MXPA00004793A - Suspensiones acuosas de esteres de acidos grasos de 9-hidroxirisperidona en forma de submicron - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada como una formulación de depósito para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende:como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de unéster o una sal deácido graso de 9-hidroxi- risperidona, o su estereoisómero o mezcla estereoisomérica en forma de submicrones y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el cual el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua y el ingrediente activo es suspendido en la misma;y un proceso para preparar tal composición;la invención se refiere además a tal composición farmacéutica para uso como un medicamento en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en la demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, el síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión, ansiedad.

Description

SUSPENSIONES ACUOSAS DE ESTERES DE ÁCIDOS GRASOS DE 9- HIDROXIRISPERIDONA EN FORMA DE SUBMICRON La presente invención se refiere a una composición farmacéutica adecuada como formulación de depósito para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende: (1 ) como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster o una sal de ácido graso de 9-hidroxi-risperidona, o un estereoisoméro o mezcla estereoisomérica de la misma en forma de submicrones y (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el cual el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua y el ingrediente activo está suspendido en el misma; y a un proceso para preparar tal composición. La invención además involucra tal composición farmacéutica para uso como un medicamento en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia, psicosis no esquizofrénica, alteraciones en el comportamiento asociados con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, el síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión, ansiedad. Risperidona es el nombre genérico de 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidin¡l]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-met¡l-4H-pirido[1 ,2- a]pirimidin-4-ona. La preparación y actividad farmacológica de la misma se describen en el documento EP-0,196,132 (correspondiente a la patente E.U.A. 4,804,663). Diversas formas de dosificación farmacéuticas convencionales, incluyendo tabletas, cápsulas, gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables se ejemplifican en dichos docementos. En la práctica, la risperidona se administra normalmente como la base en una tableta o en una solución intramuscular, oral o con pH regulado. Las soluciones particulares para la administración por vía oral o intramuscular se describen en el documento WO 96/01652. La risperidona es un fármaco sumamente potente que tiene un índice terapéutico relativamente estrecho. Puede producir efectos colaterales indeseables con sobredosis, más notablemente el síndrome extra piramidal (EPS) y a un menor grado hipotensión (debido a la actividad alfa-adrenérgica periférica). Con el propósito de producir un efecto antipsicótico en un paciente, la dosis diaria total de risperidona oscila entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 mg; para el alivio de las alteraciones en el comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, la dosis diaria total es generalmente inferior y típicamente oscila entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 2 mg. Las diferencias entre individuos y la co-medicación pueden necesitar titulación de dosis en los pacientes. Se sabe que la risperidona es metabolizada a 9-hidroxirisperidona la cual tiene un perfil y potencia farmacológicos comparables con la del fármaco principal risperidona, pero que tiene una vida media para eliminación más larga. La risperidona es distribuida y eliminada de los tejidos del cerebro más rápidamente que su metabolito 9-hidroxi-risperidona. La 9-hidroxirisperidona, sus formas enantiómericas y los esteres de ácido alcanoico de C2-20 se describen en el documento EP-0,368,288 (correspondiente a la patente E.U.A. 5,254,556 y E.U.A. 5,254,556). Se considera que dichos esteres son profármacos potencialmente valiosos del metabolito activo de risperidona para uso en formulaciones de depósito. Por una cantidad de razones, es deseable administrar risperidona en una formulación de liberación sostenida o retardada (depósito) que sea efectiva durante un período prolongado, de preferencia de aproximadamente 3 semanas o más, en particular aproximadamente 1 mes. El documento WO 94/254460 (correspondiente a EP-0,697,019) se relaciona a una primera de tales formulaciones de depósito y se refiere a la sal pamoato de risperidona, una forma salina de risperidona muy poco soluble en agua, que puede ser suspendida en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua o aceite, y puede ser administrada por vía subcutánea o intramuscular. Sin embargo, esta sal