TW202423427A

TW202423427A - 長效配方

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Publication number: TW202423427A
Application number: TW112136998A
Authority: TW
Inventors: 穆庫爾阿什蒂卡爾; 魯道夫利曼斯; 安范克林普爾; 葛瑞特默爾斯
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2022-09-28
Filing date: 2023-09-27
Publication date: 2024-06-16
Also published as: WO2024068699A1

Abstract

本發明關於經由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含懸浮於水性醫藥上可接受之載劑中之抗TB化合物貝達喹啉之微米粒子，及關於此類醫藥組成物於治療及預防病原性分枝桿菌感染之用途。

Description

長效配方

本發明關於經由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含懸浮於水性醫藥上可接受之載劑中之ATP合成酶抑制劑化合物，貝達喹啉(bedaquiline)（以Sirturo ^®銷售，其中貝達喹啉係呈其反丁烯二酸鹽之形式）之微米或奈米粒子，及關於此類醫藥組成物於治療細菌感染，例如，結核病及類似者之用途。

貝達喹啉係一種已知抗結核病藥物，其以多種組合使用。貝達喹啉可呈醫藥上可接受之鹽之形式調配，諸如呈貝達喹啉反丁烯二酸鹽之形式，其以Sirturo ^®銷售。貝達喹啉被認為充當ATP合成酶抑制劑，與真核粒線體ATP合成酶相比，其對分枝桿菌ATP合成酶擁有之選擇性指數超過20000。

已有報導貝達喹啉可用於治療分枝桿菌感染，以及可用於殺滅休眠、潛伏、持久的分枝桿菌，特別是結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis)，且可因此用於治療潛伏性TB。在包括國際專利文件WO 2004/011436及WO 2006/067048之數個公開案中已描述貝達喹啉之此種用途。亦已知貝達喹啉對麻風分枝桿菌(mycobacterium leprae)具有殺菌性，例如，如於「Bacterial Activities of R207910 and other Antimicrobial Agents against Mycobacterium lepraein Mice」、Antimicrobial agents and Chemotherapy, April 2006, p 1558、及「The Diarylquinolone R207910 is Bactericidal against Mycobacterium lepraein mice and at Low Dose Administered Intermittently」、Antimicrobial agents and Chemotherapy, Sept 2009, p3989中所述。

長效配方之目標可為減少藥物負荷。此對可能持續數個月的治療方案特別有用。

需要投予的劑型之次數及/或體積通常被稱為「藥丸負荷(pill burden)」。高藥丸負荷為非所欲的乃出於許多原因，諸如攝入之頻率，其經常造成以下不便：必須吞嚥大劑型、以及需要儲存及運輸大量或大體積的藥丸。高藥丸負荷增加患者不服用彼等的完整劑量之風險，從而不遵守處方之劑量方案。其不僅減少治療之有效性，而且此亦導致抗性之出現（例如在貝達喹啉之情況下的細菌抗性）。

所以提供涉及以長時間間隔（諸如一週或更久、或甚至一個月或更久）投予劑型之療法將是具有吸引力的。

所屬技術領域中已知多種配方，包括長效配方。例如，已知微米及奈米懸浮技術在抗HIV藥物之領域中實現長效配方，例如，如於國際專利申請案WO 2007/147882及WO 2012/140220中所述。此外，例如於EP-A-0 499 299中已有描述先前技術中已知之奈米粒子。此類粒子具有在次微米範圍內之平均粒徑且由結晶的藥物物質之粒子組成，該粒子具有吸附在彼等的表面上之表面改質劑。奈米粒子亦已經用於配製難溶於水的活性成分。

抗結核病藥物貝達喹啉之長效配方亦描述於例如國際專利申請案WO 2019/012100、WO 2022/008643、及WO 2022/008645中。

長效配方之重要性涉及以一週或更久之時間間隔間歇性投予此等微米或奈米粒子配方，其導致足以抑制分枝桿菌感染之生長的血漿水平。此允許減少投予次數，由此在患者之藥丸負荷及藥物順應性方面是有益的。因此貝達喹啉之微米或奈米粒子配方可用於長期治療分枝桿菌感染（例如結核病，包括潛伏性結核病、及麻風病）。

以一週或更久之時間間隔間歇性地投予貝達喹啉之微米或奈米粒子配方還導致可能足以提供防禦分枝桿菌感染傳播之血漿水平。亦是在此例子中，需要減少投予之次數，此在處於感染風險中之個體的藥丸負荷及藥物順應性方面也是有利的。

與此類長效配方之製造及適用性相關的挑戰涉及必須對彼等進行滅菌的事實（例如若意欲將彼等靜脈內、或皮下投予，此對於注射劑是重要的）。有多種不同的方式對此類長效配方進行滅菌，包括藉由加熱滅菌、無菌製造製程(aseptic manufacturing process)、高壓滅菌、及γ-輻射。一些方法之實例描述於例如美國專利/申請案US 5,298,262、US 5,346,702、及US 2010/255102中。對於加熱滅菌及高壓滅菌，重要的是能夠選擇可高壓滅菌的（例如不會降解的）賦形劑（例如表面改質劑、或表面活性劑）。在此類滅菌之後出現了另外的挑戰，該等挑戰與（在滅菌，例如高壓滅菌之後）長效配方之所欲穩定性、在該配方內的活性藥物成分(active pharmaceutical ingredient, API)之粒子之非所欲聚集、及配方之所欲再懸性(re-suspendability)有關聯。

因此，挑戰不僅是生產長效配方，而且還要找到適於維持一定穩定性水平一段足夠時段的長效配方。

現在描述另外的替代及/或改善的長效配方，且本發明係關於此類配方。

本發明關於藉由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含治療有效量的呈微米粒子懸浮液之形式的貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組成物係由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 呈微米粒子形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其以該組成物之總體積之重量計存在約10%至30% (w/v)； (b) 表面改質劑，其存在5%至15% (w/v)，且其包含至少30% PEG4000（或類似者）、及至少30%泊洛沙姆(poloxamer)（諸如泊洛沙姆338）；及 (c) 醫藥上可接受之水性載劑，且其中此種組成物在本文中可稱為「本發明之（一或多種）組成物」。

本發明之組成物係懸浮液，藉由其吾人意指將貝達喹啉活性成分懸浮於醫藥上可接受之水性載劑中。

本發明之組成物（亦即懸浮液）含有表面改質劑，其可吸附至活性成分貝達喹啉之表面上。

因此，在一實施例中，本發明可關於藉由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含治療有效量的呈微米粒子懸浮液之形式的貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組成物係由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 呈微米粒子形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其具有吸附至其表面之表面改質劑；及 (b) 醫藥上可接受之水性載劑；其中該貝達喹啉活性成分係懸浮的，其中該貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）以該組成物之總體積之重量計存在10%至30% (w/v)，且該表面改質劑存在5%至15% (w/v)，且該表面改質劑包含至少30% PEG4000（或類似者）、及至少30%泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆338）。

本發明之組成物係微米粒子之懸浮液，其係藉由無菌製造製程所製備，且如指示貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）及表面改質劑（PEG4000及泊洛沙姆）係以一定量存在；在某些另外的實施例中，彼等係如下存在： - 貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）存在約15%至25% (w/v)，例如約20% (w/v)；及/或 - 表面改質劑存在約8%至12% (w/v)，其包含本文所述之PEG4000與泊洛沙姆比率。

本發明之組成物已基於數個參數最佳化，且最佳化的表面改質劑量係如上文所提；在某些另外的實施例中，彼等亦可以以下量存在： - 表面改質劑包含在30%與70%之間的PEG4000（或類似者），因此其餘部分由在30%與70%之間的泊洛沙姆組成； - 表面改質劑包含在40%與60%之間的PEG4000，及在40%與60%之間的泊洛沙姆 - 表面改質劑包含在45%與55%之間的PEG4000（例如約50%），及在45%與50%之間的泊洛沙姆（例如約50%） - 表面改質劑包含約2至15%（例如4至6%）PEG4000 (w/v)、及約2至15%（例如4至6%）泊洛沙姆(w/v) - 表面改質劑包含約5% PEG4000 (w/v)、及約5%泊洛沙姆(w/v)

本發明之組成物亦被指示為含有醫藥上可接受之載劑，其會在下文中更詳細地描述。

本發明另外關於治療感染病原性分枝桿菌之對象之方法，諸如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌(M. bovis)、麻風分枝桿菌(M. leprae)、鳥分枝桿菌(M. avium)、及海洋分枝桿菌(M.marinum)。在一實施例中，分枝桿菌係結核分枝桿菌（包括潛伏或休眠形式）或麻風分枝桿菌。本發明之組成物可特別適用於治療麻風分枝桿菌及潛伏或休眠形式的結核分枝桿菌。此係因為對於此等特定感染的治療，血漿中較低濃度的貝達喹啉可有效地抵抗此種感染，例如，如於Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept 2009, p.3989-3991 by Robert Gelber, Koen Andries et al中所述（其內容據此以引用方式併入本文中，且其中，基本上，據報導貝達喹啉之低劑量及間歇性給藥給麻風病患者帶來希望；而殺滅99%的結核分枝桿菌之細菌的最低劑量係30 mg/kg/wk，麻風分枝桿菌最低劑量係＜ 5.0 mg/kg/wk，因此每月一次給藥可能與每週5天給藥同樣有效；貝達喹啉對小鼠之麻風分枝桿菌之影響的其他出版物包括Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 2006, p.1558-1560 by Baohong Ji, Koen Andries et al-–其內容亦據此以引用方式併入本文中）。因此，本發明之組成物可特別適用於治療感染麻風分枝桿菌或潛伏或休眠形式的結核分枝桿菌之對象之方法。此類治療感染病原性分枝桿菌之對象之方法包含藉由肌內或皮下注射投予治療有效量的如上文指定或如下文指定之醫藥組成物。或替代地，本發明關於如上文指定或如下文指定之醫藥組成物用於製造用於治療病原性分枝桿菌感染之藥劑（或用於在如本文所述之特定治療方案中使用此類藥劑）之用途。在一個實施例中，組成物係用於病原性分枝桿菌感染之長期治療。在一實施例中，病原性分枝桿菌感染可諸如上文或下文所述，諸如為需要長期治療的感染（在一另外的實施例中，為可另外以相對低血漿濃度水平的貝達喹啉或其活性代謝物所治療的感染，例如潛伏/休眠結核分枝桿菌感染，或在一特定實施例中，為麻風分枝桿菌感染）。

