MXPA00011082A - Composicion biologicamente activa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Una composición biológicamente activa, caracterizada porque comprende un agente caracterizada porque comprende un agente biológicamente activo para liberarse de la misma, el agente biológicamente activo siendo disuelto y/o dispersado en un portador del mismo, en donde el portador comprende unéster líquido no cristalino y/o una matriz de poliéster a la cual el agente biológicamente activo se le ha agregado para estar en un estado supersaturado.

Description

COMPOSICIÓN BIOLÓGICAMENTE ACTIVA Campo de la Invención .La presente invención se refiere a una composición biológicamente activa a partir de la cual uno o más componentes biológicamente activos pueden liberarse. Más especificamente, la invención se refiere a una composición biológicamente activa en donde el agente biológicamente activo está presente en un estado supersaturado dentro de un portador sin precipitarse del mismo.

Antecedentes de la Invención.

Desde los puntos de vista, entre otros, toxicológico, frecuentemente se prefiere, durante el tratamiento de enfermedades o síntomas de las mismas, el liberar fármacos directamente a su(s) sitio (s) de acción. Es bien conocido que el riesgo de obtener efectos perjudiciales de origen sistémico son, a menudo, marcadamente reducidos si el fármaco se libera directamente en su(s) sitio (s) de acción. Además, la liberación Ref: 124947 sistémica frecuentemente involucra el metabolismo del fármaco antes de que aparezca en el sitio de acción, lo que lleva a una subsiguiente reducción de su efecto biológico. Otro importante aspecto es que en, por ejemplo, casos de una inminente sobredosis, reacciones alérgicas o administración de fármacos contraindicados, es fácil remover las composiciones tópicas en contraste con los fármacos administrados oralmente o por inyección.

Como se usa en la presente, administración tópica comprende, entre otras, administración dérmica, sub-lingual, gingival, bucal, transdérmica, nasal, vaginal y rectal, por ello el efecto biológico resultante puede ser local y/o sistémico .

En la administración, por ejemplo, dérmica, nasal, vaginal, bucal o sub-lingual, solo un número muy limitado de fármacos son capaces de penetrar en el cuerpo humano por si mismos a una relación útil. En consecuencia, una parte de recursos se han conducido con objeto de investigar la posibilidad de tanto mejorar las técnicas de liberación que no invaden tradicionales y desarrollar sistemas de liberación de fármaco que no invaden novedosos o dispositivos intentados para uso sistémico o interno. Tres aproximaciones fundamentalmente diferentes hacia este objetivo se han descrito.

Primero, es bien conocido la posibilidad de mejorar las propiedades de penetración del fármaco por la modificación quimica del mismo. Después de que el fármaco tiene el cuerpo completo, su forma farmacológicamente activa se obtiene por reacción(es) quimica(s) in vi vo . Sin embargo, este supuesto procedimiento de pro-fármaco solo es ocasionalmente una alternativa exitosa. Por lo tanto estas son varias razones, tales como i) el rango de penetración del pro-fármaco puede todavía ser muy bajo, i i ) el pro-fármaco puede ser tóxico o de lo contrario perjudicial, ó i i i ) la conversión in vi vo de la forma activa del fármaco es muy lenta y/o parcialmente resulta en compuestos inactivos o tóxicos. Un procedimiento distantemente relacionado es la preparación de un ion par entre un fármaco y un ion contrario. Sin embargo, generalmente tal ion par no exhibe ningún rango de penetración marcadamente mejorado a través de las barreras humanas.

Segundo, las propiedades de la barrera pueden cambiar con objeto de facilitar la liberación de fármaco. Los métodos para ejecutar esto son, por ejemplo, ultra-sonicación, aplicación de corriente eléctrica o el uso de supuestos aumentadores de la penetración en la composición. Todos estos métodos actúan rompiendo la estructura de la barrera, por ello facilitando la difusión del fármaco a través de la barrera en el cuerpo, y/o mejorando la solubilidad del fármaco en la barrera. Sin embargo, los métodos que involucran, por ejemplo, calor, ultrasonicación y corriente eléctrica, generalmente no están diseñados para ser fácilmente manejados por el paciente de una manera conveniente, y por lo tanto requieren hospitalización, que es una desventaja mayor con dichos métodos. Además, todos los métodos que se basan en el procedimiento de cambiar las propiedades de la barrera son cuestionables desde un punto de vista toxicológico debido a las observaciones de que i) se han demostrado efectos adversos en las células de la barrera, y i i ) una reducción de las propiedades protectoras de la barrera también resulta en un rango de penetración incrementado por cualquier sustancia, no solo el fármaco, que está presente en el sitio de administración, también debe mencionarse, que la mayoría de los aumentadores de penetración quimicos conocidos requieren algún tiempo para iniciar su acción, esto es, exhiben un retraso en el tiempo de acción, ya que estos deben establecerse en la barrera antes de que se observe el incremento actual en el rango de penetración.

