MXPA99003958A - Derivados de naftiridina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere:Las novedosas 8-aril-1,7-naftiridinas,en forma libre o de sal,son inbidoras de pde iv,y por lo tanto,sonútiles como productos farmacuticos,por ejemplo para la terapia de asma.Los compuestos preferidos incluyen los compuestos de las fórmulas I y II:En donde los grupos r son como se definen.se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos,procesos para la preparación de los compuestos,e intermediarios novedosos para utilizarse en los procesos.

Description

DERIVADOS DE NAFTIRIDINA La presente invención se refiere a novedosas 8-aril-7-naftiridinas, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas gue las comprenden. La presente invención proporciona 8-aril-7-naftiridi-nas,en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. "Arilo" significa una fracción aromática o heteroaromática mono- ó bi-ciclica que tiene hasta 10 átomos aromáticos que no son de hidrógeno, y que está enlazada con la 1,7-naftiridina ya sea directamente (por ejemplo, fenilo, piridilo, tetrazolilo, benzofurazanilo, o benzotiofurazanilo) , o bien por medio de un puente de metileno (por ejemplo, bencilo o piridilmetilo) ,- de preferencia una fracción aromática monoclclica que tiene hasta 6 átomos de carbono aromáticos, hasta 2 de los cuales pueden ser reemplazados por nitrógeno, por ejemplo fenilo, bencilo, 4-piridilo, ó -piridilmetilo, que lleven opcionalmente un grupo carboxilo, carboxiéster, ó hidroxilo. La fracción de 8-arilo puede estar opcionalmente además sustituida, especialmente con un sustituyente que retira electrones, por ejemplo nitro, nitrilo, imino, halógeno, o un sustituyente que contenga halógeno (por ejemplo trifluorometilo) , o ciano, de preferencia en la posición meta. Por ejemplo, la fracción de 8-arilo puede ser cianofenilo, nitrofenilo, tetrazolilfenilo (por ejemplo tetrazol-1-ilfenilo) , o clorofenilo. Opcioñalmente, el doble anillo de la porción de naftiridina de la molécula también puede estar adicionalmente sustituido o disustituido, especialmente 6-sustituido, con hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, ariloxilo, amino, arilamino, diarilamino, alcamino, dialcamino, arilamido, o alcamido, en donde "alk" se refiere a una fracción alifática de hasta 8 átomos de carbono, que lleve opcionalmente un grupo carboxilo, o carboxiéster, o hidroxilo, y/o que contenga opcionalmente un enlace de éter y/o un enlace de éster. En particular, la invención proporciona novedosas 8-fenil- y 8-bencil-l,7-naf iridinas, en donde el doble anillo de 1, 7-naftiridina está opcionalmente e-sustituido, por ejemplo como se ejemplifica más adelante, y el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por un sustituyente atrayentes de electrones, tal como nitro; por ejemplo los compuestos de la fórmula I : en donde : Ri es fenilo, bencilo, 3-nitrofenilo, 3-clorofenilo, benzotiofurazanilo; 2 es hidroxilo, amino, trifluorometansulfonilo, alilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aralquilo, ariloxilo, amino, arilamino, diarilamino, alcamino, dialcamino, alcarilo, arilamido, o alcamido, y esteres y amidas de los mismos; en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

En la fórmula I, y en cualquier otra parte de la presente descripción, "alk" y "arilo" tienen los significados dados anteriormente en relación con las 8-aril-l,7-naftiridinas de la invención. De preferencia, R2 se selecciona a partir de hidroxilo, amino, arilamino (por ejemplo fenilamino) , arilo (por ejemplo fenilo) , alcarilo (por ejemplo alquilo inferior-fenilo) , alquenilo (por ejemplo vinilo) , alguinilo (por ejemplo etimlo) , alcoxilo que contiene un enlace de éter y/o un enlace de éster (por ejemplo metoxicarbonilmetoxilo) , y alcamido (por ejemplo acetamido) . En particular, se ha descubierto de una manera sorprendente que una clase enteramente nueva de 6, 8-aril-l, 7-naf iridinas, son útiles como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de PDE-4 oralmente activos, por ejemplo para el tratamiento de asma.

Por consiguiente, en una modalidad preferida, la invención proporciona 6- (carboxifenil o carboximetilfenil) -8-(fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridi-nas, y esteres y amidas de las mismas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable . De una manera más preferible, la invención proporciona 6- (4-carboxifenil ó 4-carbox?met?lfenil) -8- (fenil, 4-benzo [c] tiadiazolil ó 4-benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridmas, y esteres y amidas de las mismas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Benzo [c] tiadiazolilo y benzo [c] furazanilo significan radicales de la fórmula A y B, respectivamente: A B Por lo tanto, en una modalidad particularmente preferida, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II: en donde: n es cero ó uno; R7 es hidrox lo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia 0 hidroxilo o amino; y cualquiera de: R3 es H, y R4 es nitro, halógeno (por ejemplo cloro) , i ciano, o tetrazolilo (por ejemplo 1-tetrazolilo) , y R5 y R6 forman juntos un enlace adicional, o bien |5 R3, R„, R5, y Rs son juntos =N-0-N= ó =N-S-N=; ' y esteres y amidas del mismo; en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. 0 Las formas de sal farmacéuticamente aceptables adecuadas de las 8 -aril -1, 7 -naftiridinas, por ejemplo, de la fórmula I ó II, para uso farmacéutico, se preparan mediante elementos 1 convencionales. Por ejemplo, los compuestos que tienen un grupo de ácido carboxilico libre, por ejemplo los compuestos de la 5 fórmula II en donde R7 es OH, se pueden poner en contacto con una base adecuada, por ejemplo un aminoazúcarr tal como glucamina N-metílica, pa a- proporcionar una sal de adición de la base correspondiente. Convenientemente, estas sales de adición de base pueden ser solubles en agua.

