MXPA00011077A - Composicion biologicamente activa - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una nueva composición biológicamente activa la cual comprende un agente biológicamente activo para ser liberado de la misma, el agente biológicamente que estádisuelto y/o dispersado en un estado supersaturado dentro de un portador, el portador que es una matriz no cristalina, liquida y/o sólida, y donde la precipitación del agente biológicamente activo se inhibe sustancialmente o completamente en la misma. El estado supersaturado se puede obtener al sujetar una o más sustancia(s) portadora(s) de inicio a operación(es) química(s) tal(es) que se proporciona una matriz en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo es más alto que el grado de saturación del agente biológicamente activo en la(s) sustancia(s) portadora(s) de inicio, el agente biológicamente activo que es adicionado, ya sea antes de la(s) operación(es) química(s) o después de un punto de tiempo predeterminado, después de lo cual la composición de esta manera se sujeta adicionalmente a la(s) operación(es) química(s).

Description

COMPOSICIÓN BIOLÓGICAMENTE ACTIVA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición biológicamente activa de la cual han de ser liberados uno o más componentes biológicamente activos. Más específicamente, la invención se refiere a una composición biológicamente activa en donde el agente biológicamente activo está presente en un estado supersaturado dentro de un portador sin ser precipitado del mismo.

Antecedentes de la Invención A partir de los puntos de vista toxicológicos in ter alia , se prefiere frecuentemente, en el tratamiento de las enfermedades o síntomas de las mismas, suministrar fármacos directamente a su(s) sitio (s) de acción. Es bien conocido que los riesgos de obtener efectos dañinos de origen sistémico se reducen notablemente con frecuencia si se suministra un fármaco directamente a su(s) sitio (s) de acción. Además, el suministro sistémico frecuentemente involucra el metabolismo del fármaco antes de su aparición en el sitio de acción, lo cual conduce a una reducción subsecuente de su efecto biológico. Otro aspecto REF: 124948 importante es que en, por ejemplo, los casos de sobredosificación inminente, reacciones alérgicas o administración de fármacos contraindicados, es fácil eliminar las composiciones tópicas en contraste a los fármacos administrados peroralmente o por inyección. Como se utiliza en la presente, la administración tópica comprende in ter alia la administración dérmica, sublingual, gingival, bucal, transdérmica, nasal, vaginal y rectal, debido a eso el efecto biológico, resultante puede ser local y/o sistémico . En, por ejemplo, la administración dérmica, nasal, vaginal, bucal o subligual, solo un número muy limitado de fármacos son capaces de penetrar dentro del cuerpo humano por si mismos en una proporción útil. Consecuentemente, la mayor parte de la investigación se ha conducido a fin de investigar la posibilidad de tanto el mejoramiento de técnicas de suministro no invasivas, tradicionales y el desarrollo de nuevos sistemas o dispositivos de suministro de fármacos, no invasivos propuestos para el uso sistémico y/o interno. Han sido descritas tres propuestas fundamentalmente diferentes hacia este objetivo. En primer lugar, existe la posibilidad bien conocida de mejorar las propiedades de penetración del fármaco mediante la modificación química del mismo. Después de que el fármaco ha entrado al cuerpo, se obtiene su forma farmacológicamente activa mediante la(s) reacción (es) química (s) in vivo . Sin embargo, esta propuesta comúnmente llamada profármaco es solo ocasionalmente una alternativa exitosa. Existen varias razones para la misma, tal como i) la velocidad de penetración del profármaco puede ser aun demasiado baja, ii) el profármaco puede ser tóxico o de otro modo peligroso, o i ii) la conversión in vivo a la forma activa del fármaco es demasiado lenta y/o da por resultado parcialmente compuestos inactivos o tóxicos. Un propuesta lejanamente relacionada es la preparación de un par iónico o una pareja de iones entre un fármaco y un ion de carga opuesta, apropiado. Sin embargo, un par de iones de esta clase en general no exhibe alguna velocidad de penetración marcadamente mejorada a través de las barreras de los humanos. En segundo lugar, las propiedades de la barrera pueden ser cambiadas a fin de facilitar el suministro de fármacos. Los métodos para mejorar esto son por ej emplo la ultra-sonificación, la aplicación de corriente eléctrica o el uso de los comúnmente llamados aumentadores de penetración en la composición. Todos estos métodos actúan al disrrumpir la estructura de la barrera, para facilitar debido a eso la difusión del fármaco a través de la barrera dentro del cuerpo, y/o para mejorar la solubilidad del fármaco en la barrera. Sin embargo, los métodos que involucran por ej emplo el calor, la ultrasonificación y la corriente eléctrica no están diseñados en general para ser manejados fácilmente por el paciente de una manera conveniente, y por lo tanto requieren la hospitalización, lo cual es una desventaja mayor con los métodos. Además, todos los métodos los cuales se basan en la propuesta de cambiar las propiedades de la barrera son cuestionables desde un punto de vista toxicológico bebido a las observaciones que i ) han sido demostrados efectos adversos en las células de la barrera, y ii ) una reducción de las propiedades protectoras de la barrera también da por resultado una velocidad de penetración incrementada para cualquier sustancia, no únicamente el fármaco, que está presente en el sitio de administración. También se debe mencionar que la mayoría de los aumentadores de penetración químicos, conocidos requieren algún tiempo para el comienzo de su acción, es decir, exhiben un tiempo de retraso de acción, puesto que éstos deben ser establecidos en la barrera antes de que se observe el incremento real en la velocidad de penetración.

