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MXPA02001633A - Formulaciones farmaceuticas y su uso en la prevencion de ataque, diabetes y/o falla cardiaca congestiva. - Google Patents

Formulaciones farmaceuticas y su uso en la prevencion de ataque, diabetes y/o falla cardiaca congestiva.

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Publication number
MXPA02001633A
MXPA02001633A MXPA02001633A MXPA02001633A MXPA02001633A MX PA02001633 A MXPA02001633 A MX PA02001633A MX PA02001633 A MXPA02001633 A MX PA02001633A MX PA02001633 A MXPA02001633 A MX PA02001633A MX PA02001633 A MXPA02001633 A MX PA02001633A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable derivative
prevention
inhibitor
ras
Prior art date
Application number
MXPA02001633A
Other languages
English (en)
Inventor
Schoelkens Bernward
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20416770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA02001633(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of MXPA02001633A publication Critical patent/MXPA02001633A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, particularmente ramipril o ramiprilat, en la fabricacion de un medicamento para la prevencion de ataque, diabetes y/o falla cardiaca congestiva (CHF). La presente invencion ademas se relaciona a un metodo para prevencion y/o tratamiento de ataque, diabetes y/o CHF, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un inhibidor de RAS o un derivado farmaceuticamente aceptable del mismo, particularmente ramipril o ramiprilat, a un paciente que requiere esta prevencion y/o tratamiento.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y SU USO EN LA PREVENCIÓN DE ATAQUE, DIABETES Y/O FALLA CARDIACA CONGESTIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS = renin-angiotensin system) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de ataque, diabetes y/o falla cardiaca congestiva (CHF = congestive heart failure) . La presente invención además se relaciona a un método para la prevención y/o tratamiento de ataque, diabetes y/o CHF, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere este tratamiento y/o prevención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Compuestos que interfieren con el RAS son bien conocidos en la técnica y se utilizan para tratar enfermedades cardiovasculares, particularmente hipertensión arterial y falla cardiaca. Principalmente, el RAS puede ser interferido por inhibición de las enzimas que sintetizan angiotensinas o al bloquear los receptores correspondientes en los sitios efectores. En la actualidad están disponibles inhibidores de la enzima que convierte angiotensina (ACE = angiotesin converting enzyme) y antagonistas de receptor tipo 1 angiotensina II (AT II) . Los inhibidores ACE son compuestos que inhiben la conversión de angiotensina I en angiotensina II activa, así como la descomposición del vasodilatador activo bradiquinina. Ambos de estos mecanismos llevan a vasodilatación. Estos compuestos se han descrito por ejemplo en EP 158927, EP 317878, US 4,743,450, y US 4,857,520. Ramipril (descrito en EP-A-079022) es un inhibidor ACE de larga duración. Su metabolito activo, es el diácido libre ramiprilat, que se obtiene in vivo ante administración de ramipril. En pacientes hipertensos, la administración de ramipril se conoce que provoca una reducción en la resistencia arterial periférica y de esta manera una reducción de la presión sanguínea sin un aumento compensatorio en el ritmo cardiaco. Actualmente se utiliza en el tratamiento de hipertensión y CHF. Además, se ha mostrado que ramipril reduce la mortalidad en pacientes con signos clínicos de falla cardiaca congestiva después de sobrevivir un infarto al miocardio agudo. Ramipril se ha sugerido que tiene una ventaja agregada frente a muchos otros inhibidores de ACE, debido a su inhibición pronunciada de ACE en tejidos, que resulta en efectos protectores de órganos, en por ejemplo el corazón, riñon y vasos sanguíneos . Compuestos que interfieren con RAS incluyen inhibidores ACE y antagonistas AT II, se emplean actualmente en el tratamiento de diversos desórdenes cardiovasculares, especialmente en pacientes que exhiben una alta presión sanguínea. El uso de estos compuestos para evitar desórdenes cardiovasculares es mucho menos común y el uso de estos compuestos en la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, hasta la fecha es desconocido. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de ataque, especialmente en pacientes que exhiben presión sanguínea normal o baja. La presente invención además se relaciona al uso de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes. La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de desarrollo de CHF en pacientes sin pre-existente CHF, es decir sin signos o síntomas de CHF.
