PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE ÁCIDOS CARBOXILICOS ORGÁNICOS ALFA-BETA-INSATURADOS El invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de un ácido a, /3-insaturado de la fórmula general
H
en donde R1 significa alquilo de C1-C5; y Ar significa un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes de halógeno, fenilo, alquilo de cl_c5' alcoxilo de C1-C5, alquilo de C1-C5 perfluorado o alcoxilo de C1-C5 perfluorado. El procedimiento de conformidad con el invento comprende deshidratar un compuesto de la fórmula general
en donde R1 y Ar tienen el significado antes indicado, en presencia de un ácido fuerte y, si se desea, un solubilizante a una temperatura de 0-40°C. Los compuestos de fórmula I son conocidos, véase, por ejemplo, la patente estadounidense n° 4 409 397. Sin intermedios importantes para la preparación de productos farmacológicamente utilizables, tal como, por ejemplo diclorhidrato de [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-bencimidazolil)propil]-metilamino]etil]-6- fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-isopropil-2-naftilmetoxiacetato antagonista de calcio (mibefradil) , o para la preparación de pesticidas. Asi pues, los compuestos de fórmula I pueden REF: 23883 convertirse directamente mediante hidrogenación asimétrica en presencia de un complejo de difosfina ópticamente activo con un metal de transición del grupo VIII, tal como, por ejemplo, rodio o rutenio, como el catalizador en los ácidos ópticamente activos de la fórmula
en donde R^ y Ar tienen el significado antes indicado. El procedimiento de conformidad con el invento simplifica y mejora sustancialmente la preparación de compuestos de fórmula I y consiguientemente proporciona un acceso directo a los compuestos de fórmula II, que hasta ahora se han aislado, preferentemente, vía una resolución de racemato. La preparación de compuestos de fórmula I mediante la deshidratación de compuestos hidroxi correspondientes se ha descrito en la literatura. Asi pues, por ejemplo, en la patente estadounidense n° 4 409 397 se cita que la deshidratación puede llevarse a cabo en presencia de ácido p-toluensulfónico o KHSO4. Los ácidos que se recomiendan en la patente estadounidense n° 4 409 397 operan, evidentemente, para la deshidratación de compuestos de la fórmula III, pero solo dan bajos rendimientos de compuestos de fórmula I debido a la deshi-dratación concurrente a ácidos isoméricos de fórmula IV y descarboxilación deshidratante a compuestos de fórmula V, teniendo lugar esta última como la reacción principal (Esquema Esquema 1
en donde R^ y Ar tienen el significado antes indicado; y R2 y R3 significan cada uno, independientemente, hidró- geno o (C1-C4) -alquilo de cadena lineal, con grupos R2 y
R3 junto con un máximo de 4 átomos de carbono. Una deshidratación catalizada por ácido a la etapa éster con saponificación subsiguiente puede llevarse a cabo con el fin de evitar estas reacciones concurrentes, pero en este caso se requieren dos etapas adicionales. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que ácidos muy fuertes tal como ácido sulfúrico concentrado (H2SO ) o ácido polifosfórico proporcionan la deshdiratación directa de compuestos de fórmula III muy eficientemente bajo condiciones muy suaves a temperaturas de 0-40°C, de preferencia a temperaturas de 20-25°, y que por ello se suprime no solo la carboxilación deshidratante a compuestos de fórmula V, sino también la formación de ácidos isoméricos de fórmula IV. Asi pues, por ejemplo, en la deshidratación con H2SO4 concentrado se obtienen ácidos insaturados puros de fórmula I con rendimiento de hasta el 99%. En esta reacción el ácido sulfúrico funciona no solo como un ácido, sino también con el agente aceptor de agua y disolvente. Una ventaja adicional es que la reacción puede llevarse a cabo a una concentración muy alta, por ejemplo utilizando 2-2,5 partes de H2SO4 concentrado/1 parte de hidroxiacido de fórmula III. Cuando se utiliza el hidroxiácido de fórmula III en forma cristalina es ventajoso utilizar, adicionalmente, un solubilizante que tenga también cierto poder disolvente para H2SO4, tal