En tercer lugar, la fuerza de impulsión del fármaco para entrar al cuerpo puede ser cambiada. Esto es, puede ser incrementada la diferencia en el potencial electroquímico del fármaco entre el receptáculo del fármaco y el cuerpo. Los sistemas de suministro de fármaco en base a esta propuesta dan por resultado un alto flujo del fármaco a través de la barrera y usualmente también exhiben un tiempo retraso de acción reducido . En los métodos en base a la iontofóresis, esta propuesta se utiliza al aplicar un gradiente de potencial eléctrico a través de la barrera. Obviamente, estos métodos son principalmente adecuados para los fármacos que tienen una carga neta y por lo tanto son mucho menos eficientes para las especies no cargadas y de iones anfotéricos o z itteriónicas, puesto que el flujo de las dos últimas especies se mejora principalmente debido a, por ej emplo, las fuerzas de impulsión osmóticas y electroosmóticas . Los métodos de iontofóresis también tienen la desventaja que pueden alterar la estructura de la barrera. En otra propuesta, el flujo de un fármaco dentro del cuerpo se puede aumentar al incrementar el potencial químico del fármaco en el portador para el mismo. Esto se realiza normalmente mediante la optimización química de la composición del fármaco al ajustar el grado de saturación del fármaco en el portador. Los métodos en base a esta propuesta ofrecen varias ventajas comparados con los métodos previamente mencionados, puesto que el flujo del fármaco se incrementa en comparación con los sistemas subsaturados y saturados. Además, las propiedades de la barrera misma son menos afectados comparativamente y el tiempo de retardo de iniciación para el efecto farmacológico se reduce. Existen dos aspectos particularmente importantes en esta propuesta: i) la creación de un potencial químico, alto, inicial del fármaco en la composición ii) el mantenimiento de un potencial químico, alto del fármaco en la vecindad de la barrera después de la aplicación de la composición. Por lo tanto, es usualmente deseable preparar composiciones farmacéuticas las cuales están saturadas con respecto al fármaco. Durante la aplicación, otro aspecto importante de la composición es que las propiedades de solubilidad y difusión del fármaco en el vehículo utilizado deben impedir el agotamiento o depleción del fármaco en la vecindad de la barrera. Los ejemplos de las composiciones utilizadas para este propósito son microemulsiones y emulsiones. Otra propuesta hacia el mantenimiento de la composición saturada es el uso de una cantidad excesiva de fármaco (no solubilizado) en el portador, debido a eso el fármaco se disuelve subsecuentemente cuando éste reemplaza el fármaco el cual ha penetrado a través de la barrera. Aun otra propuesta es el uso de una composició'n supersaturada del fármaco. En la presente, la fuerza de impulsión del fármaco para penetrar la barrera es mayor que en la composición saturada, puesto que el fármaco en una composición supersaturada tiene potencial químico más alto en comparación con la composición saturada, correspondiente. Por ejemplo, tales composiciones han sido preparadas de acuerdo con los siguientes medios o principios: i) la disolución del fármaco a temperaturas y/o presiones en las cuales la solubilidad del fármaco es mayor comparadas con aquellas temperaturas y/o presiones que son relevantes para el tratamiento médico (W.L. Chou y S. Tiegelmann, <J. Pharm . Sci . , Vol. 60, No. 9, páginas 1281-1302, 1971; WO 97/10812), i i) la utilización de dispersiones sólidas o mezclas eutécticas o partículas de fármaco sólidas de grado inferior de cristalinidad o de polimorfos de energía alta (W.L. Chou y S. Riegelmann, supra) , i ii) la mezcla de una solución de fármaco saturada con un no-solvente para la misma, para realizar debido a eso una operación únicamente física, in si tu o antes de la aplicación, con o sin la presencia de un agente antinuclear (patente norteamericana No. 4 940 701; patente norteamericana No. 4 767 751), iv) la evaporación del solvente al aire circundante (Coldman y colaboradores, J. Pharm . Sci . , 58, No. 9 (1969), páginas 1098-1102), v) la penetración del solvente en el cuerpo humano, vi) la captación de agua en la composición del cuerpo humano, vi i ) los cambios de pH en la composición causados por la captación de H+ del cuerpo humano, o vi ii) la dispersión de una solución acuosa o una emulsión de un fármaco en una dispersión acuosa de un látex polimérico (Lichtenberger y colaboradores, " Polymer films from aqueous polymer dispersions as carriers for transdermal delivery of lipophili c drugs ", 15th Int Symp CRS: Basel 1988; Abstr 89). Un denominador común, importante de iv) -vii) es que la superinsaturación no está presente inicialmente en la composición, y por lo tanto en realidad no se realiza hasta que la composición se aplica a un cuerpo humano. Además, un problema principal con todas las composiciones i) -viii) es que el fármaco se precipita en general en un tiempo relativamente corto, caso en el cual el grado de saturación llega a ser marcadamente reducido. En DD 217 989, una solución subsaturada de un fármaco se mezcla con una solución o suspensión de un acrilato, después con la mezcla de esta manera preparada se seca, debido a eso se obtiene una composición supersaturada mediante el uso de una operación exclusivamente física. W.L. Chou y S. Riegelmann ( J. Pharm . Sci . , Vol. 58, No. 12, páginas 1505-1510, 1969) han reportado que en matrices de polietilenglicoles de peso molecular más alto, la precipitación de un fármaco supersaturado disuelto en las mismas es usualmente lenta. En el documento, la supersaturación se obtuvo a través de ya sea la fusión directa o la concentración del solvente, es decir mediante el uso de operaciones físicas, típicas . Como en la técnica anterior, también se hace referencia a la WO 97/00670, la cual describe una composición en base a ingredientes similares a aquellos utilizados en la presente invención. Sin embargo, la referencia no describe o sugiere algún estado supersaturado o aun menos aquellas características y medidas de la presente invención que han sido encontradas cruciales para transmitir un estado supersaturado, estable a tal composición. Otra técnica anterior de interés es la WO 97/10812, la cual describe un método para preparar sistemas supersaturados, en donde una mezcla del fármaco y el polímero que tiene una temperatura de fusión reducida, calculada se calienta a una temperatura arriba de la temperatura calculada, debido a eso el fármaco se disuelve en el material polimérico y la supersaturación del mismo se obtiene a través del enfriamiento de la solución calentada. Sin embargo, la presente invención no se refiere a la preparación de sistemas supersaturados mediante la explotación o aprovechamiento de la temperatura de fusión reducida, calculada de una mezcla a través de una operación completamente física. También se puede hacer mención de la GB 2 306 885, la cual utiliza la capacidad natural de la piel para amortiguar los líquidos aplicados. En la presente, un sistema supersaturado se enlaza in si tu al aplicar una composición de fármaco subsaturada que tiene un pH de 7-12 o 3-4 a la piel, donde el efecto de amortiguamiento de la piel causa un cambio de pH a 4.5-6.5, por lo que se obtiene una composición supersaturada por medio de un cambio del grado de protonación del fármaco. La preparación de los sistemas supersaturados de acuerdo con la presente invención no depende de tal intercambio de protones.