Otro aspecto de la invención es un método para prevención de ataque, diabetes y/o CHF, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere esta prevención. Todavía otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica para utilizar en la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, al administrar el inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere esta prevención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que los desórdenes cardiovasculares y metabólicos tales como ataque, diabetes y CHF, pueden evitarse por el uso de un inhibidor de RAS, particularmente un inhibidor ACE que interfiere con la síntesis de angiotensina II. La presente invención es especialmente sorprendente ya que en especial pacientes con una función cardiaca esencialmente mantenida y/o que exhiben una presión sanguínea normal o baja, se benefician marcadamente por la acción preventiva del inhibidor de RAS. La invención describe un nuevo método para evitar desórdenes tales como ataque, diabetes y/o CHF por administración de un inhibidor del RAS. Pacientes que exhiben una presión sanguínea normal o baja, se conocen como pacientes normotensivos . Ejemplos de guías que definen valores de presión sanguínea para diferentes grupos de pacientes, incluyen diferentes edades, incluyen guías expedidas por WHO y JNC (E.U.A.). En la presente invención, una definición conveniente de una presión sanguínea normal o baja puede encontrarse en JNC VI, que aquí se incorpora por referencia. En la presente invención, "ataque" incluye tanto fatal como no fatal . En la presente invención, "diabetes" incluye tanto diabetes tipo I, también conocida como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDMM = insulin-dependent , diabetes mellitus), y diabetes tipo II, también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM = non- insulin-dependent diabetes mellitus) . En la presente invención, "inhibidor del sistema renin-angiotensina (RAS) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo?? incluye cualquier compuesto que en sí o ante administración, bloquea los efectos negativos de angiotensina II en la vasculatura, ya sea al reducir la síntesis de angiotensina II o bloquear su efecto en el receptor. En la presente invención, "inhibidor de enzima que convierte angiotensina (ACE) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye cualquier compuesto que por sí mismo o ante administración, interfiere con la síntesis de angiotensina II. Cuando el inhibidor del RAS utilizado en la presente invención tiene varios carbonos asimétricos, consecuentemente pueden existir en varias formas estereoquímicas. La presente invención incluye la mezcla de isómeros así como los estereoisómereos individuales. La presente invención además incluye isómeros geométricos, isómeros rotacionales, enantiómeros, racematos y diastereómeros. Cuando aplique, los inhibidores de RAS pueden emplearse en forma neutra, por ejemplo como un ácido carboxílico, o en la forma de una sal, de preferencia una sal farmacéuticamente aceptable tal como sodio, potasio, amonio, calcio o magnesio del compuesto en cuestión. Cuando aplica, los compuestos enlistados anteriormente pueden utilizarse en forma de éster hidrolizable. En la presente invención, los inhibidores del RAS incluyen todas sus prodrogas, ya sean activas o inactivas in vi tro . De esta manera, aunque estos derivados protegidos pueden no poseer actividad farmacológica per se, pueden ser administrados por ejemplo parenteral u oralmente, y posteriormente metabolizarse in vivo para formar inhibidores farmacológicamente activos de RAS. Ejemplos preferidos son ramipril, que se metaboliza en ramiprilat, y candesartan cilexetil, que se metaboliza en candesartan. Inhibidores del RAS incluyen inhibidores ACE, antagonistas AT II, también conocidos como bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs) , antagonistas de renina, e inhibidores de vasopeptidasa (VPIs) . La frase "inhibidores de vasopeptidasa" abarca los así denominados inhibidores NEP/ACE (también referidos como inhibidores de endopeptidasa neutros de doble acción o selectivos) , que poseen actividad inhibitoria de endopeptidasa NEP) y actividad inhibitoria de enzima que convierte angiotensina (ACE) . La frase "antagonistas de resina" abarca inhibidores de renina. En la presente invención, los inhibidores RAS pueden exhibir una duración de largo plazo, duración de plazo medio o duración de corto plazo. Inhibidores ACE o sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo metabolitos activos, que pueden utilizarse para la prevención de ataque, diabetes y/o CHF incluyen, pero no se limitan a los siguientes compuestos: alacepril, alatriopril, altiopril calcio, ancovenin, benazepril, benazepril hidrocloruro, benazeprilat , benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril , foroximitina, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodio, fosinopril, fosinopril sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicopril, hemorfin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat , libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat , pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, hidrocloruro de spirapril, spiraprilat, spiropril, hidrocloruro de spiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat . Inhibidores ACE preferidos para utilizar en la presente invención son ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat. Inhibidores ACE más