tiene propiedades farmacocinéticas que son subóptimas. La liberación del ingrediente activo a partir de las formulaciones parece ser demasiado rápida, lo cual da como resultado niveles en plasma iniciales relativamente altos y una duración de la acción media inadecuadas, ambas características que deberían mejorarse en una formulación de depósito verdaderamente efectiva. El documento WO 95/13814 se refiere a formulaciones de liberación sostenida para administración parenteral en las cuales la risperidona se microencapsula en un material formador de paredes biodegradable, biocompatible (por ejemplo, un polímero tal como dl-(poliláctido-co-glicólido)). Las formulaciones microencapsuladas tienen propiedades farmacocinéticas adecuadas, pero requieren de procedimientos sofisticados de preparación en una planta construida con ese propósito. El documento PCT/EP97/02504, describe suspensiones acuosas de esteres de ácido graso de 9-hidroxirisperidona en agua en las cuales el profármaco del ingrediente activo está en forma micronizada. De manera inesperada, estas formulaciones probaron tener un efecto demasiado duradero en seres humanos como para ser terapéuticamente útiles. Por consiguiente, aun existe la necesidad de obtener una formulación de depósito fácilmente disponible y efectiva de risperidona o de un compuesto del tipo risperidona. Las nonapartículas son bien conocidas en la técnica anterior habiéndose descrito, por ejemplo, en EP-A-0,499,299. Estas partículas consisten esencialmente de una sustancia farmacológica cristalina que tiene un modificador de superficie absorbido en la superficie de las partículas de manera que el tamaño de partícula promedio efectivo es inferior a aproximadamente 400 nm. También es sabido que dichas partículas son particularmente útiles para formular ingredientes activos muy poco solubles en agua. La presente invención es el resultado de las investigaciones hacia desarrollo de una formulación eficiente, bien tolerada, de liberación sostenida o retardada (depósito) de un éster de ácido alcanoico de 9-hidroxirisperidona que es terapéuticamente efectivo durante por lo menos tres semanas o más, en especial aproximadamente 1 mes. Mediante la expresión "efectiva durante ai menos tres semanas o más", se quiere decir que el nivel en plasma del ingrediente activo, 9-hidroxirisperidona (alcohol libre liberado por hidrólisis proveniente del éster de ácido alcanoico), debe estar por encima de aproximadamente 10 ng/ml. Por otro lado, dicho nivel en plasma debería permanecer todo el tiempo por debajo de un valor umbral de aproximadamente 100 ng/ml para poder llamar a la formulación "eficiente". El valor umbral es el nivel medio en plasma durante un período considerable, por ejemplo, durante más de 15 minutos, arriba de los cuales los pacientes pueden experimentar efectos colaterales indeseables, o la inversa, el valor del nivel en plasma por debajo del cual la tolerancia sistemática de la formulación en cuestión es todavía aceptable. El valor umbral no acepta niveles en plasma elevados transitorios durante un período corto, por ejemplo durante menos de 15 minutos, lo cual se debe, por ejemplo a la liberación súbita inesperada del ingrediente activo. Ambas características mencionadas - niveles en plasma por encima de una concentración terapéutica mínima aunque por debajo de un valor umbral que produce efectos colaterales - se consideran requisitos básicos que una formulación de depósito contemporánea debería cumplir a fin de ser aceptable para los pacientes pretendidos. Limitando el número de administraciones del fármaco y la aparición de efectos colaterales indeseables después de cada administración mejorará sin duda el cumplimiento del paciente con la terapia. Sin embargo, más allá de estos requisitos básicos, se pueden identificar una cantidad de anhelos que mejorarían aun más el cumplimiento del paciente; siendo los dos más notables la buena tolerancia local y la facilidad de administración. Buena tolerancia local significa mínima irritación e inflamación en el sitio de inyección; facilidad de administración se refiere al tamaño de la aguja y el tiempo necesario para administrar una dosis de una formulación farmacológica particular. Adicionalmente, las formulaciones de depósito deben ser estables y deben tener una vida de anaquel de por lo menos dos años bajo condiciones normales. Las investigaciones hacia el desarrollo de una formulación eficiente, bien tolerada, de liberación sostenida o retardada (depósito) de un éster de ácido alcanoico de 9-hidroxirisperidona que cumpla con los requisitos antes mencionados, condujo al descubrimiento de que una composición farmacéutica adecuada como una formulación de depósito para administración por inyección intramuscular o subcutánea debe comprender: una dispersión de partículas que consista esencialmente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de 9-hidroxirisperidona cristalino que tenga la fórmula: o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica del mismo, en donde R representa un radical alquilo de C9-19 recto; que tenga un agente tensioactivo absorbido a la superficie del mismo en una cantidad efectiva para mantener un área de superficie especifica > 4 m2/g (corresponde a un tamaño de partícula medio efectivo inferior a 2,000 nm), en un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende agua. De manera sorprendente, parece ser que las suspensiones acuosas de los esteres de ácido alcanoico de C?0-2o de 9-hidroxirisperidona micronizados (en donde R representa un radical alquilo de C9-19 recto) tienen un efecto excepcionalmente duradero en seres humanos, pero no en animales de prueba, en particular los perros. Esto es bastante inesperado debido a que la farmacocinética de fármacos en humanos y en perros es a menudo comparable. Las propiedades farmacocinéticas en humanos de las suspensiones acuosas de los esteres de ácido alcanoico de 9-hidroxirisperidona dependen del tamaño de partícula en mayor grado que lo que previamente se pensaba que era posible. Los ácidos alcanoicos de C10-20 se seleccionan del grupo que consiste de ácido decanoico (cáprico), undecanoico, dodecanoico (láurico), tridecanoico, tetradecanoico (mirístico), pentadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, octadecanoico (esteárico), nonadecanoico y ecosanoico. Se encontró que el éster que tiene una cadena de C15 (pentadecilo) y siendo el ingrediente activo correspondiente al mismo el éster palmitato de 9-hidroxirisperidona es el éster superior desde un punto de vista farmacocinético, como así también desde un punto de vista de tolerancia Las nanopartículas de la presente invención tienen un agente tensioactivo o modificador de superficie adsorbido en la superficie de las mismas en un cantidad suficiente para mantener un área de superficie especifica > 4 m2/g (es decir, correspondiente a un tamaño de partícula promedio inferior a 2,000 nm), de preferencia el área de superficie especifico > 6 m2/g, y en particular está en el intervalo de 10 a 16 m2/g. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente activo pero no se unen químicamente al mismo. Los modificadores de superficie adecuados pueden ser preferentemente seleccionados a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no ¡ónicos y aniónicos. Los ejemplos representativos de excipientes incluyen gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres de polioxietilenalcilo, por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo, los comercialmente disponibles Tweens™, polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, , celullosa no cristalina, aluminosilicato de magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros, tiloxapol y polivinilpirrolidona (PVP). La mayoría de estos expedientes se describen en detalle en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Americana y La Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña, the Pharmaceutical Press, 1986. Los modificadores de superficie se pueden conseguir comercialmente y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en la técnica. Dos o más modificadores de superficie pueden ser usados en combinación. Los modificadores de superficie particularmente preferidos incluyen polivinilpirrolidona; tiloxapol; poloxámeros, tales como Pluronic™ F68, F108 y F127 los cuales son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno disponibles de BASF; poloxaminas, tales como Tetronic™ 908 (T908) el cual es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina disponible de BASF; dextrano; lecitina; Aerosol OT™ (AOT) el cual es un éster dioctílico de ácido sulfosuccínico sódico disponible de Cytec Industries; Duponol™ P el cual es un laurilsulfato de sodio disponible de DuPont; Tritón™ X200 el cual es un poliétersulfonato de alquilarilo disponible de Rohm y Hass; Tweens™ 20, 40, 60 y 80 los cuales son esteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán disponibles de ICI Specialty Chemicals; Span™ 20, 40, 60 y 80 los cuales son esteres de sorbitán de ácidos grasos; Arlacel™ 20, 40, 60 y 80 los cuales son esteres de sorbitán de ácidos grasos disponibles de Hercules, Inc; Carbowax™ 3550 y 934 los cuales son polietilenglicoles disponibles de Union Carbide; Crodesta™ F110 el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa disponible de Croda Inc; Crodesta™ SL-40 que está disponible en Croda, Inc; cloruro de hexildeciltrimetilamonio (CTAC); seroalbúmina de bovino y SA90HCO que es c?8H17CH2 (CON(CH3)CH2(CHOH)4 CH2OH)2. Los modificadores de superficie que se han encontrado que son particularmente útiles incluyen tiloxapol y un poloxámero, de preferencia, Pluronic™ F108 y Pluronic™ F68. Pluronic™ F108 corresponde al poloxámero 338 y es el copolímero de bloque de polioxietileno, polioxipropileno que se conforma generalmente a la fórmula HO[CH2CH2?]x[CH(CH3)CH2?]v[CH2CH2O)zH en la cual los valores promedio de x, y y z son respectivamente 128, 54 y 128.