Descripción General de la Invención Ahora ha sido desarrollada una nueva propuesta para obtener una composición biológicamente activa con una velocidad de suministro excelente de su(s) componente (s) activo (s), en donde la composición comprende un agente biológicamente activo el cual está presente en un estado supersaturado, sustancialmente estable. En un breve resumen, se ha encontrado que al sujetar una sustancia portadora de inicio a operación (es) química (s) tal (es) que se crea una matriz portadora de naturaleza sustancialmente no cristalina o amorfa, en la cual el grado de saturación de un agente biológicamente activo es mayor que el grado de saturación del agente en la sustancia portadora de inicio, se puede obtener una composición supersaturada sorprendentemente estable. En la composición de esta manera preparada, la precipitación del agente es sustancialmente, o completamente, inhibida por la matriz portadora per se . El término "agente biológicamente activo", como se utiliza en la presente, también comprende tales precursores para el mismo los cuales son fácilmente transformables, por ej emplo enzimáticamente y/o hidrolíticamente, a un agente biológicamente activo per se. De esta manera, la presente invención se refiere a una nueva composición biológicamente activa la cual comprende un agente biológicamente activo para ser liberado del mismo, el agente biológicamente activo que está disuelto y/o dispersado en un estado supersaturado dentro de un portador, el portador que es una matriz sustancialmente no cristalina, líquida y/o sólida, y donde la precipitación del agente biológicamente activo es inhibida sustancialmente, o completamente, en la misma . El término "líquido" como se utiliza en conexión con la presente invención se debe interpretar en un amplio sentido, es decir como cualquier material que es un líquido móvil o viscoso, caucho, vidrio o plástico; incluyendo de esta manera soluciones, cremas, pastas, ungüentos y geles dentro del alcance de las reivindicaciones. La presente invención también se refiere a un método para la preparación de una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un estado supersaturado en un portador para el mismo así como también a la composición para el uso como un medicamento . El término "agente farmacéuticamente activo", como se utiliza en la presente, también comprende tales precursores, por ej emplo profármacos, los cuales son fácilmente transformables, por ejemplo, enzimáticamente y/o hidrolíticamente, a un agente farmacéuticamente activo per se . Uno de los objetivos de la presente invención es proporcionar de esta manera una composición supersaturada la cual no exhiba alguna precipitación significante o pérdida de efecto durante el almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente, o aun arriba de o abajo de la temperatura ambiente, durante, por ejemplo meses o aun años. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición supersaturada la cual no exhiba alguna precipitación significante o pérdida de efecto durante su aplicación a un paciente humano o animal. Aun otro objetivo de la presente invención es proporcionar una matriz portadora la cual sea adecuada en la preparación de una composición que tiene un grado particularmente alto de supersaturación de un fármaco ( vide infra) .

Aun otro objetivo es proporcionar una composición supersaturada, adecuada la cual sea manejada fácilmente y no requiera asistencia profesional en el uso de la misma. Como resultado de la alta velocidad de suministro de su(s) componente (s) activo (s), otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición la cual permita el tratamiento tópico, eficiente, en forma preferente la administración dérmica o transdérmica a áreas pequeñas, lo cual es una ventaja general en la administración tópica de fármacos.

Descripción Detallada de la Invención Más específicamente, la invención se refiere a una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un portador para el mismo, en donde el portador es una matriz sustancialmente no cristalina, líquida y/o sólida en la cual está presente el agente biológicamente activo en un estado supersaturado y en la cual la precipitación del agente biológicamente activo es sustancialmente, o completamente, inhibida por la matriz, el estado supersaturado que se puede obtener, es obtenido, mediante la sujeción de una o más sustancia (s) de inicio a preparación (es) química (s) tal (es) que se proporciona una matriz sustancialmente no cristalina, líquida y/o sólida en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo se incremente en comparación con el grado de saturación del agente en la(s) sustancia (s) de inicio, el agente biológicamente activo que se adiciona antes de que haya (n) sido completada (s) la(s) operación (es) . Como se utiliza en la presente, el término "operación química" se refiere a una medida que da por resultado la formación o división de enlaces covalentes. La formación o la división puede comprender o producir por medios indirectos un cambio de pH de la composición, involucrando de esta manera una transferencia de protones que en algunos casos puede ser considerada como la formación o división de un enlace covalente. Sin embargo, tal cambio de pH es, en este contexto, el resultado de una operación química la cual no comprende únicamente una transferencia de protones sino que también comprende la formación o la división de otros tipos de enlaces covalentes. En una modalidad de la invención, el estado supersaturado se puede obtener al sujetar una o más sustancia (s) portadora (s) de inicio a operación (es) química (s) tal (es) que se proporciona una matriz en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo sea mayor que el grado de saturación del agente biológicamente activo en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio, el agente biológicamente activo que se adiciona en un punto predeterminado de tiempo después de que han sido iniciadas la (s) operación (es ) química (s), después de lo cual la composición de esta manera preparada se sujeta adicionalmente a la(s) operación (es) químicas . Otras modalidades preferibles de la composición reclamada serán definidas en las reivindicaciones o serán referidas posteriormente en conexión con el método. De esta manera, la presente invención también se refiere a un método para la preparación de una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un portador para el mismo, en donde una sustancia portadora de inicio, o una mezcla de dos o más sustancias de inicio diferentes, es (son) sujetada (s) a operación (es) química (s) tal (es) que se forma una matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida, en la cual el grado de saturación de un agente biológicamente activo es mayor que el grado de saturación del agente en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio, el agente biológicamente activo que se adiciona antes de que haya(n) sido completada (s ) la(s) operación (es) química (s) y en una cantidad tal que se obtiene un estado supersaturado. En general, esto significa que la(s) operación (es) química (s) es (son) iniciada (s) ya sea: i) en la presencia del agente biológicamente activo; o ii) en la ausencia del agente biológicamente activo, después de lo cual se adiciona el agente en un punto de tiempo predeterminado y la composición de esta manera preparada se sujeta adicionalmente a la(s) operación (es) química (s); además del agente biológicamente activo en tanto i) y ii) que se hace uso una cantidad tal que se obtiene un estado supersaturado. En una modalidad de la invención, el grado de saturación de un agente biológicamente activo es mayor como resultado de operación (es) química (s) tal (es) que se forma una matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida, en la cual la solubilidad de un agente biológicamente activo es menor que la solubilidad del agente en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio. En otra modalidad de la invención, el grado de saturación de un agente biológicamente activo es mayor como resultado de operación (es) química (s) tal (es) que se forma una matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida, en la cual el grado de disociación, agregación y/o el grado de protonación de un agente biológicamente activo es diferente del grado de disociación, agregación y/o el grado de protonación del agente en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio. Como un ejemplo no limitante, esta modalidad permite la formación in si tu de una forma adecuadamente cargada, por ejemplo protonada o desprotonada, o no cargada del agente biológicamente activo, forma que tiene una velocidad de penetración de la piel más alta en comparación con la forma del agente presente antes de que se inicie la(s) operación (es) química (s). En aun otra modalidad de la invención, el grado de saturación de un agente biológicamente activo se incrementa mediante tal (es) operación (es) química (s) que tanto las dos modalidades expuestas anteriormente se practican ya sea simultáneamente o consecutivamente. En una modalidad de la invención, el agente biológicamente activo está siendo adicionado, ya sea arriba de o aproximadamente a la temperatura ambiente, en estado sólido y/o líquido, es decir, fundido y se disuelve subsecuentemente en la(s) sustancia (s) de inicio ya sea arriba o aproximadamente a la temperatura ambiente . En otra modalidad de la invención, el agente biológicamente activo está siendo adicionado, ya sea arriba de o aproximadamente a la temperatura ambiente, como una solución o dispersión y se disuelve subsecuentemente en la(s) sustancia (s) de inicio ya sea arriba de o aproximadamente a la temperatura ambiente. De acuerdo con la presente invención, arriba de la temperatura ambiente es una temperatura arriba de aproximadamente 25°C, tal como aproximadamente 25-200°C, en forma preferente aproximadamente 30-150°C. Ejemplos de otras temperaturas adecuadas son aproximadamente 35-100°C y 40-80°C. El método de adición particular utilizado para el agente puede ser cualquier técnica de inclusión común disponible para una persona experta en la técnica, y la solución o dispersión del agente biológicamente activo se puede preparar in ter alia mediante la evaporación del solvente, la liofilización o mediante el uso de cualquiera de los métodos i) -vii) (vide supra). Preferentemente, en la composición de acuerdo con la invención así como también en el método para la preparación de la misma, la(s) sustancia (s) de inicio actúa (n) como solvente o medio de dispersión.

