MXPA99011322A - Composicion que comprende [5-[4 -[2-(n- metil-n-2piridil) amino)etoxi] bencil] tiazolidino-2, 4-diona. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica que comprende compuesto (I), 5-[4-[2-(N-metil-N-2-piridil)amino)etoxi]bencil]ti azolidino-2,4-diona, caracterizada porque la composicion comprende de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmaceuticamente aceptable y opcionalmente un vehiculo farmaceuticamente aceptable del mismo, el uso de dicha composicion en la medicina, procedimientos para la preparacion de dicha composicion y composicion intermediaria util en dicho procedimiento.

Description

COMPOSICION QUE COMPRENDE 5-G4-G2- ?-?????-?-2- PIRIDIÜAMINOÍETOX11BENC1L1TIAZOLID1NO-2.4-D1QNA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a una composición, en particular a una composición farmacéutica, y al uso de dicha composición en medicina, a procedimientos para la preparación de dicha composición y a una composición útil en dicho procedimiento, La solicitud de patente Europea, número de publicación 0,306,228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodíona que tienen actividad hipoglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodíona en particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-pirídil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (de aquí en adelante "compuesto (I)"). La solicitud de patente Internacional, número de publicación WO94/05659 describe ciertas sales del compuesto (I), incluyendo la sal de maleato en el ejemplo 1 de la misma. Sorprendentemente se ha descubierto que una dosis discreta y en particular diaria del compuesto (I) provee un efecto especialmente benéfico sobre el control glucémico y por lo tanto es particularmente útil para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus.

También se ha descubierto un nuevo y ventajoso método para preparar composiciones farmacéuticas, especialmente composiciones en dosis unitarias, que contienen compuesto (I). El nuevo método involucra la preparación de un concentrado de pre-administración del compuesto (I) que 5 se formula en la dosis unitaria requerida de manera eficiente y económica. El nuevo procedimiento es particularmente ventajoso para la preparación de tabletas de compuesto (I). Asimismo, en un primer aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica, convenientemente en una forma de v 10 dosis unitaria, que comprende compuesto (I), caracterizada porque la composición comprende dé 2 a 12 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma. Formas farmacéuticamente aceptables adecuadas del 15 compuesto (I) incluyen formas de sales farmacéuticamente aceptables y V formas solvatadas farmacéuticamente aceptables, incluyendo formas solvatadas farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables. Composiciones adecuadas comprenden 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20 11 ó 12 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Composiciones particulares comprenden de 2 a 4 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

Composiciones particulares comprenden de 4 a 8 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Composiciones particulares comprenden de 8 a 12 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Una composición que comprende 2 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Composiciones preferidas comprenden 4 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Composiciones preferidas comprenden 8 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Formas de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen las que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un maleato. Las formas solvatadas farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen las que se describen en EP 0306228 y WO94/05659, en particular hidratos. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse utilizando métodos conocidos, por ejemplo los que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Las descripciones de EP 0306228 y WO94/05659 se incorporan aquí por referencia. El compuesto (I) puede existir en una de las varias formas tautoméricas, las cuales se encuentran comprendidas por el término "compuesto (I)" como formas tautoméricas individuales o como mezclas de las mismas. El compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y por lo tanto puede existir hasta en dos formas estereoisoméricas, el término compuesto (I) incluye todas estas formas isoméricas ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. Cuando se utiliza aquí el término "condiciones asociadas con diabetes" incluye aquellas condiciones asociadas con el estado pre-diabético, condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus y complicaciones asociadas con diabetes mellitus. Cuando se utiliza aquí el término "condiciones asociadas con el estado pre-diabético" incluye condiciones tales como resistencia a la insulina, incluyendo resistencia hereditaria a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada e hiperinsulinemia. "Condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus" incluyen resistencia a la insulina, hiperglucémia, incluyendo resistencia a la insulina adquirida y obesidad. Condiciones adicionales asociadas con la propia diabetes mellitus incluyen hipertensión, enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis, ciertos trastornos al comer, en particular los que requieren regulación de apetito e ingesta de alimentos, tales como los trastornos asociados con consumo deficiente de alimentos, por ejemplo anorexia nerviosa y trastornos asociados con consumo excesivo de alimentos, por ejemplo obesidad y anorexia bulimia. Las condiciones adicionales asociadas con la propia diabetes mellitus incluyen síndrome ováríco policístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides y diabetes gestacional. "Complicaciones asociadas con diabetes mellitus" incluyen enfermedades renales, especialmente enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo II, incluyendo nefropatía diabética, glomerulonefrítis, esclerosis glomeailar, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa y enfermedad renal en etapa terminal. Como se utiliza aquí el término "farmacéuticamente aceptable" comprende tanto el uso veterinario como el humano: por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" incluye un compuesto veterinariamente aceptable. Como se utiliza aquí el término concentrado con respecto al compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable significa una cantidad proporcionada del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable mayor que la presente en una composición administrable. Para evitar dudas, cuando se hace referencia a cantidades escalares, incluyendo cantidades mg y cantidades por % en peso, del "Compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable", la cantidad de escala a la que se hace referencia se hace con respecto al compuesto (I) per se: por ejemplo 2 mg del compuesto (I) en la forma de sal de maléate es la cantidad de sal de maléate que contiene 2 mg del compuesto (I). Diabetes mellitus es preferiblemente diabetes del tipo II.