Otros nombres comerciales del poloxámero 338 son Hodag Nonionic™ 1108-F disponible de Hodag y Synperonic™ PE/F108 disponible de ICI América. La cantidad relativa óptima del agente antipsicótico y del modificador de superficie depende de diversos parámetros. La cantidad óptima del modificador de superficie puede depender, por ejemplo, del agente antipsicótico en particular y del modificador de superficie seleccionados, la concentración micelar crítica del modificador de superficie en caso de formarse micelas, el área superficial del agente antipsicótico, etc. El modificador de superficie específico de preferencia está presente en una cantidad de 0.1 a 1 mg por metro cuadrado de área superficial del agente antipsicótico. En caso de que se utilice el palmitato de 9-hidroxirisperidona como agente antipsicótico y Pluronic™ F108 como modificador de superficie, se prefiere una cantidad relativa (p/p) de ambos ingredientes de aproximadamente 6:1. Como se utiliza en la presente invención, un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 2,000 nm significa que por lo menos 90% de las partículas tienen un diámetro inferior a 2,000 nm cuando se mide por técnicas convencionales conocidas en el arte, tales como fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones o centrifugación de discos. Con referencia al tamaño de la partícula promedio efectivo, se prefiere que por lo menos el 95% y, más preferentemente, por lo menos el 99% de las partículas tenga un tamaño de partícula promedio efectivo menor que el tamaño de partícula promedio efectivo, por ejemplo 2,000 nm. Más preferentemente, esencialmente la totalidad de las partículas tienen un tamaño inferior a 2,000 nm. Las partículas de la presente invención pueden prepararse mediante un método que comprende los pasos de dispersar un agente antipsicótico en un medio de dispersión líquido y aplicar medios mecánicos en presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de partícula de la gente antipsicótico hasta un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 2,000 nm. Las partículas pueden reducirse de tamaño en presencia de un modificador de superficie. Alternativamente, las partículas pueden ponerse en contacto con un modificador de superficie después de la fricción. Un procedimiento general para preparar las partículas de la presente invención incluye (a) obtener un agente antipsicótico en forma micronizada; (b) agregar el agente antipsicótico micronizado a un medio líquido para formar una premezcla; y (c) someter la premezcla a un medio mecánico en presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño de partícula promedio efectivo. El agente antipsicótico seleccionado en forma micronizada se obtiene comercialmente o se prepara utilizando técnicas conocidas en el arte. i Se prefiere que el tamaño de partícula del agente antipsicótico micronizado sea inferior de aproximadamente 100 µm según se determina por análisis por tamiz. Si el tamaño de partícula del agente antipsicótico micronizado es mayor de aproximadamente 100 µm, entonces se prefiere que las partículas del agente antipsicótico sea reducido en tamaño a menos de 100 µm. El agente antipsicótico micronizado puede luego agregarse a un medio líquido en el cual éste sea esencialmente insoluble para formar una premezcla. La concentración del agente antipsicótico en el medio líquido (porcentaje peso en peso) puede variar ampliamente y depende del agente antipsicótico seleccionado, del modificador de superficie seleccionado y de otros factores. Las concentraciones adecuadas del agente antipsicótico en las composiciones varían entre 0.1 y 60%, preferentemente es de 0.5 a 30%, y más preferentemente, es de aproximadamente 7% (p/v). Un procedimiento más preferido involucra la adición de un modificador de superficie a la premezcla antes de su sometimiento al medio mecánico para reducir el tamaño de partícula promedio efectivo. La concentración del modificador de superficie (porcentaje peso en peso) puede variar desde 0.1% hasta 90%, preferentemente desde 0.5% hasta 80%, y más preferentemente, es de aproximadamente 7% (p/v). La premezcla puede utilizarse directamente sometiéndola al medio mecánico para reducir el tamaño de partícula promedio efectivo en la dispersión a menos de 2,000 nm. Se prefiere que la premezcla se utilice directamente cuando se emplea un molino de bolas para la fricción. Alternativamente, el agente antipsicótico y, opcionalmente, el modificador de superficie, puede dispersarse en el medio líquido utilizando agitación adecuada tal como, por ejemplo, un molino de rodillos o una mezcladora de tipo Cowles, hasta que se logre una dispersión homogénea.