La(s) operación (es) química (s) involucra (n) en general una o más reacciones químicas, en forma preferente eterificación, esterificación, hidrólisis, sustitución, adición, eliminación, oligomerización y/o reacciones de polimerización, en donde las reacciones de polimerización son las más preferidas. La(s) sustancia (s) portadora (s) ' de inicio, la(s) cual (es) se sujeta (n) subsecuentemente a la(s) operación (es) anteriores, se selecciona (n) de monómeros, ácidos, tales como mono-, di- o triácidos o ácidos superiores, alcoholes, inclusive mono-, di- o trioles, cetonas, aldehidos, aminas, amidas, anhídridos, láctidos, glicólidos, sacáridos y derivados de los mismos, compuestos de tipo acrílico o acrilamida, tales como metacrilato de metilo, monómeros de PEO-diacrilato (PEO=óxido de polietileno) , cianoacrilato, sacáridos de acrilato, inclusive almidón de acrilato, lactato de acrilato, glicolato de acrilato, isocianatos, óxido de etileno, óxido de propileno, pirrolidona, PEO-diacrilato, acetato de etilenvinilo, monómeros de siloxanos orgánicos y oligómeros, polímeros o prepolímeros de los mismos. Como indicó primero, se puede seleccionar una, dos o más de las sustancias anteriores, para permitir debido a eso la formación de copolímeros y/o polímeros superiores.

Puede ser entendido por una persona experta en la técnica, que la(s) operación (es) química (s) se realiza (n) a un grado de terminación tal que se obtiene una matriz portadora, no cristalina, deseada, la matriz que es óptima para un agente biológicamente activo, particular en un contexto particular. De esta manera, toda(s) la(s) sustancia (s) de inicio presentes cuando la(s) operación (es) química(s) se inicia(n), no necesariamente tienen que reaccionar completamente a fin de llevar a cabo la invención, siempre y cuando se logre el grado deseado de supersaturación. En una modalidad preferida de la presente invención, las sustancias portadoras de inicio son un ácido y un alcohol, la matriz no cristalina, formada que comprende, o que es, un éster y/o poliéster de la misma.

En una modalidad más preferida, las sustancias portadoras de inicio son ácido cítrico y propilenglicol. En una modalidad alternativa, la sustancia de inicio es solo una sustancia bi- o multi-funcional, la cual cuando se sujeta a la(s) operación (es ) química (s) proporciona la matriz portadora, no cristalina, deseada mediante la(s) reacción (es) química (s) con la misma. En una descripción no limitante, esta sustancia de inicio puede ser ácido cítrico, el cual cuando se sujeta a las condiciones de esterificación proporciona una matriz de éster y/o de poliéster de ácido cítrico,* no cristalina de acuerdo con la invención. De acuerdo con la presente invención, la(s) operación (es) química (s) adecuada (s) involucra (n) sujetar la(s) sustancia(s) portadora (s) de inicio a tales condiciones de polimerización que son normalmente utilizadas, de acuerdo con la literatura de referencia oficial, para la(s) sustancia (s) de inicio seleccionada (s) o combinaciones de las mismas. Además, tales condiciones de polimerización se deben seleccionar a fin de optimizar el procedimiento de fabricación, con respecto a, por ejemplo, la estabilidad del agente, el tiempo de fabricación y el grado de supersaturación, para el agente biológicamente activo, particular, utilizado. Típicamente, las condiciones comprenden por ejemplo sujetar la(s) sustancia(s) portadora(s) de inicio a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 300°C, en forma preferible aproximadamente 0-150°C. Otros ejemplos de gamas de temperatura útiles son 20-100°C y 50-80°C. Las gamas de temperatura son particularmente preferidas cuando la(s) sustancia (s) de inicio son una mezcla de ácido cítrico y propilenglicol. Naturalmente, la(s) reacción(es) química (s) se selecciona (n) y se realiza (n) de modo que en cada caso se obtiene la velocidad de suministro máxima u óptima del agente biológicamente activo. Preferentemente, la(s) reacción (es) química (s) se realiza (n) durante un período de tiempo de 1 minuto a 6 meses, en forma más preferente de 0.5 horas a 4 meses.

