MXPA98007247A - Compuestos de triarilo - Google Patents

Abstract

Los compuestos de (4-oxi-3-(aril)fenil-azariloóarilcarboniloxilo, en forma libre de sal de adición deácido, sonútiles como productos farmacéuticos para el tratamiento y la profilaxis de inflamación, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias aéreas, por ejemplo para terapia de asma. Los compuestos preferidos son novedosas piridinas bifenílicas, benzamidas bifenílicas, y compuestos de fenilcarboxilo bifenílico. Los compuestos son inhibidores selectivos de la actividad de la isoenzima fosfodiesterasa 4, y también actúan para regular descendentemente o inhibir la liberación de factor de necrosis tumoral-@.

Description

COMPUESTOS DE T TARILO La presente invención se refiere a compuestos de triarilo, particularmente piridinas bifenílicas, benzamidas bifenílicas, y compuestos de carboxifenilo bifenílicos, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De una manera específica, la invención proporciona un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse en el tratamiento o en la profilaxis de inflamación, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, por ejemplo asma. En una modalidad adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad todavía adicional, la invención incluye el uso de un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de inflamación, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, por ejemplo asma. En una modalidad todavía adicional, la invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis de inflamación, particularmente enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas, por ejemplo asma, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de (4-OXÍ-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que necesite dicha terapia. Los compuestos de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo de la invención, y sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, son referidos posteriormente en la presente como AGENTES DE LA INVENCIÓN. En estos compuestos, la fracción de 4-oxi adecuadamente es alcoxilo (opcionalmente sustituido por fluoro), por ejemplo, (fluoro0.3-) -alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, difluorometilo, o trifluorometilo. La fracción de 3 -arilo es adecuadamente una fracción mono- ó bi-cíclica que tiene cuando menos un anillo aromático, por ejemplo azarilo, por ejemplo piridilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-piridilo, o quinolinilo; 2 , 5-ciclohexadien-3, 4-ilidin-l-ilo aromático, por ejemplo benzofurazanilo o benzofuranilo; o fenilo, de preferencia adecuadamente sustituido, por ejemplo, meta- y/o para-sustituido, con (i) uno o dos sustituyentes seleccionados a partir de nitro, carbamoílo, halógeno (por ejemplo, cloro) , trifluorometilo, alcoxilo (por ejemplo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono) , tioalcoxilo (por ejemplo, tioalcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono)), alquilsulfoxilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfoxilo) , alquilsulfonilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo) , ciano, o fenoxi, o (ii) un sustituyente de puente de 3 a 5 átomos de longitud, en donde los átomos de puente se seleccionan a partir de C, O, S, y N, por ejemplo indanilo, benzopirrolidonilo, indanonilo, o benzodioxolanilo. "Azarilo" significa un grupo aromático que contiene nitrógeno, por ejemplo piridina, por ejemplo 3 -piridina ó 4 -piridina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridina (por ejemplo imidazo [1, 2 -a] piridina) o benzamida, por ejemplo 3- ó 4-benzamida. "ariloxicarbonilo" significa una fracción de arilo, por ejemplo como se definió anteriormente para la fracción de 3-arilo, que lleva cuando menos un sustituyente de oxicarbonilo, por ejemplo en forma de ácido libre, éster, amida, o sal, de preferencia una fracción de fenilcarboxilo, por ejemplo una fracción de fenil-3- ó fenil-4-carboxilo, tal como un éster de ácido fenilcarboxílico o de carboxilato de fenilo (por ejemplo, éster de carboxilato de alquilo inferior-fenilo) , o una fracción de fenilcarboxamido. Halo o halógeno, como se utilizan en la presente, se refieren a F, Cl, Br, ó I, a menos que se indique de otra manera. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN incluyen compuestos que son conocidos por sí mismos, pero para los cuales no se ha descrito ni sugerido una actividad farmacéutica. Por consiguiente, Jin y colaboradores (Macromol . Symp. (1995), 96 [International Conference on Liquid Crystal Polymers 1994] , 125-134) describen 4-carboxilato de metil-4 ' -metoxi-3 ' -fenilbifenilo, y ácido 4'-acetoxi-3 ' -fenilbifenil-4-carboxílico como intermediarios en la preparación de materiales de cristal líquido de copoliéster. Buu-Hoi y colaboradores (J. Org. Chem. 21, [1956] , 136-138) describen la preparación de 2- (6-metoxi-bifenil-3-il) -quinolina y análogos de la misma, además sustituidos en el anillo de quinolina por metilo o fenilo en la posición 3, y/o por carboxilo en la posición 4, y (J. Org. Chem. 22, [1964], 762-763) también la preparación de 2- (6, 2 ' -dimetoxi-bifenil-3-il) -quinolina y análogos de la misma, además sustituidos en el anillo de quinolina por metilo en la posición 3, y/o por carboxi en la posición 4. Buu Hoi y colaboradores no identifican una utilidad o actividad para estos compuestos de quinolina. La Patente Belga de Du Pont Número 652,320, describe la preparación de 5- (6-metoxi-bifenil-3-il) -2-metiltiazol, como un intermediario en la preparación de sensibilizantes de 5, 5 ' -difeniltiazolcarbocianina de emulsiones de haluro de plata para uso fotográfico. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de (4-oxi-3-aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, por ejemplo, en donde las fracciones de 4-oxilo, 3 -arilo, azarilo, y arilcarboniloxilo, son como se definieron anteriormente, en el entendido: de que la fracción de 3 -arilo no sea fenilo insustituido, cuando: la fracción de arilcarboniloxilo sea ácido fenil-4-carboxílico o carboxilato de fenil-4-metilo, o la fracción de azarilo sea 5-metiltiazol-2-ilo, o de que la fracción de 3 -arilo no sea fenilo insustituido o 2-metoxifen-l-ilo cuando: la fracción de azarilo sea 2-quinolina insustituida, o 2-quinolina sustituida por metilo o fenilo en la posición 3, y/o por carboxi en la posición 4, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos novedosos de ese aspecto de la invención, están abarcados por los AGENTES DE LA INVENCIÓN. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN pueden existir en forma libre o en la forma de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, clorhidratos, oxalatos, y fumaratos . En particular, la invención proporciona un AGENTE DE LA INVENCIÓN que es un 4- (oxi-3- [fenil ó (2 , 5-ciclohexadien-3 , 4-ilidin-1-il) ] -fenil-azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la fracción de 3- fenilo está sustituida, por ejemplo, 3- y/o 4-sustituida. La fracción de 2, 5-ciclohexadien- 3,4-ilidin-l-ilo de preferencia es una fracción de 2,5- ciclohexadien-3,4-N-ilidin-l-ilo, de preferencia aromática. De preferencia, la fracción de oxi es alcoxilo, por ejemplo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. La fracción de azarilo es de preferencia piridina, por ejemplo -piridina, imidazopiridina, por ejemplo 6-imidazo [1, 2-a] piridina, o benzamida, por ejemplo 3-ó 4 -benzamida. De preferencia, la fracción de ariloxicarbonilo es fenilcarboxi, por ejemplo fenil-3- ó -4-carboxilo. Por ejemplo, los AGENTES DE LA INVENCIÓN incluyen una [2- (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono) -bifenil-5-il] piridina, [2- (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono) -bifenil-5-il] benzamida, ó [2- (alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-bifenil -5-il] fenilcarboxi , en donde la fracción de bifenilo está opcionalmente 3'- y/o 4 ' -sustituida, u opcionalmente 3 ', 4 ' -condensada con un segundo anillo aromático, de preferencia un compuesto de la fórmula la o de la fórmula Ib: en donde en la fórmula la, W es N ó C-CO-R, en donde R es OH, O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , ó NR3R4, en donde Rj y R , que pueden se iguales o diferentes, son H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o en la fórmula Ib, Az es un grupo azarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, tales como quinolina, isoquinolina, indol, imidazopiridina, por ejemplo imidazo [1,2-a] piridina, y tanto en la fórmula la como Ib: Rx es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , de preferencia metilo; y R2 es una fracción de fenilo, por ejemplo de la fórmula en donde R5 y ,R son independientemente H, nitro, halógeno (por ejemplo, cloro) , trifluorometilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, o fenoxi; o Rs y . forman juntos un puente de 3 a 5 átomos de longitud, en donde los átomos de puente se seleccionan a partir de S, O, N, y C, por ejemplo -OCH20-, o propileno; o R2 es una fracción de 2, 5-ciclohexadien-3,4-iliden-l-ilo, por ejemplo de la fórmula III: en donde R7 y R8 forman juntos un puente aromático de 3 a 5 átomos de carbono de longitud, en donde los átomos de puente se seleccionan a partir de S, 0, N, y C, por ejemplo =N-0- N=; en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

