38 (s, 1 H) 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz) 6.96 (t, 1 H, J = 5.9 Hz). EM [M+H]+ = 211.9. (5-bromo-tiazol-2-il)-p¡rid¡n-2-il-amino (5-4) A un matraz que contenía p¡r¡din-2-¡l-tiazol-2-il-amina (5-2, 3.92 g, 0221 moles) se añadió ácido acético. Después se añadió gota a gota bromo (1J4 ml, .0221 moles) a la solución agitada a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 minutos, dando por resultado un precipitado anaranjado-blanco. A los 15 minutos se añadieron 100 ml de H20 y se introdujo NaHCO3 sólido, produciendo una gran cantidad de espuma. El producto se obtuvo como un precipitado color canela, que se lavó con 1.5 I de H2O y se secó bajo vacío durante la noche. 1H RMN (DMSO-de): d 11.53 (bs, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J = 3.3 Hz), 7.73 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (t, 1 H, J = 5.5 Hz). Pf: 210-212°C (dec). [M+H]+ = 255.9.

N-(5-bromo-t¡azol-2-¡l)-N-pir¡dín-2-il-acetamida (5-5) A un matraz que contenía (5-bromo-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-4, 4.58 g, 17.9 mmoles) se añadió 30 ml de anhídrido acético. La suspensión después se calentó a 100°C. Después de aproximadamente 1.5 horas, el anhídrido acético y el ácido acético se removieron bajo presión reducida, calentando el baño a 70°C. Dos porciones de 70 ml de tolueno también se añadieron por destilación azeotrópica. El producto se obtuvo como un precipitado color canela. 1H RMN (DMSO-de): d 8.65 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 8.09 (t, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.59 (t, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.47 (s, 1 H). Pf: 132-138°C.

Piridin-2-il-(5-o-tolil-tiazol-2-il)-amina (5-6) A un matraz de fondo redondo secado con llama previamente lavado a chorro con argón se añadió N-(5-bromo-tiazol-2-il)-N-p¡r¡d¡n-2-il-acetamida (5-5) (50 mg, 1.7 mmoles, ácido o-tolilborónico (2.6 mmoles), potasio de fosfato tribásico (108 mg, 5.1 mmoles), tetrakistrifenil fosfina de paladio (20 mg, 0.2 mmoles), y 3 ml de dioxano anhidro. El recipiente se lavó a chorro 2 veces con argón y se dejó calentar a 100°C bajo argón. Después de 20 horas se realizó el tratamiento de la siguiente manera: la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el dioxano se removió por evaporación giratoria. La mezcla cruda se diluyó en 1.5 ml de CH2CI2 y 2 ml de agua, y la mezcla bifásica resultante se transfirió a un tubo de filtro de 1 PS Whatman de 12 ml. Las capas se mezclaron y la capa orgánica se drenó en un tubo de recolección; la extracción se repitió con 2 ml adicionales de CH2CI2. La capa orgánica se concentró y el sólido resultante se disolvió en DMSO. La purificación se realizó a través de cromatografía en columna automatizada de fase inversa de Gilson. Solo las fracciones deseadas puras se combinaron en un recipiente de reacción, las fracciones contaminadas se rechazaron. Una porción igual de metanol se añadió correspondiente al volumen de acetonitrilo/agua presente en las muestras combinadas. LiOH monohidratado (5.0 equivalente) se añadió a ia solución agitada. La solución se completó a través de EM dentro de 10 minutos o menos después de la adición de LiOH. La reacción se concentró casi a sequedad completa. El producto se obtuvo como un precipitado que se filtró, se lavó con agua y se secó. 1H RMN (CDCI3): d 8.38 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.08 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.97 (t, 1H, J=4.9 Hz), 2.46 (s, 3H). Pf: 155-160°C. EM [M+H]+ = 268.0. Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante el mismo procedimiento: Pir¡din-2-il(5-m-tolil-tiazol-2-¡n-am¡na (5-7) 1H RMN (CDCI3): d 10.21 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.64 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.42 (d, JH, J=7.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.92 (t, 1H, j = 8.3 Hz), 2.41 (s, 3H). Pf: 204-205°C. M+1: 268.0. Pf: 204-205°C.

Piridin-2-il-(5-p-tol¡l-tiazol-2-il)-am¡na (5-8) 1H RMN (CDCI3): d 9.87 (bs, 1 H), 8.40 (dd, 1 H, J = 5:3 Hz), 7.63 (td, 1H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 2H, J =7.8 Hz), 6.89-6.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). M+1 : 268.0. (5-naftalen-1-il-tiazol-2-il)-p¡rid¡n-2-il-amina (5-9) 1H RMN (CDCI3): d 10.88 (bs, 1 H), 8.37 (dd, 1 H, J = 4.9 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 6.2 Hz), 7.91 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.89 (td, 1H, J = 7.3 Hz). M+1 : 304.2. Pf: 223.5-226°C. (5-naftalen-2-il-tiazol-2-il)-piridin-2-il-amina (5-10) 1H RMN (CDCI3): d 8.42 (dd, 1 H, J = 5 Hz), 7.99 (d, 1 H, J = 1.1 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (s, 1 H), 7.64 (td, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.50 (td, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.45 (td, 1H, J = 6.6 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.93 (td, 1 H, J = 6.6 Hz). M+1. 304.2. Pf: 230-232.5°C. r5-(2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il1-piridin-2-il-amina (5-11) 1H RMN (CDCI3): d 9.24 (bs, 1 H), 8.40 (dd, 1H, J = 5.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.26 (td, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.00 (td, 2H, J = 8.9 Hz), 6.93 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.90 (td, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.97 (s, 3H). EM [M+H]+=284.2. r5-(3-metoxi-fenil)-tiazol-2-in-piridin-2-il-amina(5-12) 1H RMN (CDCI3): d 10.28 (bs, 1H), 8.41 (dd, 1H, J = 5.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.65 (td, 1H, J = 9.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.14 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (td, 1H, J = 2.0 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 3.88 (s, 3H). M+1: 284.2. Pf: 170-171.5°C r5-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il1-piridin-2-il-amina (5-13) 1H RMN (DMSO-de): d 11.26 (bs, 1H), 8.33 (dd, 1H, J= 0.9, 5.0 Hz), 7.69 (dt, 1H, J = 1.8, 8.8 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, 2H, J = 11.8 Hz), 7.06 (d, 1H, 8.3 Hz), 6.979d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 5.1, 6.3 Hz), 3.78 (s, 3H). M+1: 284.0.

Piridin-2-iir5-(2-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol-2-¡n-amina (5-14) 1H RMN (CDCI3): d 10.13 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.62 (td, 1H, J = 9.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.45 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 5.3 Hz). M+1: 322.2. Pf: 195-203°C.

P¡ridin-2-¡l-r5-(3-trifluoromet¡l-fenil)-tiazol-2-in-amina(5-15) 1H RMN (CDCI3): d 9.87 (bs, 1H), 8.44 (dd, 1H, J = 6.0 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.77 (t, 1H, J = 1.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.67 (td, 1H, J = 9.1 Hz), 7.50-7.52 (m, 2H), 6.95 (td, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz). M+1: 322.0 Pf: 242-244°C.

P¡r¡d¡n-2-il-r5-(4-trifluorometil-fenil)-t¡azol-2-¡n-amina (5-16) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.40 (dd, 1H, J = 4.0 Hz), 7.61-7.69 (m,6H), 6.95 (s, 1H), 6.93 (t, 1H, J = 3.7 Hzj. M+1: 322.2 Pf: >250°C. ?/-(3-r(p¡rid¡n-2-ilamino)-t¡azol-5-¡11-fenil>-acetamida (5-17) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.36 (dd, 1H, J = 4.2 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.64 (td, 1H, J = 3.9 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.47 (m,1H), 7.29-7.34 (m, H), 6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.91 (td, 1H, J = 5.7 Hz), 2J7 (s, 3H). M+1: 311.2 r5-(2-fluoro-fenil)-tiazo[-2-¡n-piridin-2-il-am¡na (5-18) 1H RMN (CDCls): d 9.64 (bs, 1H), 8.42 (d, 1 H, J = 4.1 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.65 (td, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.63 (td, 1 H, J = 9.1 Hz), 7.13-7.26 (m, 3H), 6.90-6.94 (m, 2H). M+1 : 272.2. Pf: 227-228°C. r5-(3-fluoro-fenil)-tiazol-2-in-piridin-2-il-amina (5-19) 1H RMN (DMSO-d6): d 11.44 (bs, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 4.1 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.73 (td, 1 H, J = 9.3 Hz), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.06-7.10 (m, 2H), .96 (td, 1 H, J = 7.0 Hz). M+1 : 272.2. Pf: > 250°C. r5-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-ip-p¡ridin-2-il-amina (5-20) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.37 (dd, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.64 (td, 1H, J = 8.3 Hz), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H). M+1 : 272.2. Pf: 239-240°C. f5-(2-cloro-fenil)-t¡azol-2-in-pirid¡n-2-il-amina (5-21 ) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.37 (dd, 1 H, J = 4.1 Hz), 7.64 (s,1H), .63 (td, 1H, J = 8.5 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 7.8 Hz), .29 (td, 1H, J = 7.5 Hz), 7.24 (td, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.3 Hz), .91 (td, 1 H, J = 7.0 Hz). M+1: 288.2. Pf: 213-215°C. r5-(3-cloro-fenil)-tiazol-2-ip-pir¡din-2-il-amina (5-22) 1H RMN (DMSO-de): d 11.45 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H, J = 5.0 Hz), 7.73 (td, 1H, J = 6.5 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.55 (dd, 1H, J 1 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 9.1 Hz), 7.09 (d, 1H, J = (td, 1H, J = 6.3 Hz). M+1: 288.2. Pf: 242-243°C. r5-(4-cloro-fen¡0-t¡azol-2-ip-piridin-2-¡l-amina (5-23) 1H RMN (DMSO-de): d 11.40 (bs, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 4.9 Hz), .72 (td, 1H, J = 6.8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.44 (d, 2H, J = (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (td, 1H, J = 5.9 Hz). M+1: 322.0. Pf: >250°C. r5-(3.4-dicloro-fenil)-t¡azol-2-in-pirid¡n-2-il-amina (5-24) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.39 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.43 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (td, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.93 (t, 2H, J = 8.2 Hz). M+1: 322.1. Pf: >250°C.

Piridin-2-il-(5-tiofen-3-il-tiazol-2-il)-amina (5-25) 1H RMN (CDCI3-CD3OD): d 8.44 (dd, 1 H, J = 4.2 Hz), 7.77 (td, 1H, J = 7.4 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 3.7 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.30 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 7.11 (td, 1 H, J = 5.1 Hz). M+1 : 260.0.