Como un ejemplo, el período de tiempo también puede ser de 1 hora a 3 meses o de 1 a 2 meses. El punto de tiempo predeterminado ( vide supra ) , medido después de que ha(n) sido iniciada (s) la(s) operación (es) química (s), es en general de 1 minuto a 6 meses, en forma preferente de 0.5 horas a 4 meses, después de lo cual la composición de esta manera obtenida se sujetó adicionalmente a la(s) operación (es) química (s) durante un período de tiempo de aproximadamente 1 minuto a 6 meses, en forma preferente de 0.5 horas a 4 meses. Como un ejemplo, el punto de tiempo predeterminado también puede ser de 1 hora a 3 meses o de 1 a 2 meses. La(s) reacción(es) química(s) utilizada(s) en la presente invención comprende (n) preferentemente una reacción de polimerización y en forma más preferente tal reacción en la cual se forman enlaces de éter y/o éster. Otras reacciones de polimerización, preferidas son las reacción de polimerización gradual y las reacciones de polimerización en cadena que comprenden ya sea la iniciación de radiales, la iniciación iónica o la iniciación de complejos de coordinación. De acuerdo con la presente invención, alguna (s) de la(s) sustancia (s) de inicio, monofuncional (es) anteriores, por ejemplo monoácidos y -alcoholes, también se pueden utilizar para formar una matriz no cristalina que consiste de, por ejemplo, monoésteres y monoéteres. Los monómeros monofuncionales también se pueden introducir en la reacción química como un medio para modificar la reacción o para controlar el punto final de la misma. Como ya se indicó, a fin de inhibir eficientemente la precipitación del agente biológicamente activo, supersaturado, la matriz formada es de una naturaleza sustancialmente no cristalina, o amorfa. Los polímeros, copolímeros, oligómeros y éteres o esteres de la(s) sustancia (s) de inicio previamente resumida (s) ( vide supra ) son particularmente útiles para este propósito. Un número de diferentes parámetros han sido de interés en el desarrollo de la presente invención. Como un ejemplo de este parámetro, una reacción la cual da por resultado la formación de una matriz no cristalina, que consiste de moléculas con un peso molecular más grande que la(s) sustancia (s) de inicio, puede dar por resultado un incremento del potencial termodinámico de la forma del (los) agente (s) biológicamente activo (s) el cual se difunde a través de una barrera biológica, tal como la piel. Durante el progreso de una reacción de esta clase, en muchos casos será observada una solubilidad disminuida del agente biológicamente activo en la matriz, aunque se debe enfatizar en la presente que la solubilidad disminuida puede no ser siempre necesaria a fin de producir un potencial termodinámico, incrementado de la forma del agente biológicamente activo el cual en realidad se difunde a través de la piel. Además, el grado de disociación, agregación y/o protonación del agente biológicamente activo, por ejemplo, como resultado de los cambio de pH, es con frecuencia relevante en la producción del potencial termodinámico, incrementado, deseado de la(s) forma (s) del agente que se difunde a través de la piel. Los ejemplos no limitantes de los agentes biológicamente activo, en forma preferente los agentes farmacéuticamente activos, los cuales son adecuados para el uso en la presente invención son, por ejemplo, guanósidos, corticosteroides, hormonas psicofarmacéuticas, oxicams, péptidos, proteínas así como también agentes seleccionados del grupo de antibióticos, antivirales, antimicrobianos, agentes anticancerígenos, antifungales, estrogenos, agentes antiinflamatorios, agentes neurolépticos, estimulantes de melanocitos y estimulantes de glángulas, en forma preferente estimuladores de glándulas sebáceas y pilo-sebáceas, y agentes con un efecto sobre la secreción de células cebadas o mastzelle. En una modalidad alternativa de la presente invención, el agente biológicamente activo también puede reaccionar reversiblemente con la(s) sustancia (s) de inicio de una manera tal que se forman, por ejemplo, esteres, éteres, co-polímeros y/u otros conjugados. De esta manera, esta modalidad permite la preparación de una matriz no cristalina que contiene tanto el agente biológicamente activo en un estado supersaturado, sustancialmente estable y conjugado (s) del mismo, mientras que el (los) conjugado (s) pueden estar presentes en un estado ya sea subsaturado, saturado o supersaturado. De manera alternativa, el (los) conjugado (s) pueden estar presentes en un estado supersaturado, mientras que el agente biológicamente activo esté presente en un estado ya sea subsaturado, saturado o supersarutado . Por lo tanto, en el caso donde el agente biológicamente activo es un fármaco, esta modalidad particular permite la formación in si tu de un precursor del fármaco correspondiente, el cual puede funcionar ya sea como un profármaco o como un depósito del fármaco supersaturado, o una combinación de ambos. Como un ejemplo de esta modalidad, un agente biológicamente activo que contiene un ácido carboxílico o una funcionalidad alcohólica puede formar un éster con la (s) sustancia (s) portadora (s) de inicio cuando una mezcla de la(s) misma (s) se sujeta a las condiciones de esterificación. En otra modalidad de la presente invención, la(s) sustancia (s) de inicio puede (n) ser una matriz de éster y/o poliéster, o una matriz de éter y/o poliéter, a la cual se adiciona un agente biológicamente activo, después de lo cual la dispersión o la solución formada se sujeta a una reacción de hidrólisis que proporciona una matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo es mayor que el grado de saturación del agente biológicamente activo en la(s) sustancia (s) de inicio, de esta manera se obtiene una dispersión o una solución supersaturada, estable. Como un ejemplo no limitante de esta modalidad, la(s) sustancia (s) de inicio pueden consistir de varios esteres y/o poliésteres, de los cuales uno o varios son hidrolizable mucho más fácilmente en comparación con todas las otras sustancias presentes, inclusive el agente biológicamente activo. Aun en otra modalidad de la invención, una cantidad menor de la(s) sustancia (s) de inicio se sujeta a las condiciones químicas, en forma preferente una polimerización, en la presencia de un solvente, por lo cual se forma una matriz de una o dos fases, supersaturada, tal como una matriz no cristalina, líquida/sólida . Sin embargo, en la modalidad más preferida, la composición biológicamente activa consiste únicamente de una fase líquida o sólida. Como se indicó primero, en otra modalidad de la presente invención la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio se puede (n) sujetar a la(s) reacción(es) química (s), preferentemente una polimerización, anticipadamente y sin . la presencia del agente biológicamente activo. Al utilizar esta propuesta, se proporciona una matriz no cristalina, líquida y/o sólida, prefabricada, matriz a la cual se puede adicionar subsecuentemente un agente biológicamente activo en un punto de tiempo predeterminado mediante el uso de cualquier método de inclusión adecuado, tal como por ejemplo, mezclado, calentamiento, liofilización y/o evaporación del solvente, después de lo cual la composición de esta manera preparada se sujeta adicionalmente a la(s) reacción (es) química (s), la(s) cual (es) es (son) ya sea idénticas o algo modificadas, mediante, por ejemplo, el uso de una temperatura de reacción más baja o la adición a un grado mayor de una o más de la(s) sustancia (s) de inicio previamente resumidas, en comparación con la(s) reacción (es) realizada (s) inicialmente. Para algunos agentes biológicamente activos se prefiere preparar una composición supersaturada poco antes de la administración de la misma. En realidad, la presente composición es útil para tales preparaciones además de que es adecuada para las composiciones supersaturadas propuestas para el almacenamiento a largo plazo y la aplicación. Como para la selección de un grado adecuado de supersaturación del agente biológicamente activo en la presente composición, es conocido a partir de las leyes de la termodinámica que dentro de un período de tiempo dado el peligro de la precipitación se incrementa con el grado de supersaturación. Aun, la presente composición también es adecuada en estas preparaciones particulares donde es deseable un grado muy alto de supersaturación, a pesar del peligro algo incrementado de la precipitación.