De una manera más preferible, R2 se selecciona a partir de 3-nitrofenilo, 3- (trifluorometil) fenilo, 3-cianofenilo, 3- ó 3 , 4-halofenilo (por ejemplo, 3-clorofenilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo) , indan-5-ilo, benzofurazan-5-ilo, y 1,3-benzo [d] dioxolan-5-ilo. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I: 1. 4- [2- (metoxi) -bifenil-5-il] piridina, 2. 4- [2- (metoxi) -3' - (nitro)bifenil-5-il]piridina, 3. 4- [2- (metoxi) -3' - (trifluorometil)bifenil-5-il] piridina, 4. 4- [2- (metoxi) -3 ' , 4' - (propilen) bifenil] piridina, 5. 4- [4- (metoxi) -3- (benzofurazan-5-il) fenil] piridina, 6. 4- [2- (metoxi) -3' - (ciano) bifenil-5-il] piridina, 7. 4- [2- (metoxi) -3' - (cloro) bifenil-5-il] piridina, 8. 4- [2- (metoxi) -3' ,4' - (metilendioxi)bifenil-5-il] piridina 9. 4- [2- (metoxi) -3' - (fenoxi) bifenil-5-il] piridina, 10. 4- [2- (metoxi) -4' - (fenoxi) bifenil-5-il] piridina, 11. 4-[2-( metoxi) -3' -(cloro ) -4 ' - (f 1uoro )bifenil-5- il] piridina, 12. 4 ' -metoxi-3 ' - (benzofurazan-5 -il) - [1,1' -bifenil] -4- carboxamida, 13. Ester etílico de ácido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofenil) - [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico, 14. Ester etílico de ácido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofenil) - [1, l' -bifenil] -3 -carboxílico, 15. Ester etílico de ácido 4' -metoxi-3-metil-3 ' - (3- nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxílico, 16. Ester etílico de ácido 3' - (5-benzofurazanil) -4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico, 17. Ester 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 3'-(5- benzofurazanil) -4' -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-carboxílico, 18. Acido 3' - (5-benzofurazanil) -4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4- carboxílico, 19. Acido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofenil) - [1,1' -bifenil] -3- carboxílico, 20. Acido 4' -metoxi-3-metil-3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1' - bifenil] -4-carboxílico, 21. Acido 3' - (5-benzofurazanil) -4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4- carboxílico, 22. Acido 4' -metoxi-3' - (3-clorofenil) - [1,1' -bifenil] -4- carboxílico, 23. Acido 4' -metoxi-3' - (3-cianofenil) - [1, 1' -bifenil] -4- carboxílico, 24. 4 ' -metoxi-3 '- (3 -nitrofenil )- [1 , 1 ' -bifenil] -4 - carboxamida, 25. 4'-metoxi-3'-(3-nitrofenil)-[l,l'-bifenil]-3- carboxamida, 26. 4' -metoxi-3 -metil-3' - (3 -nitrofenil) - [1,1' -bifenil] -4- carboxamida, 27. N-metil-4' -metoxi-3' - (3 -nitrofenil) - [1,1' -bifenil] -4- carboxamida, 28. 6- [4 -metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenil] imidazo [1,2- a] piridina. en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I se preparan adecuadamente mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I' a o de la fórmula I'b: en donde X es halógeno (de preferencia bromo) o un grupo de salida, tal como un grupo que contenga estaño o boro (de preferencia -B(0H)2), y Rlf W, y Az son como se definen anteriormente para las fórmulas la y Ib, con el arilo activado deseado, por ejemplo haluro de arilo o ácido arilborónico, por ejemplo un compuesto de la fórmula lia ó Illa: en donde Y es halógeno (de preferencia bromo) o un grupo de salida, tal como un grupo que contenga estaño o boro (de preferencia -B(0H)2), y los grupos R son como se definen anteriormente para las Fórmulas II y III; y se recupera el compuesto resultante de la invención, por ejemplo de la fórmula la ó Ib, en forma libre o de sal de adición de ácido. De preferencia, uno de X ó Y es halógeno, por ejemplo bromo, y el otro es un grupo de salida, por ejemplo -B(OH)2. Las condiciones de reacción adecuadas pueden incluir la reacción en la presencia de uno o más de los siguientes: un nucleófilo, tal como triarilfosfina (de preferencia tri-o-tolilfosfina o tri-2-furilfosfina) ; una base tal como carbonato de sodio, un solvente tal como tolueno, acetonitrilo, o formamida dimetílica, y/o un catalizador adecuado, tal como un catalizador de paladio. Las temperaturas de reacción adecuadas incluyen desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente, por ejemplo de 20°C a 150°C, de preferencia de 70°C a 90°C. Los intermediarios novedosos, especialmente de las fórmulas I' a y I'b, están comprendidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de las fórmulas I' a y I'b se pueden preparar mediante una reacción de acoplamiento de tipo de Suzuki ó Stille, por ejemplo, entre un derivado de ácido 4-alcoxiborónico y el sistema haloaromático adecuadamente sustituido, o de una manera alternativa, se preparan a partir de 4-halopiridina y el reactivo de Grignard correspondiente, por ejemplo mediante la reacción de 4-bromopiridina con un compuesto de la fórmula R-LO-CgH^MgBr, en donde R? es como se definió anteriormente, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, un catalizador de níquel, para obtener la 4-aril-piridina, que luego se halógena, por ejemplo mediante su reacción con Br2, para obtener el compuesto de la fórmula I' a ó I'b, en donde X es halógeno, y opcionalmente se hace reaccionar además con uno o más reactivos de metal alquílico, por ejemplo con litio alquílico, por ejemplo litio butílico, seguido por la reacción con borato de alquilo, por ejemplo borato de trietilo, para obtener el compuesto de la fórmula I' a ó I'b, en donde X es -B(OH)2. Los compuestos de la fórmula lia ó Illa se pueden preparar de una manera análoga, mediante halogenación del arilo, por ejemplo bromación, opcionalmente seguida por intercambio del halógeno por un grupo de salida, por ejemplo -B(OH)2.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: 4- [2- (metoxi)bifenil-5-ill piridina a) 4- (4-metoxifenil) piridina Una solución de bromuro de magnesio 4-metoxifenílico, preparada a partir de 4-bromoanisol (150 gramos, 0.80 moles) y magnesio (20 gramos, 0.83 moles) en tetrahidrofurano seco (300 mililitros) , se filtra, se enfría a -10°C, y se agrega con precaución a una mezcla agitada de cloruro de bis- (trifenilfosfina) níquel (II) (1.5 gramos, 2.25 milimoles) y clorhidrato de 4-bromopiridina (65 gramos, 0.334 moles) en tetrahidrofurano seco (300 mililitros) a 10°C bajo una atmósfera de argón. Después de que se ha agregado el 50 por ciento del reactivo de Grignard, se establece una reacción exotérmica vigorosa, y se mantiene la temperatura de la mezcla entre 50°C y 60°C a través de todo el resto de la adición, mediante el empleo de un baño de enfriamiento con metanol helado. Cuando se termina la adición, la mezcla se agita durante 60 minutos a 50°C. El solvente se evapora bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se trata con éter metílico de butilo terciario (500 mililitros) , y se extrae con ácido clorhídrico (3 x 300 mililitros de 5 . Los extractos combinados se lavan (éter metílico de butilo terciario) , se basifican (NaOH acuoso) , y se extraen con éter metílico de butilo terciario (4 x 300 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter metílico de butilo terciario-ciclohexano, para dar 4- (4-metoxifenil) piridina como un sólido cristalino incoloro, p.f. 94-96°C. bj 4- ( -bromo-4-metoxifenil) iridina Se agrega bromo (26.0 gramos, 163 milimoles) a una solución agitada de 4- (4-metoxifenil) piridina (13.6 gramos, 73.5 milimoles) en ácido acético (500 mililitros) , y se calienta a 60°C durante 72 horas. Luego la mezcla se evapora a sequedad bajo presión reducida, y el residuo se trata con amoniaco acuoso (400 mililitros de 6M) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, éter metílico de butilo terciario al 95 por ciento/metanol al 4.5 por ciento/NH3 acuoso al 0.5 por ciento (25 por ciento) ) , y se recristaliza a partir de éter-ciclohexano, para dar 4- (3 -bromo-4-metoxifenil) piridina como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 82-84°C. c) 4- f2- (metoxi) bifenil-5-ill piridina Una mezcla agitada de 4- (3-bromo-4-metoxifenil)piridina (1.32 gramos, 5 milimoles), ácido fenilborónico (0.67 gramos, 5.5 milimoles), tri-o-tolilfosfina (0.152 gramos, 0.50 milimoles), acetato de paladio (II) (0.056 gramos, 0.25 milimoles), carbonato de sodio (1.06 gramos, 10 milimoles), y agua (10 mililitros) en formamida dimetílica (20 mililitros) , se calienta a 80°C durante 3 horas. Luego la mezcla se trata con agua (100 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mililitros) . Los extractos combinados se lavan (NaCl saturado) , se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 98 por ciento/etanol al 1.8 por ciento/NH3 acuoso al 0.2 por ciento (25 por ciento)), para dar la base de 4- [4-metoxi-3- (fenil) fenil] piridina. La base se disuelve en éter dietílico (5 mililitros) , se trata con HCl metanólico (exceso) , se evapora a sequedad bajo presión reducida, y se recristaliza a partir de isopropanol-éter dietílico, para dar clorhidrato de 4- [2-metoxi- (1, 1-bifenil) -5-il] piridina como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 180-200°C, y que tiene las siguientes características físicas: -H-RMN (d DMSO-d6) : 3.89 (s, 3H) , 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.45 (dd, J = 7.1 Hz, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.2 (s amplia, 1H) , 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , y 8.83 (d, J = 6.0 Hz , 2H) .