ESQUEMA 6 6-3 (6-amino-piridin-2-il)-metanol (6-2) Ester metílico de ácido 6-amino-piridin-2-carboxílico (6-1, Kelly, T.R.; Lang, F. J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633) 2.37 g (15.6 mmoles) se disolvió en 16 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a 0°. Se añadió lentamente LAH (15.6 ml de una solución 1M). 8 ml adicionales de THF se añadieron durante la adición de LAH para evitar que la mezcla se hiciera demasiado viscosa. Después de 3 horas la reacción se extinguió mediante la adición secuencial de 0.59 ml de agua, 0.59 ml de NaOH al 15% (acuoso), y 1.77 ml de agua. Y después de agitarse durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de un tapón de celite, se lavó con THF. El filtrado se concentró para dar 1.6 g de aceite amarillo. La purificación por cromatografía de columna instantánea (eluyendo con un gradiente de CH2CI2 a 90:10 CH2CI2/MeOH) dio el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 7.42 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.41 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 4.59 (s, 2H), 4.52 (bs, 2H). (6-hidroximetil-p¡ridin-2-il)-tiourea (6-3) (6-amino-piridin-2-il)-metanol (6-2, 1.00 g, 8.06 mmoles) se disolvió en 20 ml de CH2CI2 anhidro y 5 ml de DMF bajo N2. Se añadió tiocianato de benzoilo (1 J9 ml, 8.86 mmoles) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró bajo vacío y al residuo resultante se añadieron 24 ml de NaOH 1M (acuoso) y 24 ml de THF. La mezcla resultante se calentó durante 3 horas. El THF se removió bajo vacío y se formó un precipitado blanco. La mezcla se filtró y se lavó con agua para proveer el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de): d 10.58 (bs, 1 H), 10.48 (bs, 1 H), 8.84 (bs, 1H), 7.74 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.47 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 4.47 (d, 2H, J = 5.7 Hz). r2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-6-ill-metanol (6-4) (6-hidroximetil-piridin-2-il)-tiourea (6-3) 1.05 g (5.73 mmoles) y (2-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno (2.11 g, 8.60 mmoles) se agitaron en 18 ml de EtOH. Se añadió HCl concentrado (acuoso), 6 ml, y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 7 horas se añadieron (1-bromo-2,2-dimetoxi-35il)-benceno (1.05 g, 4.30 mmoles) y HCl concentrado (acuoso), 3 ml adicionales. La reacción se calentó después a reflujo durante 14.5 horas adicionales. La reacción se vació en 120 ml de agua y el pH se ajustó a 7 con Na2C03 (s). Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua. El sólido se trituró con 50 ml de éter, se filtró y se lavó con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD): d 7.72 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.58 (traslape con d, 3H), 7.38 (t, 2H, 7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 4.76 (s, 2H). Pf: 196-198°C. M+1 : 284.0. 6-(5-fen¡l-tiazol-2-ilamino)-piridin-2-carbaldehído (6-5) [2-(5-feniI-tiazol-2-¡lamino)-pir¡d¡n-6-il]-metanol (6-4), 0.60g (2.1 mmoles), trióxido de azufre-piridina (1.01 g, 6.36 mmoles) se disolvió en 10 ml de DMSO anhidro y la solución resultante se añadió durante 10 minutos. Se añadió trietilamina (2.45 ml, 17.6 mmoles) mediante la adición de [2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-6-il]-metanol (6-4), (0.60 g, 2.1 mmoles). Después de 30 minutos la reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título. (5-fen¡l-tiazol-2-il)-(6-piperidin-1-¡lmetil-piridin-2-il)-amina (6-6) 6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-2 — carbaldehído (6-5, 0.025 g, 0.088 mmoles) se disolvió en 1 ml de diclorometano. Se añadió piperidina (0.014 ml, 0.14 mmoles), ácido acético (0.010 ml) y NaBH(Oac)3 (0.030 g, 0.14 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción después se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y se extrajo 1 vez con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La purificación por CLAR de fase inversa dio el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 9.94 (bs, 1 H), 7.61 (m, 4H), 7.59 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.56 (bs, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.26 (m, 2H). M+1 : 351.1. Los siguientes compuestos, 6-7 a 6-15, se prepararon mediante el mismo método. (6-dimetilam¡nomet¡l-p¡ridin-2-il)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (6-7) 1H RMN (DMSO-de): d 11.34 (1 H, s) 7.78 (1 H, s), 7.69 (1H, t, J = .8) 7.59 (2H, d, J = 7.3) 7.41 (2H, t, J =7.6) 7.26 (1H, t, J =7.6) 6.96 (2H, dd, J 11.0, 7.3) 3.59 (2H, s) 2.27 (6H, s). EM [M+H]+ = 311.1 ESQUEMA 7 3-(6-amino-p¡ridin-3-¡l)-prop-2-in-1-ol (7-2) 2-amino5-bromopiridina (7-1), 10.0g (57.8 mmoles) se agitó en pirrolidina (96.5 ml, 1 J6 mol, 20 equivalentes) en un matraz de fondo redondo secado con llama bajo argón. Se añadieron alcohol propalgílico (10J ml, 173 mmoles) y tretakis trifenilfosfin paladio (0) (1.34 g, 1.16 mmoles) y la solución se desgasificó 3 veces mediante vacío altemo/Ar. Se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la masa de la pirrolidina se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con agua. Se extrajo 3 veces con CH2CI2, y los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proveer el producto impuro. La capa acuosa se extrajo adicionalmente 10 veces con CH2CI2/nBuOH (95:5). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron.

Las dos muestras se combinaron y se purificaron en dos lotes por cromatografía en columna instantánea (gradiente: CH2CI2 a CH2CI2/MeOH, 90:10). El producto se trituró con CH2CI2, enfriado con hielo, se filtró y se lavó con CH2CI2 enfriado con hielo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CD3OD): d 7.96 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.51 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 4.36 (s, 2H). 3-(6-amino-piridin-3-il)-propan-1 -ol (7-3) 3-(6-amino-piridin-3-il)-prop-1-in-1-ol (7-2), 2.73 g (18.4 mmoles) y Pd(OH)2 (0.27 g) se agitaron en 30 ml de EtOH (la aminopiridina no se disuelve completamente). La reacción se puso bajo una atmósfera de H2 durante 24 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de celite, se lavó con EtOH, y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado. 1H RMN (CDCI3): d 7.90 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.6 Hz), 6.43 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.38 (bs, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.97 (bs, 1 H), 1.82 (m, 2H). [5-(3-hidroxi-propil)-p¡rid¡n-2-il-tiourea (7-4) 3-(6-amino-piridin-3-il)-propan-1-ol (7-3), 2.83 g (19.5 mmoles) se agitó en 15 ml de (CH2CI2 anhidro, bajo Ar. Se añadieron 5 ml de DMF anhidro y la solución se volvió homogénea. Se añadió tiocionato de benzoilo (2.62 ml, 19.5 mmoles) y después de 2 horas la reacción se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió 60 ml de NaOH 1M, y 120 ml de THF y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (pH 9). La fase acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na SO , se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente: CH2CI2 a 95:5 CH2CI2/MeOH) dio el compuesto del título puro. 1H RMN (DMSO-de): d 10.57 (bs, 1H), 10.43 (bs, 1 H), 8.80 (bs, 1 H), 8.05 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.62 (dd, 1 H, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 4.48 (t, 1 H, J = 3.0 Hz), 3.41 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.68 (m 2H). 3-r6-(5-fenil-tiazol-2-¡lamino)-piridin-3-¡n-propan-1-ol (7-5) [5-(3-hidroxi-propil)-piridin-2-il]t¡ourea (7-4), 2.20 g (10.4 mmoles) se agitó en 20 ml de EtOH. Se añadió (1-bromo-2,2-dimetoxi-etil)-benceno (3.83 g, 15.6 mmoles) y se disolvió en 12 ml de EtOH. La reacción se calentó a reflujo. Después de 30 minutos se añadieron 8 ml de HCl (acuoso concentrado). Después de 7 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se añadió a un pH de 9. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Al sólido se añadió con éter, la mezcla se sometió a sonicación y se filtró, lavando con éter. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.74 (bs, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.57 (dd, 2H, J = 1.7, 9.0 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 3.71 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.89 (m, 2H). Pf: 153-154°C. EM [M+H]+= 312.2. 5-fen¡l-tiazol-2-il)-í5-(3-dimetilamínoprop¡l)-piridin-2-in-amina (7-6) 3-[6-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-3-il]-propan-1-ol 7-5 (2.30 g, 7.39 mmoles) se disolvió en 35 ml de DMSO anhidro en un matraz secado con llama bajo argón. Se añadió trietilamina (10.3 ml, 73.9 mmoles) y la reacción se enfrió. Pyr-SO3 (3.53 g, 22.2 mmoles) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró para dar un sólido amarillo. La purificación por cromatografía instantánea (disolviendo la muestra en 9:1 de DCM/MeOH, eluyendo con DCM A 9:1 DCM/MeOH) dio el hemiacetal de metanol y una pequeña cantidad de aldehido. Este producto se usó en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. El hemiacetal se disolvió en 2% (v/v) de HOAc en DMF. Se añadió amina secundaria (2 equivalentes) seguida de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1.2 equivalentes). Después de 2 horas la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 (acuoso saturado). La extracción 3 veces con DCM fue seguida de secado de las fases orgánicas combinadas (Na2SO ), filtración y concentración. La purificación de las reacciones por CLAR de fase inversa dio la 5-fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-dimetilaminopropil)-piridin-2-il]-am¡na (7-6) pura. 1H RMN (CDCI3): d 10.99 (bs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.62 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49 (dd, 1 , J = 1.7, 8.7 Hz), 740 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.23 (s, 8H), 1.79 (m, 4H). M+1 :339J . Pf 153-154°C. Los compuestos 7-7 y 7-8 siguientes se sintetizaron mediante el protocolo anteriormente descrito para 7-6. {5-r3-(4-met¡l-piperacin-1-il)-prop¡n-piridin-2-il>-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (7-7) 1H RMN (CDCI3): d 9.96 (bs, 1H), 8.23 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.63 (s, 1H), 760 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.47 (dd, 1 , J = 2.2, 8.4 Hz), 7.39 (5, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.40 (bs, 4H), 2.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (bs, 4H). EM [M+H]+=394.3. Pf 167-169°C. (5-fenil-tiazol-2-il)-r5-(3-piperidin-1-¡l-propil)-piridin-2-il]-amina (7- 81 1H RMN (CDCI3): d 10.99 (bs, 1 H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, 2H..J = 7.6 Hz), 7,49 (dd, 1 , J = 1.7, 8.7 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.62 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.31 (t, 2H, J = 7 A Hz), 2.23 (s, 8H), 1.79 (m, 4H). M+1 : 339.1. Pf: 153-154°C.

ESQUEMA 8 Acido 2-cetilamino-isonicotínico (8-2) N-(4-metil-piridin-2-il)-acetamida, 70 g, (466 mmoles) se agitó en 400 ml de agua. La mezcla se calentó a 80°C. KMnO4 (368 g, 2330 mmoles, 5 equivalentes) se añadió y se disolvió en agua durante 45 minutos. La solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío para dar el concentrado. 1H RMN (CD3OD) d 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 5.1 Hz), 2.19 (s, 3H).