Las 8-aril-l,7-naftiridinas de la invencidn, por ejemplo de la fdrmula I, se pueden preparar mediante la reaccidn de 2-ciano-3-piridilacetonitrilo, a) con un ácido, por ejemplo H-A, en donde _A es halógeno, por ejemplo bromo, para obtener el compuesto de la fórmula III: el cual entonces se puede derivar adicionalmente para obtener los compuestos de la invención, por ejemplo con una reaccidn de acoplamiento cruzado utilizando reactivos de metal en la presencia de un catalizador de "paladio o de níquel, para formar un enlace de carbono-carbono, por ejemplo una reacción de Stille, Suzuki, o Heck, es decir, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto Y-Rß, en donde Y es un grupo saliente metálico, por ejemplo B(0H)2-, (OL.) 3Sn- (CH3 (CH2)3)3Sn- , y Rß es una fracción de 8-arilo como se define anteriormente, por ejemplo bencilo o 3-n?trofenilo, para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula IV: b) con un reactivo de Grignard, por ejemplo R8-MgBr, en donde Rß es una fracción de 8-arilo como se define anteriormente, por ejemplo bencilo ó 3 -nitrofenilo, para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula IV; ó c) con una mezcla de metal alcalino-alcanol, por ejemplo sodio-metanol, para obtener un compuesto de la fórmula III': en donde Alk denota un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo. El sustituyente O-Alk se puede convertir en halógeno A, y el compuesto se deriva posteriormente en la posición 8 como se describe anteriormente para el compuesto de la fdrmula III. El grupo amino de la fórmula III, III', ó IV es susceptible a una reacción adicional, por ejemplo, (i) la activación con un reactivo activador adecuado, por ejemplo con ácido trifluorometansulfónico y ?STaN02, para obtener el triflato de la fdrmula V: en donde Q es un halógeno A como se define anteriormente, un sustituyente -O-Alk como se define anteriormente para el compuesto de la fórmula III', o bien una fracción de 8-arilo Rß como se define anteriormente, el cual es un intermediario novedoso y altamente útil para la preparación de los compuestos de la invencidn, por ejemplo cuando R2 en la fdrmula I se une con el resto de la molécula por medio de un enlace de carbono-carbono, se puede realizar la sustitución, por ejemplo, con una reacción de acoplamiento cruzado utilizando reactivos de metal en la presencia de un catalizador de paladio o níquel para formar un enlace de carbono-carbono, por ejemplo una reaccidn de Stille, Suzuki, o Heck, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fdrmula V en donde Q es R8, con un compuesto de la fórmula Y-R2 en donde Y es un grupo saliente metálico como se define anteriormente, y R2 es el sustituyente de carbono deseado, por ejemplo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o alcarilo como se definen anteriormente para la fórmula I, opcionalmente en forma protegida, seguido por desproteccidn si se requiere; o (ii) sustitución de alquilo o arilo (por ejemplo, mediante la reacción con un haluro de alquilo u organometal correspondiente) para dar la amina secundaria o terciaria deseada,- ó (iii) acilación (por ejemplo, mediante la reacción con un ácido carboxílico o un anhídrido de ácido) para dar la amida correspondiente, utilizando procedimientos convencionales; o (iv) conversión a hidroxilo, por ejemplo mediante la reaccidn con NaN02 en la presencia de un ácido diluido, por ejemplo ácido sulfúrico, y opcionalmente se deriva además, por ejemplo se 0-alguila, por ejemplo mediante la reaccidn con un haluro de alquilo, bajo condiciones de reacción adecuadas.

Las 6- (carboxi-, ó carboximetil- -fenil) -8- (fenil. benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil -1, 7-naftiridinas preferidas, o esteres o amidas de las mismas, por ejemplo -de la fórmula II, convenientemente se preparan mediante el siguiente método : (A) para la preparacidn de 6- (carboxi- ó carboximetil- -fenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil — ó benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridinas, o esteres o amidas de las mismas, hacer reaccionar una 6-X-8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridina con un X' - (carboxi- , 6 carboximetil- -fenil) o éster o amida de la misma, o hacer reaccionar una ß- (carboxi- d carboximetil- -fenil) -8-X-l, 7-naftiridina, o éster o amida de la misma, con un X1- (fenil, benzo [c] tiadiazolilo ó benzo [c] furazanilo) , en donde X y X' son grupos salientes capaces de participar en una reaccidn de acoplamiento cruzado; por ejemplo, en donde X es trifluorometansulfonilo o halógeno, por ejemplo bromo o cloro, y X' es un grupo saliente metálico, por ejemplo boro sustituido (por ejemplo, -B(0H)2, -B (OAlk) 2 ó -Balk2, en donde Ale es alquilo, por ejemplo metilo o etilo) , o trial uilestanilo (por ejemplo (CH3 (CH2) 3) 3Sn- d (CH3)3Sn-), o un radical de Grignard (por ejemplo MgBr) ; y/o (B) opcionalmente hacer reaccionar una 6- (carboxi- ó carboximetil- -fenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil -1, 7-naftiridina con una amida adecuada, por ejemplo amoniaco o amina alquílica (de 1 a 4 átomos de carbono) , para obtener la amida correspondiente; y/o (C) opcionalmente hacer reaccionar una 6- (carboxi- ó carboximetil- -fenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil-1, 7-naftiridina con un alcohol adecuado, por ejemplo un alcohol (de 1 a 4 átomos de carbono) , para obtener el éster correspondiente; y recuperar la 6- (carboxi- ó carboximetil- -fenil) -8-(fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil) -1,7-naftiridina resultante, o éster o amida de la misma, en forma libre_o de sal.

Las condiciones de la reacción para el paso (A) son como se conocen en la técnica para las reacciones de acoplamiento cruzado utilizando reactivos de metal, por ejemplo en la presencia de un catalizador de paladio o de níquel, para formar un enlace de carbono-carbono,- por ejemplo, como en una reaccidn de Stille, Suzuki, o Heck. Las condiciones de reaccidn para los pasos (B) y (C) son como se conocen en la técnica para la preparasión de amidas a partir de la reacción de ácidos carboxílicos y aminas, y para la preparación de esteres a partir de ácidos carboxílicos y alcoholes, por ejemplo bajo condiciones acidas o básicas. La recuperación y la purificacidn son mediante los métodos usuales, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización. Por consiguiente, en una modalidad preferida, la invencidn proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, como se" define anteriormente, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI : en donde R3, R4, R5, *, y X son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula VII: en donde R7 y X' son como se definen anteriormente, y recuperar el compuesto de la fórmula II así obtenido en forma libre o de sal.

Las 6-X-8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridinas y las 6- (carboxi- d carboximetil- -fenil) -8-X-l, 7-naf iridinas, o esteres o amidas de las mismas, para utilizarse en las reacciones anteriores, adecuadamente se preparan mediante la reaccidn de 2-ciano-3-piridilacetonitrilo con un ácido, por ejemplo H-A, en donde A es un halógeno, por ejemplo bromo, para obtener un compuesto de la fórmula III, y posteriormente se deriva adicionalmente según se requiera, como se describió previamente. Los procesos anteriormente descritos para la preparacidn de las 8-aril-l, 7-naftiridinas de la invencidn, en particular las 6- (carboxi-, ó carboximetil- -fenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil ó benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridinas preferí-das, y esteres y amidas de las mismas, son nuevos, así como los intermediarios ~de las fórmulas IV, V, y VI, y éstos procesos e intermediarios novedosos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se apreciará que los compuestos de la fórmula V, en donde Q es Rß, y los compuestos de la fórmula IV, están abarcados por las 8-aril-l, 7-naftiridinas de la invención. Por consiguiente, en los aspectos adicionales, la invencidn proporciona intermediarios de la fdrmula V : en donde Q' es halógeno, u -O-Alk, en donde Ale denota un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y de la fórmula VI: en donde R3, R,, R5, R_, y X son como se definen anteriormente . Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invencidn.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: 6-amino-8- (3 -nitro enil) -1, 7-naftiridina A. 2-ciano-3-piridilacetonitrilo A una suspensión agitada de N-óxido de piridina 3-cianometílica (30 gramos, 0.22 moles; para la* síntesis ver Shigenobu Okuda, Michael M. Robinson, J. Amf Chem. Soc. 81, 740 (1959) ) en diclorometano (200 mililitros) , se le agrega trimetilsilanocarbonitrilo (26 gramos, 0.26 moles). A esta suspensión se le agrega cloruro de dimetilcarbamilo (28 gramos, 0.26 moles). La mezcla se agita durante 45 horas. El solvente se remueve, y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solucidn se lava con NaOH 1 N, y agua, y se concentra al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (15:2 de tolueno/acetona) , proporcionando el compuesto del título. Masa M+H 144.1. Punto de fusión: 62-63°C.

B. 6-amino-8-bromo-l, 7-naftiridina A través de una solución agitada de 2-ciano-3-piridilacetonitrilo (3.6 gramos, 0.025 moles) en tolueno (80 mililitros), se burbujea HBr durante 5 horas. Luego se agrega cuidadosamente NaOH 4 N, y la suspensión se agita vigorosamente. La mezcla se filtra, y el producto se lava con agua y se seca. La cristalización a partir de tolueno proporciona el compuesto del título. Masa M+H 225. Punto de fusión: 188°C, descomposición.