Tercero, la fuerza de manejo del fármaco para entrar en el cuerpo puede cambiarse. Esto es, la diferencia en el potencial electroquímico del fármaco entre el reservorio del fármaco y el cuerpo puede incrementarse. Los sistemas de liberación de fármaco basados en este procedimiento resultan en un flujo alto del fármaco a través de la barrera y usualmente también exhiben una reducción en el retraso del tiempo de acción.

En los métodos basados en la iontoforesis , este procedimiento se utiliza aplicando un gradiente potencial eléctrico alrededor de la barrera. Obviamente, estos métodos son los principalmente apropiados para fármacos que tienen una carga neta y son por lo tanto mucho menos eficientes para especies no cargadas y z itterónicas , ya que el flujo de las dos últimas espéciese mejora principalmente debido a, por ejemplo, fuerzas de manejo osmóticas y electroosmóticas . Los métodos de iontoforesis también tienen la desventaja de que estos pueden alterar la estructura de la barrera.

En otro procedimiento, el flujo de un fármaco en el cuerpo puede aumentarse incrementando el potencial quimico del fármaco en el portador del mismo. Esto normalmente se ejecuta por la optimización quimica de la composición del fármaco ajustando el grado de saturación del fármaco en dicho portador. Los métodos basados en este procedimiento ofrecen varias desventajas comparados con los métodos previamente mencionados, ya que el flujo del fármaco se incrementa en comparación con los sistemas no saturados y saturados. Además, las propiedades de la barrera misma son comparativamente menos afectadas y el tiempo de retraso del inicio para el efecto farmacológico se reduce. Estos son dos aspectos particularmente importantes en este procedimiento: i) la creación de un potencial quimico alto inicial del fármaco en la compos.ición i i ) el mantenimiento de un potencial quimico alto del fármaco en la vecindad de la barrera después de la aplicación de la composición .

Por lo tanto, es usualmente deseable preparar composiciones farmacéuticas que estén saturadas con respecto al fármaco. Durante la aplicación, otro importante aspecto de dicha composición es que las propiedades de solubilidad y difusión del fármaco en el vehículo usado pueden impedir la disminución del fármaco en la vecindad de la barrera. Ejemplos de composiciones usadas para estos propósitos son las microemulsiones y emulsiones .

Otro procedimiento dirigido a mantener la composición saturada, es el uso de una cantidad en exceso del fármaco (no solubilizado) en el portador, por ello el fármaco se disuelve subsecuentemente reemplazando el fármaco que ha penetrado a través de la barrera.

Aún otro procedimiento es el uso de una composición supersaturada del fármaco. Aqui, la fuerza de manejo del fármaco para penetrar la barrera es mayor que en la composición saturada, ya que el fármaco en una composición supersaturada tiene un potencial quimico mayor en comparación con la correspondiente composición saturada. Por ejemplo, tales composiciones se preparan de conformidad con los siguientes significados o principios: i) disolver el fármaco a temperaturas y/o presiones en las cuales la solubilidad del fármaco sea mayor comparada con aquellas temperaturas y/o presiones que son relevantes para la medicación (W. L. Chou y S. Riegelmann, J. Pha rm . Sci . , Vol. 60, No. 9, páginas 1281-1302, 1971; WO 97/10812, i i ) el uso de dispersiones sólidas o mezclas eutecticas o partículas de fármaco sólidas de bajo grado de cristalinidad o de polimorfas de alta energia ((W. L. Chou y S. Riegelmann, arriba), i i i ) mezclar una solución del fármaco saturada con un no solvente del mismo, por ello ejecutando una operación meramente fisica, in situ o antes de su aplicación, con o sin la presencia de un agente antinucleante (US 4 940 701; US 4 767 751), iv) la evaporación del solvente en el aire circundante (Coldman y colaboradores, J. Pharm. Sci., 58, No. 9 (1969), páginas 1098-1102), v) penetración del solvente en el cuerpo humano, vi) incorporación de agua en la composición del cuerpo humano, vii) cambios del pH en la composición causados por la incorporación de H+- del cuerpo humano, o viii) dispersar una solución o emulsión acuosa de un fármaco en una dispersión acuosa de un polímero de látex (Lichtenberger y colaboradores, "Polymer films from aqueous polymer dispersiones as carriers for transdermal delivery of lipophilic drugs", 15a Int Symp CRS:Basel 1988; Resumen 89). Un importante común denominador de iv) -vii) es que la supersaturación no está presente inicialmente en la composición, y es por lo tanto, de hecho, no realizada hasta que la composición se aplica al cuerpo humano. Además, un problema mayor con todas la composiciones i) -viii) es que el fármaco generalmente se precipita en un tiempo relativamente corto, en cuyo caso el grado de saturación se vuelve marcadamente reducido.