Ester metílico de ácido 2-amino-isonicotínico (8-3) Acido 2-acetilamino-isonicotínico (3J0 g, 17.2 mmoles) se añadió en 35 ml de MeOH a°. Se hizo burbujear HCl (g) a través de la solución durante 10 minutos y después la reacción se calentó a reflujo. Después de 16 horas, la reacción se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y el pH se diluyó a 7 con Na2CO3 (s). Se formó un precipitado que se filtró para dar una porción de producto deseado puro. La fase acuosa se extrajo 3 veces con 95:5 de DCM/nBuOH. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar más del producto deseado puro como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 8.19 (d, 1H, j = 5.3 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 1.4, 5.3 Hz), 7.07 (d, 1H, j = 1.3 Hz), 4.64 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H). EM [M+H]+=153.0. (2-amino-piridin-4-il)-metanol (8-4) Ester metílico de ácido 2-amino-isonicotínico(6.0 g, 39.4 mmoles) se disolvió en 80 ml e THF anhidro en un matraz de fondo redondo secado por llama bajo nitrógeno gaseoso. La solución se enfrió a -45°C y después se añadió lentamente LAH (39.4 ml, 1M en THF). La reacción se dejó calentar a 0°C y se extinguió mediante la adición de 15 ml de NaOH (acuoso) 1M. La solución se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró para dar el producto puro. 1H RMN (DMSO-de): d 7.79 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.41 (s, 1H), 6.38 (d, 1 H, J = 5.9 Hz), 5.79 (bs, 2H), 5.19 (t, 2H, J = 5.7), 4.35 (d, 2H, J = 5.6 Hz). 4-(ter-butil-d¡metil-silan¡loximetil)-piridin-2-ilamina (8-5) (2-amino-pirid¡n-4-il)-metanol (4.68 g, 37.7 mmoles) se disolvió en 40 ml en DMF anhidro bajo N2. Se añadió imidazol (2.57 g, 37.7 mmoles, 1 equivalente) seguido de la adición de TBSCL (5.68 g, 37.7 mmoles, 1 equivalente). Después de 2 horas la reacción se extinguió mediante la adición de agua. Se formó un precipitado que se filtró para dar el producto deseado puro. El filtrado acuoso se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron para dar un material impuro adicional. 1H RMN (CDCls): d 7.99 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.51 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.40 (bs, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). . r4-(ter-butil-dimet¡l-silaniloximetil)-pirid¡n-2-il1-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-6) 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-pir¡din-2-ilamina (8-5), 1.00 g (4.19 mmoles) se disolvió en 20 ml en THF anhidro a temperatura ambiente, y se añadió NaH (60% de dispersión, 0.670 g, 16.8 mmoles). Cuando se detuvo el burbujeo, se añadió 2-cloro-5-fenil-tiazol (Hafez, E.A.A.; Abed, N.M.; Elsakka, I. A.; Heterocycl. Chem.. 1983; 20, 285-288), 0.739 g (3.78 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 horas, el THF se removió bajo vacío y la solución resultante se recogió a un pH neutro con HCl (acuoso) 1 M y se filtró. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando 20% de EtOAc en hexano. 1H RMN (CDCI3): d 9.09 (bs, 1H), 8.32 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.56 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (traslape con CHCI3, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 4.75 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0J4 (s, 6H). • Pf: 207°C. f2-(5-fenil-tiazol-2-ilam¡no)-piridin-4-¡n-metanol (8-7) [4-(ter-but¡l-d¡metil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-t¡azol-2-il)-amina (8-6), 0.805 g (2.03 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF y la solución resultante se enfrió 0°C. Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (Aldrich, HF -70%, piridina -30%) 1.20 ml. Después de 1 hora la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. El THF se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con Na2C03 (ac.) saturado. El precipitado resultante se filtró para proveer el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 11.35 (bs, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.59 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.86 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 5.42 (bs, 1H), 4.51 (s, 2H). Pf 236-237°C. M+1 :284.0. (4-clorometil-piridin-2-il)-(5-fenil-t¡azol-2-il)-amina (8-8) [2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-p¡ridin-4-il]-metanol 8-7 (0.500 g, 1.77 mmoles) se agitó en CH2CI2 anhidro (5 ml) bajo N2. Se añadió N,N-dimetilformamida (0J37 ml, 1.76 mmoles, 1 equivalente) seguido de la adición de oxicloruro de fosforó (0J65 ml, 1.76 mmoles). Después de 1.5 horas la reacción se concentró y se extinguió mediante la adición de NaHCO3 (ac) saturado. Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua para proveer el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 11.49 (bs, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.81 (s, 1 H), 7.60 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1 H, 70 Hz), 7J3 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.77 (s, 2H).

N.N,N'-trimetil-N'-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmet¡n-propan-1 ,3-diamina (8-9) (4-clorometil-piridin-2-¡l)-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina (8-8) (0.050 g, 0J66 mmoles) se disolvió en 0.50 ml de DMSO. N,N,N'-trimetiI-1 ,3-propanediamina se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente.

Después de 1 hora se había formado una cantidad copiosa de precipitado. Se añadió NaHCO3 (ac) saturado y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto 8-9 puro. 1H RMN (CDCI3): d 9.16 (bs, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 5.38 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.26 (traslapado con CHCI3), 6.91 (s, 1 H), 6.88 (d, 1H, J =5.1 Hz), 3.49 (s, 2H), 2.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.68 (traslapado con agua). EM [M+H]+382.3. Pf: 190-193. Los siguientes ejemplos, 8-10 a 8-50, se prepararon de la misma manera: r4-(4-metansulfonil-piperaz¡n-1-ilmet¡l)-piridin-2-il1-(5-fenil-tiazol-2-¡l)-amina (8-10) Sal de TFA: 1H RMN (CD3OD) d 8.51 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.79 (s, 1 H), 7.63 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.36 (t, 1 H, 7.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.31 (s, 2H), 3.50 (s, 4H),3.30 (traslape con MeOH), 2.95 (s, 3H). Pf 183-184°C. 1-metil-4-r2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetin-piperazin-2-ona (8-11) Sal de TFA: 1H RMN (CDCI3): d 8.43 (d, 1 H, J = 5.2 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.25 (s, 1 H), 7.19 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.81 (s, 2H), 3.48 (t, 2H, 5.2 Hz), 3.37 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.72 (s, 3H). EM [M+H]+ = 380.3.

ESQUEMA 9 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (9-2) Un matraz de fondo redondo secado con llama bajo N2 se cargó con 150 ml de MeCN anhidro. Se añadió CuCI2 (12.9 g, 95.9 mmoles, 1.2 equiv.) y la reacción se mantuvo en un baño a temperatura ambiente. Se añadió terbutilnitrilo (14.3 ml, 120 mmoles, 1.5 equiv.) gradualmente durante 10 minuto. Después de 10 minutos, se añadió 2-amino-tiazol-5-carbonitrilo (9-1, 10.0 g, 79.9 mmoles) gradualmente como un sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se vació en 400 ml de HCl (ac.) 0.5M. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron para dar un producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 8.04 (s). 2-(pir¡din-2-ilam¡no)-tiazol-5-carbonitrilo (9-3) Un matraz de fondo redondo secado con llama bajo Ar se cargó con NaH (60% de dispersión, 0.037 g, 0.91 mmoles). Se añadió THF anhidro, 2 ml, seguido por la adición de 2-aminopiridina (0.032 g, 0.033 mmoles). Se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (9-2. 0.044 g, 0.30 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 hr la reacción se enfrió y se extinguió mediante la adición de agua. El THF se removió bajo vacío y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con agua. El sólido se recristalizó a partir de DMSO para proveer una muestra pura del producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 12.23 (s, 1 H), 8.40 (m, 1 h), 8.27 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 7.08 (m, 1 H). EM [M+H]+ = 203.0 Los compuestos 9-4 a 9-20 siguientes se prepararon de una manera similar: -19 2-(6-dimetilamino-piridin-2- [M+H]+ rY ilamino)-tiazol-5- 246 ? carbonitrilo -20 G? H 2-(6-pirrolidin-1 -il-piridin-2- [M+H]+ ilamino)-tiazol-5- 272.1 carbonitrilo ESQUEMA 10 4-(ter-butil-dimetil-silaniloximet¡l)-piridin-2-ilamino1-tiazol-5-carbonitrilo (10-1) 4-(ter-butil-dimetil-s¡lanilox¡metil)-piridin-2-ilamina (8-5, 5.94 g, 24.9 mmoles se disolvió en 50 ml en THF anhidro bajo N2, se añadió NaH (60% de suspensión, 2.99 g, 74.8 mmoles, 3 equiv) (ocurre burbujeo vigoroso) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (4.32 g, 29.9 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se extinguió mediante la adición de agua. El THF removió bajo vacío y la solución acuosa resultante se ajustó a pH = 7 mediante la adición de CHI (ac) 1 M. El precipitado resultante se precipitó y se lavó con agua para proveer un producto deseado razonablemente puro. 1H RMN (CDCI3): d 10.32 (bs, 1 H), 8.33 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4.78 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). 1 -(4-hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (10-2) 2-[4-(ter-butil-dimetil-silaniIoximetil)-pirid¡n-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (1.30 g, 3.75 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF anhidro. Se añadió fluoruro de hidrógeno (Aldrich, 5.0 ml) y la reacción se agitó durante 20 minutos. La masa del solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con NaHC03 (ac) semisaturado. Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 12.23 (bs, 1 H), 8.30 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.26 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 5.49 (t, 1 H, J = 5.7 Hz) 4.54 (d, 2H, J = 5.7). 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (10-3) 2-(4-hidrox¡met¡l-p¡ridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.883 g, 3.80 mmoles) se agitó en CH2CI2 anhidro (12 ml) bajo N2. Se añadió dimetilformamida (0.354 ml, 3.80 mmoles, 1 equiv) seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0.294 ml, 3.80 mmoles). Después de 4 horas, la reacción se concentró y se extinguió mediante la adición de NaHC?3 (ac) saturado. Se formó un precipitado que se filtró y se lavó con agua para proveer el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 12.35 (bs, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.28 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 4.82 (s, 2H). 2-f4-(4-metil-5-oxo-ri .41diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-4) Clorhidrato de 4-metil-[1 ,4]diazepan-5-ona (0.394 g, 2.39 mmoles) se disolvió en 3 ml de DMSO. Se añadió trietilamina (0.33 ml, 2.4 mmoles) seguido de la adición de 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.200 g, 0.798 mmoles). La solución se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente cargando la solución en una columna preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenía el producto puro se concentraron y el sólido blanco que resultó se caracterizó como una sal de TFA. 1H RMN (CD3OD): d 8.47 (D, 1h, j = 5.1 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 3.78 (bs, 2H), 3.61 (bs, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.83-2.67 (bs, 6H). [M+H]+=343.2. 2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilam¡no1-tiazol-5-carbonitrilo (10-5) 1-acetilpiperazina (0.767 g, 5.98 mmoles) se disolvió en 4 ml de DMF anhidro. 2-(4-cloromet¡l-piridin-2-¡lamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.500 g, 1.99 mmoles) se añadió y la solución se agitó durante 4 horas. La solución se diluyó con NaHC03 (ac) saturado y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Análisis elemental: Calculado para (1.00 TFA) C 47.36%, H 4.20%, N 18.41 %; Encontrado: C 47.41%, H, 4.21%, N 18.49%. 1H RMN (base libre, CDCI3) d 9.94 (bs, 1 H), 8.35 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.95 (s, 1), 3.66 (t, 2H, 4.8 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 2.50 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.45 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.11 (s, 3H). [M+H]+=343.0. desc. 241-245°C. 2-[4-(4-metansulfon¡l-piperaz¡n-1-¡lmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-6) 1-metansulfonil-piperazina (0.065 g, 0.40 mmoles) se disolvió en 0.8 ml de DMF anhidro. Se añadió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.050 g, 0J99 mmoles) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con NaHCO3 (ac) saturado y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. 1H RMN (sal de TFA, DMSO-d6): d 12.26 (bs, 1 H), 8.39 (bs, 1 H), 8.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (bs, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 3.00 (s, 4H). [M+H]+=379.2. 2-[4-(1J-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (10-7) 1 ,1-dióxido de tiomorfolina (0.058 g, 0.43 mmoles) y trietilamina (0.090 ml, 0.65 mmoles) se disolvieron en 0.8 ml en DMF anhidro. Se añadió 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.054 g, 0.215 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se calentó a 40°C durante 3 horas. Se añadió 1 ml de DMSO y la reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar ia sal de TFA. Sal de TFA: 1H RMN (DMSO-d6): d 12.26 (bs, 1H), 8.35 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.27 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.78 (s, 2), 3.16 (s, 4H), 2.95 (s, 4H). [M+H]+=350J . 2(4-r4-(2-hidroxi-etanol)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-ilamino>-tiazol-5-carbonitrilo (10-8) 2-{[4-(clorometil)pipidin-2-il]amino}-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo (180 mg, 0.72 mmoles) y clorhidrato de 1-glicoloilpiperazina (259 mg, 1.44 mmoles) se combinaron en DMSO (2 ml). A esto se añadió diisopropiletilamina (0.38 ml, 2J5 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla se diluyó con H O y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 5-15% de EtOH/EtOAc después 5- 10% de MeOH/CHCI3) dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido: 1H RMN (d6-DMSO) d 12.19 (s, 1H), 8.33 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.32 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.04 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.54 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 3.55 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.38 (s, 4H): EM [M+H]+=359J285.