在另一態樣中，提供一種用於長期治療感染病原性分枝桿菌，諸如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌、及海洋分枝桿菌之對象之方法，該方法包含投予有效量的如上文指定或如下文指定之醫藥組成物，其係藉由肌內或皮下注射投予；其中間歇性地投予或待間歇性地投予之該組成物之時間間隔係在一週至一年、或一週至二年之範圍內。或替代地，本發明關於如上文指定或如下文指定之醫藥組成物用於製造用於藉由肌內或皮下注射投予長期治療感染病原性分枝桿菌，諸如結核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風分枝桿菌、鳥分枝桿菌、及海洋分枝桿菌之對象之藥劑之用途，其中間歇性地投予或待間歇性地投予之該組成物之時間間隔係在一週至一年、或一週至二年之範圍內。

因此，應理解，用語「長期治療(long term treatment)」係指其中一次給藥或一次投予（例如藉由肌內或皮下注射）將在如本文所述之時間段內具有持續治療效果的治療，例如在幾個小時、幾週、或幾個月（例如在一實施例中，在至少或長達一個月、三個月、或六個月之時段內）內的持續治療效果；請參見實例。換言之，長期治療可係指在多於一次給藥/投予之情況下，在給藥/投予之間的（如本文所述之）長時間段（亦即即間隔）係如本文所述之長時間段。

在另一態樣中，如本文（例如上文）所述，提供用於長期治療感染病原性分枝桿菌（例如本文所述之任何類型之病原性分枝桿菌）之對象之方法，其中提供/需要一次給藥/投予（例如本文所述之量、例如在下文中）（且具有例如在本文所述之時間段內的持續效果）。在另一態樣中，提供此種長期治療方案，其中提供/需要兩次此類給藥或投予，該等給藥/投予係間隔給予，其中該間隔時間段係如本文所述，例如至少或長達一個月、三個月、或六個月之時段–例如其中持續治療效果得以維持之一段時間段。在一另外的實施例中，提供此種長期治療方案，其中以如本文所述之此類間隔提供/需要三次此類給藥或投予。在又一另外的實施例中，提供如本文所述之長期治療方案，但其前面有導入治療期(lead-in treatment phase)（此不是長期治療方案，例如每天一次的投予療程，持續一週、兩週、三週、或一個月）。

本發明進一步關於用於在處於感染病原性分枝桿菌感染風險中之對象中預防病原性分枝桿菌感染之方法，該方法包括向該對象投予有效預防病原性分枝桿菌感染之量的如上文指定或如下文另外指定之醫藥組成物。或替代地，本發明關於如上文指定或如下文另外指定之醫藥組成物用於製造用於在處於感染病原性分枝桿菌感染風險中之對象中預防病原性分枝桿菌感染之藥劑之用途。

在另一態樣中，本發明關於用於在處於感染病原性分枝桿菌感染風險中之對象中長期預防病原性分枝桿菌感染之方法，該方法包括向該對象投予有效量的如上文指定或如下文另外指定之醫藥組成物，其中間歇性地投予或待間歇性地投予之該組成物之時間間隔係在一週至一年、或一週至二年之範圍內。

本發明還關於如上文指定或如下文另外指定之醫藥組成物用於製造用於在處於感染病原性分枝桿菌感染風險中之對象中長期預防病原性分枝桿菌之藥劑之用途，其中間歇性地投予或待間歇性地投予之該組成物之時間間隔係在一週至一年、或一週至二年之範圍內。

在一個實施例中，本發明關於如本文指定之用途或方法，其中投予或待投予之該醫藥組成物之時間間隔係在一週至一個月之範圍內、或在一個月至三個月之範圍內、或在三個月至六個月之範圍內、或在六個月至十二個月之範圍內、或在12個月至24個月之範圍內。

在另一實施例中，本發明關於如本文指定之用途或方法，其中投予或待投予之該醫藥組成物為每兩週一次、或每個月一次、或每三個月一次。

另外的醫藥組成物、治療或預防之方法，以及用於製造基於此等組成物之藥劑之用途將在下文描述並且旨在作為本發明之一部分。

本發明中所使用之化合物係化合物TMC207，亦稱為貝達喹啉。

貝達喹啉可呈其非鹽形式或以合適的醫藥上可接受之鹽形式使用，諸如酸加成鹽形式或鹼加成鹽形式。在一實施例中，貝達喹啉在本發明之組成物中係呈其非鹽形式。

醫藥上可接受之酸加成鹽被定義為包含貝達喹啉能夠形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽形式。該等酸加成鹽可藉由用適當的酸處理貝達喹啉之游離形式來獲得，該等酸例如無機酸，例如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、及磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸(cyclamic acid)、水楊酸、對胺基水楊酸、及撲酸(pamoic acid)。特定而言，考慮了反丁烯二酸鹽，因為此係已在市場上銷售的產品Sirturo ^®中所採用之形式。

可能的治療活性無毒鹼加成鹽形式可藉由用適當的有機及無機鹼進行處理來製備。適當的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬鹽、及鹼土金屬鹽（特別是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、及鈣鹽)；與有機鹼之鹽（例如苯札辛(benzathine)、 N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽）；及與胺基酸（例如精胺酸、及離胺酸）之鹽。

相反地，該酸或鹼加成鹽形式可藉由用適當的鹼或酸進行處理而轉化為游離形式。

在本申請案之框架中所使用之用語加成鹽亦包含能夠形成貝達喹啉以及其鹽的溶劑合物。此類溶劑合物係例如水合物及醇化物(alcoholate)。

每當提及本文採用貝達喹啉（或TMC207）時，吾人係指在市售產品Sirturo ^®中採用，且在WO2004/011436中揭示作為抗分枝桿菌劑之單一立體異構物形式。

已發現，貝達喹啉之物理-化學性質允許製造具有獨特藥物動力學性質之微米粒子懸浮液，其中該等微米粒子懸浮液可用於長期治療病原性分枝桿菌感染以及用於長期預防病原性分枝桿菌感染，且為此目的，僅需要有限次數的藥物投予。此在藥丸負荷以及患者對處方劑量方案(prescribed dose regimen)之順應性方面都是有益的。

如本文中所使用，用語「治療病原性分枝桿菌感染(treatment of a pathogenic mycobacterial infection)」係關於治療感染病原性分枝桿菌感染之對象。

用語「預防病原性分枝桿菌感染(prevention of a pathogenic mycobacterial infection)」係關於預防或避免對象感染病原性分枝桿菌感染。感染源可為各式各樣的，例如含有病原性分枝桿菌感染之物質。

用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」、「有效預防病原性分枝桿菌感染之量(an amount, effective in preventing a pathogenic mycobacterial infection)」、及類似用語係指產生有效的血漿水平的本發明之組成物之量或濃度（或在此類組成物中活性成分貝達喹啉之量/濃度）。「有效的血漿水平(efficacious plasma level)」意指貝達喹啉對病原性分枝桿菌感染提供有效治療或有效預防之彼等血漿水平。此係因為所給予之量/劑量/投予可能與有效治療/預防所欲之暴露水平或所欲之血漿水平有關，例如，如本文所述（參見例如實例）。

用語「對象(subject)」特別是關於人類。

用語「微米或奈米粒子(micro- or nanoparticle)」係指在微米或奈米範圍內之粒子。粒子之尺寸應低於最大尺寸，在高於該最大尺寸時，藉由皮下或肌肉內注射投予會變得受阻或甚至變得不再可能。該最大尺寸取決於例如由針頭直徑或由身體對大粒子之不良反應所施加之限制、或兩者而定。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物包含呈微米粒子形式之貝達喹啉。

本發明之微米粒子之平均有效粒徑可低於約50 µm、或低於約20 µm、或低於約10 µm、或低於約1000 nm、或低於約500 nm、或低於約400 nm、或低於約300 nm、或低於約200 nm。舉例而言，在製備之後及在長達3個月之時間段之後（例如當儲存在約5℃、25℃、及40℃之溫度下時）通常： - 在一實施例中，微米懸浮液（或本發明之組成物）可具有約3與10 µm之間（例如在約4至7 µm之間，例如約5或6 µm）的D90；在約2與4 µm之間（例如在約2與3 µm之間，例如約2.5 µm）的D50及在約0.3與1.5 µm之間（例如在約0.5與1 µm之間，例如約0.7或0.8 µm）的D10–所有此等D10/D50/D90值可係指在製備（亦即在T0、或時間為零）之後的值或亦可係指將彼等儲存在一定溫度（例如30℃、40℃、50℃、或5℃）下一定時間段（例如1個月/1M、3M、6M）之後的此類值。

在一實施例中，採用微米粒子，其中如藉由D10、D50、及/或D90所測量（在一實施例中，如藉由D50所測量）之平均有效粒徑低於約50 µm、或低於約20 µm，及高於約0.1 µm (100 nm)。在一實施例中，本發明之組成物中所採用之此類微米粒子之範圍係在約20 µm與約0.1 µm之間（在一另外的實施例中，在約15 µm與高於約0.2 µm之間，及在一另外的實施例中，在約10 µm與高於0.2 µm之間，例如在約10 µm與高於0.2 µm之間（亦參見其中測量D10/D50/D90之特定值之上文及下文的值）。前述值係指製備之後的測量值。然而，在一實施例中，該等值亦可係指在長達3個月的時間段之後（例如在5天、一週、二週、一個月、二個月、或三個月之後）並在多種溫度（例如在約5℃、25℃、30℃、40℃、及50℃之溫度下）下儲存之後的測量值。本發明之微米懸浮液之優點在於平均有效粒徑（如本文藉由D10/D50/D90值所量測，且亦稱為粒徑分布(particle size distribution, PSD)）沒有顯著變化，且D10/D50/D90值保持相對穩定–由此，吾人意指在該等值內之偏差小於25%，例如小於15%。