La DD 217 989 describe una composición supersaturada, en donde la matriz portadora es un acrilato (Scopacryl D) , opcionalmente en combinación con un excipiente, cuya matriz se reivindica para prevenir la recristalización de un fármaco supersaturado presente en ella.

.L. Chou y S. Riegelmann (J. Pha rm . Sci . , Vol. 58, No. 12, páginas 1505-1510, 1969) han reportado que en la matrices de polietilen glicoles de alto peso molecular, la precipitación de un fármaco supersaturado disuelto en ella es usualmente lento.

Otra técnica anterior de interés es la WO 97/10812, que describe un método para la preparación de sistemas supersaturados controlando la fusión de una mezcla de un fármaco y un material portador polimérico.

También puede mencionarse la GB 2 306 885, que describe una composición, donde el estado supersaturado se alcanza en un portador de matriz acuosa .

Como técnica anterior, también se hace referencial a la WO 97/00670, que describe una composición basada en ingredientes similares a aquellos utilizados en la presente invención. Sin embargo, dicha referencia no describe o sugiere ningún estado supersaturado o aún menos aquellas caracteristicas de la presente invención que se han encontrado cruciales para impartir un estado supersaturado, estable, a tal composición.

En resumen, ninguna de las técnicas anteriores describen o sugieren las caracteristicas esenciales de la composición supersaturada de la presente invención.

Breve Descripción de la Invención.

Los inventores han encontrado ahora un procedimiento novedoso para obtener una composición biológicamente activa que proporciona tanto una estabilidad inesperada y un alto rango de liberación de un componente activo supersaturado presente en ella. De conformidad con la invención descrita, un agente biológicamente activo está presente en un estado supersaturado substancialmente estable dentro de un portador del mismo .

Brevemente, se ha encontrado que sometiendo la(s) sustancia(s) de partida portadora(s) para tal(es) reacción(es) quimica(s) en la que una matriz portadora de naturaleza substancialmente no cristalina, o amorfa, se crea, la matriz portadora asi obtenida tiene la propiedad, entre otras, de mantener un agente biológicamente activo en un estado supersaturado sorprendentemente estable. En una composición biológicamente activa asi preparada, la precipitación de dicho agente es substancialmente, o completamente, inhibida por dicha matriz portadora por si misma.

El término "agente biológicamente activo", como se usa en la presente, también comprende tales progenitores de este que son fácilmente transformables, por ejemplo enzimáticamente y/o hidrolit icamente , a un agente biológicamente activo por si mismo.

De esta manera, la presente invención se refiere a una composición biológicamente activa novedosa que comprende un agente biológicamente activo para liberarse del mismo, dicho agente biológicamente activo siendo disuelto y/o dispersado en un estado supersaturado dentro de un portador, cuyo portador es una matriz liquida y/o sólida substancialmente no cristalina, y donde la precipitación de dicho agente biológicamente activo es substancialmente, o completamente, inhibida en ella.

El término "liquido" como se usan en conjunto con la presente invención se interpreta en un amplio sentido, visto como cualquier material que es un liquido viscoso o móvil, hule, vidrio o plástico; de esta manera incluyendo soluciones, cremas, pastas, pomadas y geles dentro del alcance de las reivindicaciones.