N-f1-í2-(5-c¡ano-t¡azol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetin-pirrolidin-3-il)-metansulfonamida (10-9) 2-(4-cloromet¡l-pir¡din-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.055 g, 0.22 mmoles) se disolvió en 1 ml de DMSO. Acetato de 3-[(metilsulfonil)-aminojpirrolidino (0.098 g, 0.44 mmoles) y trietilamina (0.061 ml, 0.44 mmoles) se ° añadieron y la solución se agitó durante 5 horas. La solución se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Sal de TFA: 1H RMN (CD3OD): d 8.52 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7J6 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.53 (bs, 1 H), 3.01 (s, 3H), 2.51 (bs, 2H), 2J2 (bs, 2H). EM [M+H)+=379J011. 4-((2-í(5-ciano-1.3-tiazol-2-il)amino1-4-pir¡dinil)met¡l)-N.N-dimetil- 1 -piperazincarboxamida (10-10) 2-(4-cloromet¡l-p¡ridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.119 g, 0.47 mmoles) se disolvió en 1 ml de DMSO. Se añadió N,N-dimetil-1-piperazincarboxamida (0J49 g, 0.95 mmoles) y la solución se agitó durante 3.5 horas. Se añadió N,N-dimetil-1-piperazincarboxamida (0J49 g, 0.95 mmoles) adicional y la solución se agitó durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y hexanos y después se secó con aire durante la noche para dar la base libre. Base libre: 1H RMN (CD3OD): d 8.33 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.58 (s, 1H), 3.29 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 2.84 (s, 6H), 2.49 (t, 4H, J = Hz). EM [M+H]+=372J611. 2-r(4-p(5-oxo-3-pirrolidinil)amino]metil)-2-p¡ridinil)amino]-1 ,3- Jiazol-5-carbonitrilo (10-11) 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.092 g, 0.37 mmoles) se disolvió en 1 ml de DMSO. Se añadió 4-amino-2-pirrolidinona (0.074 g, 0.74 mmoles) y la solución se agitó durante 24 horas. Se añadió diisopropiletilamina (0J29 ml, 0.74 mmoles) y la solución se calentó a 35°C durante 20 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se purificó por cromatografía de fase inversa (18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. La sal de TFA se recogió en NaHCO3 (ac) y se extrajo con 5% de n- butanol/DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar la base libre. Base libre: 1H RMN (CD3OD): d 8.32 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.06 (m, 2H), 3.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 3.59 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.54 (m, 1 H), 1.39 (m, 1 H). EM [M+H]+=315.1017. 4-((2-r(5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)amino1-4-piridinil)metil)-1-piperazincarboxamida (10-12) 1 -piperazincarboxamida (0J44 g, 1J2 mmoles) se disovió en 1 ml de DMSO. 2-(4-cloromet¡l-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.070 g, 0.28 mmoles) se añadió y la solución se agitó durante 4.75 horas. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El solvente se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA. Sal de TFA: 1H RMN (CD3OD): d 8.49 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.06 (s, 1 H), 7.15 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.64 (bs, 4H), 3.15 (s, 4H). EM [M+H]+=344.1250. 2-f(4-r[3-(metilsulfon¡l)-1-p¡rrolidininmet¡l)-2-piridinil)amino1-1.3-tiazol-5-carbonitrilo (10-13) 2-(4-clorometil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.078 g, 0.31 mmoles) se disolvió en 1 ml de DMSO. Cloruro de 3-(metilsulfonil)pirrolidinio (0.232 g, 1.25 mmoles) y trietilamina (0J74 ml, 1.25 mmoles) se añadieron y la solución se agitó durante 5.25 hr. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se purificó por cromatografía de fase inversa (C18). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a sequedad para dar la sal de TFA: La sal de TFA se recogió en NaHC03 (ac.) saturado con 5% de n-butanol/CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar la base libre. Base libre: 1H RMN (CD3OD) d 8.32 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.07 (s, 1H). 7.04 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 3.78 (m, 1 H), 3.71 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.91 (m, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.27 (m, 2H). EM [M+H]+ = 364.0913. Los siguientes compuestos, 10-14 a 10-34, se prepararon de la misma manera: ESQUEMA 11 6-(ter-butil-dimetil-silaniloximet¡l)-piridin-2-ilamina (11-1) (6-am¡no-piridin-2-il)-metanol (1.45 g, 11.7 mmoles), TBSCI (1.94 g, 12.9 mmoles) e imidazol (0.954 g, 14.0 mmoles) se disolvieron en 23 ml en DMF anhidro bajo N2. Después de 5 horas, la reacción se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con 98:2 de DCM/MeOH) dio el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 7.45 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.36 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.65 (s, 2H), 4.35 (bs, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 2-(6-hidrox¡metil-piridin-2-¡lamino)-tiazol-5-carbonitrilo (11 -2) Un matraz secado en homo se cargó con 6-(ter-butil-dimetil-silaniloximetil)-p¡ridin-2-ilamina (1.27 g, 5.33 mmoles) y 10 ml de THF anhidro. La solución se enfrió a 0°C y se añadió NaH (60% de dispersión, 0.43 g, 11 mmoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0.924 g, 6.39 mmoles). La reacción se calentó a 50°C durante 4 horas. Se añadió 0.200 g (1.38 mmoles) de 2-cloro-tiazol-5-carbonítrilo y la reacción se calentó durante la noche. Después de un total de 18 horas la reacción se enfrió y se extinguió con agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 M. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La purificación en dos lotes por cromatografía en columna instantánea (material suspendido en 5 g de sílice, DCM eluido a 97:3 de DCM/MeOH) dio una mezcla del diaminotiazol y aminopiridina de partida. Este aminotiazol (0.710 g, 2.05 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se añadió HF-pyr, 2.4 ml, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se extinguió mediante adición de NaHC?3 (ac) saturado y se removió THF bajo vacío. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para proveer el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 12.18 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.78 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.45 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 5.9 Hz). 2-(6-clorometil-pir¡din-2-ilamíno)-tiazol-5-carbonitrilo ( 1 -3) 2-(6-hidroximetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo (0.300 g, 29 mmoles) se agitó en 5 ml de DCM anhidro bajo N2. Se añadió DMF anhidro (0J00 ml, 1.29 mmoles) y POCI3 (0J20 ml, 1.29 mmoles). Después de 15 horas la reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 9 con NaHC03 (ac) saturado. El dCM se removió bajo vacío y el precipitado que se formó se filtró y se lavó con agua para proveer el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de): d 12.35 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.85 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.21 (d, 1 H, 7.2 Hz), 7.11 (d, 1 H, 8.2 Hz), 4.85 (s, 2H). 2-r6-(4-metil-5-oxori ,4]diazepan-1-ilmetil)-piridin-2-¡lamino1-t¡azol- 5-carbonitrilo (11-4) Clorhidrato de 4-metil-[1 ,4]diazepan-5-ona (0.092 g, 0.028 mmoles) se disolvieron en 1 ml de DMSO. Se añadió trietilamina (0.12 ml, 0.84 mmoles) mediante adición de 2-(6-clorometil-piridin-2-ilam¡no)-tiazol-5-carbonitrilo (0.070 g, 0.28 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó directamente cargando la solución sobre una columna preparativa de fase inversa. Las fracciones que contenían producto puro se concentraron y el sólido blanco que resultó se caracterizó como la sal de TFA. 1H RMN (CD3OD) d 8.07 (S, 1 H), 7.91 (dd, 1 H, J = 7.5, 8.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.64 (bs, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93 (bs, 2H). EM [M+H)+=343.2. El siguiente ejemplo se preparó por el mismo método: 2-r6-(4-acetil-p¡perazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilaminon-tiazol-5-carbonitrilo (11-5) Sal de TFA: 1H RMN (DMSO-de): d 12.41 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.46 (bs, 3H), 4.03 (bs, 3H), 3.39-3.12 (m, 4H), 2.03 (s, 3H). EM [M+]+=343.0.