C. 6-amino-8- (3 -nitrofenil) -1, 7-naftiridina A una solucidn agitada de 6-amino-8-bromo-l, 7-naftiri-dina (4 gramos, 0.018 moles) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mililitros) y Na2C03 acuoso (34 mililitros, 2N) , se le agrega bis (dibencilidenacetona) paladio (0.40 gramos, 0.0007 moles), trifenilfosfeno (0.37 gramos, 0.0014 moles), y ácido 3-nitrofe nilborónico (3.7 gramos, 0.022 moles) . La mezcla se agita durante 16 horas a 80°C. La mezcla se filtra, se agrega acetato de etilo, y la mezcla se lava con NaOH 2N y agua. El solvente orgánico se remueve, y el residuo se suspende en éter. La filtración proporciona el compuesto del título. Masa M+H 267, p. f.: 221-223°C.

EJEMPLO 2 : 6-a ino-8- (4-benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridina A una solución agitada de 6-amino-8-bromo-l, 7-naft?ri-dina (3.0 gramos, 13.4 mllimoles) en formamida dimetílica (50 mililitros), se le agregan bis (dibencilidenacetona) paladio (308 miligramos, 0.54 milimoles), fosfina trifenílica (565 miligramos, 2.15 milimoles) y 4-trimetilestanil-benzo [c] furazanilo (4.92 gramos, 16.0 milimoles). La mezcla se mantiene a 125°C durante 4 horas. Se agrega acetato de etilo (500 mililitros) , seguido por KF acuoso (al 40 por ciento, 100 mililitros) . La mezcla se agita vigorosamente durante 45 minutos, y se filtra. La fase orgánica se separa, se lava con agua, y se concentra. El residuo se recupera en éter (20 mililitros) , se agita durante 30 minutos (0°C) , y se filtra, para dar el compuesto del título (2.8 gramos) . M+H= 264. P.f. 244-250°C.

E EMPLO 3 : 6-hidroxi-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naf iridina A una solución de 6-amino-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftiridina (500 miligramos, 1.87 milimoles; preparada de acuerdo son el Ejemplo 1) , en ácido sulfúrico concentrado y agua (3 mililitros, 2:1), se le agrega nitrato de _ sodio (155 miligramos, 2.25 milimoles) a 4°C. Después de 30 minutos, se remueve el baño de hielo, y la mezcla se calienta a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacsión se vierte sobre hielo, y la solucidn se neutraliza mediante la adición de bicarbonato de sodio. El precipitado se filtra y se lava con agua, proporcionando el compuesto del título. P.f. 262-265°C.

EJEMPLO 4: 6-metoxicarbonil?rtetoxi-8- (3 -nitrofenil) -1,7- naffciridlna Una suspensión de 6-hidroxi-8- (3-nitrofenil) -1,7-naftiridina (107 miligramos, 0.40 milimoles; producida de acuerdo con el ejemplo anterior, opcionalmente sin mayor purificación), carbonato de potasio (55 miligramos, 0.40 mílimoles) , y éster metílico de ácido bromoacético (37 microlitros, 0.4 milimoles), se agita durante 2 horas en acetona-formamida dimetílica (2 mililitros, 1:1), a la temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con NaOH 2N. Se remueve el solvente al vacío, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de capa" delgada de preparación, para dar el compuesto del título. Masa M+H 340; P.f.: 160-162°C.

EJEMPLO 5 : Clorhidrato de 6-acetatni do-8- (3-nitrofenil) -1,7- naftiridina Una suspensión de 6-amino-8- (3 -nitrofenil) -1, 7-naftiridina (300 miligramos, 1.1 milimoles; preparada de acuerdo con el Ejemplo 1), y anhídrido de ácido acético (0.12 mililitros, 1.2 milimoles) en piridina (1 mililitro) y formamida dimetílica (3 mililitros) , se mantiene a 80°C durante 3 horas. Se agrega agua, y el precipitado se filtra y se lava completamente con agua. La filtración proporciona el producto del título. Masa M+H 308; P.f.: 235-238°C.

E EMPLO 6 : 6-amino-8-bßncil-l, 7-naftiridina A una solución de 2-ciano-3-piridilacetonitrilo (2 gramos, 0.014 moles) en tolueno (20 mililitros), se le agrega bromuro de magnesio bencílico (8.4 mililitros, 2M en tetrahidrofurano, 0.17 moles), a la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reaccidn se apaga con una solución saturada de cloruro de amonio. El producto se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con NaOH 2N y agua. El producto se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice (10:3 de tolueno/acetona), proporcionando el compuesto del título. Masa M+H 236; p.f.: 113-116°C.

EJEMPLO 7 : 6-fenilamino-8- (3-nitrofßnil) -1,7-naf iridina A una solución de bismuto trifenílico (182 miligramos, 0.41 milimoles) en diclorometano (0.5 mililitros) y tetrahidrofurano (0.5 mililitros), se le agrega ácido peracético (0.083 mililitros, al 40 por ciento). La mezcla se agita durante 1 hora. Luego se agrega una solución de 6-amino-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftiridina (100 miligramos, 0.37 milimoles; preparada de acuerdo con el Ejemplo 1) en diclorometano (0.5 mililitros) y tetrahidrofurano (0.5 mililitros). Se agrega cobre (30 miligramos, 0.47 milimoles), y la suspensión se agita durante 40 horas. La suspensión se diluye con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se lava son Na2C03 2N y agua, y la capa orgánica se concentra al vacío. La cromatografía de capa delgada de preparacidn (8:2 de dislorometano/hexano normal) proporciona el compuesto del título.

Masa M+H 343.1; p.f.: 158-160°C.

EJEMPLO 8 : 6-trifluoromßtansulfonil-8- (3-nitrofenil) -1,7-naftiridina A una solucidn de 6-amino-8- (3 -nitrofenil) -1, 7-naftiridina (1.24 gramos, 0.0047 moles; preparada de acuerdo con el Ejemplo 1) en ácido trifluorometansulfónico (12 mililitros) , se le agrega nitrito de sodio en varias porciones (0.64 gramos, 0.0093 moles) . La solucidn se calienta a 60°C, y se agita durante la noshe. La solución se vierte sobre una mezcla de acetato de etilo y hielo. Luego se agrega NaOH 2N, hasta que la fase acuosa queda alcalina. La fase orgánica se lava con agua y se concentra al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantáneasobre gel de sílice (7:3 de hexano/acetato de etilo), proporcionando el compuesto del título. Masa M+H 400; p.f.: 106-108°C.

EJEMPLO 9; 6-£enil-8- (3-nitrofen.il) -1, 7-naftiridina A una solución de 6-trifluorometansulfonil -8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftiridina (300 miligramos, 0.75 milimoles; preparada de acuerdo con el Ejemplo 8) en tetrahidrofurano (5 mililitros) , se le agrega ácido fenilborónico (118 miligramos, 0.97 milimoles), bis (dibencilidenasetona) paladio (18 miligramos, 0.03 milimoles), fosfina trifenílica (16 miligramos, 0.06 milimoles) , y Na2C03 acuoso (2N, 1.44 mililitros) . La solucidn se mantiene a 60°C durante 20 horas. La solucidn se diluye con acetato de etilo, se filtra, y se lava con NaOH ÍN y agua. El solvente se remueve al vacío para dar el producto puro. Masa M+H 328. P.f. 172-175°C.

EJEMPLO 10: 6-vinil-8- (3-nitro£enil) -1, 7-naftiridina A una solucidn de 6-trifluorometansulfonil-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftiridina (250 miligramos, 0.62 milimoles, preparada de acuerdo con el ejemplo 13) , en tetrahidrofurano (3 mililitros) , se le agrega viniltributilestanano (218 miligramos, 0.68 milimoles), bis (dibencilidenacetona) paladio (14 miligramos, 0.025 milimoles), fosfina trifenílica (13 miligramos, 0.049 milimoles), y cloruro de litio (78 miligramos, 1.86 milimoles). La mezcla se mantiene a 70°C durante la noche. La solucidn se diluye con acetato de etilo, se filtra y se lava con agua. La cromatografía de capa delgada de preparación (8:2 de diclorometano/hexano normal) proporciona el compuesto del título. Masa M+H 278; p.f. 145-151°C.

EJEMPLO 11: 6-etinil-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftiridina A. Se prepara 6-trimetilsililetinil-8- (3-nitrofenil) -1,7-naftiridina como sigue: A una solución de 6-trifluorometansulfonil-8- (3-nitrofenil) -1, 7-naftirídina (200 miligramos, 0.50 milimoles,-preparada de acuerdo con el Ejemplo 13) en formamida dimetílica (1 mililitro) y amina trietílica (0.5 mililitros), se le agrega etiniltrimetilsilano (0.078 mililitros, 0.56 milimoles), bis(di-bencilidenacetona) paladio (5.8 miligramos, 0.020 milimoles), fosfina trifenílica (5.3 miligramos, 0.020 milimoles) , y yoduro de cobre (3.8 miligramos, 0.020 milimoles) . La mezcla se mantiene a 60°C durante 2 horas. La solucidn se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. El producto se purifica mediante cromatografía en columna por .evaporación instantáneasobre gel de sílice 20:0.2 de tolueno/acetona), proporcionando 6-trimetilsililetinil-8- (3-nitrofenil) -1,7-naftiridina. (Masa M+H 348; p.f. 160-163°C) .

B. A una solución de 6-trimetilsililetinil-8- (3-nitrofe-nil) -1, 7-naftiridina (77 miligramos, 0.22 milimoles) en metanol (0.5 mililitros) y tolueno (0.5 mililitros), se le agrega hidróxido de potasio ÍN (0.22 mililitros) . La mezcla se agita durante 2 horas. La suspensión se filtra, y el producto se lava con agua y éter, proporcionando el compuesto del título. Masa M+H 275; p.f.215°C, descomposición.

EJEMPLO 12: 6- (4-carboxifenil) -8- (3-cianofenil) -1,7- naftiridina A una solución de 6- rifluorometansulfonil-8- (3-cianofenil) -1, 7-naftiridina (2.15 gramos, 5.67 milimoles) en formamida dimetílica (21.5 mililitros), se le agrega ácido 4-carboxi-fenilbordnico (1.13 gramos, 6.81 milimoles), bis (dibencilidenacetona) aladio (131 miligramos, 0.23 milimoles), fosfina trifenílica (95 miligramos, 0.36 milimoles), y K2C03 acuoso (2N, 17 mililitros) . La mezcla de reaccidn se agita a 80°C durante 2.5 horas. La solución caliente se filtra a través de Celite, y el producto crudo se precipita agregando cuidadosamente agua (10 mililitros) y HCl acuoso (2N, 8 mililitros) . La suspensión se filtra, y el producto crudo se agita en tetrahidrofurano caliente (30 mililitros) . La suspensión fría se filtra nuevamente para dar el compuesto del título (1.12 gramos). M+H = 352. Punto de fusidn >300°C. Tiempo de retención mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento = 7.58 minutos (columna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-selección B, 40°C; eluyente: acetonitrilo-agua (TFA al 0.1 por ciento) = 45:55; 1 mililitro/minuto; detección a 254 nandmetros) .

EJEMPLO 13 : 6- (4-carbamoilfßnil) -8- (3-cianofenil) -1,7- naftiridina A una suspensión de 6- (4 -carboxifenil) -8- (3-cianofe-nil) -1, 7-naftiridina (100 miligramos, 0.28 milimoles) en tolueno (2 mililitros), se le agrega cloruro de tionilo (0.1 mililitros, 1.37 milimoles) . La mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante 3 horas. El solvente se evapora, y el residuo se recupera en tetrahidrofurano (2 mililitros) . Se agrega amoniaco acuoso, y la solucidn se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua, para dar el compuesto del título puro que tiene un punto de fusión de 237-240°C.

EJEMPLO 14: 6- (4-carb?--ifenil) -8- (4-benzo[c] furazanil) -1,7- naf iridina A. 6-amino-8-metoxi-l,7-naftiridina A una solución de sodio (3.2 gramos, 0.139 moles) en metanol (1,400 mililitros), se le agregó 2-ciano-3-piridilaceto-nitrilo (20 gramos, 0.139 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a la temperatura ambiente. Luego se agregó agua (700 mililitros) , y al evaporarse la mayor parte del metanol, se cristalizó el compuesto del título. Punto de fusión: 178-180°C.

B. 6-trifluorometansulfonil-8 -metoxi-1,7-naftiridina A una solución de 6-amino-8-metoxi-l, 7-naftiridina (19 gramos, 0.108 moles) , en una mezcla de 1:1 de agua y ácido trifluorometansulfdnico (380 mililitros) , se le agrega con cuidado una solucidn de nitrito de sodio (11.2 gramos, 0.162 moles) en agua (40 mililitros) a 0°C. Después de 1 hora, se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agita durante otra hora a la temperatura ambiente. Luego se agrega acetato de etilo (500 mililitros) , y la solucidn se neutraliza mediante la adición de bicarbonato de sodio (4N, 1 litro) . La fase de agua se extrae nuevamente con acetato de etilo (3 x 500 mililitros) . El solvente orgánico se evapora, y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantáneasobre gel de sílice (20:3 de tolueno/acetona) , proporcionando el compuesto del título. M+308; punto de fusión 99-101°C.

C. 6- (4-carboxifenil) -8-metoxi-l, 7-na tiridina A una solución de 6-trifluorometansulfonil-8-metoxi-1, 7-naftiridina (1.5 gramos, 4.86 milimoles) en formamida dimetílica (40 mililitros) , se le agrega ácido 4-carboxi-fenilbordnico (0.866 gramos, 5.34 milimoles), bis (dibencilidenacetona) paladio (112 miligramos, 0.167 milimoles), fosfina tri-o-tolílica 96 miligramos, 0.32 milimoles), y Na2C03 acuoso (14.6 mililitros, 2N) . La mezcla de reaccidn se agita a 110°C durante 3 horas. La solucidn caliente se filtra a través de Celite, y la solución se evapora a sequedad. El producto crudo se disuelve en agua caliente (60 mililitros) , y la fase de agua se lava con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) . El producto se precipita a partir de la fase de agua, agregando con cuidado HCl acuoso (2N, 6 mililitros) . La suspensión se filtra, y el producto crudo se agita nuevamente en acetato de etilo caliente (50 mililitros) . La suspensión fría se filtra para dar el compuesto del título (1.10 gramos) . M+ 280; punto de fusión >300°C.

D. 6- (4-carboxifenil) -8-bromo-l, 7-naftiridina A una solución de 6- (4-carboxifenil) -8-metoxi-l, 7-naftiridina (250 miligramos, 0.892 milimoles) en formamida dimetílica (10 mililitros), se le agrega PBr3 (0.63 mililitros, 6.63 milimoles). La mezcla de reaccidn se calienta a 100°C durante 30 minutos. Luego se vierte la suspensión en agua (50 mililitros) , y la solucidn se lava con acetato de etilo (2 x 50 mililitros) . El solvente orgánico se remueve, y el producto crudo se agita en éter. La suspensión se filtra para dar el compuesto del título (215 miligramos) . Punto de fusión: 248- 250°C, descomposición.

E. ácido 4-benzo [c] furazanilborónico - A una solucidn de bromuro de 4-benzo [c] furazanilo (4 gramos, 0.020 moles) en tetrahidrofurano (80 mililitros) y pentano normal (20 mililitros) , se le- agrega borato de trietilo (3.8 mililitros, 0.022 moles) y diamina N,N,N,N-tetraetilénica (3 mililitros, 0.02 moles) . Luego se agrega litio butílico normal (8.8 mililitros, 2.5N en hexano, 0.022 moles) por goteo a -100°C, y la solucidn se agita durante 5 minutos más. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa de cloruro de amonio saturado, y la fase de agua se extrae con acetato de etilo. Se remueve el solvente orgánico, y el producto crudo se recupera en diclorometano/hexano normal (5:6). La suspensión se filtra para dar el compuesto del título (1.05 gramos), el cual se utiliza sin mayor purificación.

F. 6- (4-carboxifenil) -8- (4-benzo[c] furazanil) -1,7-naftiridina A una solución de 6- (4-carboxifenil) -8-bromo-l,7-naftiridina (100 miligramos, 0.304 milimoles) en formamida dimetílica (2.5 mililitros), se le agrega ácido 4-benzo [c] furazanilborónico (60 miligramos, 0.36 "milimoles) , bis (dibencilidenacetona) paladio (7 miligramos, 0.0122 milimoles), fosfina tri-o-tolílica_ (7.4 miligramos, 0.024 milimoles), y Na2C03 acuoso (0.9 mililitros, 2N) . La mezcla de reaccidn se agita a 80°C durante 2 horas. La "solución caliente se filtra a través de Celite, y la solución se evapora a sequedad. El residuo se agita en acetato de etilo (20 mililitros) , la suspensión se filtra, y se remueve el solvente orgánico. El residuo se disuelve en formamida dimetílica caliente (7 mililitros) , y el producto crudo se precipita mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso (2N, 1 mililitro) . El producto crudo se recristaliza a partir de formamida dimetílica caliente, para dar el compuesto del título (68 miligramos) . MH+ 369; Punto de fusión >300°C. M+H=369. Tiempo de retención mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento = 10.40 minutos (columna: LiChroCart 125-4, Supersphere 60 RP-selección B, 40°C eluyente: acetonitrilo-agua (TFA al 0.1 por ciento) = 45:55; 1 mililitro/minuto; detección a 254 nanómetros) .

Mediante la repetición del procedimiento descrito en el ejemplo anterior apropiado, y utilizando materiales de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de la fdrmula I, como se identifican en seguida en la Tabla 1.

Tabla 1 Se pueden preparar sales de adición de base de los compuestos que tengan grupos carboxilo libres, por ejemplo como se describe anteriormente, poniendo en contacto el compuesto con un ammoazúcar apropiado, por ejemplo D-glucamina N-metílica. El siguiente ejemplo es ilustrativo de la preparacidn de estas sales de adicidn de base.

EJEMPLO 34: 6- (4-carboxifenil) -8- (4-benzo[c] furazanil) -1,7- naftiridina; sal con D-glucamina N-metílica A una solucidn caliente de 6- (4-carboxifenil) -8- (4-benzo [c] furazanil) -1, 7 -naftiridina (1 gramo, 2.72 milimoles) en formamida dimetílica (100 mililitros) , se le agrega D-glucamina N-metílica (0.53 gramos, 2.72 milimoles) . El solvente se remueve bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza a partir de metanol caliente (aproximadamente 50 mililitros) para dar el producto puro (1.11 gramos). Punto de fusión: 230°C, descomposición. Tiempo de retención mediante cromatografía de líguido de alto rendimiento = 6.65 minutos (columna: LiChroCart 125.4, Supersphere 60 RP-seleccidn B, 50°C; eluyente: gradiente desde 0 por ciento de B/100 por ciento de A hasta 70 por ciento de B/30 por ciento de A en 15 minutos; A: 2.7 gramos de gramos de Na2HP0t en 900 mililitros de agua/100 mililitros de acetonitrilo, y B: 100 mililitros de agua/900 mililitros de acetonitrilo; detección a 220 nandmetros) . El producto es soluble en agua. Las 8-aril-l, 7-naftiridinas de la invención, por ejemplo de la fórmula I, y en particular las 6-carboxi-, o carboximetil- - -fenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil o benzo [c] furazanil) -1, 7-naftiridinas, y esteres y amidas de las mismas, en forma libre o de sal (referidas posteriormente en la presente como AGENTES DE LA INVENCIÓN) , exhiben una actividad farmacológica, y son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se describen posteriormente en la presente. En particular, los AGENTES DE LA INVENCIÓN exhiben actividad inhibidora de isoenzima de fosfodiesterasa (PDE) de nucledtido cíclico, selectiva para la isoenzima tipo 4. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN poseen propiedades anti-inflamatorias, anti-hiperreactividad de las vías aéreas, y broncodilatadoras. Además poseen actividades inmunosupresoras, inhibidoras de la secreción de factor de necrosis tumoral-a, y otras actividades farmacológicas, como se puede demostrar en métodos de prueba convencionales, por ejemplo, como sigue: A. Inhibición de PDE4 : Ensayos de inhibición de isoßnzimas PDE4A, PDE4B, PDE4C, y PDE4D recombinantes Clonación y expresidn: El ADNc de PDE4 , que codifica para las cuatro enzimas, PDE4A humana (como es descrito por Sullivan y colaboradores, Cel Signal 1994; 6:793-812), PDE4B de rata (como es descrita por Colicelli y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1989; 86:3599-3903), PDE4C humana (como es descrita por Engels y colaboradores, FEBS Lett. 1995; 358:305-310) , PDE4D humana (como es descrita por Baecker y colaboradores, Gene 1994; 138:253-256), se clona ya sea en un vector de expresión extracromosomal de levadura (PDE4C, PDE4D) , o se integra (PDE4A, PDE4B; una sola copia) en el locus pep4 de una cepa de Saccharoiayces cerevisiae que carece de ambos genes de PDE de levadura de tipo silvestre. Se cultivan cepas de levadura que expresan las isoenzimas PDE4 en cultivos de 1 litro a 30°C, se granulan, y se congelan hasta su homogeneización. Homogeneización: La levadura en gr nulo (5 milili tros) se suspende en 50 mililitros de regulador (tris-hidroxime-tilaminometano 10 mM, ácido etilendiaminatetra-acético 1 mM, 1 miligramo/mililitro de cada una de leupeptina y pepstatina A, 175 miligramos/mililitro de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, ditiotreitol 1 mM, pH de 7.4 con HCl). Después de la centrifugación, se agregan 15 gramos de perlas de vidrio (de 425 a 600 milímetros, lavadas con ácido, Sigma Chemical Có.) lavadas con regulador, al granulo. A esta pasta, se le agregan 1 mililitro de regulador y 60 miligramos de ácido colamidopropansulfónico, y la pasta se agita vigorosamente durante 4 horas a 4°C. Las células de levadura se desintegran, como se observa microscópicamente (óptica de contraste de fases) como células oscuras, y es >3D por ciento (normalmente 50 por ciento) . La pasta se transfiere a un embudo de vidrio grueso, y el homogeneizado se recolecta por succión y es lavado de las perlas de vidrio con un total de 15 mililitros de regulador. Se separan los fragmentos celulares del citosol mediante centrifugación (2000xg, 10 minutos, 4°C) . El gr nulo se vuelve a suspender en 15 mililitros de regulador, y se ensaya para determinar la actividad de PDE, junto con el citosol. Se derivan preparaciones de isoenzima de otra manera a partir de fuentes humanas . Las preparaciones tipo 3 y 4 se obtienen sacando ventaja de la predominancia de las isoenzimas tipo 3 en las plaquetas, y de las isoenzimas tipo 4 en los neutrófilos, aplicando las siguientes técnicas: se homogeneizan células y tejidos sobre hielo en_Tris-HC1, 10 mM, pH de 7.4, conteniendo: sacarosa (250 M, EDTA 1 mM, ditiotreitol (1 mM) , leupeptina y pepstatina A (1 microgramo/-mililitro de cada una) , y fluoruro de fenil-metil-sulfonilo (PMSF, 0.17 miligramos/mililitro agregados justo antes de la homogeneizacidn) . Se obtienen neutrófilos (tipo 4) y plaquetas (tipos 2 y 3) a partir de sangre humana, y se sonifican (sonda de Branson, 4 x 15 segundos) . Se obtiene pulmón humano (tipos 1 y 5) de los pacientes que se someten a cirugía, y se homogeneiza utilizando un homogeneizador Polytron (dos ráfagas de 30 segundos) . Preparaciones de isoenzima: las preparaciones de PDE 3 y 4 (sustratos cAMP 1 µM) consisten de sobrenadantes de_ baja velocidad de los homogenatos de plaquetas y neutrófilos, respectivamente. Los tipos 1 (sustratos cAMP 1 µM, Ca2* 0.5 mM, calmodulina 125 nM) , 2 (cAMP 100 µM) , y 5 (cGMP 1 µM) , se separan mediante cromatografía de intercambio de aniones (Q-Sefarosa) utilizando un gradiente de NaCl en el regulador de homogeneización sin sacarosa, y PMSF (NaCl de 0 a 0.1 M en 2.5 volúmenes de columna, de 0.1 a 0.45 M en 24 volúmenes de columna). PDE 1: las fracciones en donde se puede estimular la hidrólisis de cAMP 1 µM mediante Ca2* mas calmodulina (0.5 mM y 125 nM, respectivamente); eluyendo en NaCl a 0.17-0.18 M. PDE 2: las fracciones gue muestran una actividad hidrolítica sustancial de cAMP a 100 µM, pero no a 1 µM; eluyendo en NaCl 0.31-0.32 M. PDE 5 : las fracciones que hidrolizan selectivamente cGMP 1 µM sobre cAMP 1 µM; eluyendo en NaCl 0.20-0.24 M.