La presente invención también se refiere a un método para la preparación de una composición biológicamente activa que comprenden un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un estado supersaturado en un portador del mismo asi como a dicha composición para usarse como un medicamento .

El término "agente farmacéuticamente activo", como se usa en la presente, también comprende tales progenitores, por ejemplo, pro-fármacos, que son fácilmente transformables, por ejemplo, enzimáticamente y/o hidroliticamente, a un agente farmacéuticamente activo por si mismo.

Uno de los objetos dé la presente invención es asi proporcionar una composición supersaturada que no exhiba ninguna precipitación significante o pérdida de efecto durante un largo tiempo de almacenaje a temperatura ambiente, o aún arriba o debajo de la temperatura ambiente, durante, por ejemplo, meses o aún años.

Otro objeto de la presente invención es el proporcionar una composición supersaturada que no exhiba ninguna precipitación significante o pérdida de efecto durante su aplicación a un paciente humano o animal.

Todavía otro objeto de la presente invención es el proporcionar una matriz portadora que sea apropiada en la preparación de una composición que tiene un grado particularmente alto de supersaturación de un fármaco (visto en la parte superior ) .

Un objeto adicional de la presente invención es el proporcionar una matriz portadora que es particularmente apropiada para alcanzar la supersaturación de agentes biológicamente activos que son sensibles hacia la hidrólisis en matrices portadoras basadas en agua o de lo contrario son químicamente y/o físicamente inestables.

Aún otro objeto de la presente invención es el proporcionar una composición supersaturada estable que es fácilmente manejada y no requiere asistencia profesional durante el uso de la misma.

Como un resultado del alto rango de liberación de su(s) componente ( s ) activo(s), aún otros objeto de la presente invención es el proporcionar una composición que permita para un tratamiento tópico eficiente, preferiblemente dérmica o transdérmica, la administración a áreas pequeñas, que es una ventaja general en la administración tópica de fármacos. Breve descripción de la figura Figura 1. Muestra la cantidad de piroxicam permeado de las capposiciones X1-X4 camo una función de la concentración de piroxicam.

Descripción Detallada de la Invención.

M s específicamente, la invención se refiere a una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un portador del mismo, en donde dicho portador comprende, o es, un éster liquido y/o sólido substancialmente no cristalino y/o una matriz de poliéster en la cual dicho agente biológicamente activo está presente en un estado supersaturado y, la precipitación de dicho agente biológicamente activo siendo súbstancialmente, o cairpletamente, inhibida en dicha matriz.

Dicho estado supersaturado se obtiene sometiendo una o más sustancias de partida portadoras a tal (es) reacción(es) quimica (s) que proporcionan un éster no cristalino y/o una matriz portadora de poliéster, siendo agregado un agente biológicamente activo después de que dicha (s) reacción(es) quimica (s) se ha (han) completado.

Otras formas de realización preferidas de la composición reivindicada puede definirse en las reivindicaciones y se refieren a continuación en conexión con el método.

De esta manera, la presente invención también describe un método para la preparación de una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un portador del mismo, en donde: una sustancia de partida portadora, o una mezcla de dos o más diferentes sustancias de partida, es(son) sometida a tal(es) reacción(es) químicas en las que se forma un éster liquido y/o sólido no cristalino y/o una matriz portadora de poliéster, el agente biológicamente activo siendo agregado a dicha matriz portadora después de que dicha (s) reacción(es) quimica (s) se ha (han) completado y en una cantidad tal que se obtiene un estado supersaturado. Generalmente, esto significa que la(s) reacción(es) que forma(n) el éster o el poliéster se (son) ejecutada en la ausencia de dicho agente biológicamente activo, después de que dicho agente se agrega a dicha matriz no cristalina formada; la adición de dicho agente biológicamente activo se hace usando una cantidad tal que se obtiene un estado supersaturado.

En una forma de realización preferida de la invención, dicho agente biológicamente activo se agrega en un estado sólido y/o liquido, esto es disuelto, y se disuelve subsecuentemente en dicha matriz no cristalina, preferiblemente arriba de la temperatura ambiente.

En otra forma de realización de la invención, dicho agente biológicamente activo se agrega a una solución o dispersión, que subsecuentemente se disuelve en dicha matriz no cristalina, preferiblemente arriba de la temperatura ambiente.