ESQUEMA 12 2-cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2) Acido 2-clqro-isonicotínico (12J , 5J5 g, 32.7 mmoles) se agitó en 65 ml de THF anhidro bajo N2. La reacción (no homogénea) se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de oxalilo (2.85 ml, 32.7 mmoles), mediante la adición de una gota de DMF anhidro. Ocurre burbujeo ligero. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas la reacción se hizo homogénea y después de un total de 5 horas la reacción se añadió rápidamente mediante pipeta a una solución de metilamina (7.11 g, 2.28 mmoles) en EtOH (20 ml). La solución resultante se concentró bajo vacío y se diluyó con NaHC03 (ac) saturado. La solución se extrajo 3 veces con EtOAc y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proveer el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 8.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.53 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.36 (bs, 1H), 3.04 (d, 2H, J = 5,0 Hz). 2-cloro-31N-dimetil-isonicotinamida (12-3) 2-cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2, 1.03 g, 6.04 mmoles) se disolvió en 12 ml de THF anhidro y la solución resultante se enfrió a -78°C. nBuLi (1.6 M en hexano, 7.55 ml, 12J mmoles) se añadió lentamente.

Después de 20 minutos se añadió lentamente Mel (0.375 ml, 6.04 mmoles).

Aproximadamente a la mitad de la adición se formó rápidamente en la mezcla una goma café. El resto de Mel se añadió y la reacción se dejó calentar a 0°C y después a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. 1H RMN muestra 2:1 :1 de material deseado: pdt dimetilado: material de partida. La purificación por cromatografía en columna instantánea (98:2 de DCM/MeOH) dio una mezcla de 2:1 del compuesto del título y 2-cIoro-3,N-dimetil-isonicotinamida. (2-cloro-3-metil-pir¡din-4-il)-metanol (12-4) 2-cloro-3,N-dimetil-isonicotinam¡da (12-3, impura, 0J60 g) se agitó en 3 ml de 2:1 HOAc/Ac2O. La solución se enfrió a 0°C y se añadió NaNO2 (0.120 g, 1.73 mmoles). Después de 30 minutos la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 6 horas se añadieron 60 mg i (0.87 mmoles) adicionales NaNO2, y la reacción se agitó durante la noche. La solución se diluyó con NaHC03 (ac) saturado y se extrajo 3 veces con EtOAc.

Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (4:1 de hex/EA) usado como un DCM pequeño para disolver la muestra en una fase móvil para producir la nitroso amida, aún como una mezcla de 3:1 como un subproducto. Una muestra de esta mezcla (0.227g) se disolvió en 4 ml de THF. Se añadió NaBH4 (0J20 g, 3J7 mmoles) y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió con HCl 1 M. La solución se basificó con NaHCO3 (ac) saturado y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, aún contaminado como un subproducto. 1 -r4r(2-cloro-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperaz¡n-1 -il]-etanona (12- 5) (2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-metanol (12-4, impuro, 0.200 g) se disolvió en 5 ml de DCM anhidro bajo N2. Se añadió DMF anhidro (0.098 ml, 1.3 mmoles) y POCI3 (0.118 ml, 1.27 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se extinguió con NaHCO3 (ac) saturado y se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proveer 2-cloro-4-clorometil-3-metil-piridina aún contaminado con un subproducto mayor. Se agitó 2-cloro-4-clorometil-3-metiI-piridina (impuro, 0.215g) en 3 ml de DMS. Se añadió 1-acetilpiperazina (0.626 g, 4.88 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se purificó cargando directamente sobre una columna de fase inversa preparativa para dar un aceite que se cristaliza lentamente. Sal de TFA: 1H RMN'(CD3OD): d 8.30 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.53 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.48 (s, 2H), 3.84 (bs, 4H), 3.39-3.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). 1 -í4-(2-amino-3-metil-p¡ridin-4-ilmetil)-piperazin-1 -ill-etanona (12-6) 1-[4-(2-cloro-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etanona (base libre, 0.040 g, 0J5 mmoles), NaOtBu (0.020 g, 0.21 mmoles) NaOtBu, BINAP (0.014 g, 0.020 mmoles) y Pd2dba3 (0.0068 g, 0.010 mmoles) se agitaron en 1 ml de tolueno anhidro bajo N2. Se añadió benzofenonimina (0.030 ml, 0J8 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 3 horas la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O, se filtró a través de celite y se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió 1 :1 de THF/HCI 1M. La mezcla se agitó durante 2 horas, después se lavó 2 veces con EtOAc. La fase acuosa se ajustó con un pH de 10 Na2CO3 (sólido). La solución se extrajo 3 veces con DCM/nBuOH (95:5), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (95:5-90:10 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 7.89 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.45 (bs, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.43 (m, 4H), 2.41 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). 2-í4-(4-acetil-p¡perazin-1-ilmetil)-3-metil-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo (12-7) NaH (60% de dispersión, 14 mg, 0.35 mmoles) se agitó en 1 ml de THF anhidro. Se añadió 1-[4-(2-amino-3-metil-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-ifjetanona (0.039 g, 0.157 mmoles) seguido, después de 10 minutos por la adición de 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0.027 g, 0.19 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se calentó a reflujo. Después de 2 horas se añadieron 0.010 g adicionales de NaH (0.25 mmoles). Después de 1 hora la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1M y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para proveer el compuesto del título puro. Sal de TFA: 1H RMN (CD3OD): d 8.37 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.08 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.45 (s, 2H), 3.81 (bs, 4H), 3.35 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). EM [M+H]+=357.3.

ESQUEMA 13 13-1 P NaOSu 13-2 ' benzofenon- imina 2,3-dicloro-N-metil-isonicotinamida (13-1 ) 2-cloro-N-metil-isonicotinamida (12-2, 1.19 g, 6.98 mmoles) se disolvió en 20 ml de THF anhidro y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota LDA (2M, 7.33 ml, 14.7 mmoles) y la reacción se tomó anaranjada. Después de 15 minutos se añadió (NCS (1.02 g, 7.67 mmoles) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente la CLAR muestra ~3:1 de material de partida/producto. La reacción se extinguió con agua, se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 8.36 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.10 (bs, 1 H), 3.05 (d, 3H, J = 4.9 Hz). (2.3-dicloro-piridin-4-il)-metanol (13-2) 2,3-dicloro-N-metil-isonicotinamida (0.353 g, 1.72 mmoles) se agitó en 6 ml de DCM (no muy homogéneo). Se añadió tBuONO (0.412 ml, 3.44 mmoles) seguido por la adición de dos gotas de TFA. Después de 3 - horas se añadieron 0.600 ml de tBuONO (5.00 mmoles) y tres gotas de TFA.

La solución resultante se agitó durante 3 horas adicionales. 0.400 ml adicionales de tBuONO (3.34 mmoles) y 2 gotas de TFA se añadieron.

Después de 4.5 horas adicionales se añadieron 0.600 ml de tBuONO (5.00 mmoles) y tres gotas de TFA. La reacción se agitó durante 3 días y se extinguió con NaHCOs (ac) semisaturado. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La N-nitrosoamida (0.425 g, 1.82 mmoles) ligeramente impura se agitó en 5ml en THF. Se añadió NaBH4 (0J37 g, 3.63 mmoles) y después de 2 horas la reacción se extinguió lentamente con HCl 1 M hasta que se interrumpió el burbujeo. El pH de la solución se ajustó a un pH de 9 con Na2CO3 (s). La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título con buena pureza. 1H RMN (CDCI3): d 8.32 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 4.82 (s, 2H), 2.34 (bs, 1 H). 2.3-dicloro-4-clorometil-piridina (13-3) (2,3-dicloro-piridin-4-il)-metanol (0.256 g, 1.44 mmoles) se disolvió en 5 ml de anhidro bajo N2. Se añadió DMF anhidro (0.111 ml, 1.44 mmoles) seguido por la adición gota a gota de POCI3 (0J34 ml, 1.44 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO3 acuoso. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 8.33 (d, 1H, J - 4.9 Hz), 7.44 (d, 1H, J - 4.9 Hz), 4.68 (s, 2H). 1-(2-amino-3-cloro-pir¡din-4-ilmetil)-4-metil-p .41d¡azepan-5-ona (13-4) 2,3-dicloro-4-clorometil-piridina (0.272 g, 1.39 mmoles) se disolvió en 4 ml de DMSO. Se añadió EtN (0.386 ml, 2.77 mmoles) seguido por la adición de clorhidrato de 4-metil-[1 ,4]diazepan-5-ona (0.456 g, 2.77 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas, después se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. Se obtuvo un sólido blanco-principalmente contaminado con una pequeña cantidad de clorometilpiridina de partida. El filtrado se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron 2 veces con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado. 1-(2-amino-3-cloro-piridin-4-ilmet¡l)-4-met¡l-[1 ,4]diazepan-5-ona no purificada (0J00 g, 0.347 mmoles), NaOtBu (0.047 g, 0.49 mmoles), BINAP (0.032 g, 0.050 mmoles), y Pd2dba3 (0.016 g, 0.020 mmoles) se agitaron en 2 ml de tolueno bajo N2. Se añadió benzofenonimina (0.070 ml, 0.42 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Al residuo se añadió 1 :1 de THF/HCI 1 M. La mezcla se agitó durante 1 hora, después se ajustó a un pH de 10 con Na2C?3 (sólido). La solución se extrajo 3 veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (DCM a 95:5 de DCM/MeOH) para dar el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 7.96 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.95 (bs, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (m, 6H). 2-r3-cloro-4-(4-metil-5-oxo-H ,41d¡azepan-1-ilmetil)-p¡ridin-2-ilaminol-tiazol-5-carbonitrilo (13-5) NaH (0.016 g, 0.40 mmoles) se agitó en THF anhidro, 1.5 ml, bajo N2. Se añadió 1-(2-am¡no-3-cloro-piridin-4-ilmetil)-4-metil-[1 ,4]diazepan-5- ona (0.045 g, 0J7 mmoles) seguido después de 10 minutos por la adición de 2-cloro-tiazol-5-carbonitrilo (0.034 g, 0.23 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 4 horas la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió mediante la adición de agua. El pH se ajustó a 7 con HCl 1 y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar un aceite incoloro. El residuo se azeotropó 3 veces con MeOH y el residuo resultante se disolvió en un mínimo de MeOH. El solvente se evaporó lentamente para dar un sólido blanco que después se secó bajo vacío. Sal de THF: 1H RMN (CD3OD): d 8.46 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.12 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (m, 2H). EM [M+H]+=377.2.