El medio mecánico aplicado para reducir el tamaño de partícula promedio efectivo del antipsicótico convenientemente puede tomar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de frotación, un molino vibratorio, un molino planetario, molinos de medios tales como un molino de arena y un molino de perlas. Se prefiere un molino de medios debido al tiempo de molido relativamente más corto requerido para proveer la reducción del tamaño de partícula deseada. Para el molino de medios, la viscosidad aparentemente de la premezcla preferentemente está entre 0.1 y 1 Pa.s. Para el molino por bolas, la viscosidad aparente de la premezcla de preferencia está entre 1 y lOO mPa.s.s Los medios de trituración para el paso de reducción del tamaño de partícula pueden seleccionarse de medios rígidos de preferencia de forma esférica o en partículas que tengan un tamaño promedio inferior a 3 mm y más preferido, inferior a 1 mm. Tales medios convenientemente pueden proveer a las partículas de la invención con tiempos de procedimiento más cortos y pueden impartir menos desgaste al equipo de molienda. Se cree que la selección del material para los medios de molienda no es importante. Sin embargo, el ZrO al95 % estabilizado con magnesia, silicato de zirconio y medios de trituración con vidrio, proveen partículas que tienen niveles de contaminación que se consideran aceptables para la preparación de composiciones farmacéuticas. Adicionalmente, otros medios, tales como perlas poliméricas, acero inoxidable, dióxido de titanio, alúmina y ZrO al 95% estabilizado con ¡trio se utilizan. Los medios de molienda preferidos tienen una densidad mayor a 2,5 g/cm3 e incluye ZrO al 95% estabilizando con magnesia y las perlas poliméricas. El tiempo de fricción puede variar ampliamente y depende principalmente del medio mecánico particular y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para los molinos de rodillos, se pueden necesitar tiempos de procedimiento de hasta dos días o más. Las partículas deben ser reducidas en tamaño a una temperatura que no degrade significativamente al agente antipsicótico. Las temperaturas de procesamiento de menos de 30 hasta 40°C son comúnmente preferidas. Si se desea, el equipo de procesamiento puede enfriarse con equipo de enfriamiento convencional. El método es llevado a cabo convenientemente bajo condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento que son seguras y efectivas para el proceso de molienda. El modificador de superficie, si no estaba presente en la premezcla, debe agregarse a la dispersión después de la fricción en una cantidad como la descrita para la premezcla anterior. A continuación, la dispersión puede mezclarse por, por ejemplo, agitando vigorosamente. Opcionalmente, la dispersión puede ser sometida a un paso de sonicación utilizando, por ejemplo, un suministro de energía ultrasónico. Las composiciones acuosas de conformidad con la presente invención comprenden además, de manera conveniente, un agente de suspensión y un regulador, y opcionalmente uno más de un conservador y un agente isotonizante. Los ingredientes particulares pueden funcionar como dos o más de estos agentes simultáneamente, por ejemplo, pueden comportarse como un conservador y un regulador, o comportarse como un regulador y un agente isotonizante. Los agentes de suspensión adecuados para ser utilizados en las suspensiones acuosas de conformidad con la presente invención son derivados de celulosa, por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosana, dextranos, gelatina, polietilenglicoles, polioxietilen- y polioxi-propilenéteres. Preferentemente se utiliza carboximetilcelulosa de sodio en una concentración de 0.5 a 2 %, más preferentemente 1 % (p/v). Los agentes humectantes adecuados para ser utilizados en las suspensiones acuosas de conformidad con la presente invención son derivados de polioxietileno de esteres de sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80, lecitina, polioxietilen- y polioxipropilenéteres, desoxicolato de sodio. Se emplea preferentemente, el polisorbato 20 en una concentración de 0.5 a 3%, más preferido 0.5 a 2%, más preferido aún 1.1 % (p/v). Los agentes reguladores adecuados son la sal de ácidos débiles y deben utilizarse en una cantidad suficiente para convertir la dispersión de neutra a muy levemente básica (hasta pH 8.5), de preferencia en el intervalo de pH de 7 a 7.5. Se prefiere particularmente el uso de una mezcla de fosfato disódico (anhidro) (típicamente aproximadamente 0.9% (p/v)) y monohidrato de fosfato monosódico (típicamente aproximadamente 0.6% (p/v)). Este regulador también torna a la dispersión ¡sotónica y, además, menos propensa a la floculación del éster suspendido en la misma. Los conservadores son antimicrobianos y antioxidantes que pueden seleccionarse del grupo que consiste de ácido benzoico, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, un galato, un hidroxibenzoato, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, cloruro de bencetonio, cloruro de miristil-?-picolinio, acetato fenilmercúrico y timerosal. En particular es el alcohol bencílico el que se puede utilizar en una concentración de hasta 2% (p/v), preferentemente hasta 1.5 % (p/v). Los agentes isotonizantes son, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, mamitol, sorbitol, lactosa, sulfato de sodio. Las suspensiones convenientemente comprenden entre 0 y 10 % (p/v) de agente isotonizante. Se puede utilizar manitol en una concentración de 0 a 7 %. Sin embargo, más preferentemente, se utiliza entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 % (p/v), especialmente entre aproximadamente 1.5 y aproximadamente 2 % (p/v) de uno o más electrolitos para tornar a la suspensión ¡sotónica, aparentemente debido a que los ¡ones ayudan a evitar la floculación del éster suspendido. En particular los electrolitos del regulador sirven como agente isotonizante. Una característica particularmente deseable para una formulación de depósito inyectable se refiere a la facilidad con la cual se puede administrar. En particular, una inyección como tal debería ser posible utilizando una aguja lo más fina posible en un tiempo lo más corto posible.

Esto puede conseguirse con las suspensiones acuosas de la presente invención manteniendo la viscosidad por debajo de aproximadamente 75 mPa.s., preferentemente por debajo de 60 mPa.s. Las suspensiones acuosas de tal viscosidad o inferior pueden tanto ser tomadas fácilmente en una jeringa e inyectadas a través de una aguja fina (por ejemplo, una aguja de 21 G 1 1/2, 22 G 2 o 22 G 1 1/4. Idealmente, las suspensiones acuosas de conformidad con la presente invención comprenderán tanto profármaco como pueda ser tolerado de modo que se mantenga el volumen inyectado a un mínimo, y tan poco de los otros ingredientes como sea posible. En particular, tal composición comprenderá en peso tomando como base el volumen total de la composición: (a) desde 3 hasta 20% (p/v) del profármaco; (b) desde 0.5 hasta 2 % (p/v) de un agente humectante; (c) uno o más agentes reguladores del pH suficiente para tornar a la composición de neutra a muy levemente básica (pH 8.5); (d) desde 0.5 hasta 2 % (p/v) de agente de suspensión; (e) hasta 2 % (p/v) de conservadores; y (f) agua c.b.p. 100 %. En vista de la utilidad de 9-hidroxirisperidona en el tratamiento de una cantidad de trastornos, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica como la descrita anteriormente en la presente para uso como medicamento en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo en la demencia, alteraciones en el comportamiento en el retraso mental y el autismo, síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión, ansiedad. Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de una composición como la descrita anteriormente en la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo en la demencia, alteraciones en el comportamiento en el retraso mental y el autismo síndrome de Tourett, manía bipolar, depresión, ansiedad. La presente invención además se refiere a un método de tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos que padecen de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo en la demencia, alteraciones en el comportamiento en el retraso mental y al autismo, síndrome de Tourett, manía bipolar, depresión, ansiedad, comprendido dicho método de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una suspensión acuosa como la descrita anteriormente en la presente invención. Típicamente, dicha formulación será administrada aproximadamente cada tres semanas o incluso en intervalos más largos cuando fuese posible. La dosificación deberá variar desde aproximadamente 2 hasta 4 mg/ kg/ de peso corporal Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la presente invención.