como, por ejemplo, CH2CI2, dioxano o ácido acético, de preferencia CH2CI2. La deshidratación de compuestos de fórmula III puede llevarse a cabo de modo similar utilizando ácido polifosfórico, asimismo bajo condiciones suaves a temperaturas de 0-40°C, de preferencia 20-35°C. Sin embargo otros ácidos fuertes, tal como, por ejemplo, HC1, HBr, Hl, H3PO4 y HCOOH, no proporcionan ninguna reacción bajo condiciones suaves y las mezclas antes referidas resultan a temperaturas elevadas. La deshidratación elegante utilizando H2SO4 concentrado proporciona, consiguientemente, un proceso corto extremadamente ventajoso para la preparación de los ácidos insaturados de fórmula I. Estos se obtienen por tanto a partir de ácidos arilacéticos en un proceso químico de dos etapas (técnicamente una etapa) con rendimiento global de hasta el 95%. Una ventaja adicional de esta síntesis es que los ácidos insaturados de fórmula I se obtienen con una pureza muy alta, lo que es muy ventajoso para la hidrogenación asimétrica subsiguiente. A continuación se explicarán los términos utilizados en las definiciones: "alquilo de C1-C5" significa, en el alcance del presente invento, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, i- propilo, 2-butilo, 2-pentilo y similares;
"alcoxilo de C1-C5" abarca grupos en donde el radical alquilo tiene el significado antes indicado; "alquilo de C1-C5 perfluorado" y "alcoxilo de C1-C5 perfluorado" significa, en el alcance del presente invento trifluorometilo, pentafluoroetilo, perfluoropropilo, perfluoro-butilo, perfluoropentilo, perfluoro-i-propilo, perfluoro-2-butilo, perfluoro-t-butilo, perfluoro-2-pentilo, trifluorome-toxilo, pentafluoroetoxilo, perfluoropropiloxilo, perfluorobu-tiloxilo, perfluoropentiloxilo, perfluoro-i-propiloxilo, per-fluoro-2-butiloxilo o perfluoro-2-pentiloxilo; "un grupo arilo que está opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes de halógeno, fenilo, alquilo de C1-C5, alcoxilo de C1-C5, alquilo de C?-Cs perfluoroado o alcoxilo de cl_c5 perfluorado" abarca, en el alcance del presente invento, fenilo, fenilo que está fluorado, clorado, alquilado y/o alcoxilado en la posición o, m y/o p, tal como, por ejemplo, o-fluoro, m-fluoro, p-fluoro-, o-cloro-, m-cloro-, p-cloro-, p-bromo-, p-metil-, p-metoxi-, p-CF3?-fenilo y similares, así como 1- o 2-naftilo que opcionalmente puede estar mono- o multi-sustituido por halógeno, alquilo de C1-C5 o alcoxilo de C1-C5, tal como, por ejemplo 2-naftilo que está fluorado, clorado, bromado, alquilado y/o alcoxilado en la posición 6. Grupos R especialmente preferidos son metilo y etilo. Los grupos fenilo que están sustituidos por flúor, cloro, bromo, metilo, metoxilo o trifluorometoxilo, especialmente en la posición p son grupos arilo Ar particularmente preferidos. Los compuestos de la fórmula H Illa
en donde R11 significa metilo o etilo; y X significa flúor, cloro o bromo, son nuevos y constituyen también un objeto del invento. Los compuestos de fórmula III y por consiguiente también los compuestos de fórmula Illa pueden prepararse en forma de por sí conocida a partir de los ácidos arilacéticos correspondientes de fórmula VI, véase el Esquema 2. La preparación comprende, por ejemplo, la conversión de los ácidos arilacéticos correspondientes en los dianiones utilizando 2 equivalentes de una base fuerte y subsiguiente reacción con acetona. Bases fuertes que entran en consideración son amidas de litio y sodio, especialmente dialquilamidas de litio, compuestos organolíticos o compuestos organomagnésicos, especialmente reactivos Grignard. Los reactivos Grignard (RMgX, X = Cl, Br) especialmente MeMgCl, EtMgCl o iPropMgCl, son preferidos por motivos económicos. Si se desea 1 equivalente de la base fuerte puede sustituirse también por NaH para la formación del carboxilato de Na o una sal alcalina o alcalinotérrea del ácido puede utilizarse directamente con el fin de ahorrar 1 equivalente de la base fuerte. Cuando se desee los hidroxiácidos de fórmula III pueden aislarse en forma pura y cristalizarse; sin embargo se someten, ventajosamente, a la deshidratación directamente como el producto bruto oleoso.