Ensayo de PDE: El protocolo de ensayo se basa en el método de dos pasos descrito por Thompson y colaboradores (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10:69-92), modificado para placas de microtitulación de 96 cavidades. Brevemente, se diluye la enzima con regulador de homogeneizacidn (ver anteriormente) con el objeto de obtener entre el 10 por ciento y el 30 por ciento de hidrólisis de sustrato total durante el ensayo. Para iniciar la reacción, se agregan 25 mililitros de enzima diluida a 25 mililitros de sustrato ( [3H] -cAMP, 1.25 mM, 740 Bq) , y 75 mililitros de solucidn inhibidora (ver más adelante) . Después de 30 minutos a 37°C, se detiene la reaccidn en un baño de agua caliente (a 65°C, durante 5 minutos) . Las placas se enfrían sobre hielo, y se incuban durante 10 minutos a 37°C con 25 mililitros de 5 ' -nucleotidasa (veneno de víbora, de Oiophagus hannah, , Sigma Chemical Co., 0.1 miligramos/mililitro en agua) . El sustrato sin reaccionar se separa de la [3H] -adenosina agregando en secuencia (100+50+50 mililitros, a intervalos de 5 minutos) de pasta Dowex 1x2 al 30 por ciento (volumen/volumen) (forma de acetato) en ácido acético al 0.2 por ciento (volumen/volumen) . La Dowex se granula mediante centrifugación (150xg, 5 minutos) . Las alícuotas de los sobrenadantes se transfieren a placas de cintilación de fase sólida de 96 cavidades (LumaPlate, Canberra Packard) utilizando un dispositivo de pipeta automatizado (Hamilton MicroLab 2200) , se secan (cuando menos durante 4 horas a 50°C) , y se cuentan (Canberra Packard TopCount) .

Inhibidores: Se preparan soluciones de suministro de inhibidor en sulfóxido de dimetilo (DM?O) , y se diluyen con agua/sulfóxido de dimetilo para alcanzar siete concentraciones seleccionadas para cubrir el rango del 30 por ciento al 70 por ciento de inhibición. La concentración de sulfóxido de dimetilo se mantiene constante a 50 mililitros/mililitro a través de todo el ensayo . Determinación de los parámetros de inhibición: La concentración en la que se presenta la inhibición media máxima (IC50) y la inclinacidn de la curva de respuesta a la dosis (coeficiente de Hill) se determinan a partir de las curvas de concentración-inhibición mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineales a la ecuación logística de dos parámetros. Los resulta-dos se expresan como el logaritmo decimal negativo de concentra- ción de inhibidor en el que se observa la inhibicidn media máxima (IC50) (en moles/litro; pIC50) . Se estimaron intervalos de confianza del 95 por ciento, y se expresaron como pL y pU (logaritmos decimales negativos de los límites de confianza inferior y superior, respectivamente) . Las concentraciones que ocasionan una precipitación visible en el ensayo se excluyen del análisis . En este método de prueba, los AGENTES DE LA INVENCIÓN inhiben predominantemente las isoenzimas PDE de tipo 4 que tienen un efecto relativamente pequeño en relación con los tipos 1 , 2 , 3 , y . Dentro del grupo de isoenzimas PDE tipo 4 (es decir, PDE tipos 4 A a D) los AGENTES DE LA INVENCIÓN generalmente exhiben una selectividad para la inhibicidn de la isoenzima PDE tipo 4 D en comparación con las isoenzimas PDE tipos 4A, 4B, y 4C.

Actividad anti-inflamatoria: Inhibición de activación de eosinó-filos por formilo-MetLeuPhe (fMLP) Se estimulan eosindfilos humanos purificados (10/cavidad en 0.2 mililitros de HBSS) con fMLP (lµM) en la presencia de lucigenina (25µM) . La inhibicidn de la ráfaga oxidativa (medida como los cambios en la quimioluminescencia) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis, utilizando la ecuación logística. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son activos en el método de prueba anterior en concentraciones del orden de 0.001 a 5 µM, en general en el rango de nM bajo. El compuesto del ejemplo 2, por ejemplo, tiene una IC50 en este ensayo de 0.006 µM. Considerando su actividad anti-inflamatoria, su influencia sobre la hiperreactividad de las vías aéreas, y su perfil en relación con_ la inhibicidn de la ísoenzima PDE, en particular como los inhibidores selectivos de tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico, de la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas. Por consiguiente, mediante la administración continua y regular durante períodos de tiempo prolongados, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para proporcionar una protección anticipada contra la recurrencia de ataque broncoconstrictor u otro ataque sintomático consecuencial a la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, o para el control, disminución, o reversión del estado basal de esta enfermedad. Considerando su actividad broncodilatadora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles como broncodilatadores, por ejemplo para el tratamiento de broncoconstriccidn crónica o aguda, por ejemplo para el tratamiento sintomático de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas.