PARTE EXPERIMENTAL A. Preparación del éster palmitato de 9-hidroxirisperidona Se agregó N-N'-dicicIohexilcarbodiimida (1.39 g; 6.8 mmoles) a una solución de ácido hexadecanoico (1.54 g; 6 mmoles) en diclorometano (140 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó 9-hidroxirisperidona (2.13 g; 5 mmoles) a la mezcla de reacción, seguido por 4-pirrolidinopiridina (93 mg; 0.63 mmoles). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 ml) a la mezcla de reacción y ésta se extrajo tres veces con cloroformo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y evaporaron. La mezcla fue triturada en diisopropiléter (100 ml), se filtró y recristalizó en isopropanol (60 ml). Los cristales se separaron por filtración y se secaron, proporcionando el éster palmitato de 9-hidroxirisperidona (2.67 g; 80.4 %).

B Ejemplos de composición Las formulaciones que siguen se prepararon de conformidad con la siguiente receta general: El agente tensioactivo, el agente de suspención y el regulador se disolvieron mediante agitación en agua a temperatura ambiente y la solución se esterilizó calentando durante 30 minutos a 121 °C.

El ingrediente activo(micron¡zado) fue esterilizado mediante irradiación gamma a 25 kGY y se suspendió en la solución previamente preparada bajo condiciones estériles. Los frascos de vidrio apropiados fueron cargados hasta aproximadamente 30 % de su volumen total con la suspensión y con el medio de molienda, y luego se hicieron rodar a aproximadamente 50 rpm durante varias horas. Las formulaciones de submicrones fueron luego tamizadas para remover el medio de molienda y se almacenaron bajo condiciones estériles. La formula A (micronizada) se hizo rodar durante 0 horas, B 4 horas, C durante 7 horas y D durante 38 horas.