en donde R1 y Ar tienen el significado antes indicado. Otro objeto del presente invento es la preparación de ácido ópticamente activo de la fórmula
Ilb mediante hidrogenación enantioselectiva del compuesto de la fórmula
en presencia de un complejo de rutenio difosfina ópticamente actio, por ejemplo una (R) - (6, 6,-dimetildifenil-2,2'-diil) -bis (difenilfosfina) de rutenio, una (R) - (6, 6'-dimetoxidifenil- 2,2'-diil)bis (difenilfosfina) de rutenio o un complejo de [ (R) - 1- { (ÍS, 2R) -1 ' , 2-bis-difenilfosfanil-ferrocenil }-etil] -metil- (2- piperidin-1-il-etil) -amina de rutenio como el catalizador, preparándose el compuesto Ib mediante deshidratación del compuesto de fórmula IIIb. El compuesto de ácido (S) -2- (p-fluorofenil) -3-metil- butírico se convierte utilizando cloruro de metileno, cloruro de tionilo, tricloruro de aluminio y etileno en 6-fluoro-1, 2, 3, -tetrahidro-l-isopropil-2-naftalenona, esta se convierte utilizando acetato ter.butílico en el hidroxiéster de tetrahidro-naftaleno correspondiente y este último se convierte utilizando bencimidazolilpropilamina, en forma conocida, según la PE-B-0 268 148 en diclorhidrato de [1S,2S] -2- [2- [ [3- (2-bencimidazo-lil)propil]metilamino]etil]-6-fluoro-l,2, 3, 4-tetrahidro-l-iso-propil-2-naftilmetoxiacetato (mibefradil) . Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar el presente invento con mayor detalle, pero en modo alguno representan una limitación. Las abreviaciones utilizadas en los ejemplos tienen el significado siguiente: (R)-BIPHEMP = (R)-(6,6'-dimetildifenil-2,2'-diil)bis (difenilfosfina) (R)-MeOBIPHEP = (R) - (6, 6*-dimetoxidifenil-2,2 'diil) bis (difenilfosfina) (R,S)-BPPFA-EPIP = [ (R) -l-{ (ÍS, 2R) -1' , 2-bis-difenilfosfanil- -ferrocenil}-etil]-metil-(2-piperidin-l-il- -etil) -amina OAc = Acetato COD = 1, 5-ciclooctadieno RT = Temperatura ambiente EJEMPLO 1 Preparación de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico (sin aislamiento del hidroxiacido a) Se suspendieron 24,3 g (1,00 mol) de virutas de magnesio en 50 mi de tetrahidrofurano bajo argón y mientras se agitaba en un matraz de sulfonación de 1,5 litros y cuatro cuellos, equipado con condensador de reflujo, agitador mecánico, embudo de goteo de 500 mi, termómetro y un dispositivo para gasificación inerte. Después de la adición a gotas de 0,5 mi de 1,2-dibromoetano se adicionó a gotas, dentro de 90 minutosm, una solución de 86,4 g (1,10 mol) de cloruro de isopropilo en 225 mi de tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura de reacción a alrededor de 30°. La suspensión gris parda resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas mas. Luego una solución de 73,0 g (0,473 mol) de ácido p-fluorofenilacético en 150 mi de tetrahidrofurano se adicionó a gotas a la mezcla dentro de 90 minutos mientras se mantenía la temperatura a alrededor de 25° y luego se calentó la suspensión hasta 35-40° y se agitó a esta temperatura durante 1 hora mas. Después de enfriamiento se adicionó a gotas a alrededor de 25° y dentro de 30 minutos, 30,0 g (0,516 mol) de acetona y a continuación se agitó la mezcla a 35-40° durante 1 hora mas. Se trató la mezcla reaccional con 350 mi de ácido sulfúrico al 14,2% mientras se enfriaba con un baño de hielo a <30°. Se separó la fase acuosa, se extrajo con 200 mi de tetrahidrofurano y se combinaron las fases orgánicas y se evaporó a 50° sobre un evaporador giratorio. Se obtuvieron 110 g de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico bruto en forma de un aceite viscoso oscuro. b) Este aceite (en un matraz redondo de un litro con agitador magnético, embudo de goteo y termómetro) se trató con 240 g de ácido sulfúrico concentado dentro de 5-10 minutos mientras se enfriaba con un baño de hielo, no excediendo la temperatura de reacción 20°. Se agitó la mezcla reaccional resultante