ESQUEMA 14 14-1 14-2 14-5 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbaldehído (14-2) 2-cloro-3-fluoro-piridina (14-1 , 0.300 g, 2.28 mmoles) se disolvió en THF anhidro, 6 ml, y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota nBuLi (2.5 M, 1.00 ml, 2.50 mmoles). Después de 20 minutos se añadió DMF anhidro (0.212 ml, 2.74 mmoles) a la reacción. Después de 15 minutos la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extinguió con agua, se extrajo 3 veces con DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (10 g de columna, 1:1 de DCM/hexano) para dar el aldehido deseado. 1H RMN (CDCI3): d 10.42 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H, J = 4.1 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 4.6 Hz). 1-r4-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-¡netanona (14- 31 1-acetilpiperazina (0J64 g, 1.28 mmoles) se disolvió en 5 ml de DCE y la solución resultante se añadió a 2-cloro-3-fluoro-piridin-4-carbaldehído (14-2, 0J 70 g, 1.07 mmoles). Se añadió NaBH(Oac)3 (0.248 g, 1 J7 mmoles) seguido de la adición de 0J00 ml de HOAc. Después de 45 minutos, la reacción se extinguió con ÑaHCOC3 (ac) saturado. La mezcla se extrajo 3 veces con DCM, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (10 g de columna, gradiente de DCM (durante 4 minutos), a 95:5 de DCM/MeOH (durante 8 minutos)), se desprende poco después de que se logra 95:5 (13 minutos) dando buena separación de pico estrecho precedente deseado. Se obtuvo el compuesto del título puro. 1H RMN (CDCI3): d 8.18 (d, 1 H, J = 4.9 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 4.6 Hz), 3.66 (m, 4H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.09 (s, 3H). 4-r(4-acetilpiperazin-1-il)met¡n-2-am¡no-3-fluoropiridina (14-4) A una solución de 4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-cloro-3-fluoropiridina (14.3, 85 mg, 0.31 mmoles) en tolueno seco (2 ml) se añadió NaOtBu (42 mg, 0.44 mmoles), BINAP racémico (29 mg, 0.05 mmoles), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.02 mmoles), y benzofenonimina (0.06 ml, 0.38 mmoles), después la mezcla se calentó a 80°C. Después de 18 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de HCl 1 M:THF (1 :1 , 10 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se lavó con EtOAc (2 veces). La capa acuosa se hizo básica con NaHCO3 saturado, después se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas se secaron sobre Na SO , se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 0-5% MeOH/CH2CI2) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, 1 H, J = 5J2 Hz), 6.71 (t, 1H, j = 4.88 Hz), 4.56 (bs, 2H), 3.63 (t, 2H, J = 5J3 Hz), 3.56 (s, 2H), 3J0 (t, 2H, J = 5J3 Hz), 2.46 (m, 2H), 2.08 (s, 3H). EM (ES) (M+H)+253. 2-({4-r(4-acetilp¡perazin-1-il)metin-3-fluoropiridin-2-il)amino)-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo (14-5) A una solución de 4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-2-amino-3-fluoropiridina (14-4, 39 mg, 0.155 mmoles) y 2-cloro-5-ciano-1 ,3-tiazol (31 mg, 0.22 mmoles) en THF (2 ml) se añadió NaH (14 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 0.37 mmole) a temperatura ambiente. Después de que había cesado la evolución de gas la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 horas se añadió 2-cloro-5-ciano-1 ,3-tiazol (10 mg) adicional y el calentamiento se continuó. Después de 1.5 horas se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por CLAR de fase inversa (5-100% CH3CNH2O + 0.1 % TFA) dio la sal de TFA del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MH, d4-MeOH) d 8.30 (d, 1H, J = 5.13 Hz), 8.09 (s, 1 H), 7.21 (t, 1 H, J = 4.88 Hz), 4.20 (s, 2H), 3.76 (bs, 4H), 3.18 (bs, 2H), 3J2 (bs, 2H), 2.13 (s,.3H). EM (ES) (M+H)+ 361.

ESQUEMA 15 (2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)metanol A una solución de (2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)carboxilato de metilo (15-1 , 2.0 g, 9.92 mmoles) en THF seco (40 mi). Se añadió LiBH4 (7.4 ml, en THF 2M, 14.88 mmoles), después la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente mediante adición lenta de H20. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanco que fue suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 6.90 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.67 (m, 2H), 3.94 (s, 3H). 2-cloro-6-metoxiisonicotinaldehído (15-2) A una solución de (2-cloro-6-metoxipipiridin-4-il)metanol (1.73 g, 9.97 mmoles) del protocolo inmediatamente anterior en CH2CI2 (40 ml) se añadió PCC(2.58 g, 11.96 mmoles) todo en una sola vez a temperatura ambiente. Después de 60 horas la mezcla se diluyó con Et2O y se filtró a través de un tapón Celite®. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido color canela-amarillo que fue suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.96 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.06 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). 4-formil-6-metox¡piridin-2-ilcarbamato de terbutilo (15-3) A una solución de 2-cloro-6-metoxüsonicotinaldehído (15-2, 500 mg, 2.91 mmoles) en dioxano seco (5 ml) se añadió Cs2CO3 (1.42 g, 4.37 mmoles), Xanthphos (253 mg, 0.44 mmoles), Pd2(dba)3 (133 mg, 0J5 mmoles), y carbamato de terbutilo (410 mg, 3.5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 0-10% EtOAc/hexano) dio el compuesto del título como un sólido anaranjado. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.98 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 3.88 (s, 3H), 1.54 (2, H). EM (ES) (M+H)+253. 4-r(4-acetilpiperazin-1-il)metin-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terbutilo (15-4) A una solución de 4-formil-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terbutilo (15-3, 292 mg, 1 J6 mmoles) y 1-acetilpiperazina (179 mg, 1.39 mmoles) en HOAc glacial al 2% en CH2CI2 (5 ml) se añadió NaBH(Oac)3 (270 mg, 1.27 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas la mezcla se extinguió con NaHCO3 saturado y se extrajo con CH2CI2 (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 0-5% EtOH/EtOAc) dio el compuesto del título como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.41 (s, 1 H), 7.00 (bs, 1 H), 6.43 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (bs, 2H), 3.46 (bs, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). EM (ES) (M+H)+365. 2-({4-r4-acet¡lpiperaz¡n-1-¡l)metip-6-metox¡piridin-2-il)amino)-1.3-tiazol-5-5-carbonitrilo (15-5) 4-[(4-acetilpiperazin-1-¡l)metil]-6-metoxipiridin-2-ilcarbamato de terbutilo (15-4, 310 mg, 0.85 mmoles) se recogió en HCl 4M en dioxano (15 mi) a temperatura ambiente. Después de 4 horas la mezcla se diluyó con H2O y se neutralizó con NaHCO3 sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se secaron. El residuo se recogió en THF seco (5 ml). A este se añadió NaH (90 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 2J3 mmoles). Después de haber cesado la evolución de gas, se añadió 2-cloro-5-ciano-1 ,3-tiazol (185 mg, 1.28 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 2.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NH4CI. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradientes, 0-15% EtOH/EtOAc), dio el compuesto del título como un sólido color canela. 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) d 8.26 (s, 1 H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.98 (s, 3H); EM (ES) (M+H)+ 373.

ESQUEMA 16 16-4 2-cloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (16-1 ) Acido 2-cloroisonicotínico (12-2,2.0 g, 12.7 mmoies), clorhidrato de N,O-d¡metiih¡droxilamina (3.71 g, 38.1 mmoles), EDC (292 g, 15.2 mmoles), y HOBt (2.06 g, 15.2 moles) se combinaron en DMF seco (40 ml). A este se añadió Et3N (8.9 ml, 63.47 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 60 horas, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera; después se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite color ámbar que se solidificó durante el reposo. El material fue suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.47 (d, 1H, J = 5.13 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 4-(rmetoxi(metil)amino]carbonil)piridin-2-ilcarbamato de terbutilo £16=2} A una solución de 2-cloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (16-1 , 500 mg, 2.49 mmoles) en dioxano seco (5 ml) se añadió Cs2CO3 (1.22 g, 3.74 mmoles), Xanthphos (216 mg, 0.37 mmoles (Kranenburg, M. et. al. Organometaflics 1995, 14, 3081-3089)), Pd2(dba)3 (1J4 mg, 0J2 mmoles), y , terbutilo de carbamato (350 mg, 2.99 mmoles), después la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 hr la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H2O, y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (50% EtOAc/hexanos) dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.31 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 8.16 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.53 (s, 9H; EM (ES) (M+H)+282. 4-acet¡lp¡ridin-2-ilcarbamato de terbutilo (16-13) A una solución de 4-{[metox¡(metil)amino]carbonil}pir¡din-2-ilcarbamato de terbutilo (16-2,224 mg, 0.8 mmoles) en THF seco (5 ml) se añadió MeMgBr (0.6 ml, 3 M en Et2O 1.75 mmoles) a -20°C. Después de 30 minutos la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió MeMgBr (0.3 ml) adicional. Después de 1 hr la mezcla se extinguió con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino que fue suficientemente puro para usarse en el siguiente paso. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.44 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 8.02 (bs, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J= 5.13 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). 4-p-(4-acetilpiperazin-1-il)etinpiridin-2-ilcarbamato de terbutilo (16-4) A una suspensión de 4-acetilpiridin-2-ilcarbamato de terbutilo (16-3, 187 mg, 079 mmoles en MeOH (3 ml) se añadió 1-acetilpiperazina (304 mg, 2.37 mmoles), glacial HOAC (0J4 ml, 2.37 mmoles), y NaBH3CN (149 mg, 2.37 mmoles), después la mezcla se calentó a 50°C. Después de 6 horas se añadió NaBh3CN (149 mg, 2.37 mmoles) y el calentamiento se continuó. Después de 18 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCO3, y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 0-10% EtOH/EtOAc) dio el compuesto del título como un aceite: 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.17 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.52 (bs, 1 H), 6.97 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 2.49-2.35 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.54 (s. 9H), 1.35 (d, 3H, J = 6.59 Hz). 2-({1 -(4-acetilpiperazin-1 -i0etippiridin-2-il)amíno)-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo (16-5) 4-[1-(4-acetilp¡perazin-1-il)etil]p¡rid¡n-2-ilcarbamato de terbutilo (16-4-, 137 mg, 0.39 mmoles) se recogió en HCl 4M en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 60 horas la mezcla se diluyó con H20 y se neutralizó con NaHCO3 sólido. La mezcla resultante se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en THF seco (2 ml). A éste se añadió NaH (40 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 0.98 mmoles). Después de que había cesado la evolución de gas, se añadió 2-cloro-5-ciano-1 ,3-tiazol (85 mg, 0.59 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NH4CI saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 0-15% EtOH/EtOAc) dio el compuesto del título como un sólido color canela. 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) d 12.18 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H, J = 5.13 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 5.13 Hz), 3.52-3.41 (m, 5H), 2.44-2.03 (m, 4H), 1.96 (m, 3H), 1.28 (d, 3H, J = 6.59 Hz; EM (ES) (M+H)+ 357.

ESQUEMA 17 Benzofenonimina 17-2 4-(2-cloroisonicotinoil)piperazina-1 -(carboxilato de terbutilo (17-1) Acido 2-cloroisonicotínico (12-2, 250 mg, 1.59 mmoles), carboxilato de terbutilo (355 mg, 1.9 mmoles), EDC (367 mg, 1.9 mmoles), y HOBt (257 mg, 1.9 mmoles) se combinaron en DMF seca (10 ml). A esto se añadió Et3N (0.55 ml, 3.97 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 18 horas la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera; se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título como un aceite ámbar que se usó inmediatamente en el siguiente paso. 4-(2-aminoisonicotinoil)piperazina-1 -carboxilato de terbutilo (17- 2) A una solución de 4-(2-cloroisonicotinoil)piperazina-1 -carboxilato de terbutilo (17-1 , 524 mg) en tolueno seco (10 ml) se añadió NaOtBu (216 mg, 2.25 mmoles), BINAP racémico (150 mg, 0.24 mmoles, Pd2(dba)3 (74 mg, 0.08 mmoles), y benzofenona (0.32 ml, 1.93 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 18 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de HCl 1 N:THF (1 :1 ) se añadió y se continuó la agitación. Después de 4 horas la mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (gradiente, 50-100% EtOAc/hexanos después 0-10% MeOH/CH2CI2) dio el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 8J2 (d, 1 H, J = 5J3 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 5.13 Hz), 6.47 (s, 1 H), 4.55 (bs, 2H), 3.72-3.36 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); EM (ES) (M+H)+ 307. 2-(r4-(piperazin-1-¡lcarbonil)p¡ridin-2-illamino)-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo (17-3) A una suspensión de 4-(2-aminoisonicotinoil)piperaz¡na-1-carboxilato de terbutilo (17-2, 89 mg, 0.29 mmoles) en THF seco (3 ml) se añadió NaH (30 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 0.73 mmoles). Después de que había cesado la evolución de gas, se añadió 2-cloro-5-ciano-1 ,3-tiazoI (63 mg, 0.44 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 18 horas la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se recogió en HCl 4M en dioxano (10 ml). Después de 4 horas la mezcla se neutralizó con NaHC?3 saturado y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y se concentraron. La purificación por CLAR de fase inversa (5-100% CH3CN/H2O + 0.1% TFA) dio la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, d6-DMSO) d 12.45 (s, 1 H), 8.85 (bs, 2H), 8.47 (m, 1 H), 8.16 (,s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 3.1 (bs, 2H); EM (ES) (M+H)+ 315.

ESQUEMA 18 H 4-(2-etoxi-vin¡l)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-2) Éter etiletinílico (2.50 g, 35.7 mmoles) se disolvió en 50 ml de THF anhidro bajo N2. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota BH3-THF (1.0 M en THF, 1 1.9 ml, 1 1.9 mmoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 2 horas el tris-(2-etoxi-vinil)borano que se generó se usó en el siguiente paso. El matraz secado con llama bajo N2 se cargó con 4-(cIoro-2-(metiIito)pirimidina (0.200 g, 1.25 mmoles), Pd(OAc)2 (0.003 g, 0.01 mmoles), PPh3 (0.010 g, 0.040 mmoles), NaOH (0.149 g, 3.73 mmoles). Se añadió THF anhidro, 2 ml, seguido por la adición de 0.700 mi (0.50 mmoles) de la solución de tris(2-etoxi-v¡nil)borano anteriormente generado. La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, después de enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con NaHCO3 (ac) saturado. La mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó a una pureza moderada por cromatografía en columna instantánea y se usó en el siguiente paso. 4-(1 -bromo-2.2-dietoxi-et¡l)-2-metilsulfanil-pirim¡dina (18-3) 4-(2-etox¡-vinil)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-2, 0.236 g, 1.20 mmoles) se disolvió en 5 ml de EtOH y la solución resultante se enfrió a 0°C. Se añadió en porciones pequeñas NBS (0.214 g, 1.20 mmoles). Después de 2 horas la reacción se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con 98:2 de DCM/MeOH) dio el compuesto del titulo. 1H-RMN (CDCI3) d 8.50 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.09 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 5.05 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.81 (d, 1H; J = 6.9 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.57 (s, 3H); 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.08 t, 3H, J = 7.1 Hz). r5-(2-met¡lsulfanil-pirim¡din-4-il)-tiazol-2-in-p¡ridin-2-il-am¡na (18-4) 4-(1 -bromo-2,2-dietoxi-etiI)-2-metilsulfanil-pirimidina (18-3, 0.050 g, 0J56 mmoles) y 2-piridiltiouea (0.024 g, 0J6 mmoles) se agitaron en 1 ml de EtOH y OJO mi de agua. Se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (5 mg, 0.03 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo. Después de 8 horas se añadió 30 mg adicionales (0J56 mmoles) de ácido p-toluensulfónico monohidratado y la reacción se puso a reflujo durante 16 horas adicionales.

La reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con un gradiente: 3-6% MeOH en DCM). 1H-RMN (DMSO-de) d 11.75 (s, 1 H9, 8.50 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.49 (m, 2H), 7.77 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.60 d, 1 H, J = 5.5Hz), 7.13 (d, 1 H, 8.2Hz), 7.02 (t, 1 H; J = 6.6 Hz), 2.55 (s, 3H).

ESQUEMA 19 1-(2.2-dimetoxi-2-piridin-4-il-etil)-3-(3-met¡lp¡ridin-2¡)-tiourea (19-2] 2-amino-3-metilpiridin (19-1 , 0.281 g, 2.60 mmoles) se agitó en 6 mi de DCM anhidro bajo N2. Se añadió tiofosgeno (0J98 ml, 2.60 mmoles) seguido por la adición de tietilamina (1.09 ml, 7.79 mmoles) y 4 ml adicionales de DCM anhidro. Después de 30 minutos se añadió 2,2-dimetoxi-2-piridin-4-il-etilamina (0.430 g, 2.36 mmoles), Ganellin, C.R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J.-M.; et al. J. Med. Chem. 1995, 38-3342,3355) como una solución de 2 ml de DCM anhidro. Después de 16 horas la reacción se extinguió con NaHCO3 (ac) y se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proveer el compuesto del título como un sólido color canela. 1H RMN (CDCls) d 11.88 (s, 1 H), 8.65 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.44 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H, J = 5.1 , 7.3 Hz), 4.22 8d, 2H, J - 5.0 Hz), 3.29 (s, 6H), 2.22 (s, 3H). (3-metil-pir¡din-2-il)-(5-piridin-4-il-tiazol-2-il)amina (19-3) 1-(2,2-dimetoxi-2-piridin-4-il-etil)-3-(3-met¡l-piridin-2-il)-tiourea (19-2, 0.50 g, 0.16 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (0.003 g, 0.02 mmoles) se combinaron y se calentaron a 140°C. La reacción se terminó a una combinación parcial y se purificó por CLAR de fase inversa para proveer el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD) d 8.61 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 8.48 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1H, J = 1.0, 4.8 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.7, 7.3 Hz),7.10 (dd, 1 H, J = 5.1 , 7.3 Hz), 2.43 (s, 3H).

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I

I o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O ó está ausente; R1 y R2 se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) Or-perfuluoroalquiloíd-Ce), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=O)rOs-alqu¡io(C1-C10), 7) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C8), 8) (C=O)rOs-alquen¡lo(C2-C10), 9) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C10), 10) (C=O)rOs-arilo, 11) (C=O)rOs-heterociclilo, o 12) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H, arilo o alqullo(C?-C6); R5 es: 1 ) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; R6 es: 1 ) arilo, 2) CN, 3) (C=O)NRaRb, 4) cicloalquilo(C3-C8), 5) aIquilo(C?-C10), 6) alquenilo(C2-C8), 7) alquinilo(C2-C8), y 8) heterocicliclo, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R7 es: 1) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=O)rOsarilo, 3) (C=O)rOs-heterociciiIo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfu!uoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C-?-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C Cío), 10) CHO, 11 ) C02H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1 ) H, 2) (C=O) alquilo(CrC10), 3) (C=O)r cicloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)r-heterociclilo, 6) (C=O)rarilo, o 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con- uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-Ce), arilo o heterociclilo; y Rd se selecciona de: 1) (C=O)rOs-alquilo(C?-C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re) y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquiio(CrC3), 3) aíquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C-i-Ce), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y S02Rc, 9) alquileno(Co-C6)-ar¡lo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-Ce)-heterocicIilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)R°; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquiio(C3-Ce) o SO2Rc. 2.- Un compuesto de la fórmula I i o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O o está ausente; R1 es: 1) O perfuluoroalquilo(C?-C6), 2) OH, 3) CN, 4) halógeno, 5) (C=O)rOs-alquilo(C1-C?o), 6) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C8), 7) (C=0)rOs-alquenilo(C2-C?0), 8) (C=O)rOs-alqu¡n¡lo(C2-C10), 9) (C=O)rOs-arilo, 10) (C=O)rOs-heterociclilo, o 11) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R2 es R1 ó H; R4 es H, arilo o alquilo(C-?-C6); R5 es: 1 ) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; R6 es CN o (C=O)NRaRb; R7 es: 1) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=O)rOsarilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(CrC3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), 9) (C=0)rOs-alquilo (C1-C10), 10) CHO, 11 ) CO2H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1 ) H, 2) (C=O)r alquilo(C C?o), 3) heterociclilo, 6) (C=0)rarilo, o 7) C(0)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloa!quilo(C3-Ce), arilo o heterociclilo; y Rd se selecciona de: 1 ) (C=O)rOs-alqu¡lo(C -C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C Ce), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquiio(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(CrCe), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(C0-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alqu¡leno(Co-C6)-heterocicli!o, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) C02Rc; 14) C(0)H; 15) CO2H; y Re es H, alquilo(C?-Cß), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc.