EJEMPLO 2: 4- [2- (metoxi) -3# - (nitro)bifenil-5-il]piridina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, utilizando ácido 3- (nitro) fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico, para dar el compuesto del título, p.f. 145-150°C.

EJEMPLO 3: 4- .2- (metoxi) -3' - ( trifluorometil) bifenil - 5 - il]piridina Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1, utilizando ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico, para obtener el compuesto del título como el clorhidrato, p.f. 103-106°C.

EJEMPLO 4: 4- [2- (metoxi) -3', 4'- (propilen)bifßnill piridina a) Acido Indan-5-borónico Una solución de litio butílico normal en hexano (13.2 mililitros de 1.6M, 21 milimoles) se agrega a una solución agitada de 5-bromo-indano (1.06 gramos, 4 milimoles) en tetrahidrofurano seco (30 mililitros) a -75°C, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 30 minutos a -65°C, luego se trata con borato de trietilo (3.07 gramos, 21 milimoles), y se agita durante 60 minutos a -50°C. La mezcla resultante se deja calentar a 0°C, y luego se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (60 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (2 x 80 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 50 por ciento en hexano) , y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para dar ácido indan-5-borónico como un sólido cristalino incoloro . b) 4- [2- (metoxi) -3' .4' - (propilen) bifenil] piridina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 c) , pero empleando ácido indan-5-borónico en lugar de ácido fenilborónico, se produjo un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 98 por ciento/etanol al 1.8 por ciento/NH3 acuoso al 0.2 por ciento (25 por ciento)) para dar la base de 4- [2- (metoxi) -3' , 4' - (propilen) bifenil] piridina. La base se disuelve en acetona (5 mililitros) , se trata con HCl metanólico (exceso) , se evapora a sequedad bajo presión reducida, y se recristaliza a partir de isopropanol-éter, para dar clorhidrato de 4- [2- (metoxi) -3 ', 4' -(propilen) bifenil] piridina como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 185-205°C, y que tiene las siguientes características físicas: 1H-RMN (d DMS0-d6) : 2.06 (m, 2H) , 2.91 (m, 4H) , 3.07 (s, 3H) , 7.27-7.32 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.07 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , y 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .

EJEMPLO 5: 4- r4-mßtoxi-3- (5-benzofurazanil) fenill piridina a ácido 4- (5-benzofurazanil) fenilborónico Empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 c) , pero empleando 5-bromobenzofurano en lugar de 4- (3-bromo-4-metoxifenil) piridina, se produjo un producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo-hexano, para dar ácido 4- (5-benzofurazanil) fenilborónico como un sólido cristalino beige, p.f. >300°C, y que tiene las siguientes características físicas: -RMN (d DMSO-d6 + D20) : 3.66 (s, 3H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , y 8.37 (s, 1H) . b 4- f4-metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenill piridina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 c) , pero empleando ácido 4- (5-benzofurazanil) fenilborónico en lugar de ácido fenilborónico, se produjo un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 98 por ciento/etanol al 1.8 por ciento/NH3 acuoso al 0.2 por ciento (25 por ciento)), y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para dar 4- [4-metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenil] piridina como un sólido cristalino beige, p.f. 187-192°C.

EJEMPLO 6: 4- r2-metoxi-3 ' -ciano- (1.1 ' -bifenil) -S-illpiridina a) ácido 2-metoxi-5- (4 -piridinil) fenilborónico Una solución de litio butílico normal en hexano (1.7 mililitros de 2.5M, 4.25 milimoles) se agrega a una solución agitada de 4- (3 -bromo-4 -metoxifenil) piridina (Ejemplo 1; 1.06 gramos, 4 milimoles) y borato de trietilo (0.62 gramos, 4.2 milimoles) en tetrahidrofurano seco (20 mililitros) a -85°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 15 minutos a -80°C, luego se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (60 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (2 x 80 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo-hexano, para dar ácido 2-metoxi-5-(piridin-4-il) fenilborónico como un sólido cristalino beige, p.f. 194-200°C, y que tiene las siguientes características físicas: XH-RMN (d DMSO-d6) : 3.88 (s, 3H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 7.85 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , y 8.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H) . b 4- f2- (metoxi) - ' - (ciano) bifenil -5-il ] piri dina Una mezcla agitada de 3-bromobenzonitrilo (0.91 gramos, 5.0 milimoles), ácido 2-metoxi-5- (piridin-4-il) fenilborónico (0.50 gramos, 2.3 milimoles), tri-o-tolilfosfina (0.152 gramos, 0.50 milimoles), acetato de paladio (II) (0.056 gramos, 0.25 milimoles) , carbonato de sodio (1.59 gramos, 15 milimoles) , y agua (15 mililitros) en formamida dimetílica (46 mililitros) , se calienta a 80°C durante 5 horas. Luego la mezcla se trata con agua (100 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 80 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo), para dar la base de 4- [4-metoxi-3- (fenil) fenil] piridina. La base se disuelve en éter dietílico (5 mililitros) , se trata con HCl etanólico (exceso) , se evapora a sequedad bajo presión reducida, y se recristaliza a partir de etanol-éter, para dar el clorhidrato de 4- [2-metoxi-3' -ciano-fenil-5-il] piridina como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 142-150°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los bromuros de arilo apropiados: EJEMPLO 7: Clorhidrato de 4- [2- (metoxi) -3" - (cloro)bifenil-5-illPiridina. p.f. 156-210°C.

EJEMPLO 8: 4- .2- (metoxi) -3* .4' - (metilßndioxi) bifßnil-5 -illpiridina. p.f. 168-171°C.

EJEMPLO 9: Clorhidrato de 4- [2- (metoxi) -3' - (fenoxi)bifenil-5- ill piridina, p.f. 184-204°C.

EJEMPLO 10: Clorhidrato de 4- [2- (metoxi) -4' - (fenoxi)bifenil-5-il] piridina. p.f. 173-218°C.

EJEMPLO 11: Clorhidrato de 4- £2- (metoxi) -3' - (cloro) -4' - (fluoro)bifenil-5-il] iridina, p.f. 115°C.

Los compuestos de la Fórmula I que tienen benzamida o fenilcarboxi en lugar de piridilo, se preparan de una manera análoga.