a 20° durante 45 minutos y luego se virtió en 1 kg de mezcla de hielo/agua mientras se agitaba bien. Se separó por filtración bajo succión el precipitado color rosa, se lavó 3 veces con 100 mi de agua cada vez y dos veces con 200 mi de hexano cada vez y por último se recogió en 500 mi de metanol mientras se calentaba hasta 50° . La solución de color rosa obtenida se agitó a 50° con 8 g de carbón decolorante durante 30 minutos, se filtró y se concentró. Se suspendió el residuo sólido en 500 mi de hexano a 50°, se separó por filtración bajo succión después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se lavó dos veces con 50 mi de hexano cada vez y se secó a 1 mbar durante 1 hora. Se obtuvieron 88,0 g de ácido 2-(p-fluoro-fenil) -3-metilcrotónico en forma de un polvo blanco de punto de fusión 124-126°; pureza en GC 99,8 % de área; rendimiento 95,7% basado en ácido p-fluorofenilacético. EJEMPLO 2 Preparación de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico con cristalización del ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metil-butírico intermedio a) Una solución de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3- metilbutírico (ex 0,473 mol de ácido p-fluorofenilacético) en tetrahdirofurano, obtenido a partir de una reacción llevada a cabo de modo análogo al ejemplo l a), se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo viscoso se disolvió en 100 mi de tolueno a 50° y se agitó la solución con carbón decolorante a 50° durante 15 minutos, se filtró y se concentró a 50° sobre un evaporador giratorio. Después de destilación de alrededor de 30 mi de tolueno se trató el residuo con 300 mi de hexano a 50°. Después de enfriamiento, por último en un baño de hielo, se separó por filtración el cristalizado bajo succión, se lavó dos veces con 50 mi de hexano cada vez y luego se secó a 156 Torr/80° durante 1 hora. Se obtuvo 97,0 g (96,5%) de ácido 2-(p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico en forma de cristales blancos de punto de fusión 86-88°; pureza en GC 98%. b) Una solución de 96,5 g de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico en 200 mi de CH2CI2 se enfrió en un baño de hielo y luego se trató a gotas con 240 g de ácido sulfúrico concentrado dentro de 30 minutos, manteniéndose la temperatura a = 20°. Luego se separó CH2CI2 a 20° sobre un evaporador giratorio. Se agitó la solución amarillenta a 20° durante 45 minutos mas y luego se virtió en 1 kg de mezcla de hielo/agua mientras se agitaba bien. Se separó por filtración bajo succión el precipitado blanco, se lavó 3 veces con 100 mi de agua cada vez y dos veces con 100 mi de hexano cada vez y por último se secó en un horno de secado a 40° durante 16 horas y a 100° durante 2 horas. Se obtuvieron 87,5 g de ácido 2-(p-fluoro-fenil) -3-metilcrotónico en forma de un polvo blanco de punto de fusión 124-126°; pureza GC 99,9%; rendimiento 95,6% basado en ácido p-fluorofenilacético. Para purificación adicional se disolvieron 76,7 de este material en 300 mi de CH2CI2 a 50°. Se trató la solución con 5 g de sulfato de magnesio y 2 g de carbón decolorante, se agitó y, después de enfriamiento, se filtró. El filtrado incoloro se concentró a 50° sobre un evaporador giratorio bajo argón. Después de destilación de unos 300 mi de CH2CI2 se trató el residuo con 100 mi de hexano a 50°, se separaron por destilación 75 mi mas de disolvente y se trató de nuevo la mezcla con 75 mi de hexano. Después de enfriamiento, finalmente en un baño de hielo, se separó por filtración bajo succión el cristalizado, se lavó dos veces con 50 mi de hexano cada vez y se secó a 50° en un horno de secado durante 1 hora. Se obtuvieron 75,4 g de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico en forma de un polvo blanco de punto de fusión 124-126°; pureza en GC 99,95%. El rendimiento de la