如本文所使用，用語「平均有效粒徑(average effective particle size)」具有其如所屬技術領域中具有通常知識者已知之習知含義，且可藉由所屬技術領域已知之粒徑測量技術測量，諸如例如沉降場流動分離法、光子相關光譜法、雷射繞射法或碟式離心法。本文提到之平均有效粒徑可能與粒子之體積分布相關。在此情況下，「小於約50 µm之有效平均粒徑」意指粒子之至少50%體積具有小於該有效平均值50 µm之粒徑，並將其應用於提到之其他有效粒徑。以類似方式，平均有效粒徑可與該等粒子之重量分布相關，但此通常將導致平均有效粒徑的值相同或大約相同。

本發明之醫藥組成物提供活性成分貝達喹啉在一段延長之時間段內釋放，且因此彼等亦可被稱為持續或延緩釋放組成物。在投予之後，本發明之組成物停留在體內並穩定地釋放貝達喹啉，在患者系統內保持此活性成分之此類水平一段延長之時間段，由此在該時段期間提供病原性分枝桿菌感染之適當治療或預防。因為本發明之醫藥組成物停留在體內且穩定地釋放貝達喹啉（及其活性代謝物，本文稱為M2；參見下文，甲基取代之代謝物）的事實，所以可將彼等稱為適於作為長效（或貯劑）配方之醫藥組成物。

如本文所使用，用語「延長之時間段(prolonged period of time)」意謂可在一週上至一年或上至兩年之範圍內的期限（或時間段），或在一至二週、或二至三週、或三至四週之範圍內的期限，或在一至二個月、或二至三個月、或三至四個月、，或三至六個月，或六個月至12個月，或12個月至24個月之範圍內的期限，或在幾天，例如7、10、或12天，或幾週，例如2、3、或4週，或一個月，或幾個月，例如2、3、4、5、或六個月、或甚至更久，例如7、8、9、或12個月之範圍內的期限。

本發明之醫藥組成物可應用於病原性分枝桿菌感染之長期治療或長期預防，或換言之，彼等可用於在一段延長之時間段期間治療病原性分枝桿菌感染，或用於預防病原性分枝桿菌感染。本發明之組成物在病原性分枝桿菌感染之治療或預防中會持續一段延長之時間段有效，例如持續至少約一週或更久，或持續約1個月或更久。表述「持續至少約一週或更久時間有效(effective for at least about one week or longer)」意指活性成分貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平應該高於臨限值。在治療應用之情況下，該臨限值係貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）提供有效治療病原性分枝桿菌感染之最低血漿水平。在預防病原性分枝桿菌感染之應用之情況下，該臨限值係貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）有效預防病原性分枝桿菌感染傳播之最低血漿水平。

例如，如關於「長期預防病原性分枝桿菌感染」或「長期治療病原性分枝桿菌感染」、或類似術語所使用之「長期」，意指可為在一週上至一年、或上至兩年、或更久，諸如五或10年之範圍內的期限。特定而言，在治療病原性分枝桿菌感染之情況下，此類期限將會很長，約為一至幾個月、一年或更久。此類期限亦可為相對短的，特別是在預防之情況下。較短的期限係幾天，例如7、10、或12天，或幾週，例如2、3、或4週，或一個月，或幾個月，例如2、3、4、5、或六個月、或甚至更久，例如7、8、9、或12個月。在一個實施例中，根據本發明之方法及用途係用於在一個月、或幾個月，例如2、3、4、5、或六個月或甚至更久，例如7、8、9、或12個月期間預防病原性分枝桿菌感染。

本發明之醫藥組成物可以多種時間間隔投予。當用於預防病原性分枝桿菌感染時，本發明之醫藥組成物可僅投予一次或投予有限次數，例如兩次、三次、四次、五次、或六次、或更多次。在有限時間段期間，諸如在此期間有感染風險的時段需要預防之情況下，此是可推薦的。

本發明之醫藥組成物可以上文所提到之時間間隔，諸如以在一週至一個月之範圍內、或一個月至三個月之範圍內、或三個月至六個月之範圍內、或六個月至十二個月之範圍內的時間間隔投予。在一個實施例中，醫藥組成物可以每兩週一次、或每個月一次、或每三個月一次投予。在另一實施例中，時間間隔係在一至兩週、或二至三週、或三至四週之範圍內，或時間間隔係在一至二個月、或二至三個月、或三至四個月、或三至六個月、或六個月至12個月、或12個月至24個月之範圍內。時間間隔可為至少一週，但是亦可為幾週，例如2、3、4、5、或6週，或以一個月，或幾個月，例如2、3、4、5、或6個月或甚至更久，例如7、8、9、或12個月之時間間隔。在一個實施例中，本發明之醫藥組成物係以一個、二個、或三個月之時間間隔投予。本發明之醫藥組成物的每次投予之間的此等更長時段在藥丸負荷及順應性方面提供進一步改進。為進一步改善順應性，可指示患者在以每週排程投予組成物的週中之某一天服用彼等的藥物，或在每月排程之情況下在月中之某一天服用彼等的藥物。

本發明之組成物之每次投予之間的時間間隔長度可有所變化。舉例而言，該等時間間隔可隨著血漿水平之變化來選擇。在貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平被認為太低時，例如，當此等水平接近下文指定之最小血漿水平時，間隔可以更短。在貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平被認為過高時，間隔可以更長。在一個實施例中，本發明之組成物以相等時間間隔投予。組成物可在沒有任何居間的額外投予之情況下投予，或換言之，組成物可在由變化的或相等長度之時間段（例如至少一週之時間段，或本文指定之任何其他時段）所彼此間隔開之特定時間點投予，在此期間不另外投予貝達喹啉。具有相同長度之時間間隔具有的優點為投予排程簡單，例如投予發生在週中之相同天，或月中之相同天。因此，此種投予排程涉及有限的「藥丸負荷」，從而有益地促進患者對處方給藥方案之順應性。

以此治療的對象之血漿中貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之濃度（或「C」）通常表示為每單位體積的質量，一般係每毫升的奈克(ng/ml)。為了方便起見，此濃度在本文可被稱為「血漿藥物濃度」、或「血漿濃度」。

所投予之貝達喹啉之劑量（或量）取決於在本發明之醫藥組成物中貝達喹啉之量，或取決於投予的給定組成物之量。在希望更高血漿水平時，可以投予更高的貝達喹啉濃度之組成物、或更多種給定組成物中之任一或兩者。若希望更低血漿水平，則此應用反之亦然。亦可選擇變化的時間間隔及變化的給藥之組合，以達到某些所欲之血漿水平。

所投予之貝達喹啉之劑量（或量）亦取決於投予之頻率（亦即每次投予之間的時間間隔）。通常，在投予較不頻繁之情況下劑量將更高。所有此等參數可用於將血漿水平導向所欲之值。

給藥方案亦取決於設想的是病原性分枝桿菌感染的預防還是治療。在療法之情況下，選擇投予貝達喹啉之劑量或給藥之頻率、或者兩者，使得貝達喹啉之血漿濃度被保持在高於最小血漿水平。在此一上下文中之用語「最小血漿水平(minimum plasma level)」（或C _min）係指貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）提供病原性分枝桿菌感染有效治療之血漿水平。特定而言，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平被保持在高於約10 ng/ml、或高於約15 ng/ml、或高於約20 ng/ml、或高於約40 ng/ml之最小血漿水平的水平。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可以被保持在高於更高的最小血漿水平，例如高於約50 ng/ml、或高於約90 ng/ml、或高於約270 ng/ml、或高於約540 ng/ml。在一個實施例中，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平被保持在高於約13.5 ng/ml之水平，或被保持在高於約20 ng/ml之水平。或貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可以保持在某些範圍內，特別是以下範圍：自選自上文所提到之最小血漿水平起並終止在選自上文所提到之更高血漿水平止，且選自500 ng/ml及1000 ng/ml（例如10至15、10至20、10至40等，或15至20、或15至40、或15至90等，或20至40、20至90、或20至270等，或40至90、40至270、或40至540等，每次為約以ng/ml為單位之指示值至約以ng/ml為單位之指示值）。在一個實施例中，該範圍係約10至約20、約20至約90、90至270、270至540、540至1000，每次約以ng/ml為單位之指示值至約以ng/ml為單位之指示值。

貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平應保持高於上述最小血漿水平，因為在較低水平下細菌不再受到充分抑制，使得它可增殖，且有突變出現之額外風險。

在預防之情況下，用語「最小血漿水平(minimum plasma level)」（或C _min）係指貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）提供感染之有效治療/預防之最低血漿水平。

特定而言，在預防之情況下，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可以保持在高於關於療法之上文所提到之最小血漿水平的水平。然而在預防中，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可以保持在更低水平，例如在高於約4 ng/ml、或約5 ng/ml、或約8 ng/ml之水平。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平應較佳地保持高於此等最小血漿水平，因為在較低水平下藥物可能不再有效，由此增加感染傳播之風險。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可保持在略微更高的水平，以具有安全界限。此類更高水平自約50 ng/ml或更多開始。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可保持在上文所提到之範圍內的水平，但其中下限包括約4 ng/ml、或約5 ng/ml、或約8 ng/ml之血漿水平。

貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之優點在於其可使用上至相對較高的血漿水平而無任何顯著的副作用。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿濃度可能達到相對較高的水平，但與任何藥物一樣，不應超過最大血漿水平（或C _max），此係貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）引起顯著副作用之血漿水平。此外，亦應考慮化合物自組織中之釋放，這不計入血漿水平內。如本文所使用，用語「顯著副作用(significant side effect)」意指存在於相關患者群中之副作用達到使該等副作用影響患者的正常功能的程度。在一實施例中，選擇待投予之貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之量及投予頻率，使得血漿濃度長期保持在包含在最大血漿水平（或如上文指定之C _max）及最小血漿水平（或如上文指定之C _min）之間的水平。

在某些情況下，可為所欲的是將貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持在相對低水平，例如盡可能接近本文指定之最小血漿水平。此將允許減少投予頻率及/或每次投予所投予之貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之量。其亦將允許避免非所欲之副作用，此將有助於在大部分的目標群組中對劑型之接受性，該等目標群組係處於感染風險之健康人，且因此較不容易忍受副作用。在預防的情況下，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平可被保持在相對低的水平。一個實施例涉及如上文或下文指定之預防感染之用途或方法的，其中貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之最小血漿水平係如本文所指定，且最大血漿水平約等於引起活性成分發揮治療作用（亦如文本所指定）之最低血漿水平。

在其他實施例中，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持在低於較低最大血漿水平的水平，該較低最大血漿水平為約10 ng/ml、更特別的為約15 ng/ml、進一步特別的為約20 ng/ml、仍更特別的為約40 ng/ml。在一特定實施例中，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持在低於約13.5 ng/ml之水平。在一個實施例中，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持在上文指定之較低最大血漿水平與關於預防所提到之最小血漿水平的區間內。舉例而言，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持低於約10 ng/ml並且高於約4 ng/ml的最低水平。

在其他情況下，可為所欲的是將貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平保持在相對較高水平，例如，當存在高感染風險且更頻繁及/或更高劑量不是問題時。在這些情況下，最小血漿水平可等於貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）提供病原性分枝桿菌感染之有效治療之最低血漿水平，諸如本文提到之特定水平。

在預防之情況下，應該基於以下來計算待投予之劑量：約0.2 mg/天至約50 mg/天、或0.5 mg/天至約50 mg/天、或約1 mg/天至約10 mg/天、或約2 mg/天至約5 mg/天、例如約3 mg/天。此對應於下列之每週劑量：約1.5 mg至約350 mg、特別是約3.5 mg至約350 mg、特別是約7 mg至約70 mg、或約14 mg至約35 mg，例如約35 mg，或對應於下列之每月劑量：6 mg至約3000 mg、特別是約15 mg至約1,500 mg、更特別是約30 mg至約300 mg、或約60 mg至約150 mg，例如約150 mg。藉由將日劑量與每次投予之間的天數相乘可容易地計算出其他給藥方案之劑量。

在療法之情況下，待投予之劑量應該在某種程度上更高且應該基於約1 mg/天至約150 mg/天、或約2 mg/天至約100 mg/天、或約5 mg/天至約50 mg/天、或約10 mg/天至約25 mg/天，例如約15 mg/天來進行計算。可以如上述計算對應的每週或每月劑量。對於在預防中之應用劑量可以較低，儘管也可使用與治療應用相同的劑量。在一實施例中，給藥/投予係以每月間隔、或每三個月或每六個月間隔給予，總治療持續時間為三個月、六個月、或12個月。在給藥/投予為每月、每三個月、或每六個月之情況下，在一實施例中，給予之劑量（例如在人類對象中）係基於給予持續2週的400 mg日劑量來計算。因此，每次給藥給予之貝達喹啉的總量可能約5600 mg（例如在3000至8000 mg之範圍內），但其可達此種量之五分之一（例如在500至2000 mg之範圍內，例如在約1000與1500 mg之間）。

在另一實施例中，在預防或特別是療法之情況下，劑量亦可以mg/kg為單位表示。例如，在實例中，可基於體重（例如哺乳動物，且如此處之實例所示，在小鼠中）投予某些劑量，因此可採用在1 mg/kg至1000 mg/kg之間的劑量（例如可採用40 mg/kg、80 mg/kg、160 mg/kg、320 mg/kg、或480 mg/kg），且此類劑量可保持4週、8週、或12週之時段有效（例如，如實例中所示）。舉例而言，可每4週服用一個劑量（有效地視為12週治療方案，亦即總共三個劑量），或可服用有效地提供足夠治療的一個單一劑量（例，如藉由CFU之減少來定義，參見實例），該足夠治療可藉由經12週時段之監測來證明。因此，在一態樣中，為了治療細菌感染，可服用一個劑量（例如在1 mg/kg與1000 mg/kg之間，例如在2 mg/kg與500 mg/kg之間）或每4週服用一個此種劑量（例如可服用二或三個此類劑量）。此種劑量取決於待治療之細菌感染。舉例而言，在潛伏性結核病或麻風病之治療中，控制細菌所需之貝達喹啉之量較低，因此可能需要給予較低的劑量（相較於例如多重抗藥性結核病(multi-drug resistant tuberculosis)）。

已經發現，一旦投予，貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平幾乎穩定，亦即在有限的界限內波動。已經發現，在延長之時間段期間，血漿水平幾乎接近穩定狀態模式，或發現幾乎接近零級釋放速率(zero order release rate)。「穩定狀態(steady state)」意指在延長之時間段內，其中存在於對象之血漿中之藥物量保持在幾乎相同的水平的情況。貝達喹啉（及/或其活性代謝物M2）之血漿水平通常不會顯示出任何下降到低於藥物有效之最小血漿水平。用語「保持在幾乎相同的水平(stays at more or less the same level)」並不排除可能存在於可接受範圍內之血漿濃度的小波動，例如在約±30%、或約±20%、或約±10%、或約± 10%之範圍內的波動。

在一些情況下，在投予之後可存在初始血漿濃度峰，此後血漿水平達到「穩定狀態」，如下文所提到。

本發明之組成物顯示良好的局部耐受性且易於投予。良好的局部耐受性與在注射部位處之最小刺激及發炎有關；易於投予係指投予特定藥物配方之劑量所需之針頭尺寸及時間長度。此外，本發明之組成物亦顯示出良好的穩定性且具有可接受的儲存期限。

本發明之微米具有吸附在其表面上之表面改質劑。表面改質劑之功能係充當潤濕劑以及膠態懸浮液之穩定劑。

在一個實施例中，本發明之組成物中之微米粒子主要包含結晶的貝達喹啉或其鹽；及表面改質劑，該組合量可至少包含約50%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%、或至少約99%的微米粒子。如本文所指示，在一實施例中，貝達喹啉呈其非鹽形式（或呈其「游離形式」），且在一另外的實施例中，其呈結晶非鹽（或游離）形式。在此方面，如本文所提到，可以使用國際專利申請案WO 2004/011436（或WO 2006/125769，其描述用掌性試劑進行的光學解析）中描述之程序如此製備貝達喹啉。依照此種程序，貝達喹啉係藉由自甲苯/乙醇中沉澱出來獲得，且其指示產物結晶。貝達喹啉之此種形式可用於製備本發明之組成物，進一步，此種形式可為具有以下特性特徵之單一結晶多形體(crystalline polymorph)： (i) 在181.5℃下之熔化吸熱（吸熱開始）及DSC曲線顯示產物在約182.5℃下熔化（隨後立即分解；其係藉由微差掃描熱量法(DSC)進行測量，藉由將約3 mg的化合物轉移到標準的鋁TA-Instrument樣本盤中，將樣本盤用適當的蓋(coer)封閉，並在配備有RCS冷卻裝置之TA-Instruments Q2000 MTDSC上使用以下參數來記錄DSC曲線–初始溫度25℃；加熱範圍10℃/min；最終溫度300℃，氮氣流50 ml/min）； (ii) 紅外(IR)光譜峰，尤其是在約1600 cm ^-1、約1450 cm ^-1、約1400 cm ^-1、約1340 cm ^-1、及約1250 cm ^-1（其中樣本係使用合適的顯微ATR (microATR)配件進行分析，該分析設置32次掃描、1 cm ^-1解析度、用Thermo Nexus 670FTIR光譜儀，具有KBr窗口偵測器之DTGS、Ge於KBr上之分束器、及顯微ATR配件（具有Si晶體之哈瑞克(Hairick) Split-Pea）；及/或 (iii) X射線粉末繞射(XRPD)之特徵峰在約11.25° 2-θ、約18° 2-θ、約18.5° 2-θ、約19° 2-θ、約20.25° 2-θ、約21.25° 2-θ、約22.25° 2-θ、約24.5° 2-θ、及約27° 2-θ，顯示繞射峰不存在光暈，指示產物之結晶度（其中該分析是在PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD繞射儀上進行，且該儀器配備有Cu LFF X射線管，並且化合物係鋪在零背景樣本架上；儀器參數為：產生器電壓– 45 kV；產生器安培– 40 mA；幾何形狀–布拉格-布倫塔諾(Bragg-Brentano)；載台–旋轉器載台；掃描模式–連續；掃描範圍3至50° 2θ；步距0.02℃/步；計數時間30秒/步；旋轉器旋轉時間– 1秒；輻射型CuKα）。

因此，在一實施例中，在製備本發明之組成物之製程中（亦即，在轉化為微米粒子之前）所採用之貝達喹啉係結晶形式（例如上文表徵之特定形式）。在本發明之一另外的實施例中，在本發明之組成物中所採用之貝達喹啉（亦即在例如藉由碾磨轉化為微米粒子之後）亦呈結晶形式（例如上文表徵之特定形式）。其優點在於，當在某些溫度下儲存某些時間段（例如，如下述）時，本發明之懸浮液/配方之部分的結晶形式實質上不會變化。

本發明之組成物係如本文所述，其中已指定貝達喹啉係以一定量(w/v)存在，且已指定表面改質劑含有PEG4000（或類似者）及泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆338），其中指定表面改質劑之總量，且PEG4000與泊洛沙姆之比率（或以w/v為單位之量）亦以一定比率指定。關於表面改質劑，同時可存在小量或微量的其他表面改質劑（如本文所定義），使得該等其他表面改質劑不會顯著改變組成物之性質（例如化學及/或物理性質），在本發明之一態樣中，該等表面改質劑基本上僅由PEG4000（或類似者）及泊洛沙姆組成（例如僅由PEG4000（或類似者）及泊洛沙姆組成），其量或比率為本文所指定之任何量或比率。

PEG4000、或聚乙二醇4000為已知的高分子量聚合物，其中4000係指以道爾頓為單位之大约平均分子量。PEG4000可商購自諸如Sigma-Aldrich來源，因此將其以原樣使用。然而，包含在本發明之範疇（例如當使用用語「PEG4000」或「PEG4000、或類似者」時）內者係其他高分子量聚乙二醇，例如高於1000及至多8000者（例如PEG1000至PEG8000，例如PEG2000至PEG6000），即使在特定實施例中，當本文在本發明之上下文中提及時，PEG基團係PEG3000至PEG5000（例如PEG3500至PEG4500）。如本文所指示，PEG旁邊之數字代表以道爾頓為單位之平均分子量，如應理解，大部分PEG包括具有分子量分布之分子，亦即彼等係多分散的(polydisperse)。

在本發明之組成物中所使用之泊洛沙姆可包括諸如Pluronic ^TMF68、F108、及F127之泊洛沙姆，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物；在一實施例中，在本發明之組成物中所使用之泊洛沙姆係泊洛沙姆338（其對應於Pluronic ^TMF108）。Pluronic ^TMF108對應於泊洛沙姆338，且係聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH ₂CH ₂O] _x-[CH(CH ₃)CH ₂O] _y-[CH ₂CH ₂O] _z-H，其中x、y、及z之平均值分別係128、54、及128。泊洛沙姆338之其他商品名稱係Hodag Nonionic ^TM1108-F及Synperonic ^TMPE/F108。

亦可以小量或微量存在的合適的表面改質劑（除了必需的PEG4000、或類似者、及泊洛沙姆之外）可選自已知的有機及無機醫藥賦形劑，包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物、及界面活性劑。特定的表面改質劑包括非離子型及陰離子型界面活性劑。表面改質劑之代表性實例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、帶負電荷之磷脂質之鹽或其酸形式（諸如磷脂醯甘油、磷脂醯肌醇(phosphatidyl inosite)、磷脂醯絲胺酸、磷酸、及彼等的鹽，諸如鹼金屬鹽，例如彼等的鈉鹽，例如蛋磷脂醯甘油鈉，諸如可以商品名稱Lipoid ^TMEPG購得之產品）、阿拉伯膠、硬脂酸、苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)、聚氧乙烯烷基醚（例如聚乙二醇醚(macrogol ether)，諸如聚乙二醇單鯨蠟基醚1000 (cetomacrogol 1000)）、聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、十二基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈉、膽鹽（諸如牛磺膽酸鈉、去氧牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉）；甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、矽酸鎂鋁、聚乙烯醇(PVA)；泰洛沙泊(tyloxapol)；維生素E-TPGS（α-生育酚聚乙二醇琥珀酸鹽，特別是α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽）；帕洛沙胺(poloxamine)，諸如Tetronic ^TM908 (T908)，其係衍生自將環氧乙烷及環氧丙烷依序加成至乙二胺之四官能嵌段共聚物；右旋糖酐；卵磷脂；磺基琥珀酸鈉之二辛基酯，諸如以商品名稱Aerosol OT ^TM(AOT)銷售之產品；月桂基硫酸鈉(Duponol ^TMP）；可以商品名稱Triton ^TMX-200購得之烷基芳基聚醚磺酸鹽；聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯（Tweens ^TM20、40、60、及80）；脂肪酸之山梨醇酐酯（Span ^TM20、40、60、及80、或Arlacel ^TM20、40、60、及80）；聚乙二醇（諸如以商品名稱Carbowax ^TM3550及934銷售者）；蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯混合物，諸如可以商品名稱Crodesta ^TMF110或Crodesta ^TMSL-40購得之產品；己基癸基三甲基氯化銨(CTAC)；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。若為所欲，可組合使用二或更多種表面改質劑。

可以小量或微量存在的特定表面改質劑係選自α-生育酚聚乙烯乙二醇琥珀酸鹽、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、及帶負電荷之磷脂質之鹽或其酸形式。更特定而言，表面改質劑係選自維生素E TPGS、Tween ^TM80、及Lipoid ^TMEPG（且在特定實施例中，其係維生素E TPGS）。其他包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及磷脂醯甘油鹽（特別是蛋磷脂醯甘油鈉）。

貝達喹啉相對於表面改質劑之最佳相對量取決於所選之表面改質劑、貝達喹啉懸浮液之比表面積（其由平均有效粒徑及貝達喹啉濃度判定定）、表面改質劑之臨界微胞濃度（若有形成微胞）等。貝達喹啉與表面改質劑之相對量(w/w)較佳地係在約1：1至約10：1之範圍內，特別是在1.5：1至約5：1之範圍內，例如約2：1。

本發明之組成物可能需要為滅菌的，使得可將彼等投予至患者。可以多種方式實現滅菌組成物，包括在滅菌製程或滅菌環境中，例如依照無菌製造製程來製造此類組成物。替代方案包括加熱滅菌、高壓滅菌及γ照射，其等作用為可達成所欲結果的滅菌步驟。如所指定，本文之本發明之組成物係依照無菌製造製程（例如確保滅菌製程、設備及環境）來製備；在一另外的實施例中，本發明之組成物係依照無菌製造製程來製備，且其中該活性醫藥成分(API)（亦即貝達喹啉（或其鹽））係經單獨γ-照射的。由於組成物之本質（包括其製造方法）所致，本發明之組成物可能因此具有不同的化學及/或物理性質–此等性質在所呈現之數據中概述，因此可被視為有利性質。本發明之組成物之再懸性亦為重要態樣，且實際上此類組成物係快速再懸的（例如通過輕微渦旋）。

本發明之粒子可藉由機械手段來微米化/粒徑減少、及藉由從過飽和溶液的受控沉澱、或藉由使用諸如GAS技術（「氣體抗溶劑(gas anti-solvent)」）中之超臨界流體、或此類技術之任一組合來製備。在一個實施例中，使用一種方法，其包含將貝達喹啉分散在液體分離介質中並在研磨介質存在下，施加機械手段來將貝達喹啉之粒徑減少至小於約50 µm、特別是小於約1,000 nm之平均有效粒徑之步驟。可以在表面改質劑存在下減少粒子尺寸。

一般而言，用於製備本發明之組成物之製程將因此包括碾磨之步驟，諸如滾筒碾磨（其在本文中會更詳細地描述），但亦可包括其他技術，諸如GMP方法，例如高剪切珠碾磨(high shear bead milling)（Netzsch碾磨等），其允許例如在最佳化製程參數時放大規模（包括GMP放大規模）。通常而言，所有此等碾磨製程可涵蓋於本文所使用之用語「研磨介質(grinding medium)」內。

用於製備本發明之粒子的通用程序包含 (a) 獲得呈微米化形式之貝達喹啉； (b) 將微米化貝達喹啉添加至液體介質中，以形成預混合物/預分散液；及 (c) 使該預混合物在研磨介質存在下經受機械手段，以減少平均有效粒徑。

使用所屬技術領域中已知之技術製備呈微米化形式之貝達喹啉。較佳的是，在預分散液中貝達喹啉活性劑之平均有效粒徑小於約100 µm，如藉由篩分析法所判定。當微米化貝達喹啉之平均有效粒徑大於約100 µm時，較佳的是使貝達喹啉化合物之粒子尺寸減少至小於100 µm（例如，如本文所述之尺寸或尺寸範圍）。

然後將微米化貝達喹啉添加至其基本上不溶於其中之液體介質中以形成預分散液。貝達喹啉在液體介質中之濃度（重量/重量百分比）可廣泛變化，且取決於所選之表面改質劑、及其他因素而定。組成物中貝達喹啉之合適的濃度在約10%至約30%之間變化，例如約10%、20%、或30%（此段落中之各%與w/v有關）。

預混合物可直接用於經受機械手段以將分散液中之有效平均有粒徑減少至小於約2,000 nm。當使用球磨機進行磨碎時，較佳的是直接使用預混合物。替代地，可使用合適的攪拌（諸如例如輥磨機）將貝達喹啉及可選地表面改質劑分散在液體介質中，直到達成均質分散。

用於減少貝達喹啉之有效平均粒徑之機械手段宜採用分散碾磨機之形式。合適的分散碾磨機包括球磨機、立式球磨機(attritor mill)/磨碎機(attrition mill)、振動碾磨機、行星式碾磨機、介質碾磨機，諸如砂磨機及珠粒磨機。以介質碾磨機較佳，因為其需要之碾磨時間相當短即可達到所需減少之粒徑。珠粒較佳地為ZrO ₂珠粒。舉例而言，對於微米粒子，理想的珠粒尺寸係約2 mm。

用於粒徑減少步驟之研磨介質可選自剛性介質，較佳地為具有小於3 mm、且更佳地小於1 mm（低至200 µm之珠粒）之平均尺寸的球狀或顆粒形式。此種介質可理想地為本發明之粒子提供較短的加工時間，且較不會磨耗碾磨設備。研磨介質之實例係ZrO ₂（諸如用氧化鎂穩定或用釔穩定之95% ZrO ₂）、矽酸鋯、玻璃研磨介質、聚合物珠粒、不鏽鋼、二氧化鈦、氧化鋁、及類似者。較佳的研磨介質具有大於2.5 g/cm ³之密度且包括用氧化鎂穩定之95% ZrO ₂及聚合物珠粒。

磨碎時間可廣泛變化，且主要取決於所選之特定機械手段及加工條件。輥磨法中，加工時間可能需要長達2天或更長。

粒子應在不會顯著降解貝達喹啉化合物的溫度下減少尺寸。加工溫度小於30℃至40℃通常係較佳的。若需要時，加工器具可以採用習知冷卻儀器冷卻。該方法宜在環境溫度及在安全且有效之碾磨製程加工壓力之條件下進行。

根據本發明之醫藥組成物含有水性載劑，其較佳地是醫藥上可接受的。該水性載劑包含可選地與其他醫藥上可接受之成分混合的滅菌水。後者包含用於可注射配方中之任何成分。此類成分係可選的。此等成分可選自下列中之一或多者：懸浮劑、緩衝劑、pH調節劑、防腐劑、等張劑、及類似成分。在一個實施例中，該等成分係選自懸浮劑、緩衝劑、pH調節劑、及可選地防腐劑及等張劑中之一或多者。特定成分可同時作用為此等劑中之二或更多者，例如表現如同防腐劑及緩衝劑，或表現如同緩衝劑及等張劑。

合適的可選的緩衝劑及pH調節劑的使用量應足以使分散液保持在中性，較佳地在5.5至7.5之pH範圍內附近，例如在5.5至6.6附近（在一實施例中，較佳的是pH係約pH 6）。特定緩衝劑係弱酸之鹽。可添加之緩衝劑及pH調節劑可選自酒石酸、順丁烯二酸、甘胺酸、乳酸鈉/乳酸、抗壞血酸、檸檬酸鈉/檸檬酸、乙酸鈉/乙酸、碳酸氫鈉/碳酸、琥珀酸鈉/琥珀酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、磷酸鈉、參(羥甲基)胺基-甲烷、碳酸氫鈉/碳酸鈉、氫氧化銨、苯磺酸、苯甲酸鈉/苯甲酸、二乙醇胺、δ-葡萄糖酸內酯、鹽酸、溴化氫、離胺酸、甲磺酸、單乙醇胺、氫氧化鈉、胺丁三醇(tromethamine)、葡萄糖酸、甘油酸、戊二酸(gluratic)、麩胺酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。在一實施例中，本發明之組成物不含有緩衝劑。在另一實施例中，本發明之組成物確實含有緩衝劑，例如檸檬酸（無水）及磷酸氫二鈉（無水腸胃外）–因此形成檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液–在一實施例中，緩衝液存在約0.5%至1.5% w/v，例如約0.9% w/v（其中檸檬酸存在約0.2%至0.4% w/v，例如0.3%，而磷酸鹽部分存在約0.5%至0.7% w/v，例如0.6%）。在一實施例中，氫氧化鈉及/或鹽酸可在開始時就採用於本發明之組成物中，以便將pH設定為約pH 5.5至6.5（例如，約pH 6）。