En aún otra forma de realización de la invención, dicho agente biológicamente activo se agrega en la forma de un polimorfo de alta energia del mismo, que se disuelve subsecuentemente en dicha matriz no cristalina.

De conformidad con la presente invención, arriba de la temperatura ambiente es una temperatura arriba de alrededor de 25°C, tal como alre4edor de 25-200°C, preferiblemente alrededor de 30-150°C. Ejemplos de otras temperaturas apropiadas son alrededor de 35-100°C y 40-80°C.

El método de adición particular usado para dicho agente puede ser cualquier técnica de inclusión común disponible para una persona hábil en la técnica, y dicha solución o dispersión del agente biológicamente activo puede prepararse, entre otros, por evaporación del solvente, secado por congelación o usando cualquiera de los métodos i ) -vi i ) (vistos anteriormente) .

Preferiblemente, en la composición de conformidad con la invención asi como en el método para la preparación del mismo, el éster formado no cristalino y/o la matriz de poliéster se usa como solvente o medio dispersante.

Dicha reacción(es) quimica(s) generalmente comprende uno o más reacciones esterificantes .

Dicha sustancia(s) de partida portadora ( s ) , que se someten subsecuentemente a dicha reacción(es) quimica(s) anterior (es ) , se seleccionan de monómeros, tales como diácidos, triácidos y ácidos mayores, alcoholes, incluyendo dioles, trioles y alcoholes mayores, sacáridos y derivados de los mismos, sacáridos de acrilato, incluyendo almidón de acrilato, y oligómeros, polímeros o pre-polimeros del mismo.

Se entenderá por una persona hábil en la técnica, que dicha reacción(es) quimica(s) se realizan para un grado tal de completación que se obtenga un éster no cristalino y/o matriz portadora de poliéster deseada, cuya matriz es óptima para un agente biológicamente activo particular en un contexto particular. Como un ejemplo no limitante, dicho éster no cristalino y/o matriz portadora de poliéster puede contener una cantidad menor de sustancia(s) de partida, y todavía está dentro del alcance de la presente invención.

En una forma de realización preferida de la presente invención, las sustancias de partida portadoras son un ácido y un alcohol, preferiblemente ácido cítrico y propilen glicol, dicha matriz no cristalina comprende un éster y/o un poliéster del mismo.

En una forma de realización alternativa, la sustancia de partida es solo una sustancia bi- o multi-f ncional , que cuando se somete a dicha reacción(es) quimica(s) proporciona la matriz portadora no cristalina deseada por reacción (es) quimica (s) con si misma. En una descripción no limitante, tal sustancia de partida puede ser ácido cítrico, que cuando se somete a condiciones de esterificación proporciona un éster de ácido cítrico no cristalino y/o matriz de poliéster de conformidad con la invención.

En otra forma de realización de la invención, un éster y/o un poliéster son(es) sometidos a tal (tales) reacción(es) quimica(s), por ejemplo hidrólisis, que proporciona un éster no cristalino y/o una matriz portadora de poliéster, después de lo cual se agrega un agente biológicamente activo en una cantidad tal que se obtiene una composición supersaturada.

De conformidad con. la presente invención, la reacción(es) quimica(s) apropiada(s) involucra(n) someter a dicha sustancia (s) de partida portadora a tales condiciones de esterificación que son normalmente usadas, de conformidad con la literatura de referencia estándar, para la selección de la(s) sustancia(s) de partida o combinaciones- de la misma. Además, tales condiciones de esterificación se eligen con objeto de optimizar el procedimiento de manufactura, con respecto de, por ejemplo, tiempo de manufactura y grado alcanzable de supersaturación, para el agente biológicamente activo particular usado. Tipicamente, dichas condiciones comprenden, por ejemplo, someter dicha sustancia(s) de partida portadora a una temperatura desde alrededor de -50°C hasta alrededor de 300°C, preferiblemente alrededor de 0-150°C. Otros ejemplos de rangos de temperatura útiles son 20-100°C y 50-80°C. Dichos rangos de temperatura son particularmente preferidos cuando las sustancias de partida se mezclan con ácido cítrico y propilen glicol. Naturalmente, dicha reacciones químicas se seleccionan y ejecutan para que en cada caso el máximo u óptimo rango de liberación de dicho agente biológicamente activo se obtenga.

Preferiblemente, dicha reacción(es) quimica (s) se (son) ejecutadas por un periodo de tiempo desde 1 minuto hasta 6 meses, preferiblemente desde 0,5 horas hasta 4 meses. Como un ejemplo, dicho periodo de tiempo puede también ser desde 1 hora hasta 3 meses o desde 1 hasta 2 meses.

De conformidad con la presente invención, puede introducirse monómeros monofuncionales en dicha reacción (es) quimica (s) como un medio para controlar el punto final de la reacción(es) .

Merece mencionarse, que la regulación del peso molecular, y la distribución del mismo, de las moléculas que constituyen la matriz no cristalina formada permite controlar la solubilidad del agente biológicamente activo en dicha matriz. La distribución del peso molecular es probablemente también de importancia para el rango de difusión de dicho agente a través de dicha matriz.

Preferiblemente, la composición biológicamente activa de conformidad con la invención consiste solamente de una fase liquida o sólida.

Los ejemplos no limitantes de agentes biológicamente activos, preferiblemente agentes farmacéuticamente activos, que son apropiados para usarse en la presente invención son, por ejemplo, guanosidas, corticosteroides, hormonas psicofarmacéut icas , oxicamos, péptidos, proteínas asi como agentes seleccionados del grupo de antibióticos, antivirales, antimicrobiales, agentes anti-cáncer, anti-hongos, estrógenos, agentes anti-inflamatorios , agentes neurolépticos , estimulantes de melanocito y estimulantes de la glándula, preferiblemente estimuladores de las glándulas sebácea y pilo-sebácea, y agentes con un efecto en la secreción de célula cebada.

En una forma de realización más preferida de la presente invención, las sustancias de partida portadoras se someten a una reacción de esterificación sin la presencia de dicho agente biológicamente activo. Al éster no cristalino y/o la matriz de poliéster asi obtenidos, se le agrega un agente biológicamente activo en estado sólido y se disuelve subsecuentemente a alrededor de temperatura ambiente. Cuando la composición asi preparada se permite que alcance la temperatura ambiente, se prepara por ello una composición supersaturada estable.

Para algunos agentes biológicamente activos se prefiere preparar una composición supersaturada pequeña antes de la administración de la misma. Efectivamente, la presente composición es útil para tales preparaciones además de ser apropiada para composiciones supersaturadas intentadas para un largo tiempo de almacenamiento y aplicación. En cuando a la elección de un grado apropiado de supersaturación del agente biológicamente activo en la presente composición, se conoce de las leyes de la termodinámica que dentro de un periodo dado de tiempo el peligro de precipitación se incrementa con el grado de supersaturación. Todavía, la presente composición es también apropiada en tales preparaciones particulares donde es deseable un alto grado de supersaturación, a pesar de que se incremente un poco el peligro de precipitación.

El alcance de la presente invención no se limita a las formas de realización especificas descritas anteriormente, y la invención descrita puede, opcionalmente, combinarse con los métodos i) -vi i ) (vistos en la parte superior) de cualquier manera deseada, si se considera necesario en cualquier caso particular. Como un ejemplo no limitante, el pH de la composición preparada de conformidad con la invención, puede opcionalmente modificarse subsecuentemente por la inclusión de un compuestos ácido o básico apropiado, si se utiliza en un contexto particular.

El siguiente ejemplo no limitativo ilustra la presente invención adicionalmente.

Parte Experimental Composición de referencia Se agregó un exceso de piroxicam. a PEG400, y la mezcla se agitó por 2 semanas a temperatura ambiente. Después de la sedimentación y » centrifugación, el análisis HPLC mostró que se obtuvo la solubilidad resultante de s=1.6%. Cuatro soluciones supersaturadas de piroxicam en PEG400 se elaboraron entonces, cada una de las cuales tenia un grado de saturación (DS = concentración /solubilidad) de 1.4, 1.8, 2.3 y 2.7, respectivamente. Estas se prepararon calentando la cantidad correspondiente de piroxicam en PEG400 hasta 80°C por 30 minutos bajo agitación, seguido por el equilibrio a temperatura ambiente, por ello rindiendo soluciones supersaturadas. El tiempo de precipitación (tp) del piroxicam para ocurrir durante el almacenamiento a temperatura ambiente se observó por inspección visual, y los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Tiempo de precipitación del piroxicam: de una solución supersaturada del mismo en PEG400.