cristalización fue del 98,3%, el rendimiento total fue del 97% basado en ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico y 94% basado en ácido p-fluorofenilacético. EJEMPLO 3 Cloruro de etilmagnesio como la base Se hizo reaccionar 70,0 g (0,454 mol) de ácido p-fluorofenilacético con cloruro de etilmagnesio como la base de modo análogo al ejemplo l a). Se obtuvieron 104 g de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico bruto en forma de un aceite oscuro. EJEMPLO 4 Cloruro de metilmagnesio como la base Se hizo reaccionar 52,5 g (0,34 mol) de ácido p-fluorofenilacético con cloruro de metilmagnesio como la base de modo análogo al ejemplo l a). Se obtuvo 63,6 g de ácido 2- (p- fluorofenil)-3-hidroxi-3-metilbutírico en forma de un aceite oscuro. EJEMPLO 5 Deshidratación con ácido polifosfórico Se dispusieron 90 g de ácido polifosfórico en un matraz de sulfonación de 350 mi. Luego se trató a gotas con una solución de 10,0 g (47 mmol) de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico en 70 mi de CH2CI2 a 20-25°. La mezcla de color amarillo viscosa se agitó durante 2 horas, elevándose la temperatura hasta 35°. Después de hidrólisis con hielo-agua se dejó reposar la mezcla durante la noche y luego se trató con éter. Se separó la fase orgánica, se lavó 3 veces con agua, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en CH2CI2 y se trató la solución con hexano y se concentró sobre un evaporador giratorio hasta que se produjo la cristalización. Después de reposar a la temperatura ambiente durante 1 hora se separaron por filtración bajo succión los cristales y se lavó con hexano frió. Se obtuvieron 67 g (73%) de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico en forma de un polvo blanco. EJEMPLO 6 Preparación de ácido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico a) Acido 2- (p-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico. -Se suspendieron 24,3 g (1,00 mol) de virutas de magnesio en 50 mi de tetrahidrofurano bajo argón y mientras se agitaba en un matraz de 1,5 litro y cuatro cuellos con un condensador de reflujo, agitador mecánico, embudo de goteo de 500 mi, termómetro y un dispositivo para gasificación inerte. Después de la adición a gotas de 0,5 mi de 1, 2-dibromoetano se adicionó a gotas, dentro de 90 minutos, una solución de 86,4 g (1,10 mol) de cloruro de isopropilo en 225 mi de tetrahidrofurano, mante- niéndose la temperatura de reacción a 30-35°. La suspensión gris parda obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas mas. Luego se adicionó a gotas, dentro de 1 hora, una solución de 80,6 g (0,473 mol) de ácido p-clorofenilacético en 150 mi de tetrahidrofurano, no excediendo la temperatura de reacción 25°. La suspensión amarillenta viscosa obtenida se calentó hasta 35° durante 1 hora mas. Luego se adicionaron a gotas 30,0 g (0,516 mol) de acetona a 25° dentro de 30 minutos y a continuación se calentó la mezcla hasta 35° durante 1 hora mas. Se trató la mezcla reaccional con 350 mi de ácido sulfúrico al 14,2% mientras se enfriaba con un baño de hielo a < 30°. Se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con 100 mi de tetrahidrofurano y se evaporaron los extractos orgánicos combinados hasta sequedad a 50° sobre un evaporador giratorio. Se obtuvieron 120,9 g de ácido 2- (p-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico en forma de un aceite bruto. Se obtuvo una muestra analítica mediante cristalización en EtOH/agua 1:2 en forma de cristales blancos; punto de fusión 65°. b) Acido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico. - Se disolvieron los 120,9 g del ácido 2- (p-clorofenil) -3-hidroxi-3-metilbutírico bruto obtenidos antes en 200 mi de CH2CI2 en un matraz redondo de 1 litro equipado con un agitador magnético, termo-metro y embudo de goteo. Se trató la solución con 240 