En otro aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho procedimiento comprende la mezcla de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y el vehículo farmacéuticamente aceptable y así opcionalmente formular la composición producida en una forma administrable. Como se indicó anteriormente la invención también provee un procedimiento adicional para preparar una composición farmacéutica que comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable que es particularmente adecuado para preparar una escala de formas de dosis unitarias de compuesto (I). Así mismo, la invención también provee un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento comprende: (i) preparar una primera composición que comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable; (ii) mezclar la primera composición con un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable para proveer la composición requerida de compuesto (I) y opcionalmente formular así la composición producida en una forma administrable.

Una forma administrable preferida de la composición farmacéutica del compuesto (I) es una composición. de dosis unitaria. A menos que se especifique de otra forma, las dosis unitarias adecuadas comprenden hasta 12 mg, tal como 1 a 12 mg, del compuesto (I) 5 en una forma farmacéuticamente aceptable. Otras dosis unitarias incluyen las que se mencionan en la presente. Un componente clave del último procedimiento mencionado es la primera composición. De esta manera, la presente invención también provee v ,¦ 10 una composición para uso como una primera composición en un procedimiento para preparar una dosis unitaria de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. La invención provee una composición que comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un 15 vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la composición es una composición de pre-administración farmacéuticamente aceptable. Una composición de pre-administración farmacéuticamente aceptable es un concentrado preferiblemente un concentrado granular, de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. El concentrado 20 granular se adapta particularmente bien para ser diluido y así proveer una composición para administración, preferiblemente una tableta. En otro aspecto de la invención, se provee una composición que comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la composición es un concentrado de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, adaptada para ser diluida con el fin de proveer una composición para administración. Convenientemente, la primera composición, composición de pre-administración o composición diluible (en lo sucesivo se denominará por conveniencia "la primera composición") contiene hasta 50% en peso, por ejemplo una cantidad en la escala de 2 a 50% en peso, del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. De manera favorable, la primera composición contiene una cantidad de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable en la escala de 5 a 20% en peso, en particular 5%, 10% o 15%, por ejemplo 10% en peso. Los procedimientos de la invención pueden proveer composiciones farmacéuticas de compuesto (i) en cualquier forma convencionalmente administrable, incluyendo formas de administración oral y parenteral. Se encuentran particularmente bien adaptadas para preparar formas oralmente administrables, especialmente en forma de tabletas de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. El primer vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener cualquier vehículo convencional farmacéuticamente aceptable que comprende excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables, incluyendo los que se describen en los textos de referencia mencionados anteriormente. Sin embargo, como no es necesario que el primer vehículo farmacéuticamente aceptable se encuentre en una forma administrable, entonces no necesita v contener excipientes asociados con administración. Por ejemplo el primer vehículo farmacéuticamente aceptable no necesita tener un lubricante. 5 El segundo vehículo farmacéuticamente aceptable incluye cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable convencional que comprende cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable convencional, incluyendo desintegradores, diluyentes y lubricantes, incluyendo los que se describen en los textos de referencia mencionados posteriormente, r v 10 Una primera composición en particular comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, un desintegrador, un aglutinante y un diluyente. Un desintegrador adecuado es glicolato de almidón de sodio. Un aglutinante adecuado es un aglutinante de metilcelulosa, tal 15 como hidroxipropil meticelulosa 2910.

Diluyentes adecuados incluyen celulosa, por ejemplo una celulosa microcristalina, y lactosa monohidratada. Un lubricante adecuado es estearato de magnesio. Se encontró que una primera composición particularmente 20 ventajosa contiene compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, glicolato de almidón de sodio, hidroxipropil metilcelulosa 2910, celulosa microcristalina y lactosa monohidratada, especialmente cuando en forma granulada. Esta forma granulada ha demostrado ser particularmente estable.