*DS = ligual a 1.6% (p/p) de piroxicam en PEG400 (visto en la parte superior) .

Composición de conformidad con la invención Se manufacturó una composición mezclando 6 partes de ácido cítrico y 4 partes de propilen glicol (sustancias de partida) a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio que se selló subsecuentemente. La temperatura se elevó y se mantuvo a 80°C bajo agitación por 2 horas. La mezcla se permitió entonces que alcanzara la temperatura ambiente, después se sometió a 70°C por 26 dias, temperatura de congelación por 235 dias y finalmente temperatura ambiente por 1 dia. La mezcla resultante fue una solución clara, viscosa y casi incolora. El procedimiento resumido anteriormente resultó en la formación de enlaces de éster entre el ácido cítrico y el propilen glicol, por ello se formó una matriz portadora de éster. De conformidad con el análisis HPLC, dicha solución (esto es, la matriz portadora) tuvo un contenido de ácido cítrico no reactivo de solo 4.5%.

Dicha solución se partió en 4 soluciones separadas, a cada una de las cuales se le agregó una cantidad apropiada de piroxicam (ver Tabla 2), seguida por calentamiento a 97°C por al menos 30 minutos o hasta que todo el piroxicamo se disolvió. Después de alcanzar la temperatura ambiente, se obtuvieron por ello las composiciones supersaturadas X1-X4, y se investigaron sus valores tD.

Tabla 2. Valor tp para el piroxicamo supersaturado en las composiciones X1-X4 (s = semanas) * El rango de permeación en la saturación se asume que es de 82µg por 24 horas.

Los valores DS mostrados en la Tabla 2 se obtienen usando la medición de difusión de célula Franz, y para una persona hábil en la técnica, es bien conocido que el rango de permeación de un compuesto a través de una membrana Silastica en un experimento de difusión de célula Franz es una medida directa del potencial termodinámico de dicho compuesto. Por otra parte, una correlación directa entre el potencial termodinámico y el grado de saturación (DS) puede frecuentemente asumirse. Por lo tanto, la ecuación DS = rango de permeación/rango de permeación en la saturación Se asume que es válida cuando se estiman los valores DS .

Como puede observarse en la Tabla 2, el valor tp para todas las composiciones X1-X4 excede las 2 semanas. Al momento de presentación de la presente solicitud, no se habla observado aún precipitación en las composiciones X1-X3. Efectivamente, los experimentos descritos en la Tabla 2 justifican las propiedades de prevención de la precipitación de la matriz portadora de conformidad con la presente invención, particularmente en comparación con los experimentos descritos en la Tabla 1 anterior .

Además, el grado incrementadamente mayor de la supersaturación de piroxicamo en las composiciones X1-X4 resulta en un incremento en el rango de permeación, esto es, un potencial termodinámico incrementadamente mayor. Esto se evidencia por la investigación del rango de permeación del peroxicam a través de la membrana (sabana Silastic NRV, 0.005 pulgadas (0.127 mm) , serie #SM097307) usando la difusión de célula Franz (FDC-400 Crown Glass Comapny) con un área de célula abierta de 2.001 cm2. Las mediciones del rango de permeación se realizaron por 24 horas a 25°C y se usó una mezcla de 7:3 (p/p) de PEG400/H2O como la fase aceptora en el lado opuesto de la membrana. La fase del donador y el aceptor se sellaron ambas con parafina, y cada experimento se ejecutó por triplicado. Como referencia, el rango de permeación a partir de una solución de propilen glicol saturado del piroxicamo se determinó que era de 82 µg por 24 horas en el experimento de difusión de célula Franz. Los resultados se muestran en la Figura 1 a continuación.

En resumen, se observa claramente que las composiciones biológicamente activas que se preparan u obtienen de conformidad con la presente invención son útiles como medicamentos. Además, las composiciones biológicamente activas de conformidad con la invención también son útiles en un contexto no médico, tal como en productos cosméticos para la piel. Más especificamente, dichas composiciones son altamente eficientes en la aplicación dérmica a un mamífero, preferiblemente el hombre, asi como en cualquier aplicación general donde una barrera biológica se penetre por un agente biológicamente activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (22)

Reivindicaciones .