Formulación (p/v) Palmitato de 9-hidroxirisperidona 7.02% (4.5% de 9-hidroxirisperidona) Poiisorbato 20 1.1% Carboximetilcelulosa sódica 30 mPa.s 1 % Alcohol bencílico parenteral 1.5 % Fosfato disódico anhidro 0.9 % monohidrato de fosfato monosódico 0.6 % agua c.b.p. 100 % La viscosidad y los valores del pH para cada una de las dispersiones A-D de submicrones así obtenidas fueron las siguientes: Formulación PH viscosidad A 8.19 ± 7 mPa.s B 7.9 ± 8 mPa.s C 8.02 + 9 mPa.s D 7,98 ± 10 mPa.s Se midió la distribución del tamaño de partícula utilizando un Mastersizer X y el área de superficie específica utilizando un Mastersizer S. Los siguientes valores se obtuvieron para las formulaciones A-D: Formulación Tamaño de Partícula (µm) área de superficie 10% 50% 90% específica (m2/g) A 2.51 6.03 7.94 1.3 B 0.62 1.38 6.83 6.5 C 0.52 0.74 1.15 13.5 D 0.43 0.52 0.65 > 15 Las formulas C y D se pusieron en una prueba de estabilidad de tres meses y se obtuvieron los siguientes valores para las formulaciones C y D almacenadas.

Formulación Tamaño de Partícula (µm) área de superficie 10% 50% 90% especifica (m2/g) C 0.27 0.40 0.62 13.5 D 0.52 0.75 1.18 no determinada C. Ejemplos farmacológicos C.1. Ensayo farmacológico de F1 y formulaciones oleosas análogas Cada una de las cuatro formulaciones A-D fueron administradas a cuatro perros beagle por vía intramuscular en m. bíceps femuris de la pata trasera izquierda a 2.5 mg/kg de peso del cuerpo utilizando una aguja BD Microlance de 21 G 1/2; no hubo problema con la capacidad de jeringa. Se extrajeron muestras de sangre durante 2 meses a fin de determinar los niveles en plasma de 9-hidroxirisperidona. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon a partir de los datos experimentales (media ± Desv. Est.):

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica adecuada como una formulación de depósito para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una dispersión de partículas que consiste esencialmente en una cantidad terapéuticamente efectiva de un éster de ácido graso de 9-hidroxirisperidona cristalino que tiene la fórmula o una sal, o un estereoisómero o una mezcla estereoisomérica del mismo, en donde R representa un radical alquilo de C9-19 recto; que tiene un agente tensioactivo adsorbido a la superficie del mismo en una cantidad efectiva para mantener un área de superficie específica >4 m2/g (correspondiente a un tamaño de partícula promedio efectivo inferior a 2,000 nm), en un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende agua.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R representa una cadena de C15 (pentadecilo) recta y el ingrediente activo es el éster palmitato de 9-hidroxirisperidona.

3.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición también comprende un agente de suspensión, y opcionalmente uno o más de un conservador, un regulador y un agente isotonizante.

4.- Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente de suspensión es carboximetilcelulosa de sodio y el agente tensioactivo es polisorbato 20.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el conservador es alcohol bencílico y el agente isotonizante es manitol o un regulador de fosfato.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene una viscosidad inferior a 75 mPa.s.

7.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 que comprende en peso tomando como base el volumen total de la composición: (a) desde 3 hasta 20% (p/v) del profármaco; (b) desde 0.5 hasta 2% (p/v) de un agente humectante; (c) uno o más agentes reguladores de pH suficientes para tornar a la composición de neutra a muy levemente básica (pH

8.5); (d) desde 0.5 hasta 2% (p/v) de un agente de suspensión; (e) hasta 2% (p/v) de conservadores; y (f) agua c.b.p. 100%. 8.- Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un medicamento en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociados con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en la demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, el síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión, ansiedad.

9.- El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, alteraciones en el comportamiento asociados con trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, en la demencia, alteraciones del comportamiento en el retraso mental y el autismo, el síndrome de Tourette, manía bipolar, depresión, ansiedad.