EJEMPLO 12: 4' -metoxi-3' - (benzofurazan-5-il) - [1, 1' -bifenil] -4- carboxamida a) éster etílico de ácido 4' -metoxi- íl.1' -bifenill -4-carboxílico Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 4-bromobenzoico (23.6 gramos, 103 milimoles), ácido 4-metoxifenilborónico (15.6 gramos, 103 milimoles), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.0 gramos, 1.73 milimoles), y fluoruro de cesio en polvo (30.0 gramos, 200 milimoles) en 1, 2-dimetoxietano (300 mililitros), se calienta a 85°C durante 3 horas. Luego la mezcla se trata con agua (500 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) . Los extractos combinados se lavan (NaCl saturado) , se secan (Na2S04) , y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 5 por ciento/ciclohexano al 95 por ciento) , para dar éster etílico de ácido 4 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico como un sólido cristalino incoloro, p.f. 103-104°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los esteres de ácido bromobenzoico y los ácidos arilborónicos apropiados: Ester etílico de ácido 4 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxílico, Ester etílico de ácido 4 ' -metoxi-3 -metil- [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxílico. b éster etílico de ácido ' -bromo-4 ' -metoxi- [1 , 1 ' -bi enil 1 -4-carboxílico Una solución de bromo (14.6 gramos, 91.3 milimoles) en tetracloruro de carbono (100 mililitros) , se agrega a una mezcla agitada de éster etílico de ácido 4 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico (23.4 gramos, 91.3 milimoles) y gel de sílice (100 gramos de un tamaño de partículas de 0.040 a 0.063 milímetros; Merck 1.09385) en tetracloruro de carbono (350 mililitros). La mezcla se agita a 20°C durante 4 horas, después de lo cual se remueve el gel de sílice mediante filtración. El filtrado se lava con carbonato ácido de sodio acuoso (200 mililitros de ÍN) , seguido por tiosulfato de sodio acuoso (50 mililitros de 2 M) , se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora a sequedad bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se recristaliza a partir de éter-ciclohexano, para dar éster etílico de ácido 3'-bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico como un sólido cristalino incoloro, p.f. 114-115°C. Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los esteres apropiados: Ester etílico de ácido 3' -bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -3-carboxílico, p.f. 88-90°C. Ester etílico de ácido 3' -bromo-4' -metoxi-3-metil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico, p.f. 84-87°C. c) Acido 3' -bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 3'-bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] - -carboxílico (28.8 gramos, 86 milimoles) e hidróxido de sodio acuoso (35 mililitros de 2 M) en etanol (690 mililitros) , se calienta a 90°C durante 2 horas. Luego la mezcla enfriada se acidifica con ácido clorhídrico (200 mililitros de 1.0 M), y el precipitado resultante se filtra y se seca para dar ácido 3' -bromo-4 ' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico como un sólido cristalino incoloro. d) Ester 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 3' -bromo-4' -metoxi- [1.1' - bifenill -4-carboxílico Una mezcla agitada de ácido 3' -bromo-4' -metoxi- [1, 1' - bifenil] -4-carboxílico (19.2 gramos, 62.5 milimoles) y formamida dimetílica (0.1 mililitros) en tolueno (200 mililitros) a 20°C, se trata con cloruro de oxalilo (11.0 mililitros, 126 milimoles) . Luego la mezcla se calienta a 50°C durante 1 hora, y luego se evapora a sequedad bajo presión reducida. El cloruro de ácido crudo resultante se disuelve en tetrahidrofurano seco (250 mililitros) , y se agrega por goteo a una solución agitada de butilato terciario de litio en tetrahidrofurano (preparado mediante la adición lenta de 32.5 mililitros de litio butílico normal a una solución de 23.5 mililitros de butanol terciario seco en 200 mililitros de tetrahidrofurano seco a 20°C) . La mezcla se agita durante 2 horas adicionales, luego se trata con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mililitros) , y se extrae con éter etílico de butilo terciario (2 x 300 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 20 por ciento en ciclohexano) , y se recristaliza a partir de éter etílico de butilo terciario-hexano, para dar éster 2, 2-dimetilpropílico de ácido 3' -bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico como un sólido cristalino incoloro. e) 4 - ( 3 -bromo-4 -metoxif enil) benzamida Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1 b) , pero empleando 4 - (4 -metoxifenil) benzamida en lugar de 4- (4 -metoxi f eni l ) p ir idina , se produce 4 - ( 3 - bromo - 4 -metoxif enil) benzamida como un sólido cristalino beige , p . f . 246- 250°C . f) 4 ' -metoxi-3 ' - (benzofurazan-5-il) - fl , 1' -bifenil] -4-carboxamida Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 b) , pero empleando 4- (3 -bromo-4-metoxifenil) benzamida en lugar de 4- (3-bromo-4-metoxifenil) piridina, se produce un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) , y se recristaliza a partir de etanol-acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige, p.f. 235-255°C.

EJEMPLO 13 : Ester etílico de ácido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofe- nil) - [1.1" -bifenil] -4-carboxílico Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 3'-bromo-4' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico (26.6 gramos, 79.3 milimoles), ácido 3 -nitrofenilborónico (21.2 gramos, 127 milimoles), tri-o-tolilfosfina (2.51 gramos, 8.26 milimoles), acetato de paladio (II) (0.91 gramos, 4.05 milimoles), carbonato de potasio (21.9 gramos, 159 milimoles) y agua (100 mililitros) en formamida dimetílica (400 mililitros) , se calienta a 60°C durante 2 horas. Luego la mezcla se trata con agua (1000 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 10 por ciento en ciclohexano) , para dar éster etílico de ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil)- [1, 1 ' -bifenil] - -carboxílico como un sólido cristalino incoloro, p.f. 106-108°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los esteres de ácido bromobenzoico y los ácidos arilborónicos apropiados: EJEMPLO 14: Ester etílico de ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) - fl,l' -bifenill -3 -carboxílico, p.f. 87-89°C.

EJEMPLO 15: Ester etílico de ácido 4 ' -metoxi-3-metil-3 ' - (3-nitrofenil) -lfl.l' -bifenill -4 -carboxílico. p.f. 88-90°C.

EJEMPLO 16: Ester etílico de ácido 3 ' - (5-benzofurazanil-4 ' -metoxi- fl.l' -bifenill -4-carboxílico. p.f. 166-168°C.

EJEMPLO 17: Ester 2.2-di etilpropilico de ácido 3'-(5-benzo-furazanil) -4 '-metoxi- fl,l' -bifenill - -carboxílico, p.f .131-136°C.

EJEMPLO 18: Acido 3* - (5-benzofurazanil) -4* -metoxi- [1,1'- bifenil] -4-carboxílico Una mezcla agitada de éster etílico de ácido 4'-metoxi-3' - (3-nitrofenil) - [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico (1.88 gramos, 5 milimoles) e hidróxido de sodio acuoso (20 mililitros de 2M) en etanol (30 mililitros), se calienta a 90°C durante 3 horas. Luego la mezcla enfriada se acidifica con ácido clorhídrico (100 mililitros de 1.0 M), y el precipitado resultante se filtra y se seca para dar ácido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxílico como un sólido cristalino incoloro, p.f. 270-274°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los esteres apropiados: EJEMPLO 19: Acido 4' -metoxi-3' - (3-nitrofenil) - fl.1' -bifenil] -3-carboxílico. p.f. 223-228°C.

EJEMPLO 20: Acido 4' -metoxi-3-metil- 3 ' - (3-nitrofenil) - [1.1' -bifenil] -4-carboxílico. p.f. 278-281°C.

EJEMPLO 21: Acido 3' - (5-benzofurazanil) -4' -metoxi- [1.1' -bifenil] -4-carboxílico, p.f. >300°C.

EJEMPLO 22: Acido 4' -metoxi-3' - (3-clorofenil) - [1.1' -bifenill -4-carboxílico. p.f. 250-252°C.

EJEMPLO 23: Acido4' -metoxi-3' - (3-cianofenil) - [1.1' -bifenll] -4-carboxílico. p.f. 280-285°C.

EJEMPLO 24: 4-metoxi-3' - (3 -nitrofenil) - [1,1' -bifenil] -4- carboxamida Una solución de aluminio trimetílico en tolueno (10 mililitros de 2.0 M) se agrega durante 30 minutos, a una suspensión agitada de cloruro de amonio (1.07 gramos, 20 milimoles) en tolueno (20 mililitros) a 5°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agita a 20°C durante 2 horas, se trata con una solución de éster etílico de ácido 4' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico (1.65 gramos, 4.3 milimoles) en tolueno (40 mililitros) , y se agita a 60°C durante 18 horas. La mezcla enfriada se lava con ácido clorhídrico (50 mililitros de 0.5 M) , seguido por cloruro de sodio acuoso saturado (50 mililitros) , se seca (Na2S04) , se filtra, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cristalización a partir de acetato de etilo-éter etílico de butilo terciario, para dar 4'-metoxi-3 '- (3-nitrofenil) - [1, 1' -bifenil] -4-carboxamida como un sólido cristalino incoloro, p.f. 201-205°C.

Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga, utilizando los esteres apropiados: EJEMPLO 25: 4 ' -metoxi- ' - (3 -nitro enil) - TI .1 ' -bifenill -3-carboxamid , p.f. 118-120°C.