Las palabras "tratamiento" y "tratar", como se utilizan a través de toda la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones en relación con la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, se debe entender de acuerdo con lo mismo como abarcando tanto el modo de terapia profiláctico como sintomático. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: A. Un método: a) para el tratamiento de la hiperreactividad de las vías aéreas , b) para efectuar broncodilatacidn, o en particular, c) para el tratamiento de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, en un sujeto que lo necesite, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN. Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas a las que se aplica la presente invencidn incluyen asma, neumoconiosis, enfermedad obstructiva crdnica de las vías aéreas o pulmonar (COAD ó COPD) , y síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , así como exacerbación de hiperreactividad de las vías aéreas a consecuencia de otra terapia con fármacos, por ejemplo terapia con aspirina o con ß-agonista. La presente invención es aplicable al tratamiento de asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseco, y especialmente extrínseco. Es aplicable al tratamiento de asma alérgico (atdpico/mediada por IgE) . También es aplicable al tratamiento de asma no atdpico, incluyendo, por ejemplo, asma bronquítico, inducido por ejercicio, y asma ocupacional, asma" inducido enseguida de una infección bacteriana, y otros asmas no alérgicos. Además es aplicable al tratamiento de síndrome de bebé jadeante (asma incipiente de bebé) . La invención es aplicable al tratamiento" de neumoconiosis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tobacosis, y bisinosis. La invención es aplicable al tratamiento de COPD ó COAD, incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o disnea asociada con el mismo. La invencidn también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aguda, araquídica, catarral, crónica, croupus, o bronquitis ftinoide, etcétera.

Considerando su actividad como inhibidores selectivos de la liberación del factor de necrosis tumoral -a, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para disminuir o inhibir la liberación del factor de necrosis tumoral-a, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde esté implicada la liberación del factor de necrosis tumoral-a, o tenga un papel mediador, por ejemplo enfermedades o condiciones que tengan una etiología que involucre o comprenda la liberación de- factor de necrosis tumoral-a mórbida, por ejemplo indeseable, excesiva, o no regulada, en particular para el tratamiento de caquexia o choque por endotoxina, y en el tratamiento de SIDA [cf. Sharief y colaboradores, Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)] . El método de la invención es aplicable al tratamiento de caquexia asociada con la liberación mórbida de factor de necrosis tumoral-a, o con niveles en el suero sanguíneo de factor de necrosis tumoral-a de cualquier origen, incluyendo caquexia a consecuencia de, por ejemplo, infección bacteriana, viral, o parasitaria, o a la privación o deterioro de la función humoral u otra función orgánica, por ejemplo renal. Por ejemplo, es aplicable al tratamiento de caquexia cancerosa, por malaria, y dermal, caquexia resultante del mal funcionamiento de las glándulas pituitaria, tiroides, o timo, así como caquexia urémica. En particular es aplicable al tratamiento de caquexia relacionada con el SIDA, es decir, caquexia a consecuencia^de, o asociada con, infección por VIH. El método de la invención también es aplicable al tratamiento de choque séptico, por ejemplo condiciones de choque resultantes de infección bacteriana. En este aspecto, se debe observar que la presente invención proporciona un método para el tratamiento de chogue séptico como tal, así como de condiciones a consecuencia de, o sintomáticas de, choque séptico, por ejemplo ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos) . El método de la invención es aplicable además al tratamiento de la enfermedad a consecuencia de infección por VIH, por ejemplo SIDA, por ejemplo para aminorar o controlar el avance de esta enfermedad. Considerando su perfil en relación con la inhibición de isoenzimas PDE y/o la inhibición de la liberación de factor de necrosis tumoral-a, así como su actividad ínmunosupresora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes inmunosupresores, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en donde estén implicados los procesos inflamatorios, o que tengan un componente o etiología inflamatoria, o como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de enfermedad inflamatoria, en particular para el _ tratamiento de enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas las reacciones auto-inmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune. Los ejemplos de estas enfermedades a las que es aplicable la presente invención incluyen desórdenes hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocipenia idiopática) , lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, estomatitis idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumoñitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I) , uveitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis sicca, y gueratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrdtico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) , así como enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas de la piel, tales como dermatitis atópica de psoriasis, pemfigus, y en particular dermatitis por contacto, por ejemplo dermatitis alérgica por contacto. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son en particular útiles para el tratamiento de artritis y otras enfermedades reumáticas o inflamatorias, especialmente para el tratamiento de artritis reumatoide. Como inmunosupresores, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se indican además para utilizarse en la prevención de rechazo de injerto, por ejemplo para el mantenimiento de trasplantes de órganos halogénicos o similares, por ejemplo en relación con trasplante de riñon, hígado, pulmón, corazón, corazón-pulmón, intestino, médula ósea, piel, o córnea. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosindfilos, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para el tratamiento de desórdenes relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con los eosindfilos de las vías aéreas (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmona-res) , incluyendo hipereosinofilia, como afecta a las vías aéreas y/o a los pulmones, y/o como, por ejemplo, desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas a consecuencia de, o de una manera concomitante a, síndrome de Ldffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoa-rios) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss) , granuloma eosinofílico, y desórdenes relacionados con los eosinófilos que afecten a las vías aéreas, ocasionados por la reaccidn a fármacos. Considerando su perfil en relación con la inhibicidn de las isoenzimas PDE, en particular su perfil como inhibidores selectivos del tipo 4, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son además útiles como inhibidores de PDE tipo 4, por ejemplo para el tratamiento de la enfermedad que involucra el agotamiento de calcio en el tejido, en particular enfermedades degenerativas del hueso y las articulaciones gue involucren agotamiento de calcio, especialmente osteoporosis. En este aspecto, además son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria, y alergias gastrointestinales; como vasodilatadores, por ejemplo para el tratamiento de angina, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, y demencia por múltiples infartos; y para el tratamiento de otras condiciones en donde se indique la inhibición de PDE 4, por ejemplo depresión, condiciones y enfermedades caracterizadas por la función cognoscitiva perjudicada, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y embolia. Considerando su capacidad para interactuar sinérgícamente con fármacos inmunosupresores y/o antiinflamatorios, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en conjunto con estos fármacos, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Las sustancias de fármaco con las que se pueden co-administrar adecuadamente los AGENTES DE LA INVENCIÓN inclu-yen, por ejemplo, fármacos inmunosupresores o anti-inflamatorios de ciclopéptido, ciclopeptólido, o macrdlido, por ejemplo fármacos pertenecientes a la clase de ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A ó G, las sustancias tacrolimus (también conocida como FK 506) , ascomicina y rapamicina, y sus diferentes congéneres y derivados conocidos, así como fármacos de glucocorticosteroide. Las enfermedades a las gue se puede aplicar esta co-terapia incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o condición que requiera terapia con fármacos inmunosupresores o anti-inflamatorios, por ejemplo como se describe anteriormente en la presente. En particular, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son adecuados para utilizarse en co-terapia como se mencionó anteriormente, por ejemplo para los propósitos del tratamiento inmunosupresor, anti-inflamatorio, o anti-asmático, por ejemplo para lograr un efecto dispersor de ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A, macrólido, o esteroide. De acuerdo con lo anterior, la presente invencidn también proporciona : B. Un Método: a) para disminuir o inhibir la liberación de factor de necrosis tumoral-a, b) para la inhibición de la actividad de la isoenzima PDE 4, c) para efectuar inmunosupresión, d) para el tratamiento de enfermedad inflamatoria, e) para el tratamiento de cualquier condición o enfermedad particular como se describe anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN. La presente invencidn también proporciona: C. Un AGENTE DE LA INVENCIÓN para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para utilizarse en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describe anteriormente en la presente, por ejemplo como se define en A d B anteriores .

Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o condición particular gue se vaya a tratar, del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular utilizado, del modo de administración, y de la terapia deseada. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades como se mencionó anteriormente en la presente, después de la administración oral en dosificaciones del orden de aproximadamente 0.01 a 2.0 miligramos/kilogramo. En los mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada para administración oral, de acuerdo con lo anterior, estará en la escala de aproximadamente 0.75 a 150 miligramos, convenientemente administrados una vez, o en dosis divididas de 2 a 4 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitaria para administración oral, por lo tanto, comprenden adecuadamente de aproximadamente 0.2 a 75 ó 150, por ej'emplo de aproximadamente 0.2 ó 2.0 a 50, 75, ó 100 miligramos del AGENTE DE LA INVENCIÓN, junto con un diluyente o vehículo -farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para utilizarse en el tratamiento de enfermedad crónica u obstructiva de las vías aéreas, por ejemplo asma, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también se pueden administrar por la vía inhalada. Nuevamente, las dosificaciones empleadas variarán, por ejemplo, dependiendo de la enfermedad o condición particular, el AGENTE DE LA INVENCIÓN particular empleado, el modo de administración particular (por ejemplo, si es mediante inhalación de polvo seco o de otra manera) , y el efecto deseado. Sin embargo, en general una dosificación diaria inhalada indicada será del orden de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 130.0 microgra-mos/kilogramo/día, por ejemplo de aproximadamente 13.0 a aproximadamente 60.0 microgramos/kilogramo/día. Para los mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada para administrarse mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de asma, estará en la escala de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10.0 miligramos, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 miligramos, convenientemente dados en una sola administración, ó 2 ó 3 administraciones separadas a través de todo el día. Una dosificación apropiada por administración, por lo tanto, será del orden de aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente 3.3 miligramos, con la administración hasta 3 veces al día, adecuadamente administrados a partir de un dispositivo de suministro de inhalación en polvo seco en una serie de 2 a 8 aspiraciones en cada administración.

Los AGENTES DE LA INVENCIÓN también se pueden administrar mediante cualquier otra vía apropiada, por ejemplo mediante infusión, por ejemplo para el tratamiento de chogue por endotoxina; nasalmente, por ejemplo para el tratamiento de rinitis; ocularmente, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes de los ojos; dérmicamente, es decir, topicalmente a la piel, por ejemplo para el tratamiento de dermatosis o psoriasis; o rectalmente, por ejemplo por medio de enema o supositorio, por ejemplo para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. Las dosificaciones adecuadas para aplicarse por estas vías generalmente serán del orden de 10 a 100 veces menos gue agüellas regueridas para administración oral . Las composiciones farmacéuticas gue comprenden a los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la materia galénica. Por lo tanto, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas, cápsulas,y similares. Las formulaciones para administración dérmica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches, y en adicidn a diluyentes o vehículos inertes, pueden contener adecuadamente agentes mejoradores de la penetración en la piel, nuevamente como se conoce en la técnica. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, así como formulaciones en polvo seco inhalables, con o sin diluyente, para administrarse mediante cualquier sistema de inhalación de polvo seco apropiado como se conoce en la técnica. Para la preparación de formas en polvo seco para inhalación, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se emplean adecuadamente en una forma de sal de adicidn de ácido farmacéuticamente aceptable. Esta forma de sal adecuadamente se muele, por ejemplo utilizando un molino de chorro de aire o de cerámica, para proporcionar un polvo inhalable finamente dividido, por ejemplo que tenga un diámetro de partículas promedio de aproximadamente 2 a 3 mieras. Apropiadamente, cuando menos el 90 por ciento del material tendrá un diámetro de partículas promedio menor de 7.8 midras, más preferiblemente menor de 4.8 mieras. Con el objeto de asegurar la obtención de un producto en partículas apropiado y consistente adecuado para administrarse mediante inhalación en forma de polvo seco, puede ser preferible efectuar la molienda del ingrediente activo previamente mezclado con un medio de vehículo inhalable apropiado, por ejemplo lactosa, bajo condiciones de temperatura reducida . De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un AGENTE DE LA INVENCIÓN junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, por ejemplo para utilizarse en cualquier método como se define anteriormente en la presente.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una 8-aril-l, 7-naftiridina o un N-óxido de la misma, en forma libre o de sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacldn 1 de la fdrmula I : en donde: R. es fenilo, bencilo, 3 -nitrofenilo, 3 -clorofenilo, 3-cianofenilo, 3- (tetrazolil) fenilo, benzofurazanilo, o benzotiofurazanllo; R2 es hidroxilo, amino, trifluorometansulfonilo, alilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, aralguilo, ariloxilo, amino, arilamino, diarilamino, alcamino, dialcamino, aralquilo, arilamido, o alcamido, y esteres y amidas del mismo; en forma libre o de sal.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacidn 1, el cual es un 6- (carboxifenil ó carboximetilfenil) -8- (fenil, benzo [c] tiadiazolil d benzo [c] urazanil) -1,7-naftiridinas, y esteres y amidas de las mismas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la fdrmula II : en donde : n es cero ó uno; R7 es hidroxilo, amino, alguilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino, ó alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia hidroxilo o amino; y cualguiera de: R3 es H, y R< es nitro, halógeno (por ejemplo cloro) , ciano, o tetrazolilo (por ejemplo 1-tetrazolilo) , y R5 y R6 forman juntos un enlace adicional, o bien R3, R,, R5, y R6 son juntos =N-0-N= d =N-S-N=; y esteres y amidas del mismo; en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 de cualguiera de los ejemplos 1 a 33.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacidn 1, para utilizarse como un producto, farmacéutico."

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicacidn I.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, p'or ejemplo asma.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fdrmula II, como se define en la reivindicacidn 4, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI : en donde R3, R4, R¡, Rs son como se definen en la reivindicacidn 4, y X es un grupo salientes, con un compuesto de la fdrmula VII: en donde R7 es como se define en la reivindicación 4, y X' es un grupo salientes, y recuperar el compuesto de la fdrmula II así obtenido en forma libre o de sal.

10. Un compuesto de la fórmula V: en donde Q' es halógeno, u -O-Alk, en donde Alk denota un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,

11. Un compuesto de la fdrmula VI: en donde R3, R4, R5, R6 son como se definen en la reivindicación 4, y X es un grupo salientes. Las novedosas 8-aril-l, 7-naftiridinas, en forma libre o de sal, son inhibidoras de PDE IV, y por lo tanto, son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo para la terapia de asma. Los compuestos preferidos incluyen los compuestos de las fórmulas I y II: en donde los grupos R son como se definen. Se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos, procesos para la preparación de los compuestos, e intermediarios novedosos para utilizarse en los procesos.