Cuando la primera composición contienen alrededor de 10% en peso de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, es fácilmente diluible para dar composiciones en dosis unitaria que comprenden en la escala de entre 2 y 12 mg, especialmente entre 2 a 8 mg, 2 a 4 mg, 4 a 5 8 mg y 8 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. La preparación de la primera composición se realiza adecuadamente utilizando cualquier método convencional apropiado con la naturaleza de dicha primera composición, por ejemplo métodos de v 10 granulación en húmedo proveen la primera composición en forma granulada. Los métodos para formular las composiciones de la invención en formas administrables incluyen métodos de formulación convencionales como los que se describen en los textos de referencia citados en la presente, incluyendo métodos para elaboración de tabletas. 15 Las composiciones administrables de la invención se adaptan - preferiblemente para administración oral. Sin embargo, también pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo administración parenteral, sublingual o transdérmica. Las composiciones administrables pueden estar en la forma de 20 tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Para poder obtener consistencia de administración es preferible que la composición de la invención se encuentre en la forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de las dosis unitarias para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden comprender excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, maíz-almidón, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes tableteadores, por ejemplo estearato de magnesio; desintegradores, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona; glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de humectación farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. A menos que se indique otra forma, las composiciones de la invención se encuentran preferiblemente en forma de dosis unitaria en una cantidad apropiada para la dosis diaria, las unidades de dosis adecuadas comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0, ó 12 mg de compuesto (I) en un forma farmacéuticamente aceptable. Las composiciones sólidas, por ejemplo las composiciones orales pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, rellenado o tableteado. Es posible utilizar operaciones de mezclado tantas veces sea necesario para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando grandes cantidades de rellenadores. Dichas operaciones por supuesto son convencionales en la técnica. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento de película - acuosa. Las composiciones líquidas, por ejemplo composiciones orales 5 líquidas, pueden estar en la forma de emulsiones, jarabes, o elíxires, o en la forma de producto seco para ser reconstituidos con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden comprender aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, 10 carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres grasos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; 15 conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico; y si así se desea agentes saborizantes o colorante convencionales. Las composiciones parenterales, incluyendo composiciones de administración parenteral por ejemplo composiciones de dosis unitaria, comprenden el compuesto activo y un vehículo estéril, y, dependiendo de la 20 concentración utilizada, pueden ser suspendidos o disueltos en el vehículo. Al preparar las soluciones para administración parenteral la composición de la invención puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes de rellenar en un recipiente adecuado o ampolleta y sellarse. De manera ventajosa, los auxiliares tales como anestésicos locales, un conservador y agentes reguladores del pH pueden disolverse en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenarla en el recipiente y el agua removerse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no puede completarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, un agente tensioactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. A menos que se especifique de otra forma las composiciones de la invención pueden contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Las composiciones pueden, si así se desea, estar en la forma de un paquete acompañadas por instrucciones escritas o impresas para su uso. Las composiciones de la invención pueden prepararse y formularse de acuerdo con métodos convencionales, tales como los que se describen en textos de referencia estándares, por ejemplo Brítish and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publish Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende de 2 a 12 mg del compuesto (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa. En particular, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende de 2 a 12 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, para uso en ei tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II, y condiciones asociadas con diabetes mellitus. La composición de la invención puede administrarse de 1 a 6 veces al día, pero preferiblemente de una a 2 veces al día. Asimismo, en un aspecto adicional de la invención, se provee un método para tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero tal como un humano, cuyo método comprende la administración por día de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, a un mamífero que lo necesite. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 ó 8 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Las dosis particulares son 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2mg dos veces al día, y 8 mg/día, incluyendo 4 mg dos veces al día.

En particular, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. En particular, el método comprende la administración de 4 a 8 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. En particular, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. En particular, el método comprende la administración de 4 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. En particular, el método comprende la administración de 8 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable. Una escala de 2 a 4 mg incluye una escala de 2.1 a 4, 2.2 a 4, 2.3 a 4, 2.4 a 4, 2.5 a 2.6 a 4, 2.7 a 4, 2.8 a 4, 2.9 a 4 ó 3 a 4 mg. Una escala de 4 a 8 mg incluye una escala de 4.1 a 8, 4.2 a 8, 4.3 a 8, 4.4 a 8, 4.5 a 8, 4.6 a 8, 4.5 a 8, 4.8 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg. Una escala de 8 a 12 mg incluye una escala de 8.1 a 12, 8.2 a 12, 8.3 a 12, 8.4 a 12. 8.5 a 12, 8.6 a 12, 8.7 a 12, 8.8 a 12, 8.8 a 12, 8.9 a 12. 9 a 12, 10 a 12 ó 11 a 12 mg. No se han establecido efectos toxicológicos para las composiciones o métodos de la invención en las escalas de dosis mencionadas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 Preparación del concentrado Aproximadamente dos tercios de lactosa monohidratada pasa a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la sal de maleato triturada del compuesto (I). Glicolato de sodio de almidón, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcrístalina y la lactosa restante pasan a través de un tamiz adecuado y se agregan a la mezcla. Se continúa mezclando. La mezcla resultante es granulada en húmedo con agua purificada. Los granulos húmedos son tamizados, secados sobre un secador de lecho fluidizado y los gránulos secos pasan a través de un tamiz adicional y finalmente se homogeneizan.