preferidos para usos en la presente invención son ramipril y ramiprilat. Información respecto a ramipril y ramiprilat puede obtenerse por ejemplo del índice Merck, 12a edición, 1996, págs. 1394-1395. Antagonistas AT II o sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyen metabolitos activos que pueden utilizarse para la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, incluyen pero no están limitados a aquellos descritos en las Solicitudes de Patente Europea, Publicaciones Nos. 253310, 323841, 324377, 399731, 400974, 401030, 403158, 403159, 407102, 407342, 409332, 411507, 411766, 412594, 412848, 415886, 419048, 420237, 424317, 425211, 425921, 426021, 4,27463, 429257, 430300, 430709, 432737, 434038, 434249, 435827, 437103, 438869, 442473, 443568, 443983, 445811, 446062, 449699, 450566, 453210, 454511, 454831, 456442, 456442, 456510, 459136, 461039, 461040, 465323, 465368, 467207, 467715, 468372, 468470, 470543, 475206, 475898, 479479, 480204, 480659, 481448, 481614, 483683, 485929, 487252, 487745, 488532, 490587, 490820, 492105, 497121, 497150, 497516, 498721, 498722, 498723, 499414, 499415, 499416, 500297, 500409, 501269, 501892, 502314, 502575, 502725, 503162, 503785, 503838, 504888, 505098, 505111, 505893, 505954, 507594, 508393, 508445, 508723, 510812, 510813, 511767, 511791, 512675, 512676, 512870, 513533, 513979, 514192, 514193, 514197, 514198, 514216, 514217, 515265, 515357, 515535, 515546, 515548, 516392, 517357, 517812, 518033, 518931, 520423, 520723, 520724, 521768, 522038, 523141, 526001, 527534, y 528762. Otros antagonistas incluyen aquéllos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional, Publicaciones Nos. WO 91/00277, WO 91/00281, WO 91/11909, WO 91/11999, WO 91/12001, WO 91/12002, WO 91/13063, 91/15209, WO 91/15479, WO 91/16313, WO 91/17148, WO 91/18888, WO 91/19697, WO 91/19715, WO 92/00067, WO 92/00068, WO 92/00977, WO 92/02510, WO 92/04335, WO 92/04343, WO 92/05161, WO 92106081, WO 92/07834, WO 92/07852, WO 92/09278, WO 92/09600, WO 92110189, WO 92/11255, WO 92/14714, WO 92/16523, WO 92/16552, WO 92/17469, WO 92/18092, WO 92/19211, WO 92/20651, WO 92120660, WO 92/20687, WO 92/21666, WO 92/22533, WO 93/00341, WO 93/01177, WO 93/03018, WO 93/03033 y WO 93/03040. Los contenidos de las solicitudes de Patente Internacionales y Europeas anteriormente mencionadas aquí se incorporan por referencia . Antagonistas AT II preferidos o sus derivados farmacéuticamente aceptables para utilizar en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, compuestos con los siguientes nombre genéricos: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan. Antagonistas AT II particularmente preferidos o sus derivados farmacéuticamente aceptables para utilizar en la presente invención son candesartan y candesartan cilexetil. Candesartan y candesartan cilexetil se conocen de la Patente Europea No. 459 136 Bl, patente de los E.U.A. No. 5,196,444 y patente de los E.U.A. No. 5,703,110 otorgada a Takeda Chemical Industries. Candesartan cilexetil actualmente se fabrica y vende mundialmente por AstraZeneca y Takeda, por ejemplo bajo las marcas AtacandMR, AmiasMR y BlopressMR. Inhibidores NEP/ACE o sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo metabolitos activos, que pueden emplearse para la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, incluyen pero no están limitados a aquéllos compuestos descritos en las Patentes de los E.U.A. Nos. 5,508,272, 5,362,727, 5,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 5,552,397, 4,749,688, 5,504,080, 5,612,359, 5,525,723, 5,430,145, y 5,679,671, y en las Solicitudes de Patentes Europeas 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 y 0671172. Inhibidores NEP/ACE preferidos para utilizar en la presente invención son aquéllos que se designan como preferidos en las patentes de los E.U.A. y solicitudes de Patentes Europeas anteriores y se incorporan aquí por referencia. Se prefieren en especial el inhibidor NEP/ACE omapatrilat (descrito en la patente de los E.U.A. No. ,508,272), o MDL100240 (descrito en la patente de los E.U.A. No. 5,430,145) . Los inhibidores de renina o sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo metabolitos activos, que pueden utilizarse para la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, incluyen pero no están limitados a los siguientes compuestos: enalkrein; RO 42-5892; A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891: SQ 34017; CGP 29287; CGP 38560; SR 43845; U-71038; A 62198; y A 64662. Formulaciones Farmacéuticas En un aspecto, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo, un inhibidor RAS o su derivado farmacéuticamente aceptable o prodroga, incluyendo metabolitos, para utilizar en la prevención de ataque, diabetes y/o falla cardiaca congestiva (CHF) ; Para uso clínico, el inhibidor RAS se constituye en una formulación farmacéutica para administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral o algún otro modo de administración. La formulación farmacéutica puede contener el inhibidor en la mezcla con un adyuvante diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