合適的可選的防腐劑包含抗微生物劑及抗氧化劑，其可選自由下列所組成之群組：苯甲酸、苯甲醇、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、氯丁醇(chlorbutol)、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、肉豆蔻基-γ-甲基吡啶鎓氯化物(myristyl-γ-piccolinium chloride)、乙酸苯汞、及硫柳汞(thimerosal)。自由基清除劑包括BHA、BHT、維生素E、及抗壞血酸棕櫚酸酯、及其混合物。氧清除劑包括抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉、L-半胱胺酸、乙醯基半胱胺酸、甲硫胺酸、硫甘油(thioglycerol)、丙酮亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸、羥丙基環糊精。螯合劑包括檸檬酸鈉、EDTA鈉、及蘋果酸。在本發明之一實施例中，本發明之組成物不含有防腐劑。

可存在等張劑(isotonizing agent/isotonifier)以確保本發明之醫藥組成物之等張性，且包括糖，諸如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多元糖醇(polyhydric sugar alcohols)，較佳地三元或較高級糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇、及甘露醇。替代地，可使用氯化鈉、硫酸鈉、或其他適當無機鹽以使溶液等張。此些等張劑可單獨使用或組合使用。懸浮液宜包含0至10% (w/v)、特別是0至6%的等張劑。因電解質可影響膠體穩定性，因此所關注的是非離子型等張劑，例如葡萄糖。在本發明之一實施例中，本發明之組成物含有等張劑，其在一另外的實施例中係非離子型等張劑，諸如合適的糖，諸如甘露醇。在另一實施例中，本發明之組成物不含有等張劑（亦稱為滲透劑）。

本發明之醫藥組成物之所欲特徵係關於易於投予。本發明之醫藥組成物之黏度應足夠低以允許藉由注射投予。特定而言，其應經設計以使彼等可容易地被吸入注射器（例如自小瓶）中，在不太長的時間跨度內通過細針頭（例如20 G 1½、21 G 1½、22 G 2、或22 G 1¼針頭）注射。在一個實施例中，本發明之組成物之黏度低於約75 mPa·s、或低於60 mPa·s。此種黏度或更低之水性懸浮液通常符合上文所提到之標準。

如本文所指示，在一實施例中，本發明可因此關於藉由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含治療有效量的呈微米粒子懸浮液之形式的貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組成物係由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 呈微米粒子形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其具有吸附至其表面之表面改質劑；及 (b) 醫藥上可接受之水性載劑；其中該貝達喹啉活性成分係懸浮的，其中該貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）以該組成物之總體積之重量計存在10%至30% (w/v)，且該表面改質劑存在5%至15% (w/v)，且該表面改質劑包含至少30% PEG4000（或類似者）、及至少30%泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆338）。

本發明之組成物亦指示為含有醫藥上可接受之載劑，其會在本文中更詳細地描述。舉例而言，本發明之組成物可包含一或多種緩衝劑、一或多種等張劑（亦稱為滲透劑）、及一或多種防腐劑（儘管在一實施例中不存在防腐劑）；接著本發明之進一步組成物可含有注射用水(q.s.)、及鹼（例如氫氧化鈉；q.s.）及/或酸(q.s.)，其中存在後二者以便在開始時設定pH（例如，至約pH 6）。

舉例而言，藉由無菌製造製程製備之本發明之組成物，可包含： (a) 貝達喹啉或其醫藥上可接受之鹽，其存在量在約180 mg/ml至約220 mg/ml（例如，約200 mg/ml）之間（且其中重量係以活性部分計，非鹽組分（若存在時）計）； (b) 表面改質劑，其包含PEG4000或類似者、及泊洛沙姆（例如泊洛沙姆338），且其中該PEG4000或類似者存在量在約40 mg/ml與60 mg/ml之間（例如約50 mg/ml），而該泊洛沙姆存在量在約40 mg/ml與60 mg/ml之間（例如約50 mg/ml）。 (c) 緩衝劑，其存在約8 mg/ml至約10 mg/ml（例如約9 mg/ml），例如，該緩衝劑係由檸檬酸（存在約2至4 mg/ml，例如約3 mg/ml）及磷酸氫二鈉（存在約5至7 mg/ml，例如約6 mg/ml）組成。 (d) 等張劑（例如甘露醇），其存在約5 mg/ml至約20 mg/ml，例如在10至15 mg/ml之間，例如約13.5 mg/ml；然而，在一實施例中，不存在等張劑（例如甘露醇），其可能為優點 (e) 防腐劑，其可能存在0至約20 mg/ml，但在一實施例中不存在；不需要防腐劑其可能為優點 (f) 注射用水(q.s.)、氫氧化鈉、及/或鹽酸（均為q.s.以如本文所述調整pH）

可向懸浮液中可選地添加一定量的酸或鹼，以使pH至約pH 7之值。合適的酸或鹼係生理上可接受者中之任一者，例如HCl、HBr、硫酸、鹼金屬氫氧化物，諸如NaOH。在一實施例中，不需將此種酸或鹼添加至本發明之組成物中。

儘管在許多情況中，可推薦共同投予其他抗-TB藥物，但本發明中貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）之投予可足以治療病原性分枝桿菌感染。

在某些情況下，治療病原性分枝桿菌感染可局限於僅投予根據本發明之貝達喹啉（及/或其代謝物）之組成物，亦即作為單一療法而不與另外的抗-TB藥物共同投予。例如，對於某些分枝桿菌感染（例如潛伏/休眠結核病或麻風分枝桿菌），低濃度的活性成分可以治療細菌，可能會推薦此選項。

在一進一步態樣中，本發明關於根據本發明之包含有效量的貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物用於製造用於感染病原性分枝桿菌感染之對象的維持療法之藥劑之用途，其中間歇性地投予或待間間歇性地投予之該組成物之時間間隔係在一週至一年、或一週至二年之範圍內。

因此，在一另外的態樣中，本發明提供用於長期治療感染病原性分枝桿菌感染之患者之方法，該方法包含 (i) 用抗TB藥物之組合治療該患者；隨後 (ii) 間歇性投予根據本發明之包含有效量的貝達喹啉或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物，其中該組成物係以至少一週之時間間隔投予。

當治療係針對麻風分枝桿菌時，然後可再次給予單一療法或給予與可用於治療麻風分枝桿菌之既有藥物（例如利福噴汀(rifapentin)）組合之治療方案。本發明之組成物可以藉由例如以每月間隔注射一次或上至三次來投予。優勢係與順應性相關，藉由避免達普頌(dapsone)來防止產生抗性，藉由避免氯法齊明(clofazimine)來防止斑點(stigma)。

本發明亦關於如上文所述之醫藥組成物，其係用作治療或預防病原性分枝桿菌感染之藥劑。

此外，本發明關於如本文所述之醫藥組成物用於製備用於預防或治療病原性分枝桿菌感染之藥劑之用途。

本發明劑進一步關於治療感染病原性分枝桿菌感染之對象之方法，該方法包含投予治療有效量的如本文所述之醫藥組成物。

如本文所使用，字詞「實質上(substantially)」不排除「完全(completely)」；例如「實質上不含(substantially free)」Y的組成物可能完全不含Y。必要時，字詞「實質上」可自本發明之定義中省略。與數值相連之用語「約(abou)」意指具有在數值之上下文中其之通常含義。必要時，字詞「約」可被±10%、或±5%、或±2%、或±1%之數值置換。

本文中所引述之全部文件均以引用方式全文併入本文中。

下列實例意欲說明本發明，且不應解釋為將本發明限制於此。實例 製程實例 ：微米懸浮液之製備

活性成分貝達喹啉可以原樣使用或可經轉化成其醫藥上可接受之鹽，諸如反丁烯二酸鹽（例如用於市售產品Sirturo ^®中之形式）使用。除非另有說明，否則本文所提及之貝達喹啉係以其非鹽形式使用。

本發明之組成物之製備方法係藉由無菌製造製程，其中貝達喹啉係經γ-照射。可根據以下製備貝達喹啉組成物： 200及100 mg/mL微米懸浮液之製備。

使用的材料：鋯珠粒0.5 mm（輔助加工）注射用滅菌水(Viaflo) 貝達喹啉（沒有碾磨/研磨）-此API係經γ-照射表面改質劑（例如包括PEG4000（或類似者）(50 mg/ml)及泊洛沙姆(50 mg/ml)）–（一或多種）賦形劑鋯珠粒2 mm（輔助加工）甘露醇（腸胃外）–賦形劑

將玻璃瓶及用作碾磨介質之ZrO ₂珠粒（0.5 mm或2 mm，取決於所欲之微米懸浮液）在高壓釜中滅菌。將原料藥（量取決於待製備之配方；參見例如以下配方/懸浮液）以及於水（量取決於所需/所欲之濃度；參見例如以下配方/懸浮液）中之表面改質劑（例如PEG4000（或類似者）(50 mg/ml)及泊洛沙姆(50 mg/ml)）之溶液放入玻璃瓶中。添加具有500 µm或2 mm（取決於所需/所欲係微米懸浮液還是奈米懸浮液）之平均粒徑的ZrO ₂-珠粒。將瓶放置於輥磨機上。將懸浮液在100 rpm下微米化達72小時之時間段。舉例而言，微米化可以100 rpm執行3小時（或長達3小時)之時段。在碾磨過程結束時，用注射器移出濃縮之微米懸浮液並填充至小瓶中。本文描述所得配方（基於微米懸浮液）。藉由HPLC/UV進行濃度之判定。若有需要，製作活性成分貝達喹啉最終濃度為200 mg/ml之稀釋液。將所得懸浮液避光。

一般而言，用於製備本發明之組成物之製程將因此包括碾磨之步驟，諸如滾筒碾磨（其在本文中會更詳細地描述），但亦可包括其他技術，諸如GMP方法，例如高剪切珠碾磨(high shear bead milling)（Netzsch碾磨等），其允許例如在最佳化製程參數時放大規模（包括GMP放大規模）。

將此類配方在（及將要在）動物中肌內及皮下給藥以進行PK研究，以調查可能的長效作用（例如在結核病之治療中，例如潛伏性結核病、或甚至用於治療麻風病）。

藉由測量在不同的儲存條件下之後的粒徑來追蹤懸浮液之物理穩定性。

（一或多種）配方之某些實施例具有以下特徵： - 微米懸浮液使用2 mm Zr珠粒 - 以200 mg/mL碾磨（否則濃度可能太高，例如用300 mg/ml） - 較長的碾磨將導致奈米懸浮液 - 合適的表面改質劑，例如基於物理穩定性選擇之表面改質劑，例如，如本文所述之表面改質劑或潤濕劑 貝達喹啉微米懸浮液之參考實例

本文中將200 mg/ml 微米懸浮液稱為參考實例A （沒有緩衝液）及參考實例B 及C （有緩衝液） 參考實例A

	mg/ml
貝達喹啉	200
TPGS	50
甘露醇	50
注射用滅菌水	q.s.