El alcance de la invención no se limita a las modalidades específicas descritas anteriormente, y la invención descrita se puede combinar opcionalmente con los métodos i) -vii) (vide supra) de cualquier manera adecuada, si se considera necesario en algún caso particular. Como un ejemplo no limitante, el pH de la composición preparada de acuerdo con la invención se puede modificar opcionalmente con posterioridad mediante la inclusión de un compuesto acídico o básico, adecuado, si es útil en un contexto particular. El siguiente ejemplo no limitante ilustrará adicionalmente la presente invención.

Breve descripción de los diagramas anexos El diagrama 1 muestra la cantidad de metronidazol permeado como una función del tiempo para una composición subsaturada Ao, una composición saturada C y las composiciones supersaturadas Bi y B2. El diagrama 2 exhibe la cantidad de metronidazol permeado de las composiciones X1-X4 y Yl-Y4.

Parte experimental Ejemplo 1; demostración de un potencial termodinámico, incrementado mediante el uso del método de la presente invención. El grado de supersaturación se caracterizó por la velocidad de permeación del agente biológicamente activo a través de una membrana (Silastic sheeting NRV, 0.0127 centímetros (0,005 pulgadas), serie #HH055353) mediante el uso de una célula de difusión de Franz (FDC-400 Crown Glass Company) con un área de abertura de la célula de 2.011 cm2. Todas las mediciones de la velocidad de permeación se realizaron a 25°C y se utilizó H20 desaireada como una fase aceptora en el lado opuesto de la membrana. El donador y fase aceptora ambos se sellaron con la parapelícula, y cada experimiento se realizó por triplicado. Sustancias adicionales: ácido cítrico (CiAc) y propilenglicol . Se adicionaron cuatro partes de CiAc y seis partes de propilenglicol a un recipiente sellable a temperatura ambiente, después de lo cual el recipiente se selló. La mezcla resultante se agitó con un agitador magnético y la temperatura se elevó a y se mantuvo en 80°C hasta que se disolvió todo el CiAc, después de lo cual la solución se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Esta solución se simbolizó A. Luego se adicionó metronidazol sólido a la solución A en una relación de 5:95 (p/p), después de lo cual el metronidazol se disolvió mediante la agitación magnética a temperatura ambiente. La solución preparada de esta manera luego se dividió en dos soluciones simbolizadas A0 y B, respectivamente. Como referencia, una solución de 4 partes de CiAc y 6 partes de propilenglicol se preparó como antes. Se adicionó metronidazol sólido en una relación de 7.5:92.5 (p/p), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días. Después de que la centrifugación dio por resultado la sedimentación del metronidazol no disuelto, el sobrenadante obtenido consistió de esta manera de una composición de metronidazol saturada, simbolizada C. La relación final, obtenida entre el metronidazol y CiAc/propilenglicol fué 7:93 (p/p). Los principios fundamentales detrás de las composiciones A-C fueron los siguientes: Ao es una mezcla subsaturada de un agente farmacéuticamente activo y sustancias portadoras de inicio las cuales no se sujetan activamente a la polimerización; en B, las sustancias de inicio se sujetan a las condiciones de polimerización en la presencia de un agente farmacéuticamente aceptable; y en C, se ilustra la velocidad de permeación para una solución saturada de un agente farmacéuticamente activo en una matriz de las sustancias portadoras de inicio. Las composiciones B y C luego se trataron como sigue: B se dividió en dos composiciones, las cuales se almacenaron a 70°C durante un mes (Bi) y dos meses (B2) , respectivamente, después de lo cual el período de tiempo de las mediciones de velocidad de permeación se realizaron en las composiciones formadas Bi y B2, respectivamente. Las composiciones Ao y C se utilizaron directamente después de la preparación de las mismas. Las velocidad de permeación medida se representa en el Diagrama 1 anexo. El diagrama 1 muestra que se obtiene una velocidad de permeación considerablemente mayor en las composiciones Bi y B2, comparado con cualquiera de las composiciones A o C. Esta velocidad de permeación incrementada es a su vez una .evidencia clara que el potencial termodinámico del metronidazol es significantemente mayor en las composiciones Bi y B2 en comparación con cualquiera de las composiciones A0 o C. En la presente, es importante observar que las composiciones Ao y B son inicialmente las mismas. En resumen, este ejemplo muestra que la supersaturación de la composición inicialmente subsaturada se logra en la polimerización. En realidad, la polimerización adicional da por resultado una velocidad de permeación aun más alta, es decir, un potencial termodinámico más alto, como se ilustra por Bi y B2.