% DE LA COMPOSICION DEL CONCENTRADO GRANULAR Ingrediente Cantidad (%) Compuesto (I) triturado como sal 13.25 (sal de maleato pura) de maleato Glicolato de almidón de sodio 5.00 Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 5.00 Celulosa Microcrístalina 20.00 Lactosa Monohidratada, grado regular a 100 Agua purificada * 'Removida durante el proceso v EJEMPLO 2 Formulación del concentrado en tabletas Los granulos del ejemplo 1 se colocan en un mezclador. Aproximadamente dos tercios de la lactosa se tamizan y agregan al mezclador. La celulosa microcristalina, glicolato de sodio-almidón, estearato de magnesio y lactosa restante se tamizan y agregan al mezclador y la mezcla \ 10 se revuelve junta. La mezcla resultante es comprimida en una tableteadora giratoria a un peso objetivo de 150 mg para las tabletas de 1 , 2 y 4 mg y a un peso objetivo de 300 mg para las tabletas de 8 mg. Los centros de la tableta se transfieren a una máquina de recubrimiento de tabletas, precalentada con aire tibio (aproximadamente 15 65°C) y son recubiertos con película hasta que el peso de la tableta haya incrementado en 2.0 % a 3.5%.

Cantidad (mg por tableta) Concentración de la tableta 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg Ingrediente activo 10.00 20.00 40.00 80.00 gránulos del concentrado Compuesto (I) maleato Otros ingredientes: Glicolato de sodio-almidón 6.96 6.46 5.46 10.92 Celulosa Microcrístalina 27.85 25.85 21.85 43.70 Lactosa monohidratada 104.44 96.94 81.94 163.88 Estearato de magnesio 0.75 0.75 0.75 1.50 Peso total del centro de la 150.0 150.0 150.0 300.0 tableta Material de recubrimiento de 4.5 4.5 4.5 9.0 película acuosa Peso total de la tableta 154.5 154.5 154.5 309.0 recubierta con película

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (de aquí en adelante 'compuesto (I)'), caracterizada porque la composición comprende de 2 a 12 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

2.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende de 2 a 4 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

3. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende de 4 a 8 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

4. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende de 8 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

5. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende 2 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

6. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende 4 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

7. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende 8 mg de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

8. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque comprende la sal de maleato del compuesto (I).

9.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho procedimiento comprende la mezcla de 2 a 12 mg del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y el vehículo farmacéuticamente aceptable.

10.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento consiste en: (i) preparar una primera composición que comprende compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y un primer vehículo farmacéuticamente aceptable; (ii) mezclar la primera composición con un segundo vehículo farmacéuticamente aceptable para proveer la composición requerida de compuesto (I) y así opcionalmente formular la composición producida en una forma administrable.

11. - Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque la composición preparada se encuentra en 5 forma de unidad de dosis.

12. - Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 ó 0, caracterizado además porque la composición preparada es una tableta.

13. - Una composición para uso como una primera composición en un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, para preparar , 10 una unidad de dosis del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

14. - Una composición que comprende el compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada además porque la composición

15 es una composición de pre-administración farmacéuticamente aceptable. 15. - Una composición de pre-administración de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque es un concentrado de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

16. - Una composición que comprende el compuesto (I) en una 20 forma farmacéuticamente aceptable, caracterizada además porque la composición es un concentrado de compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, adaptada para ser diluida y así proveer una composición para administración.

17. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada además porque contiene hasta 50% " en peso del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

18. - Una composición de conformidad con cualquiera de las 5 reivindicaciones 13 a 17, caracterizada además porque contiene una cantidad del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable en la escala de 5 a 20% en peso.

19. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizada además porque contiene 5%, 10% ó .. 10 15% en peso del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable.

20. - Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada además porque contiene el compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, glicolato de sodio-almidón, hidroxipropilmetilcelulosa 2910, celulosa microcrístalina y lactosa 15 monohidratada. v .-¦

21.- Una composición de conformidad de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, caracterizada además porque tiene forma granular.