粒徑分布(PSD)

儲存時間	儲存溫度( ℃)	D10 (µm)	D50 (µm)	D90 (µm)
0		0.820	1.99	4.96
1個月	25℃	0.704	1.59	3.64

1個月之後的PSD測量值指示配方仍然相對穩定。

使用HPLC進行穩定性測試：使用HPLC測試方法來判定參考實例A之長效可注射配方之穩定性。此目的係測量貝達喹啉在室溫下一定時間段之後相對於兩種已知降解物之量。

HPLC程序：管柱- ProntoSIL 120-3-C18 SH、100 mm長× 3.0 mm i.d.、3 µm粒徑、或等效物；管柱溫度35℃；自動取樣器溫度5℃；流速0.5 mL/min；偵測UV；波長230 nm；數據收集時間50分鐘；分析運行時間60分鐘；注射體積10 µl；移動相A係於水中之0.03 M鹽酸；移動相B係甲醇/乙腈/2-丙醇– 45/45/10 (v/v/v)。

時間（在室溫下）	降解物A (%, w/w)	降解物B (%, w/w)	貝達喹啉(%, w/w)
時間零	0.49	0.05	102.5
3個月	0.50	0.06	102.3
6個月	0.50	0.08	103.2

HPLC純度測試顯示，參考實例A之配方在長時間段中相對穩定（由於降解物與貝達喹啉之相對量保持穩定）。 參考實例B 及C

	參考實例B mg/ml（適用時）	參考實例C mg/ml（適用時）
貝達喹啉	200	200
TPGS	50	50
緩衝液–檸檬酸鹽-磷酸鹽	0.01N (pH 6)	0.05N (pH 6)
甘露醇	50	50
注射用滅菌水	q.s.	q.s.

粒徑分布(PSD)

參考實例	條件	D10 (µm)	D50 (µm)	D90 (µm)
B	在碾磨3小時之後	0.856	2.28	5.38
C	在碾磨3小時之後	0.969	2.54	6.29
B	在高壓滅菌之後	1.13	2.29	4.72
C	在高壓滅菌之後	1.15	2.37	5.10
B	在25℃下1個月之後	1.13	2.29	4.68
C	在25℃下1個月之後	1.16	2.36	4.96
B	在高壓滅菌及在5℃下1個月之後	1.12	2.27	4.65
C	在高壓滅菌及在5℃下1個月之後	1.15	2.35	4.98

此等調配物在各種條件下（包括在高壓滅菌之後）之PSD指示配方保持相對穩定。 參考實例D

使用PEG4000（或聚乙二醇4000），其可由Clariant GmbH供應。PEG4000係親水劑，其可用以增加懸浮媒劑之黏度且可充當懸浮劑。

	mg/ml
貝達喹啉	200
PEG4000	50
TPGS	5
緩衝液–檸檬酸鹽-磷酸鹽	0.01N (pH 6)
甘露醇	50
注射用滅菌水	q.s.

在此情況下，添加緩衝液以避免pH下降。粒徑分布(PSD)

條件	D10 (µm)	D50 (µm)	D90 (µm)
在高壓滅菌之前	1.27	3.29	10.4
在高壓滅菌之後	1.22	2.74	6.72

參考實例D之微米懸浮液之PSD顯示，即使在高壓滅菌之後，該配方仍維持相對穩定。

參考實例D之配方之近似濁點經計算為約105至110℃。

參考實例D之微米懸浮液之高壓滅菌係在Systec高壓釜（VX/VE系列）中進行，其中目前參數為：滅菌溫度：121℃（高於計算之濁點）滅菌時間：15分鐘卸載溫度：80℃

一般的高壓滅菌循環–蒸汽產生器積累需要的蒸汽壓且蒸汽流入滅菌室內，在達到滅菌溫度之後，於滅菌時段之持續期使溫度保持恒定，且在該時段過去之後，將具有可選的內建冷卻裝置進行循環冷卻直到達到卸載溫度。 參考實例E1 及E2

	參考實例E1	參考實例E2
API (mg/ml)	貝達喹啉200 mg/ml	貝達喹啉200 mg/ml
表面改質劑(mg/ml)	P338 (20 mg/ml)	P188 (40 mg/ml)
緩衝劑	檸檬酸鹽-磷酸鹽	檸檬酸鹽
等張劑	甘露醇	甘露醇
注射用滅菌水	q.s.	q.s.

添加緩衝液以避免pH下降。粒徑分布(PSD)

	參考實例E1	參考實例E2
D10 (µm)	0.844	1.03
D50 (µm)	3.08	3.44
D90 (µm)	8.6	10.0

目標穩定性測試標準 - 測試各種配方/懸浮液/概念，其各自均經過特定滅菌技術：〇高壓滅菌（參見上文方法）〇懸浮液之γ-照射（用上述於實例背景部分中之此類方法）〇無菌製造（用經γ-照射之API） - 雖然各類型的滅菌技術可能具有特定優點，但某些配方可能因為彼等可能適用於特定滅菌技術或對其耐受而具有優點，亦可就該等配方（或懸浮液/概念）的穩定性方面如下測試：化學穩定性- 檢定/純度，藉由UHPLC進行 - 醛含量，藉由UHPLC進行 - VitE TPGS含量測量，藉由UHPL進行（針對含有VitE TPGS之對應配方） - 經γ-照射之懸浮液之過氧化物含量，藉由UPLC/MS進行 - pH 物理穩定性- 外觀/可注射性/再懸性 - PSD - XRD

可在下列情況下進行所有穩定性測試： - 樣本在某些溫度及在某些相對濕度（例如30℃/75% RH及40℃/75% RH）下儲存1個月、3個月、及6個月之後 - 及樣本在60℃（檢定/純度）及50℃（PSD及XRD）下儲存28天之後實例

取決於滅菌技術而定，配方/懸浮液可能具有不同的性質（例如不同的化學及物理穩定性性質），以下為製備及測試之實例。 實例1– 本發明之微米懸浮液 實例1A 配方：

	mg/ml （適用時）
貝達喹啉	200
PEG4000	50
泊洛沙姆338	50
無水檸檬酸	3.068
無水磷酸氫二鈉	6.076
注射用滅菌水	q.s.
氫氧化鈉	q.s.以調整至pH 6
濃鹽酸	q.s.以調整至pH 6

在此情況下，添加緩衝液以避免pH下降；且在此情況下，緩衝液係檸檬酸及磷酸鹽之混合物（磷酸鈉；50 mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液）；此外，為了在開始時調整pH，可採用氫氧化鈉及/或鹽酸。目標pH係pH 6。

其不含有等張劑（亦稱為滲透劑），諸如甘露醇

此配方實例1A係使用無菌製造（用經γ-照射之API)來製備–所以具體而言，該API產品（貝達喹啉）係經γ-照射，然後使用無菌製造技術（例如使用滅菌設備或其他技術）構成懸浮液，以確保所產生之最終配方/懸浮液充分不含細菌。

如上文所提到，配方/懸浮液亦可經高壓滅菌或整個最終配方/懸浮液可經γ-照射。然而，配方實例1A具有化學穩定性及/或物理穩定性優點，例如相較於已知之貝達喹啉長效配方/懸浮液，或相較於由其他方法（例如高壓滅菌、或整個最終配方/懸浮液之γ-照射）所製備之配方/懸浮液。 穩定性測試結果 本發明之配方化學穩定性– 此係在30 ℃/75% RH 及40 ℃/75% RH 下測試- 檢定/純度，藉由UHPLC進行

配方	條件	貝達喹啉	RRT 0.20 (%)	RRT 1.36 (%)
實例1A	T0	101.0	＜0.05	＜0.05
T=1M 30℃	100.5	＜0.05	＜0.05
T=1M 40℃	101.0	＜0.05	＜0.05
T=28D 60℃	100.6	＜0.05	0.11
T=3M 30℃	104.7	＜0.05	＜0.05
T=3M 40℃	101.8	＜0.05	＜0.05
T=6M 30℃	101.3	＜0.05	＜0.05
T=6M 40℃	100.6	＜0.05	＜0.05

其中例如T=1M 30℃意指在30℃下1個月之時間段，28D = 28天等 - 醛（甲醛、乙醛、丙醛）含量，藉由UHPLC進行

配方	條件	甲醛(ppm)	乙醛(ppm)	丙醛(ppm)	醛類之總和(ppm)
實例1A	T0	3	14	36	53
T=1M 30℃	4	13	30	47
T=1M 40℃	5	14	30	49
T=3M 30℃	5	13	29	47
T=3M 40℃	6	14	25	45
T=6M 30℃	5	14	25	44
T=6M 40℃	8	14	17	39

- 藉由UHPL進行的VitE TPGS含量測量不適用於此配方/懸浮液 - pH

配方	條件	pH
實例1A	T0	6.2
T=1M 30℃	6.2
T=1M 40℃	6.2
T=1M 50℃	6.2
T=3M 30℃	6.2
T=3M 40℃	6.2
T=6M 5℃	6.2
T=6M 30℃	6.2
T=6M 40℃	6.1