EJEMPLO 26: 4 ' -metoxi - -meti 1 - ' - ( -ni rofeni 1 ) - TI .1 ' -bifenil] -4-carboxamida, p.f. 179-184°C.

EJEMPLO 27: N-metil-4 ' -metoxi -3 ' - ( 3 -ni trofenil ) - TI.1' - bifenil] -4-carboxamida Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, pero empleando clorhidrato de amina metílica en lugar de cloruro de amonio, se produce un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 50 por ciento en ciclohexano) , y se recristaliza a partir de tetrahidrofurano-ciclohexano, para dar N-metil- ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1 ' -bifenil] -4 -carboxamida como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 171-172°C.

Un compuesto de imidazopiridina representativo, se prepara como sigue .

EJEMPLO 28: 6- r4-metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenill imidazo ri.2- al iridina aJ 5- (2-hidroxifenil)benzofurazanQ Una mezcla agitada de 5-bromobenzofurazano (11.94 gramos, 60 milimoles), ácido 2 -hidroxifenilborónico (9.10 gramos, 66 milimoles), tri-o-tolilfosfina (1.82 gramos, 6 milimoles), acetato de paladio (II) (0.672 gramos, 3 milimoles) , carbonato de potasio (12.4 gramos, 90 milimoles), y agua (90 mililitros) en formamida dimetílica (180 mililitros) , se calienta a 80°C bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos. Luego la mezcla se trata con agua (300 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) . Los extractos combinados se lavan (NaCl saturado) , se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo del 20 por ciento al 100 por ciento en ciclohexano) , y se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano, para dar 5- (2-hidroxifeniDbenzofurazano como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 166-169°C. b) 5- (3-bromo-5-hidroxifenil)benzofurazano Una mezcla agitada de 5- (2-hidroxifenil) benzofurazano (11.2 gramos, 52.8 milimoles), y tribromuro de amonio tetrabutílico (25.5 gramos, 52.8 milimoles) en diclorometano (530 mililitros), se agita a 18°C durante 18 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual se trata con agua (300 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) . Los extractos combinados se lavan (NaCl saturado) , se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de acetato de etilo- hexano, para dar 5- (3-bromo-5-hidroxifenil)benzofurazano como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 179-181°C. c) 5- (3-bromo-5-metoxifenil) benzofurazano Una mezcla agitada de 5 - ( 3 - bromo - 5 -hidroxifenil) benzofurazano (8.70 gramos, 30 milimoles) , carbonato de potasio (14.42 gramos, 90 milimoles), y yoduro de metilo (2.83 mililitros, 45 milimoles) en formamida dimetílica (100 mililitros) , se agita a 18°C durante 16 horas. Luego la mezcla se trata con agua (600 mililitros) , y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 mililitros) . Los extractos combinados se lavan (NaCl saturado) , se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante recristalización a partir de éter metílico de butilo terciario-hexano, para dar 5- (3 -bromo-5-metoxifenil) benzofurazano como un sólido cristalino beige, p.f. 135-137°C. d) 6- (trimetilestanil) imidazo [1, 2-a] piridina Una mezcla agitada de 6-bromoimidazo [1, 2-a] piridina (2.36 gramos, 12 milimoles), diestaño hexametílico (5.0 gramos, .3 milimoles), trifenilfosfina (496 miligramos, 1.89 milimoles), y bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (270 miligramos, 0.47 milimoles) en tolueno (120 mililitros), se calienta a 118°C bajo una atmósfera de argón durante 6 horas. Luego la mezcla se trata con una solución acuosa de fluoruro de potasio (300 mililitros de 0.50 M), y se extrae en tolueno (3 x 50 mililitros) . Los extractos combinados se secan (Na2S04) , se filtran, y el solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 50 por ciento en ciclohexano) , para dar 6- (trimetilestanil) imidazo [1, 2-a] piridina como un aceite incoloro. e) 6- [4-metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenill imidazo [1, 2-al piridina Una mezcla agitada de 5 - ( 3 -bromo- 5 -metoxifenil) benzofurazano (2.44 gramos, 8 milimoles), 6- (trimetilestanil) imidazo [1, 2-a] piridina (2.2 gramos, 7.9 milimoles), trifenilfosfina (336 miligramos, 1.28 milimoles), y bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (186 miligramos, 0.32 milimoles) en formamida dimetílica (60 mililitros) , se calienta a 125°C bajo una atmósfera de argón durante 36 horas. El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar un producto crudo, el cual se purifica mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 95 por ciento/etanol al 4.5 por ciento/NH3 acuoso al 0.5 por ciento (25 por ciento)), y se recristaliza a partir de acetato de etilo-éter metílico de butilo terciario, para dar 6-[4-metoxi-3- (5-benzofurazanil) fenil] imidazo [1, 2-a] piridina como un sólido cristalino amarillo pálido, p.f. 190-196°C.

Los AGENTES DE LA INVENCIÓN, como se definieron anteriormente, por ejemplo, de la fórmula la ó Ib, particularmente como se ejemplifican, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, exhiben actividad farmacológica, y son útiles como productos farmacéuticos, por ejemplo, para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se describieron anteriormente en la presente. En particular, los AGENTES DE LA INVENCIÓN exhiben actividad inhibidora de la isoenzima fosfodiesterasa (PDE) de nucleótido cíclico, selectiva para la isoenzima tipo 4. Los AGENTES DE- LA INVENCIÓN poseen propiedades anti-inflamatorias, anti-hiperreactividad de las vías aéreas, y broncodilatadoras . Además poseen actividades inmunosupresoras, inhibidoras de la secreción del factor de necrosis tumoral-a, y otras actividades farmacológicas, como se puede demostrar en los métodos de prueba convencionales, por ejemplo, como sigue: A. Inhibición de PDE4: Ensayos de inhibición de isoenzima recombinante PDE4A, PDE4B. PDE4C. y PDE4D. Clonación y expresión: El ADNc de PDE4 que codifica para las cuatro isoenzimas, PDE4A humana (como es descrita por Sullivan y colaboradores, Cell Signal 1994; 6:793-812), PDE4B de rata (como es descrita por Colicelli y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1989; 86:3599-3903), PDE4C humana (como es descrita por Engels y colaboradores, FEBS Lett . 1995; 358:305-310) , y PDE4D humana (como es descrita por Baecker y colaboradores, Gene 1994; 138:253-256), se clona ya sea en un vector de expresión de levadura extracromosomal (PDE4C, PDE4D) , o se integra (PDE4A, PDE4B; una sola copia) en el lugar pep4 de una cepa de Saccaromyces cerevisiae que carece de los genes de fosfodiesterasa de levadura de tipo silvestre. Las cepas de levadura que expresan las isoenzimas PDE4 se cultivan en cultivos de 1 litro a 30°C, se granulan, y se congelan hasta la homogeneización .