Ejemplo 2; demostración de las propiedades de prevención de la precipitación de la matriz portadora de la presente invención: Una célula de difusión de Franz descrita anteriormente se utilizó bajo condiciones similares a aquellas del ejemplo 1, a menos que se observe de otra manera. Los experimentos de velocidad de permeación se realizaron durante 21 horas. Como referencia, la velocidad de permeación de la composición saturada C en el ejemplo 1 se determinó que es 46 µg por 21 horas en un experimento de células de difusión de Franz, representado en el Diagrama 1. Todos los experimentos se analizaron mediante el uso de la espectrofotometría. Los resultados se representan en el diagrama 2. A fin de determinar su solubilidad en el agua, se adicionó un exceso de metronidazol al agua, después de lo cual la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El análisis mediante la espectrofotometría se realizó después de la sedimentación y la centrifugación, y se obtuvo una solubilidad resultante de s=0.82% (p/p). Luego se prepararon cuatro soluciones de agua supersaturadas de metronidazol, cada una que tenía un grado de saturación (GS = concentración/solubilidad) de 1.3, 1.6, 2.0 y 2.5, respectivamente. Estas se precipitaron mediante el calentamiento de la cantidad correspondiente de metronidazol en agua a 80°C durante 30 minutos bajo agitación, seguido por el equilibrio a temperatura ambiente, para producir debido a eso soluciones supersaturadas. El tiempo para que ocurra la precipitación del metronidazol (tp) en el almacenamiento a temperatura ambiente se monitoreó mediante la inspección visual y los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Tiempo para la precipitación del metronidazol de una solución supersaturada del mismo en agua. Solución % conc. (p/p) GS ' de metronidazol 1 1.06 1 . 3 5 días < tp < 14 días 2 1.31 1 . 6 2 h < tD < 17 h 3 1.65 2 . 0 3 h < tD < 3 . 5 h 4 2.05 2 . 5 0 . 5 h < tp < 1 h *GS=1 igual 0.82% (p/p) de metronidazol en agua ( vide supra ) , determinado mediante la espectrofotometría Se preparó una composición X al mezclar 4 partes de CiAc y 6 partes de propilenglicol (sustancias de inicio) a temperatura ambiente en un recipiente de vidrio el cual se selló subsecuentemente. La temperatura se elevó a y se mantuvo en 80°C bajo agitación durante aproximadamente 45 minutos. La solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 minutos, luego se dividió en 4 soluciones separadas. Se adicionó subsecuentemente una cantidad apropiada de metronidazol (ver Tabla 2) a cada solución, seguido por el calentamiento de la mezcla a 80°C durante aproximadamente 40 minutos, después de lo cual las composiciones resultantes se dejaron alcanzar la temperatura, ambiente, para producir debido a eso las composiciones supersaturadas X1-X4. Directamente después de su preparación, las composiciones X1-X4 se investigaron por las mediciones de las células de difusión de Franz (ver ejemplo 3). Se tomó una muestra de cada composición respectiva X1-X4. Estas cuatro muestras se mantuvieron cada una a 70 °C durante 3 semanas, para producir debido a eso las composiciones Y1-Y4 (ver Tabla 2). Las composiciones Y1-Y4 también se examinaron en los experimentos de células de difusión de Franz (ver ejemplo 3) .

Tabla 2. Grado de saturación del metronidazol en las composiciones X1-X4 y Y1-Y4. % conc. (p/p) Composición GS* Composición GS* de me ronidazo 1 8.0 XI 1.16 Yl 1.62 9.0 X2 1.23 Y2 1.86 10.0 X3 1.54 Y3 2.02 11.0 X4 1.59 Y4 2.18 *La velocidad de permeación en la saturación se asumió que era 46 µg durante 21 horas.

Los valores del GS mostrados en la Tabla 2 se obtuvieron mediante el uso de las mediciones de células de difusión de Franz, y para una persona experta en la técnica, es bien conocido que la velocidad de permeación de un' compuesto a través de una membrana Silastic en un experimento de células de difusión de células de Franz es una medida directa del potencial termodinámico del compuesto. Además, se puede asumir con frecuencia una correlación directa entre el potencial termodinámico y el grado de saturación (GS) . Por lo tanto, la ecuación GS = velocidad de permeación/velocidad de permeación en la saturación, por lo tanto, se asumió era válida cuando se estimaron los valores del GS. Los valores de la tp para las composiciones Yl-Y4 de acuerdo con la presente invención luego se investigaron de la misma manera como se describe anteriormente. Estas investigaciones mostraron que el valor de tp para todas las composiciones Y1-Y4 excede 6 semanas. Al tiempo de la presentación de la presente solicitud, aun no se ha observado precipitación. En realidad, las propiedades de prevención de la precipitación de la matriz portadora de acuerdo con la presente invención se mantuvieron claramente, particularmente en comparación con los valores de tp representados en la Tabla 1 anterior.