在30 ℃/75% RH 及40 ℃/75% RH 下之物理穩定性- 外觀/可注射性/再懸性

配方	條件	通過/ 未通過	備註
實例1A	T0	通過
T=1M 30℃	通過	3/3小瓶–小型軟質白色聚集物
T=1M 40℃	通過	3/3小瓶–小型軟質白色聚集物
T=1M 50℃	通過	3/3小瓶–小型軟質白色聚集物
T=3M 30℃	通過
T=3M 40℃	通過
T=6M 5℃	通過
T=6M 30℃	通過

- PSD

配方	條件	D10 (µm)	D50 (µm)	D90 (µm)
實例1A	T0	0.7	2.5	6.2
T=1M 30℃	0.8	2.5	5.8
T=1M 40℃	0.8	2.5	5.7
T=1M 50℃	0.9	2.5	5.7
T=3M 30℃	0.8	2.5	5.9
T=3M 40℃	0.8	2.5	6.0
T=6M 5℃	0.8	2.5	5.7
T=6M 30℃	0.7	2.4	6.2
T=6M 40℃	0.9	2.6	6.0

- XRD

配方	條件	XRD
實例1A	T0、T=1M、T=3M	貝達喹啉呈較佳的結晶形式

結論– 化學穩定性- 配方實例1A之純度檢定保持穩定長達6個月；沒有偵測到高於0.05%之應報告臨限值(reporting threshold)的雜質；在60℃下28天之後，雜質X形成(~0.10%) –其中雜質X具有1.36之RRT - 測量醛含量且：-對於配方實例1A，觀察到甲醛、乙醛、丙醛含量變化極小或沒有變化 - 觀察到pH值變化極小或沒有變化結論– 物理穩定性- 配方實例1A在30℃、40℃、及50℃下儲存1M之後注意到有一些軟質聚集物（然而此等在某些溫度下測量之3M時間點及6M時間點時均未見到） - 粒徑沒有變化/未發現顯著變化（根據PSD –粒徑分布） - XRD – x射線繞射–在所有時間點均觀察到較佳結晶形式（本文所述之結晶形式）

總結，基於本文所測量之任何標準（例如純度分析、醛含量、pH、外觀/再懸性/可注射性、PSD及/或XRD），本發明之配方/實例1A可具有化學及/或物理穩定性優點 對於其他概念 其他概念： 概念A 配方– 藉由高壓滅菌製備：

	mg/ml （適用時）
貝達喹啉	200
PEG4000	50
泊洛沙姆338	50
甘露醇	TBD
無水檸檬酸	TBD
無水磷酸氫二鈉	TBD
注射用滅菌水	q.s.
氫氧化鈉	q.s.以調整至pH 6
濃鹽酸	q.s.以調整至pH 6

在此情況下，可添加緩衝液以避免pH下降；且在此情況下，緩衝液係檸檬酸及磷酸鹽之混合物（磷酸鈉）；此外，為了在開始時調整pH，可採用氫氧化鈉及/或鹽酸；可判定緩衝劑之量–例如採用50 mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液，且目標為pH 6。

亦可例如基於以上實例1A/1B中所使用之量來判定甘露醇（等張劑，或亦可稱為滲透劑）之量。

此配方概念A係藉由高壓滅菌來製備（參見此處之方法）。 概念B 配方– 藉由最終配方/ 懸浮液之γ- 照射製備：

	mg/ml （適用時）
貝達喹啉	200
PEG4000	50
Vit E TPGS	10
甘露醇	TBD
無水檸檬酸	TBD
無水磷酸氫二鈉	TBD
注射用滅菌水	q.s.
氫氧化鈉	q.s.以調整至pH 6
濃鹽酸	q.s.以調整至pH 6

此配方概念B係藉由最終配方/懸浮液之γ-照射製備 概念C 配方– 藉由最終配方/ 懸浮液之γ- 照射製備：

	mg/ml （適用時）
貝達喹啉	200
PEG4000	50
Vit E TPGS	20
甘露醇	TBD
無水檸檬酸	TBD
無水磷酸氫二鈉	TBD
注射用滅菌水	q.s.
氫氧化鈉	q.s.以調整至pH 6
濃鹽酸	q.s.以調整至pH 6

此配方概念C係藉由最終配方/懸浮液之γ-照射製備 概念D 配方– 藉由最終配方/ 懸浮液之γ- 照射製備：

亦可例如基於以上實例1A/1B中所使用之量來判定甘露醇（等張劑，或亦可稱為滲透劑）之量。此配方概念D係藉由最終配方/懸浮液之γ-照射製備

在化學穩定性及物理穩定性測試標準中，注意到以下情況：- 概念A在下列之外觀/可注射性/再懸性之物理穩定性測試中未通過：〇在40℃下在1M及3M時，原因在於抽取困難（且在3M之後在小瓶之底部處偵測到結塊）〇在25℃下在3M時，原因在於抽取時針頭堵塞 - 概念B及C未通過，因為在配方/懸浮液之γ-照射之後，Vit E TPGS之量立即減少~20% -僅保留75至80%的Vit E TPGS（儘管在此初始下降之後未測量到進一步降低） - 概念D在物理穩定性測試中未通過，至少在外觀上，因即使在T0時，在燒瓶之底部已見配方結塊 生物實例 ：藥物動力學研究

在大鼠中測試實例1A，得到以下結果。

	肌內(IM)遞送– 40 mg/kg (0.2 mL/kg)
	實例1A
T max (h) ^*	24 (7-48)
Cmax (ng/mL)	120 (17%)
AUC ₃₄ _天(ng*h/mL)	32300 (12%)
F%	36
AUC ₆ _個月(ng*h/mL)	67200 (8%)
F%	76
在注射6個月時佔該劑量之%	3.9

^*中位數(min-max)

在狗中測試實例1A，得到以下結果。

實例1A– 40 mg/kg (0.2 mL/kg)
	個別數據	平均值	CV (%)
Cmax (ng/mL)	373	495	290	386	27
T max (h) ^*	7	7	7	7 (7-7)
AUC ₆ _個月(ng*h/mL)	181563	189100	92978	154547	35

^*中位數(min-max)

無

Claims

一種用於藉由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含治療有效量的呈微米粒子懸浮液之形式的貝達喹啉(bedaquiline)、或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組成物係由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 呈微米粒子形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其以該組成物之總體積之重量計存在約10%至30% (w/v)； (b) 表面改質劑，其存在5%至15% (w/v)，且其包含至少30% PEG4000（或類似者）、及至少30%泊洛沙姆(poloxamer)（諸如泊洛沙姆338）；及 (c) 醫藥上可接受之水性載劑。
一種用於藉由肌內或皮下注射投予之醫藥組成物，其包含治療有效量的呈微米粒子懸浮液之形式的貝達喹啉(bedaquiline)、或其醫藥上可接受之鹽，該醫藥組成物係由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 呈微米粒子形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其具有吸附至其表面之表面改質劑；及 (b) 醫藥上可接受之水性載劑；其中該貝達喹啉活性成分係懸浮的，其中該貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）以該組成物之總體積之重量計存在10%至30% (w/v)，且該表面改質劑存在5%至15% (w/v)，且該表面改質劑包含至少30% PEG4000（或類似者）、及至少30%泊洛沙姆（諸如泊洛沙姆338）。
如請求項1或2所述之組成物，其中貝達喹啉係呈其非鹽形式、或游離形式、或呈反丁烯二酸鹽之形式。
如請求項1至3中任一項所述之組成物，其中該貝達喹啉（或其醫藥上可接受之鹽）存在約15%至25% (w/v)，例如約20% (w/v)。
如請求項1至4中任一項所述之組成物，其中該表面改質劑存在約8%至12% (w/v)，其包含約5% PEG4000 (w/v)、及約5%泊洛沙姆(w/v)。
如請求項1至4中任一項所述之組成物，其中該貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽的微米粒子之該平均有效粒徑低於約50 µm。
如請求項1至6中任一項所述之組成物，其係藉由無菌製造製程所製備，且包含： (a) 貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽，其存在量在約180 mg/ml至約220 mg之間 (b) 表面改質劑，其包含PEG4000或類似者、及泊洛沙姆（例如泊洛沙姆338），且其中該PEG4000或類似者存在量在約40 mg/ml與60 mg/ml之間，且該泊洛沙姆存在量在約40 mg/ml與60 mg/ml之間 (c) 緩衝劑，其存在約8 mg/ml至約10 mg/ml，例如，該緩衝劑係由檸檬酸（存在約2至4 mg/ml）及磷酸氫二鈉（存在約5至7 mg/ml）組成 (d) 注射用水(q.s.)、氫氧化鈉、及/或鹽酸（均為q.s.以如本文所述調整pH）。
一種如請求項1至7中任一項所述之醫藥組成物用於製造用於治療病原性分枝桿菌感染之藥劑之用途。
如請求項8所述之用途，其中該藥劑係用於結核分枝桿菌( Mycobacterium tuberculosis)（諸如潛伏/休眠形式）或麻風分枝桿菌( Mycobacterium leprae)之長期治療。
如請求項8所述之用途，其中該藥劑係用於藉由肌內或皮下注射投予；其中該組成物係以一週至兩年之時間間隔間歇性地投予。
如請求項8所述之用途，其中該醫藥組成物係以至少一個月至一年之間隔投予。
如請求項8所述之用途，其中該醫藥組成物係以在一週至一個月之範圍內、或在一個月至三個月之範圍內、或在三個月至六個月之範圍內、或在六個月至十二個月之範圍內、或在12個月至24個月之範圍內的時間間隔投予。
如請求項8所述之用途，其中該醫藥組成物係每兩週一次、或每個月一次、或每三個月一次投予。
一種用於製備如請求項1至7中任一項所定義之醫藥組成物之製程，其包含 (a) 獲得呈微米化形式之貝達喹啉、或其醫藥上可接受之鹽； (b) 將該微米化貝達喹啉、及其醫藥上可接受之鹽添加至液體介質中，以形成預混合物/預分散液；及 (c) 使該預混合物在研磨介質存在下經受機械手段，以減少平均有效粒徑。