En la preparación de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con ingredientes sólidos, en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente conveniente, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio y ceras de polietilen glicol. La mezcla luego puede procesarse en granulos o prensarse en tabletas. El ingrediente activo puede pre-mezclarse por separado con los otros ingredientes no activos antes de mezclar para constituir una formulación. Cápsulas de gelatina suave pueden prepararse con cápsulas que contienen una mezcla del ingrediente activo de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo conveniente para cápsulas de gelatina suave. Cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de los ingredientes activos. Cápsulas de gelatina dura también pueden contener los ingredientes activos en combinación con ingredientes en polvo sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Unidades de dosificación para administración rectal pueden prepararse (i) en la forma de supositorios que contienen la sustancia activa, en mezcla con una base de grasa neutra; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo conveniente para cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un micro enema preparado; o (iv) en la forma de una formulación de micro enema seco para reconstituirse en un solvente conveniente justo antes de administración. Pueden formularse preparaciones líquidas en la forma de jarabe o suspensiones, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen los ingredientes activos y el resto que consiste por ejemplo de azúcar o azúcar alcoholes y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol. Si se desea, estas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetil celulosa u otros agentes espesantes. Preparaciones líquidas también pueden formularse a manera de un polvo seco para reconstituirse con un solvente conveniente antes de uso. Soluciones para administración parenteral pueden prepararse como una solución de una formulación de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes, conservadores y/o ingredientes amortiguadores. Soluciones para administración parenteral también pueden prepararse como una preparación seca para reconstituirse con un solvente convenientes antes de uso. La cantidad total de ingrediente activo convenientemente se encuentra en el rango de aproximadamente 0.1 % (p/p) a aproximadamente 95 % (p/p) de la formulación, convenientemente de 0.5 % a 50 % (p/p) y de preferencia de 1 % a 25 % (p/p) . Las formulaciones farmacéuticas pueden contener entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo, de preferencia entre 1 mg y 100 mg de ingrediente activo. La dosis del ingrediente activo a administrarse dependerá de la indicación relevante, edad, peso, y seco del paciente y puede determinarse por un doctor. La dosis convenientemente estará en el rango desde aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de preferencia entre 0.1 mg/kg y 10 mg/kg. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un amplio rango y dependerá de factores diversos tales como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y pueden determinarse por un doctor. En general, dosis y en especial dosis orales y parenterales, estarán en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por día de ingrediente activo, de preferencia entre 1 a 50 mg por día de ingrediente activo. El siguiente ejemplo se pretende que ilustre, pero de ninguna manera limite el alcance de la invención. EJEMPLO Una prueba clínica a gran escala se diseña para examinar el efecto del inhibidor ACE ramipril contra placebo para reducir eventos cardiovasculares. El estudio se realizó en 267 centros de 19 países, durante un periodo de seis años e incluye 9,541 participantes que tienen alto riesgo de eventos cardiovasculares debido a historia de previa enfermedad cardiaca isquémica, ataque, enfermedad arterial periférica o individuos con diabetes . La presión sanguínea sistólica en inclusión de los pacientes fue en promedio 138 mm de Hg y de esta manera los pacientes fueron normotensivos al inicio del estudio. Después de un mes de terapia ya sea con ramipril o placebo, la presión sanguínea sistólica disminuyó en 5.48 mm de Hg y 1.59 mm de Hg, respectivamente. El punto extremo primario del estudio fue infarto al miocardio (MI) , ataque y muerte cardiovascular (CV) (mortalidad) . El estudio se detuvo previo debido a una muy clara reducción en el punto extremo combinado de muertes cardiovasculares, ataques cardiacos y ataques en pacientes que toman ramipril. Además de los beneficios anteriores, también hubo una reducción de entre un cuarto y un quinto en la necesidad por procedimientos de revascularización (tales como cirugía de injerto con derivación de arteria coronaria, angioplastía de globo, etc.) y complicaciones diabéticas . Hubo una clara reducción del 32% en el grupo de ramipril en el número de pacientes que desarrollaron un ataque, y de esta manera es sorprendente ya que pacientes fueron normotensivos cuando se reclutaron para el estudio. El número de pacientes que desarrollaron CHF se redujo significativamente en 21% en el grupo de ramipril, que es inesperado ya que los pacientes no tuvieron signos o síntomas de CHF al inicio del estudio. Igualmente sorprendente es la reducción marcada del 36% en el número de pacientes que desarrollaron diabetes en el grupo ramipril. Abreviaturas ACE = enzima que convierte angiotensina AT II = receptor tipo 1 de angiotensina II CHF = falla cardiaca congestiva IDMM = diabetes mellitus dependiente de insulina JNC = Comité Nacional Conjunto (Joint National Committee) MI = infarto al miocardio NIDDM = diabetes mellitus no dependiente de insulina WHO = Organización Mundial de la Salud (World Health Organization) .