3.- Un compuesto de la fórmula o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X-W es: C-C, N-C, o C-N; Y es: O, S o N-R4; Z es: N o C-R-4; Q es: O o está ausente; R es alquilo(CrC?o), sustituido con Or(C=O)sNRaRb,.en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R2 se selecciona de: 1) H, 2) Or perfuluoroalquilo(C?-C6), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=O)rOs-alqu¡lo(C-?-C10), 7) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C8), 8) (C=O)rOs-alquenilo(C2-C10), 9) (C=O)rOs-alquin¡lo(C2-C10), 10) (C=O)rOs-ar¡lo, 11 ) (C=O)rOs-heterociclilo, o 12) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H, arilo o alquilo(CrCe); R5 se selecciona de: 1 ) , 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; Rd se selecciona de: 1) ariio, 2) cicloalqu¡lo(C3-Cs), 3) alquilo(C?-C?o), 4) alqueniIo(C2-C8), 5) alquinilo(C2-C8), y 6) heterociclilo, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R7; R7 se selecciona de: 1 ) Or (C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), 9) (C=0)rOs-alquilo (C1-C10), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C8), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=O)r-a?quilo(CrC?o), 3) heterociclilo, 6) (C=O)rarilo, y 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o, más sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6), arilo o heterociclilo; y Rd se selecciona de: 1 ) (C=O)rOs-alquilo(C?-C?o), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C3), 3) alquileno(C0-Ce)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3- C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxiíd-Ce), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(C0-C6)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Rß, 10) alquileno(Co-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Rß, 11 ) alqu¡leno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; 15) CO2H; y Re 'es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicIoalquilo(C3-C6) o SO2Rc.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es C-R4, Y es S, X-W es C-C, y Q está ausente.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Z es C-R4, Y es S, X-W es C-C, y Q está ausente.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es: 1) Orperfuluoroalquilo(C?-Ce), 2) OH, 3) CN, 4) halógeno, 5) (C=O)rOs-alquilo(CrC6), 6) (C=O)rOs-cicloalquilo(C2-C6), 7)(C=O)rOs-alquenilo(C2-C6), 8) (C=O)rOs-alqu¡nilo(C2-C6), 9) (C=O)rOs-arilo, 10) (C=O)rOs-heterociclilo, o 11) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de R7; R2 es R1 ó H; R4 es H o alquilo(CrC6); R5 es: 1) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; R6 es CN; R7 es: 1 ) Or(C=O)sNRaRb, 2) (C=O)rOsarilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) 0-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (CrC6), 10) CHO, 11 ) CO2H, 12) CN ó 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb son independientemente: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C?-C6), 3) (C=O)rc¡cloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O)rheterociclilo, 6) (C=O)rarilo, o 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalquilo(C3-C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1 ) (C=O)rOs-alquilo(C?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, aIcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C3), 3) alquileno(Co-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-Ce), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C Ce), halógeno, CN, oxo y SO2Rc, 9) alquileno(Co-Ce)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(C0-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 11) alquileno(Co-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) C02H; y Re es H, alqu¡lo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es alquileno(d-do)- NRaRb, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 se selecciona de: 1) H, 2) Orperfuluoroalquilo d-Cs), 3) OH, 4) CN, 5) halógeno, 6) (C=0)rOs-alquilo(C1-C6), 7) (C=O)rOs-c¡cloalqu¡lo(C2-C6), 8) (C=O)r0s-aIquenilo(C2-C6), 9) (C=O)rOs-alquinilo(C2-C6), 10) (C=O)rOs-arilo, y 11 ) NRaRb, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho alquilo, cicloalquiio, alquenilo, alquinilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R4 es H o alquilo(C Ce); R5 se selecciona de: 1) H, 2) SO2Rc, 3) (C=O)rRc, en donde r es 0 ó 1 , o 4) CO2Rc; R6 se selecciona de: 1) ariio, en donde arilo se define como fenilo o naftilo, 2) cicloalqu¡lo(C3-C6), 3) alqu¡lo(C?-C6), 4) alquenilo(C2-C6), 5) alquinilo(C2-C6), y 6) heterociclilo, en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R7 se selecciona de: 1 ) Or(C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroaIquilo(d-C3), 8) perfuluoroalquilo(d-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (C C6), 10) CHO, 11) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C6), 3) (C=O)r cicloalquilo(C3-C6), 4) S(0)2Rc, 5) (C=0)rheterociclilo, 6) (C=0)rarilo, y 7) C(0)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), cicloalqu¡lo(C3-Ce) o arilo; y Rd se selecciona de: I) (C=O)rOs-alquilo(CrCe), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(d-Ce), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(C?-C3), 3) alqu¡leno(Co-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8)c¡cloalquilo(C3-Ce), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-Ce), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(Co-Ce)-arilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(C0-C6)-heterociclilo, opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de Re, I I) alquileno(Co-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(O)H; y 15) C02H; y R? es H, alquilo(C Ce), arilo, heterociclilo, cicloalquiIo(C3-C6) o S02Rc.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es alquileno(CrC?o)- NRaRb, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 es H, CN, halógeno, alqu¡lo(CrC6) o alquiloxi(C?-C6); R4 es H o alquilo(C?-C6); R5 es H, alquilo(C?-C6), CO2-alquilo(C?-C6), o CO-alquilo(C?-C6); R7 se selecciona de: 1) Or(C=O)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=O)rOs-heterociciilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) 0-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(C?-C3), 9) (C=0)rOs-alquilo (C?-C6), 10) CHO, 11) C02H, 12) CN, 13) cicloalquilo (C3-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: 1 ) H, 2) (C=O)r-alquilo(d-Ce), .3) (C=O) cicloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=O) heterociclilo, 6) (C=O)rarilo, y 7) C(O)2Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), c¡cloalquilo(C3-C6) o arilo; y Rd se selecciona de: 1 ) (C=O)rOs-alquilo(C?-C6), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 2) Orperfuluoroalquilo(d-C3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcox¡(CrCß), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y S02Rc, 9) alquileno(C0-C6)-ar¡lo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-Ce)-heterocicl¡lo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alqu¡leno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)R°; 13) CO2Rc; 14) C(0)H; y 15) CO2H; y Re es H, alquilo(d-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o S02Rc. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es alquileno(C C?o)- NRaR , opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de R7; R2 es H, CN, halógeno, alquilo(C?-C6) o alquiloxi(C?-C6); R4 es H o alquilo(C?-C6); R5 es H, alquilo(d-Ce), C02-alquilo(C?-C6), o CO-alquilo(d-Ce); R6 es fenilo, alquilo(C?-C6), tienilo, naftilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquilo(d-C6), o alquiloxi(C?-C6), CF3, OH, OCF3 y NRaRb, R7 se selecciona de: 1) Or(C=0)NRaRb, 2) (C=O)rOs-arilo, 3) (C=0)rOs-heterociclilo, 4) halógeno, 5) OH, 6) oxo, 7) O-perfuluoroalquilo(C?-C3), 8) perfuluoroalquilo(d-C3), 9) (C=O)rOs-alquilo (d-C6), 10) CHO, 11 ) CO2H, 12) CN, 13) cicloalquilo (OrCß), en donde r y s son independientemente 0 ó 1 , y dicho arilo, heterociclilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Ra y Rb se seleccionan independientemente de: 1) H, 2) (C=O)ralquilo(C1-C6), 3) (C=O)r cicloalquilo(C3-C6), 4) S(O)2Rc, 5) (C=0)rheterociclilo, 6) (C=O)rarilo, y 7) C(0) Rc, en donde r es 0 ó 1 y dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados de Rd; o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros en cada anillo y que contienen opcionalmente, además del nitrógeno, uno heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, dicho heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Rd; Rc es alquilo(C?-C6), c¡cloalquilo(C3-Ce) o arilo; y Rd se selecciona de: 1 )

(C=O)rOs-alqu¡!o(d-C6), en do?de r y s son independientemente 0 ó 1 , opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, ' alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2R°, 2) Orperfuluoroalquilo(d- C3), 3) alquileno(C0-C6)-S(O)mRc, en donde m es 0, 1 ó 2, 4) oxo, 5) OH, 6) halógeno, 7) CN, 8) cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido hasta con tres sustituyentes seleccionados de OH, alcoxi(C?-C6), halógeno, CN, oxo, N(Re)2 y SO2Rc, 9) alquileno(Co-Ce)-arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 10) alquileno(Co-Ce)-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de Re, 11 ) alquileno(C0-C6)-N(Re)2, 12) C(O)Rc; 13) CO2Rc; 14) C(0)H; y 15) C02H; y Re es H, alquilo(C?-C6), arilo, heterociclilo, cicloalquilo(C3-C6) o SO2Rc.

10.- Un compuesto seleccionado de: 2-[4-(4-metil-5-oxo- [1 ,4]diazepan-1 -ilmet¡l)-p¡ridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-acetil- p¡perazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitriio; 2-[4-(4-metansulfonil-p¡perazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-t¡azol-5-carbonitrilo; 2-[4-(1 ,1 -dioxo-tiomorfol¡n-4-iimet¡l)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-{4-[4-(2-hidroxi-etanoil)-piperazin-1 -¡lmetil]-piridin-2-ilamino}-tiazol-5-carbonitrilo; N-{1 -[2-(5-ciano-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-metansulfonamida; 4-({2-[(5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-N,N-dimetil-1-piperazincarboxamida; 2-[(4-{[(5-oxo-3-pirrolidini])amino]metil}-2-piridinil)amino]-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo; 4-({2-((5-ciano-1 ,3-tiazol-2-il)amino]-4-piridinil}metil)-1 -piperazincarboxamida; 2-[(4-{[3-(metilsulfonil)-1-pirrolidinil]metil}-2-pirídinil)amino]-1 ,3-tiazol-5-carbonitrilo; 2-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo; 2-(4-morfoIin-4-ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo; 2-(4-{[(piperidin-4-i]metil)-amino]-metiI}-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitrilo; y 2-(4-piperazin-1 -ilmetil-piridin-2-ilamino)-tiazol-5-carbonitr¡lo, o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

11.- Un compuesto seleccionado de: [4-(4-metansulfonil-piperazin-1 -iImetil)-piridin-2-il]-(5-fenil-tiazol-2-il)-amina; 1 -metil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2-ona; 1-{4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-¡Imetii]-piperazin-1 -il}etanona; 1 -etil-4-[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-piperazin-2,3-diona; (5-fenil-tiazoI-2-il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-amina; (5-fenil-tiazol-2-il)-[5-(3-p¡peridin-1-il-propil)-piridin-2-il]-amina; ácido 1 -[2-(5-fenil-tiazol-2-ilamino)-p¡rid¡n-4-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico; ácido 1 -[2-(5-fenil-tiazol-2-ilam¡no)-piridin-4-ilmetil]-piper¡d¡n-3- carboxílico; y ácido 1-[2-(5-fenil-t¡azol-2-ilamino)-piridin-4-ilmetil]-p¡peridin-2- carboxílico, o una sal o N-óxido farmacéuticamente acceptable del mismo.

12.- Una composición que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

13.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer en un mamífero.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de cánceres del cerebro, tracto genitourinario, sistema ' linfático, estómago, laringe y pulmón.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona de iirifoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.

16.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la cual está implicada la angiogénesis.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la enfermedad es una enfermedad ocular.

18.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir vascularización retinal en un mamífero.

19.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir retinopatía diabética en un mamífero.

20.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir degeneración macular relacionada con la edad en un mamífero.

21.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias en un mamífero.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada.

23.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición dependiente de tirosina cinasa.

24.- Una composición farmacéutica hecha al combinar el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o prevenir patologías asociadas con hueso seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende un segundo compuesto seleccionado de: 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico 5) un agente antiproliferativo, 6) un Inhibidor de proteína pemil transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH 9) un inhibidor de transcriptasa reversa, y 10) otro inhibidor de angiogénesis.

27.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el segundo compuesto es inhibidor de angiogénesis seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de tirosina cinasa, un factor de crecimiento derivado de epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento o derivado de fibrolastos, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosán, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretastatin A-4, escualamina, 6-O-(cloroacetil-carbon¡l)-fumagiloI, talidomide, angiostatina, troponina-1 , y un anticuerpo para VEGF.

28.- La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el segundo compuesto es un modulador de receptor de estrógeno seleccionado de tamoxifen y raloxifen.

29.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 en combinación con un compuesto seleccionado de: 1) un modulador de receptor de estrógeno, 2) un modulador de receptor de andrógeno, 3) un modulador de receptor de retinoide, 4) un agente citotóxico 5) un agente antiproliferativo, 6) un inhibidor de proteína pemil transferasa, 7) un inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) un inhibidor de proteasa de VIH 9) un inhibidor de transcriptasa reversa, y 10) otro inhibidor de angiogénesis para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer.

30.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 y paclitaxel o trastuzumab para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer.

31.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 y un antagonista de GPIIb/llla para preparar un medicamento para tratar o prevenir cáncer.

32.- El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el antagonista de GPIIb/llla es-firofiban.

33.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para reducir o prevenir daño al tejido después de un evento isquémico cerebral.