Ejemplo 3; evidencia adicional del potencial termodinámico, incrementado logrado de acuerdo con la presente invención: Estos experimentos se realizaron a fin de comprobar adicionalmente el grado de saturación de metronidazol en las composiciones X1-X4 y Y1-Y4. Los experimentos de células de difusión de Franz se realizaron bajo las mismas condiciones como en el ejemplo 1 ( vide supra) , y los resultados se muestran en el Diagrama 2. Diagrama 2. Cantidad de metronidazol permeado de las composiciones X1-X4 y Y1-Y4. Como se representó anteriormente, el Diagrama 2 muestra que la operación química sujetada a las composiciones X1-X4 en la preparación de las composiciones Y1-Y4 dio por resultado un potencial termodinámico, incrementado del metronidazol, como es probado directamente a través de la velocidad de permeación incrementada. La velocidad de permeación para una composición Y ha incrementado aproximadamente 40% en comparación con su composición X correspondiente. En resumen, se entiende claramente que las composiciones biológicamente activas las cuales se preparan o se pueden obtener de- acuerdo con la presente invención son útiles como medicamentos. Además, las composiciones biológicamente activas de acuerdo con la invención también son útiles en un contexto no médico, tal como en productos cosméticos para la piel. Más específicamente, las composiciones deben ser altamente eficientes en la aplicación dérmica a un mamífero, en forma preferente el hombre, así como también en la aplicación general donde ha de ser penetrada una barrera biológica por un agente biológicamente activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Una composición biológicamente activa, caracterizada porque comprende un agente biológicamente activo para ser liberado de la misma, el agente biológicamente activo que está disuelto y/o dispersado en un portador para el mismo, en donde el portador es una matriz no cristalina, líquida y/o sólida en la cual está presente el agente biológicamente activo en un estado supersaturado, el estado supersaturado que se puede obtener al sujetar una o más sustancia (s) portadora (s) de inicio a operación (es ) química (s) tal (es) que se proporciona la matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo es mayor que en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio, el agente biológicamente activo que se adiciona antes de que haya(n) sido completada (s) la(s) operación (es) química (s) .

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el grado de saturación más alto es el resultado de tal (es) operación (es) química (s) que la solubilidad del agente biológicamente activo en la matriz es más bajo que la solubilidad del mismo en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio.

3. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el grado de saturación más alto es el resultado de tal (es) operación (es ) química (s) que el grado de disociación, agregación y/o el grado de protonación del agente biológicamente activo es diferente del grado de disociación, agregación y/o el grado de protonación del agente en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio.

4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el agente biológicamente activo se adiciona antes de que haya(n) sido iniciada (s) la(s) operación (es) química (s) .

5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el agente biológicamente activo se adiciona a un punto de tiempo predeterminado después de que haya(n) sido iniciada (s) la(s) operación (es) química (s), la composición de esta manera obtenida luego se sujeta adicionalmente a la(s) operación (es) química (s).

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el punto de tiempo predeterminado es de 1 minuto a 6 meses, en forma preferente 0.5 horas a 4 meses después de que haya (n) sido iniciada(s) la(s) operación (es) química(s).

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición se sujeta adicionalmente a la(s) operación (es) química (s) durante un período de tiempo de aproximadamente 1 minuto a 6 meses, en forma preferente de 0.5 horas a 4 meses.

8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque la(s) sustancia (s) de inicio, o la matriz no cristalina formada, actúa (n) como un solvente o un medio de dispersión.

9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente biológicamente activo se adiciona como un sólido y/o líquido el cual se disuelve subsecuentemente en el portador.

10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente biológicamente activo se adiciona en la forma de una solución o una dispersión.

11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque el agente biológicamente activo se adiciona arriba de o aproximadamente a la temperatura ambiente.

12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque la(s) operación (es) química (s) comprende (n) una o más reacciones químicas.

13. Una composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la(s) reacción (es) química (s) comprenden las reacciones de eterificación, esterificación, hidrólisis, substitución, adición, eliminación, oligomerización y/o polimerización.

14. Una composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la(s) reacción(es) química (s) se selecciona (n) y se realiza (n) para proporcionar una velocidad de suministro óptima del agente biológicamente activo.

15. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque la(s) operación (es) química (s) involucra (n) sujetar la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio a una temperatura de aproximadamente -50 °C a aproximadamente 300°C en forma preferente aproximadamente 0-150°C.

16. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque la(s) operación (es) química (s) se conduce (n) durante un período de tiempo de 1 minuto a 6 meses, en forma preferente de 0.5 horas a 4 meses.

17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque la sustancia portadora de inicio, o una mezcla de dos o más sustancias portadoras de inicio, diferentes, se seleccionan de monómeros, ácidos, tales como mono-, di- o triácidos o ácidos superiores, alcoholes, inclusive mono-, di- o trioles, cetonas, aldehidos, aminas, amidas, anhídridos, • láctidos, glicólidos, sacáridos y derivados de los mismos, compuestos del tipo acrílico o acrilamida tales como metacrilato de metilo, monómeros de PEO-diacrilato, cianoacrilato, sacáridos de acrilato, inclusive almidón de acrilato, lactato de acrilato, glicolato de acrilato, isocianatos, óxido de etileno, óxido de propileno, pirrolidona, PEO-diacrilato, acetato de etilen-vinilo, monómeros de siloxanos orgánicos y oligómeros, polímeros o prepolímeros de los mismos.

18. Una composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el ácido es un ácido monomérico y el alcohol es un alcohol monomérico, la matriz no cristalina comprende un éster y/o poliéster de la misma.

19. Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada • porque el ácido monomérico es ácido cítrico.

20. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada porque el alcohol monomérico es propilenglicol .

21. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque consiste únicamente de una fase líquida o sólida.

22. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente biológicamente activo es un agente farmacéuticamente activo.

23. Una composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste de guanósidos, corticosteroides, hormonas psicofarmacéuticas , oxicams, péptidos, proteínas, antibióticos, antivirales, antimicrobianos, agentes anticancerígenos, antifungales, estrógenos, agentes antiinflamatorios, agentes neurolépticos, estimulantes de melanocitos y estimulantes de glándulas, en forma preferente estimuladores de glándulas cebáceas y pilo-sebáceas y agentes con un efecto sobre la secreción de células cebadas o maztzelle.

24. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 y 23, caracterizada porque es para el uso de un medicamento.

25. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es para la aplicación tópica, en forma preferente la aplicación dérmica a un mamífero, en forma preferente el hombre.

26. Un método para la preparación de una composición biológicamente activa que comprende un agente biológicamente activo disuelto y/o dispersado en un portador para el mismo, caracterizado porque una sustancia portadora de inicio, o una mezcla de dos o más sustancias portadoras de inicio, diferentes, se sujeta(n) a operación (es) química(s) tal (es) que se forma una matriz portadora, no cristalina, líquida y/o sólida, en la cual el grado de saturación del agente biológicamente activo es mayor que en la(s) sustancia (s) portadora (s) de inicio, el agente biológicamente activo que se adiciona antes de que haya(n) sido completada (s) la(s) operación (es ) química (s) y en una cantidad tal que se obtiene un estado supersaturado.

27. Un método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la composición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2-25.