1. Una composición biológicamente activa, caracterizada porque comprende un agente biológicamente activo para liberarse de la misma, el agente biológicamente activo siendo disuelto y/o dispersado en un portador del mismo, en donde el portador comprende un éster liquido no cristalino y/o una matriz de poliéster a la cual el agente biológicamente activo se le ha agregado para estar en un estado supersaturado.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estado supersaturado se obtiene sometiendo una o más sustancias de partida portadoras a tales reacciones químicas en las cuales se forma un éster no cristalino liquido y/o una matriz de poliéster, el agente biológicamente activo siendo agregado a la matriz liquida después de que las reacciones químicas se han completado.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el éster no cristalino y/o la matriz de poliéster actúa como un solvente o medio dispersante para el agente biológicamente activo.

4. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizada porque el agente biológicamente activo se agrega como un sólido y/o liquido que se disuelve subsecuentemente en la matriz, preferiblemente arriba de la temperatura ambiente.

5. La composición de conformidad con cualesquiera de 'las reivindicaciones 2-3, caracterizada . porque el agente biológicamente activo se agrega como una solución o dispersión que se disuelve subsecuentemente, preferiblemente arriba de la temperatura ambiente.

6. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizada porque el agente biológicamente activo se agrega en forma de un polimorfo de alta energia del mismo o como un sólido con un bajo grado de cristalinidad.

7. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-6, caracterizada porque el agente biológicamente activo se agrega y/o disuelve a una temperatura de alrededor de 25-200 °C, preferiblemente alrededor de 30-150°C.

8. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-7, caracterizada porque las reacciones químicas comprenden una o más reacciones de esterificación.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las reacciones de esterificación se seleccionan y ejecutan para proporcionar un rango de liberación óptimo del agente biológicamente activo.

10. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-9, caracterizada porque las reacciones químicas involucran someter a la sustancia de partida portadora a una temperatura desde alrededor de - -50°C hasta alrededor de 300°C, preferiblemente alrededor de 0-150°C.

11. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-10, caracterizada porque las reacciones químicas se conducen por un periodo de tiempo desde 1 minuto hasta 6 meses, prefereriblemente desde 0.5 horas a 4 meses .

12. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 2-11, caracterizada porque la sustancia de partida, o una mezcla de dos o más sustancias de partida portadoras diferentes, se selecciona de ácidos, tales como diácidos, triácidos y ácidos mayores, alcoholes, incluyendo dioles, trioles y alcoholes mayores, sacáridos y derivados de los mismos, sacáridos de acrilato, incluyendo almidón de acrilato, y oligómeros, polímero o pre-polimeros de los mismos.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el ácido es un ácido monomérico y el alcohol es un alcohol monomerico .

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el ácido monomérico es ácido cítrico.

15. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 13 y 14, caracterizada porque el alcohol monomérico es propilen glicol.

16. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque consiste de solo una fase liquida .

17. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un agente farmacéuticamente activo.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de guanosidos, corticosteroides, hormonas psicoparmacéuticas , oxicamos, péptidos, proteínas, antibióticos, antivirales, anti-microbios, agentes anti-cáncer, anti-hongos, estrógenos, agentes ant i-inflamatorios , agentes neurolépticos , estimulantes de melanocito y estimulantes de la glándula, preferiblemente estimuladores de las glándulas sebácea y pilo-sebácea, y agentes con un efecto en la secreción de célula cebada.

19. La composición de ' conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 17 y 18, caracterizada porque es para usarse como un medicamento .

20. La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes para aplicación tópica, preferiblemente dérmica, a un mamífero, preferiblemente el hombre.

21. Un método para la preparación de una composición biológicamente activa, caracterizada porque comprende un agente biológicamente activo disuelto o dispersado en un éster no cristalino y/o un portador de poliéster del mismo, en donde una sustancia de partida portadora, o una mezcla de dos o más sustancias de partida portadoras diferentes, se someten a tales reacciones químicas que forman un éster no cristalino liquido y/o una matriz portadora de poliéster, el agente biológicamente activo siendo agregado a la matriz portadora liquida después de que las reacciones químicas se ha completado y en una cantidad tal que se obtiene el estado supersaturado.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición es como se define en cualesquiera de las reivindicaciones 3-20.