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES 1. El uso de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de ataque.
  2. 2. El uso de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención de ataque, en pacientes que exhiben presión sanguínea normal o baja.
  3. 3. El uso de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de diabetes.
  4. 4. El uso de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la prevención del desarrollo de falla cardiaca congestiva (CHF) en pacientes sin CHF preexistente .
  5. 5. El uso de conformidad con cualquiera reivindicación precedente, caracterizado porque el inhibidor del RAS es un inhibidor de enzima que convierte angiotensina (ACE) o un antagonista de receptor tipo 1 de angiotensina II (AT II) o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.
  6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor ACE o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se elige del grupo que consiste de alacepril, alatriopril, altiopril calcio, ancovenin, benazepril, hidrocloruro benazepril, benazeprilat , benzoilcaptopril , captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, cerunapril, cerunopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril , foroximitin, fosfenopril, fosenopril, fosenopril de sodio, fosinopril, fosinopril sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat , libenzapril, lisinopril, liciumin A, liciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat , pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro de quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, hidrocloruro spirapril, spiraprilat, spiropril, hidrocloruro de spiropril, temocapril, hidrocloruro de temocapril, teprotide, trandolapril, trandolaprilat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat .
  7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el inhibidor ACE se elige del grupo que consiste de ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se elige del grupo que consiste de candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan.
  9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se elige del grupo que consiste de candesartan y candesartan cilexetil.
  10. 10. Un método de prevención de ataque, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere esta prevención.
  11. 11. El método para prevención de ataque en pacientes que exhiben presión sanguínea normal o baja, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere esta prevención.
  12. 12. El método para prevención de diabetes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor del RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere esta prevención.
  13. 13. El método para prevención del desarrollo de CHF en pacientes sin CHF preexistente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que requiere dicha prevención.
  14. 14. El método para prevención de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque el inhibidor de RAS es un inhibidor ACE o un antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.
  15. 15. El método para prevención de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el inhibidor ACE o su derivado farmacéuticamente aceptable se elige del grupo que consiste de alacepril, alatriopril, altiopril calcio, uncovenin, benazepril, cloruro benazepril, benazeprilat , benzoilcaptopril, captopril, captopril-cisteína, captopril-glutationa, cerunapril, cerunopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat , delapril, delapril-diácido, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroximitin, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodio, fosinopril, fosinopril sodio, fosinoprilat , ácido fosinoprílico, glicopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat , libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixunpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat , pivalopril, pivopril, quinapril, hidrocloruro quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, hidrocloruro spirapril, spiraprilat, spiropril, hidrocloruro spiropril, temocapril, hidrocloruro temocapril, teprotide, trundolapril , trundolaprilat , utibapril, zabicipril, zabiciprilat , zofenopril y zofenoprilat .
  16. 16. El método para prevención de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el inhibidor ACE se elige del grupo que consiste de ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat.
  17. 17. El método para prevención de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se elige del grupo que consiste de cundesartan, cundesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan.
  18. 18. El método para prevención de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, se elige del grupo que consiste de candesartan y candesartan cilexetil.
  19. 19. Una formulación farmacéutica para utilizar en la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el inhibidor de RAS es un inhibidor ACE o un antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos .
  21. 21. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el inhibidor ACE se elige del grupo que consiste de ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat.
  22. 22. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el antagonista AT II o su derivado farmacéuticamente aceptable se elige del grupo que consiste de candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan.
  23. 23. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable .
  24. 24. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en forma de dosis unitaria.
  25. 25. El uso de un inhibidor de RAS o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la prevención de ataque, diabetes y/o CHF, al administrar el inhibidor de RAS o su derivado farmacéuticamente aceptable, a un paciente que requiere esta prevención.
  26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25 caracterizado porque el inhibidor de RAS es un inhibidor ACE o un antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.
  27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el inhibidor ACE se elige del grupo que consiste de ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril y enalaprilat.
  28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el antagonista AT II o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se elige del grupo que consiste de candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan y eprosartan.
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