Homogeneización: la levadura granulada (5 mililitros) se suspende en 50 mililitros de regulador del pH (tris-hidroximetilaminometano 10 mM, ácido etilendiaminatetra-acético lmM, 1 miligramo/mililitro de cada una de leupeptina y pepstatina A, 175 miligramos/mililitro de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, ditioeritritol 1 mM, pH de 7.4 con HCl) . Después de la centrifugación, se agregan 15 gramos de perlas de vidrio (de 425 a 600 milímetros, lavados con ácido, Sigma Chemical Co.) lavados con regulador del pH, al granulo. A esta lechada, se le agregan 1 mililitro de regulador del pH y 60 miligramos de ácido colamidopropansulfónico, y la lechada se agita vigorosamente durante 4 horas a 4°C. Las células de levadura se desintegran, como se observa microscópicamente (óptica de contraste de fases) como células oscuras, y son >30 por ciento (usualmente 50 por ciento) . La lechada se transfiere a un embudo de vidrio grueso, y el homogenato se recolecta por succión, y se lavan las perlas de vidrio con un total de 15 mililitros de regulador del pH. Los fragmentos celulares se preparan a partir de citosol mediante centrifugación (2000 xg, 10 minutos, 4°C) . El granulo se vuelve a suspender en 15 mililitros de regulador del pH, y se ensaya para determinar la actividad de fosfodiesterasa junto con el citosol . Ensayo de fosfodiesterasa: el protocolo de ensayo se basa en el método de dos pasos descrito por Thompson y colaboradores (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979; 10:69-92), modificado para placas de microtitulación de 96 cavidades. Dicho de una manera breve, la enzima se diluye con regulador de homogeneización (ver anteriormente) , con el objeto de obtener una hidrólisis del sustrato total de entre el 10 por ciento y el 30 por ciento durante el ensayo. Para iniciar la reacción, se agregan 25 mililitros de enzima diluida a 25 mililitros de sustrato ( [3H] -cAMP, 1.25 mM, 740 Bq) y 75 mililitros de solución inhibidora (ver más adelante) . Después de 30 minutos a 37°C, se detiene la reacción en un baño de agua caliente (65°C, 5 minutos) . Las placas se enfrían sobre hielo, y se incuban durante 10 minutos a 37°C con 25 mililitros de 5'-nucleotidasa (veneno de serpiente, de oiophaghus hannah, Sigma Chemical Co, 0.1 miligramos/mililitro en agua). El sustrato sin reaccionar se separa de la [3H] -adenosina mediante la adición en secuencia de alícuotas (100+50+50 mililitros, a intervalos de 5 minutos) de lechada Dowex 1 x 2 al 30 por ciento (volumen/volumen) (forma de acetato) en ácido acético al 0.2 por ciento (volumen/volumen) . La Dowex se granula mediante centrifugación (150 xg, 5 minutos) . Las alícuotas de los sobrenadantes se transfieren a placas de cintilación de fase sólida de 96 cavidades (LumaPlate, Canberra Packard) utilizando un dispositivo de pipeteado automatizado (Hamilton MicroLab 2200) , se secan (cuando menos 4 horas a 50°C) , y se hace el conteo (Canberra Packard TopCount) . Inhibidores: Se preparan soluciones de suministro inhibidoras en sulfóxido de dimetilo (DMSO) , y se diluye con agua/sulfóxido de dimetilo, para alcanzar 7 concentraciones seleccionadas para cubrir el rango de inhibición del 30 por ciento al 70 por ciento. La concentración de sulfóxido de dimetilo se mantiene constante a 50 mililitros/mililitro a través de todo el ensayo. Determinación de los parámetros de inhibición: la concentración a la cual se presenta la inhibición media-máxima (ICS0) , y la inclinación de la curva de respuesta a la dosis (coeficiente de Hill) , se determinan a partir de la curvas de concentración-inhibición mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineales a la ecuación logística de dos parámetros. Los resultados se expresan como el logaritmo decimal negativo de la concentración del inhibidor en donde se observa la inhibición media-máxima (ICS0) (en moles/litro; pIQ0 ) . Se estimaron intervalos de confianza del 95 por ciento, y se expresaron como pL y pU (logaritmos decimales negativos de los límites de confianza inferior y superior, respectivamente) . Se excluyen del análisis las concentraciones que ocasionan una precipitación visible en el ensayo. En este método de prueba, los AGENTES DE LA INVENCIÓN inhiben predominantemente las isoenzimas de fosfodiesterasa del tipo 4 que tienen relativamente poco efecto en relación con los tipos 1, 2, 3, y 7. Dentro del grupo de isoenzimas de fosfodiesterasa tipo 4 (es decir, fosfodiesterasa tipo 4A a D) , los AGENTES DE LA INVENCIÓN exhiben en general selectividad para la inhibición de la isoenzima de fosfodiesterasa tipo 4D en comparación con las isoenzimas de fosfodiesterasa tipos 4A, 4B, y 4C.

B. Actividad Anti-inflamatoria: Inhibición de la activación de eosinófilos mediante formilo-MetLeuPhe (fMLP) Se estimulan eosinófilos humanos purificados (104/cavidad en 0.2 mililitros de HBSS) con fMLP (1 µM) en la presencia de lucigenina (25 µM) . Se determina la inhibición de la ráfaga oxidativa (medida como cambios en la quimioluminescencia) a partir de las curvas de respuesta a la dosis, utilizando la ecuación logística. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son activos en los métodos de prueba A y B, en concentraciones del orden de 0.001 a 5 µM, generalmente en el rango bajo de nM. c. influencia sobre la eosino ilia pulmonar inducida por alérgeno La exposición de ratas Brown Norway al antígeno inhalado (ovalbú ina, OA) provoca eosinofilia pulmonar que es máxima 48 horas después. En adición a los números de eosinófilos, el estado de activación de estas células se puede evaluar por medio de la actividad enzimática de la peroxidasa de eosinófilos (EPO) de la enzima del granulo de eosinófilos. En los presentes experimentos, se evalúa la inhibición de la acumulación de eosinófilos pulmonares, por parte de los AGENTES DE LA INVENCIÓN. Se mezcla ovalbúmina (10 microgramos/mililitro) (1 hora sobre hielo) en una mezcladora con hidróxido de aluminio (10 miligramos/mililitro) , y se inyecta subcutáneamente de una manera coincidental con una vacuna B. pertussis (0.25 mililitros/rata, intraperitonealmente) en ratas Brown Norway machos (de aproximadamente 200 gramos) . La inyección de ovalbúmina, junto con el auxiliar, se repite 15 y 21 días después. En el día 28, los animales sensibilizados se restringen en tubos de plástico, y se exponen durante 1 hora a un aerosol de ovalbúmina (3.2 miligramos/mililitro) utilizando un sistema de exposición ? solamente a la nariz . Los animales se sacrifican 48 horas después c o n f e noba rb i t a l ( 2 5 0 mi 1 i g ramo s / i 1 og ramo , intraperitonealmente) . Los pulmones se lavan utilizando tres alícuotas (4 mililitros) de solución de Hank (HBSS x 10, 100 mililitros; EDTA 100 mM, 100 mililitros; HEPÉS 1 M, 10 mililitros; 1 litro de agua) ; las células recuperadas se agrupan, se secan al aire, y se tiñen para diferenciar los tipos de células. Las células se identifican y se cuentan bajo inmersión en aceite (x 1000) . Se cuentan un mínimo de 500 células por mancha, y se calcula la población total de cada tipo de célula. La sustancia de prueba se administra intratraquealmente 1 hora antes de, y 24 horas después de, el estímulo con ovalbúmina. En los animales no tratados, el estímulo con ovalbúmina induce un incremento de todos los tipos de células en el fluido BAL 24 horas después del estímulo. Antes de la administración de los AGENTES DE LA INVENCIÓN, en dosificaciones del orden de 0.01 a 10 miligramos/kilogramo, reduce la cuenta de eosinófilos en BAL de una manera dependiente de la dosis, comparándose con los controles no tratados. También se reducen las cuentas de células para otros leucocitos (macrófagos, neutrófilos) . Considerando su actividad anti-inflamatoria, su influencia sobre la hiperreactividad de las vías aéreas, y su perfil en relación con la inhibición de la isoenzima de fosfodiesterasa, en particular como inhibidores selectivos del tipo IV, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para el tratamiento, en particular el tratamiento profiláctico, de la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas. Por consiguiente, mediante una administración continua y regular durante períodos de tiempo prolongados, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles para proporcionar una protección anticipada contra la recurrencia de broncoconstrictor u otro ataque sintomático a consecuencia de enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, o para controlar, aminorar, o revertir el estado basal de esa enfermedad. Considerando su actividad broncodilatadora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son útiles como broncodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de broncoconstricción crónica o aguda, por ejemplo, para el tratamiento sintomático de la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas. Las palabras "tratamiento" y "tratar", como se utilizan a través de toda la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones en relación con la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, se deben entender de acuerdo con lo mismo, para abarcar tanto el modo profiláctico como el modo sintomático de terapia. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además: A. Un método: a) para el tratamiento de la hiperreactividad de las vías aéreas, b) para efectuar broncodilatación, o en particular, c) para tratar la enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas, en un sujeto que lo necesite, dicho método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN. Las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas a las que se aplica la presente invención, incluyen asma, pneumoconiosis, enfermedad u obstructiva crónica de las vías aéreas o enfermedad pulmonar (COAD ó COPD) , y síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías aéreas a consecuencia de otra terapia con fármacos, por ejemplo aspirina o terapia ß-agonista. La presente invención es aplicable al tratamiento de asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo asma intrínseca, y especialmente extrínseca. Es aplicable al tratamiento de asma alérgica (atópica/mediada por IgE) . También es aplicable al tratamiento de asma no atópica, incluyendo, por ejemplo, asma bronquítica, inducida por el ejercicio, y ocupacional, asma inducida en seguida de infección bacteriana y otras asmas no alérgicas. Además es aplicable al tratamiento de síndrome de bebé jadeante (asma incipiente de bebé) . La invención es aplicable al tratamiento de pneumoconiosis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis.

La invención es aplicable al tratamiento de enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas o pulmonar, incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar, o dispnea asociado con los mismos . La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crónica, o cruposa, o ftinoide, etcétera. Considerando su actividad como inhibidores selectivos de la liberación de factor de necrosis tumoral- , los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para regular descendentemente o inhibir la liberación del factor de necrosis tumoral-a, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o condiciones en donde esté implicada la liberación del factor de necrosis tumoral- , o tenga un papel mediador, por ejemplo, enfermedades o condiciones que tengan una etiología que involucre o comprenda la liberación de factor de necrosis tumoral-a mórbida, por ejemplo, indeseable, excesiva, o no regulada, en particular para el tratamiento de caquexia o choque por endotoxina, y en el tratamiento de SIDA [cf. Sharief y colaboradores, Mediators of Inflammation, 1 323-338 (1992)]. El método de la invención es aplicable al tratamiento de caquexia asociada con la liberación mórbida de factor de necrosis tumoral-a, o niveles en suero sanguíneo de factor ce necrosis tumoral-a de cualquier origen, incluyendo caquexia a consecuencia de, por ejemplo, infección bacteriana, viral, o parasítica, o a la privación o al deterioro de la función humoral u otra función orgánica, por ejemplo renal. Por ejemplo, es aplicable al tratamiento de caquexia cancerosa, de malaria, y vermal, caquexia resultante de disfunción de las glándulas pituitaria, tiroide, o timo, así como caquexia urémica. Es en particular aplicable al tratamiento de caquexia relacionada con SIDA, es decir, caquexia a consecuencia de, o asociada con, la infección por VIH. El método de la invención también es aplicable al tratamiento de choque séptico., por ejemplo, condiciones de choque resultantes de infección bacteriana, por ejemplo, choque tóxico o endotóxico. En este aspecto, se debe notar que la presente invención proporciona un método para el tratamiento de choque séptico, así como de condiciones a consecuencia de, o sintomáticas de, choque séptico, por ejemplo ARDS (síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos) . El método de la invención también es aplicable a otras condiciones inflamatorias agudas severas, por ejemplo quemaduras severas, meningitis, y neumonía. El método de la invención es aplicable además al tratamiento de enfermedad a consecuencia de infección por VIH, por ejemplo SIDA, por ejemplo para aminorar o controlar el avance de esa enfermedad. Considerando su perfil en relación con la inhibición de las isoenzimas de fosfodiesterasa, y/o la inhibición de la liberación del factor de necrosis tumoral-OÍ, así como su actividad inmunosupresora, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes inmunosupresores, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en donde estén implicados los procesos inflamatorios, o que tengan un componente o una etiología inflamatoria, o como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de enfermedad inflamatoria, en particular para el tratamiento de enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas las reacciones autoinmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune . Los ejemplos de esta enfermedad a la que se puede aplicar la presente invención incluyen desórdenes hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática) , lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de egener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria del intestino autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , oftal opatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes melitus tipo I) , ubeitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis, y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) , así como enfermedades inflamatorias y/o hiperproliferativas de la piel, tales como dermatitis atópica de psoriasis, pemfigus, y en particular, dermatitis por contacto, por ejemplo dermatitis alérgica por contacto. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN son en particular útiles para el tratamiento de artritis, y otra enfermedad reumática o inflamatoria, especialmente para el tratamiento de artritis reumatoide. Como inmunosupresores, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se indican además para utilizarse en la prevención de rechazo de injerto, por ejemplo para el mantenimiento de trasplantes de órganos halogénicos, o similares, por ejemplo en relación con trasplante de riñon, hígado, pulmón, corazón, corazón-pulmón, intestino, médula ósea, piel, o córnea. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosinófilos, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles para el tratamiento de desórdenes relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares) , incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías aéreas y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías aéreas a consecuencia de, o de una manera concomitante a, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoal) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss) , granuloma eosinofílico, y desórdenes relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías aéreas, ocasionados por reacción a fármacos. Considerando su perfil en relación con la inhibición de las isoenzimas de fosfodiesterasa, en particular su perfil como inhibidores selectivos del tipo IV, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son además útiles como inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV, por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad que involucra el agotamiento de calcio del tejido, en particular enfermedades degenerativas del hueso y de las articulaciones que involucren el agotamiento de calcio, especialmente osteoporosis. En este aspecto, son además útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias alérgicas, tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria, y alergias gastrointestinales; como vasodilatadores, por ejemplo, para el tratamiento de angina, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, y demencia por múltiples infartos; y para el tratamiento de otras condiciones en donde se indique la inhibición de la fosfodiesterasa IV, por ejemplo, depresión, condiciones y enfermedades caracterizadas por una función cognoscitiva perjudicada, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, y embolia. Considerando su capacidad para interactuar sinergísticamente con la sustancias de fármacos inmunosupresoras y/o anti-infla atorias, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en conjunto con esos fármacos, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como medios para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. Las sustancias de fármaco con las que se pueden co-administrar adecuadamente los AGENTES DE LA INVENCIÓN incluyen, por ejemplo, sustancias de fármacos inmunosupresoras o anti-inflamatorias de ciclopéptido, ciclopeptólido, o macrólido, por ejemplo, fármacos pertenecientes a la clase de ciclosporina, por ejemplo ciclosporinas A ó G, las sustancias de fármaco de tacrolimus (también conocidas como FK 506) , asmicina y rapamicina y sus diferentes congéneres y derivados conocidos, así como fármacos glucocorticosteroides . Las enfermedades a las que se puede aplicar esta co-terapia incluyen, por ejemplo, cualquier enfermedad o condición que requiera terapia con fármacos inmunosupresores o anti-inflamatorios, por ejemplo, como se describió anteriormente en la presente. En particular, los AGENTES DE LA INVENCIÓN son adecuados para utilizarse en la co-terapia mencionada anteriormente, por ejemplo, para los propósitos de un tratamiento inmunosupresor, anti-inflamatorio, o anti-as ático, por ejemplo, para lograr el efecto de dispersión de ciclosporina, por ejemplo ciclosporina A, macrolido, o esteroide. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: B. Un método: a) para regular hacia abajo o inhibir la liberación del factor de necrosis tumoral-a, b) para inhibir la actividad de la isoenzima fosfodiesterasa IV, c) para efectuar inmunosupresión, d) para el tratamiento de enfermedad inflamatoria, o e) para el tratamiento de cualquier condición o enfermedad particular como se describe anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN. La presente invención también proporciona: C. Un AGENTE DE LA INVENCIÓN para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método o en el tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describió anteriormente en la presente, por ejemplo, como se define bajo A ó B anteriores. Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán, dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad o condición particular que se vaya a tratar, del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular utilizado, del modo de administración, y de la terapia deseada. Sin embargo, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades como se describieron anteriormente en la presente, con la administración oral en dosificaciones del orden de aproximadamente 0.01 a 2.0 miligramos/kilogramo. En mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada para administración oral, de acuerdo con lo anterior, estará en la escala de aproximadamente 0.75 a 150 miligramos, convenientemente administrada una vez o en dosis divididas de 2 a 4 veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Las formas de dosificación unitaria para administración oral, por consiguiente, comprenden adecuadamente de aproximadamente 0.2 a 75 ó 150, por ejemplo de aproximadamente 0.2 ó 2.0 a 50, 75, ó 100 miligramos del AGENTE DE LA INVENCIÓN, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Para utilizarse en el tratamiento de enfermedad crónica u obstructiva de las vías aéreas, por ejemplo, asma, los AGENTES DE LA INVENCIÓN también se pueden administrar mediante la vía inhalada. Nuevamente, las dosificaciones empleadas variarán, por ejemplo, dependiendo de la enfermedad o condiciones particular, del AGENTE DE LA INVENCIÓN particular empleado, del modo de administración particular (por ejemplo, si es mediante inhalación de polvo seco o de otra manera), y del efecto deseado. Sin embargo, en general, una dosificación diaria inhalada indicada será del orden de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 130.0 microgramos/kilogramo/día, por ejemplo, de aproximadamente 13.0 a aproximadamente 60.0 microgramos/kilogramo/día. Para mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada para administración mediante inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de asma, estará en la escala de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10.0 miligramos, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 miligramos, dada convenientemente en una sola administración, o en dos o tres administraciones separadas a través de todo el día. Una dosificación apropiada por administración, por consiguiente, será del orden de aproximadamente 200 microgramos a aproximadamente 3.3 miligramos, con una administración hasta 3 veces al día, adecuadamente administrada desde un dispositivo de aplicación por inhalación de polvo seco en una serie de 2 a 8 aspiraciones en cada administración. Los AGENTES DE LA INVENCIÓN también se pueden administrar mediante cualquier otra vía apropiada, por ejemplo, mediante infusión, por ejemplo para el tratamiento de choque por endotoxina; nasalmente, por ejemplo para el tratamiento de rinitis; ocularmente, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes del ojo; dérmicamente, es decir, localmente a la piel, por ejemplo para el tratamiento de dermatosis o psoriasis; o rectalmente, por ejemplo por medio de enema o supositorio, por ejemplo para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. Las dosificaciones adecuadas para la aplicación por estas vías generalmente serán del orden de 10 a 100 veces menores que aquellas requeridas para administración oral. Las composiciones farmacéuticas que comprenden a los AGENTES DE LA INVENCIÓN se pueden preparar utilizar diluyentes o excipientes convencionales, y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas, cápsulas, y similares. Las formulaciones para administración dérmica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de aplicación transdérmica, por ejemplo parches, y en adición a los diluyentes o vehículos inertes, pueden contener adecuadamente agentes mejoradores de la penetración en la piel, nuevamente como se conoce en la materia. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, así como formulaciones en polvo seco inhalables, con y sin diluyente, para administrarse mediante cualquier sistema de inhalación de polvo seco apropiado, como se conoce en este campo. Para la preparación de formas en polvo seco para inhalación, los AGENTES DE LA INVENCIÓN se emplean adecuadamente en una forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La forma de sal se muele adecuadamente, por ejemplo, utilizando un molino de chorro de aire o de cerámica, para proporcionar un polvo inhalable finamente dividido, por ejemplo, que tenga un diámetro de partículas promedio de aproximadamente 2 a 3 mieras. Apropiadamente, cuando menos el 90 por ciento del material tendrá un diámetro de partículas promedio menor de 7.8 mieras, más preferiblemente menor de 4.8 mieras. Con el objeto de asegurar la obtención de un producto en partículas apropiado y consistente adecuado para administrarse mediante inhalación en una forma de polvo seco, puede ser preferible efectuar la molienda del ingrediente activo previamente mezclado con un medio portador inhalable apropiado, por ejemplo lactosa, bajo condiciones de temperatura reducida. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona: una composición farmacéutica que comprende un AGENTE DE LA INVENCIÓN, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método como se definieron anteriormente en la presente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de inflamación.

4. Un método para el tratamiento o la profilaxis de inflamación, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -azarilo ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, a un sujeto que necesite esta terapia.

5. Un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil-azarilc ó -arilcarboniloxilo, en forma libre o de sal de adición de acide farmacéuticamente aceptable, en el entendido de que: la fracción de 3-arilo no sea fenilo insustituido, cuando : la fracción de arilcarboniloxilo sea ácido fenil- 4-carboxílico o carboxilato de fenil - -metilo, o la fracción de azarilo sea 5-metiltiazol-2-ilo, o de que la fracción de 3 -arilo no sea fenilo insustituido o 2-metoxifen-l-ilo cuando: la fracción de azarilo sea 2-quinolina insustituida, o 2-quinolina sustituida por metilo o fenilo en la posición 3, y/o por carboxi en la posición 4.

6. Un compuesto de ( -oxi-3- (aril) fenil) -azarilo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5.

7. Un compuesto de (4-oxi-3- (aril) fenil) -arilcarboniloxilo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 5, 6, ó 7 de la fórmula la o de la fórmula Ib: en donde : en la fórmula la, W es N ó C-CO-R, en donde R es OH, O-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , ó NR3R4, en donde R3 y R , que pueden se iguales o diferentes, son H o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , o en la fórmula Ib, Az es un grupo azarilo que contiene uno o más átomos de nitrógeno, tales como quinolina, isoquinolina, indol, imidazopiridina, por ejemplo imidazo [1,2-a] piridina, y tanto en la fórmula la como Ib: Rx es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , de preferencia metilo; y R2 es una fracción de fenilo, por ejemplo de la fórmula II: en donde R5 y <R son independientemente H, nitro, halógeno (por ejemplo, cloro) , trifluorometilo, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), ciano, o fenoxi; o R5 y R forman juntos un puente de 3 a 5 átomos de longitud, en donde los átomos de puente se seleccionan a partir de S, 0, N, y C, por ejemplo -0CH20-, o propileno; o R2 es una fracción de 2, 5-ciclohexadien-3, 4-iliden-l-ilo, por ejemplo de la fórmula III: III en donde R7 y RB forman juntos un puente aromático de 3 a 5 átomos de carbono de longitud, en donde los átomos de puente se seleccionan a partir de S, O, N, y C, por ejemplo =N-0-N=; en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de: 4- [2- (metoxi -bifenil-5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -3 - (nitro)bifenil-5-il]piridina, 4- [2- (metoxi -3 - (trifluorometil) bifenil-5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -3 ,4 ' - (propilen) bifenil] piridina, 4- [4- (metoxi -3- (benzofurazan-5-il) fenil] piridina, 4- [2- (metoxi -3 ' - (ciano) bifenil -5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -3 ' - (cloro) bifenil-5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -3 ' , 4 ' - (metilendioxi) bifenil-5-il] piridina 4- [2- (metoxi -3 ' - (fenoxi) bifenil -5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -4 ' - (fenoxi) bifenil -5-il] piridina, 4- [2- (metoxi -3 ' - (cloro) -4 ' - (fluoro) bifenil -5-il] piridina, 4 ' -metoxi-3 ' - (benzofurazan-5-il) - [1, 1 ' -bifenil] - -carboxamida, ester etílico de ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico, ester etílico de ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1 ' -bifenil] -3 -carboxílico, ester etílico de ácido ' -metoxi-3 -metil -3 ' - (3-nitrofenil) - [1, 1 ' -bifenil] -4 -carboxílico, ester etílico de ácido 3 ' - (5-benzofurazanil) -4 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico, ester 2 , 2-dimetilpropílico de ácido 3 '- (5-benzofurazanil) -4 ' -metoxi- [1,1' -bifenil] -4 -carboxílico, ácido 3 ' - (5 -benzofurazanil) -4 ' -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-carboxílico, ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -3-carboxílico, ácido 4 ' -metoxi-3-metil-3 ' - (3-nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxílico, ácido 3 ' - (5 -benzofurazanil) -4 ' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico, ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-clorofenil) -[1,1' -bifenil] -4 -carboxílico, ácido 4 ' -metoxi-3 ' - (3-cianofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxílico, 4 ' -metoxi -3 ' - (3 -nitrofenil) - [1,1' -bifenil] -4 -carboxamida, 4 ' -metoxi-3 ' - (3-nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -3 -carboxamida, 4 ' -metoxi-3-metil-3 ' - (3-nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxamida, N-metil-4 ' -metoxi-3 ' - (3 -nitrofenil) -[1,1' -bifenil] -4-carboxamida, 6- [4 -metoxi-3- (5 -benzofurazanil) fenil] imidazo [1, 2-a] piridina . en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable .

10. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5-9, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I' a ó I'b: en donde X es halógeno o un grupo de salida, y Rx, W, y Az son como se definen en la reivindicación 8, con un compuesto de arilo activado de la fórmula lia ó Illa: en donde Y es halógeno (de preferencia bromo) o un grupo de salida, tal como un grupo que contiene estaño o boro (de preferencia -B(0H)2), y los grupos R son como se definen en la reivindicación 8; y recuperar el compuesto resultante, en forma libre o de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de la fórmula I' a o de la fórmula en donde X es halógeno (de preferencia bromo) o un grupo de salida, tal como un grupo que contenga estaño o boro (de preferencia -B(0H)2), y R_ , , y Az son como se definen en la reivindicación 8, en el entendido de que: cuando X es bromo R^ es metilo, es diferente de C- C00CH3, cuando X es cloro o bromo, y Rx es metilo, etilo, propilo o butilo, es diferente de C-COOH, cuando X es cloro y Rx es metilo, es diferente de C-COOCH2CH3 C-COOCH2CH2CH3, y cuando R2 es metilo y Az es una quinolina substituida o un grupo indol insubstituido o substituido, X es diferente de flúor.

12. Un método: a) para regular descendentement o inhibir la liberación del factor de necrosis tumoral- , b) para inhibir la actividad de la isoenzima fosfodiesterasa IV, c) para efectuar inmunosupresión, d) para el tratamiento de enfermedad inflamatoria, o e) para el tratamiento de cualquier condición c enfermedad particular como se describe anteriormente en la presente, en un sujeto que lo necesite, dicho método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un AGENTE DE LA INVENCIÓN.