g de^ácido sulfúrico concentrado mientras se enfriaba con un baño de hielo, no excediendo la temperatura de reacción 20°. Luego se separó el CH2CI2 a 20° sobre un evaporador giratorio. Se agi-tó el aceite oscuro residual a 50° durante 30 minutos mas y luego se virtió sobre 1 kg de hielo mientras se agitaba bien. El precipitado de color rosa se separó por filtración bajo succión, se lavó 3 veces con 100 mi de agua cada vez y se recogió en 400 mi de CH2CI2. Se agitó la solución con 20 mg de sulfato de magnesio y 1 g de carbón decolorante y se filtró sobre 200 g de Speedex, llevándose a cabo el lavado con 100 mi de CH2CI2 • Se concentró el filtrado sobre un evaporador giratorio. Después de separar por destilación alrededor de 250 mi de disolvente se trató el residuo con 250 mi de hexano. Este procedimiento se repitió dos veces, produciéndose cristalización. Se separaron por filtración bajo succión los cristales, se lavó con 100 mi de hexano y se secó a 0,1 mbar. Se obtuvieron 76,3 g de ácido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico en forma de cristales blancos de punto de fusión 144-145°; rendimiento 76,6% basado en ácido p-clorofenilacético. EJEMPLO 7 7, 1. Hidrogenación asimétrica de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico a) Hidrogenación catalizada por rutenio. - Se preparó una solución de catalizador en una caja de guantes (contenido de O2
< 1 ppm) disolviendo 0,418 g (0,544 mmol) de Ru (OAc) 2 [ (R) - BIPHEMP] en 100 mi de metanol y agitándose a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se dispusieron 211,2 g
(1,0875 mol) de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico y 700 ml_de metanol en una autoclave de 2 litros y se adicionó la solución catalítica antes preparada. Se selló la autoclave y se llevó a cabo la hidrogenación mientras se agitaba a 10° y bajo una presión de 150-180 bar. La conversión fue del 100% después de 24 horas. La solución de hidrogenación se evaporó a 50V200 mbar y se destiló el residuo a 108-110°/0, 01 mbar. Se obtuvieron 208,1 g (97,5%) de ácido (S) -2- (p-fluorofenil) -3-metil- butírico en forma de un aceite incoloro que solidificó a temperatura ambiente; punto de fusión 53-56°; 96,6% ee.
b) Se preparó una solución catalítica en una caja de guantes (contenido de O2 < 1 ppm) a temperatura ambiente disolviendo 0,124 g (0,155 mmol) de Ru(OAc) 2 [ (R) -MeOBIPHEP] en 50 mi de metanol. Luego Se dispusieron 30,0 g (154,5 mmol) de ácido 2- (p-fluorofenil) -3-metilcrotónico y 38 mi de metanol en una autoclave de 185 mi y se adicionó la solución catalítica antes preparada. Se selló la autoclave y se llevó a cabo la hidrogenación a 20° mientras se agitaba y bajo una presión constante de 180 bar. La conversión fue del 100% después de 6 horas. Se evaporó la solución de hidrogenación a 50°/20 mbar y se destiló el residuo en un horno de tubo de bulbo a 125°/0,2 mbar. Se obtuvieron 28,04 g (92,5%) de ácido (S) -2- (p-fluorofenil) -3-metilbutírico en forma de un aceite incoloro que cristalizó a temperatura ambiente; pureza química en GC 99,9 % de área; 90% ee. c) Se suspendió 1,0 g (5,15 mmol) de ácido 2- (p-fluoro- fenil) -3-metilcrotónico y.0,52 g (5,15 mmol) de trietilamina en 6 mi de metanol en una caja de guantes (contenido de O2 < 1 ppm) en una autoclave de 30 mi a temperatura ambiente y se adicionó una solución de 4,1 mg (0,0051 mmol) de Ru (OAc) 2 ( (R) -MeOPIPHEP) en 5 mi de metanol como el catalizador. Se selló la autoclave y se llevó a cabo la hidrogenación a 20° mientras se agitaba y bajo una presión inicial de 200 bar. La presión decreció hasta alrededor de 190 bar durante la reacción. Después de un período de reacción de 21 horas se evaporó una muestra de la solución de hidrogenación a 50°/20 mbar y se analizó. Se obtuvo ácido (S)- 2- (p-fluorofenil) -3-metilbutanoico con un ee de 93%.
d)-l) Se llevaron a cabo hidrogenaciones de modo análogo al ejemplo c) con la adición de las bases expuestas en la Tabla 1: Tabla 1
m) Hidrogenación catalizada por rodio. - Se preparó una solución catalítica en una caja de guantes (contenido de O2 < 1 ppm) disolviendo 0,01045 g (0,0257 mmol) de [Rh(COD) 2]BF y 0,01861 g (0,0257 mmol) de (R, S) -BPPFA-EPIP en 20 mi de tetTahidrofurano y agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se dispusieron 5, 0 g (25,75 mmol) de ácido 2- (p- fluorofenil) -3-metilcrotónico, 13 mi de metanol y 33 mi de tetrahidrofurano en una autoclave de 185 mi y se adicionó la solución catalítica antes preparada. Se selló la autoclave y la hidrogenación se llevó a cabo a 20° mientras se agitaba y bajo una presión constante de 50 bar. La conversión fue del 100% después de 24 horas. Se evaporó la solución de hidrogenación a 50°/200 mbar y se destiló el residuo a 108-110°/0, 01 mbar. Se obtuvieron 4,8 g (97%) de ácido (S) -2- (p-fluorofenil) -3-metilbutírico en forma de un aceite incoloro que solidificó a temperatura ambiente; 98,2% ee. 7.2. Hidrogenación asimétrica de ácido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico a) Hidrogenación catalizada por rutenio. - Se preparó una solución catalítica en una caja de guantes (contenido de O2 < 1 ppm) disolviendo 0,0914 g (0,119 mmol) de Ru(OAc) 2 [ (S) -BIPHEMP] en 50 mi de metanol y agitándolo a 20° durante 15 minutos. Luego se dispusieron 5,0 g (23,74 mmol) de ácido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico y 23 mi de metanol en una autoclave de 185 mi y se adicionó la solución catalítica preparada antes. Se selló la autoclave y la hidrogenación se llevó a cabo a 20° mientras se agitaba y bajo una presión constante de 60 bar. La conversión fue del 100% después de 4 horas. La solución de hidrogenación se evaporó a 50°/20 mbar y el residuo se destiló en un horno de tubo de bulbo a 150°/0,2 mbar. Se obtuvieron 4,6 g (92%) de ácido (R) -2- (p-clorofenil) -3-metilbutírico en forma de un aceite incoloro que cristalizó a temperatura ambiente; pureza química 98,8 % de área; 90,5% ee; [alsgg = -42,3° (c = 1, metanol) . b) Hidrogenación catalizada por rodio. - Se preparó una solución catalítica en una caja de guantes (contenido de O2 < 1 ppm) disolviendo 0,0482 g (0,119 mmol) de [Rh(COD) 2lBF4 y 0,0858 g (0,119 mmol) de (R, S) -BPPFA-EPIP en 20 mi de tetrahidrofurano y agitación a 20° durante 15 minutos. Luego se dispusieron 5,0 g (23,74 mmol) de ácido 2- (p-clorofenil) -3-metilcrotónico, 13 mi de metanol, 33 mi de tetrahidrofurano en una autoclave de 185 mi y se adicionó la solución catalítica antes preparada. Se selló la autoclave y la hidrogenación se llevó a cabo a 20° mientras se agitraba y bajo una presión constante de 50 bar. La conversión fue del 100% después de 18 horas. La solución de hidrogenación se evaporó a 50V20 mbar y el residuo se destiló en un horno de tubo de bulbo a 150°/0,2 mbar. Se obtuvieron 4,8 g (96%) de ácido (S) -2- (p-clorofenil) -3-metilbutírico en forma de un aceite incoloro que cristalizó a temperatura ambiente; pureza química en GC 99,9% de área; 97,6% ee. Se hace constar t}u "con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes