[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MX2012012938A - Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable. - Google Patents

Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.

Info

Publication number
MX2012012938A
MX2012012938A MX2012012938A MX2012012938A MX2012012938A MX 2012012938 A MX2012012938 A MX 2012012938A MX 2012012938 A MX2012012938 A MX 2012012938A MX 2012012938 A MX2012012938 A MX 2012012938A MX 2012012938 A MX2012012938 A MX 2012012938A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
optionally substituted
aromatic
heteroaromatic
process according
Prior art date
Application number
MX2012012938A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Lecouve
Lucile Vaysse-Ludot
Jean-Luc Renaud
Nicolas Pannetier
Solenne Moulin
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47115640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012012938(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of MX2012012938A publication Critical patent/MX2012012938A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2235/00—Indexing scheme associated with group B01J35/00, related to the analysis techniques used to determine the catalysts form or properties
    • B01J2235/05—Nuclear magnetic resonance [NMR]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): (ver Fórmula) de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

Description

NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE LA IVABRADINA Y DE SUS SALES DE ADICIÓN A UN ÁCIDO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): ó 3-í3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2 - -3-benzazepin-2-ona, de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su hidrocloruro, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, principalmente propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en diferentes patologías que incluyen trastornos del ritmo, principalmente supra-ventriculares, y en la insuficiencia cardiaca.
La preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su hidrocloruro, se han descrito en la patente europea EP 0 534 859. Desgraciadamente, la vía de síntesis de la ivabradina descrita en esta patente da lugar al producto esperado con un rendimiento de sólo el 1 %.
Otra vía de síntesis de la ivabradina, basada en una reacción de aminación reductora, se ha descrito en la patente europea EP 1 589 005.
La aminación reductora es una vía de acceso privilegiada para preparar aminas. En la medida en la que no requiere aislar la imina intermedia formada, esta reacción de acoplamiento entre un aldehido y una amina en presencia de un agente de reducción es ampliamente utilizada para la síntesis de moléculas de interés en el campo farmacéutico o agroquímico así como en la ciencia de los materiales.
Los protocolos experimentales aplicados clásicamente para realizar una aminación reductora son: • bien la utilización de cantidades estequiométricas de donantes de hidruros tales como los borohidruros (NaBH4, NaBH3CN o NaBH(OAc)3), • bien la hidrogenación catalítica.
La utilización de donantes de hidruros genera numerosos desechos y los reactivos en sí mismos son tóxicos.
En el caso de la hidrogenación catalítica, el agente de reducción es el hidrógeno molecular, que presenta un interés ecológico seguro. La síntesis descrita en la patente EP 1 589 005 sigue esta segunda vía.
En efecto, la patente EP 1 589 005 describe la síntesis del hidrocloruro de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II): que se somete a una reacción de hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio para dar lugar al compuesto de fórmula (III) : que, sin ser aislado, se hace reaccionar, en presencia de hidrógeno y de un catalizador de paladio, con el compuesto de fórmula (IV) : para dar lugar a la ivabradina de fórmula (I), en forma de hidrocloruro.
El inconveniente de esta vía de síntesis es utilizar un catalizador de paladio.
El paladio, como el rodio, el rutenio o el iridio, metales utilizados igualmente para catalizar las reacciones de aminación reductora, es un metal precioso cuya baja disponibilidad y, consecuentemente, precio elevado, así como toxicidad limitan el interés.
La presente solicitud describe una vía de síntesis de la ivabradina que permite evitar la utilización de un metal precioso.
En efecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de aminación reductora por la amina de fórmula (VI) : en presencia de un catalizador a base de hierro, en presencia o no de ??-óxido de trimetilamina, bajo presión de dihidrógeno, en un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos.
Al contrario que los derivados de metales preciosos, éstos de hierro son en general no tóxicos y las sales de hierro están presentes en abundancia en la naturaleza. Son especies metálicas no nocivas para el medioambiente. La presente invención propone la utilización de complejos de hierro que son además fáciles de manipular.
Los complejos de hierro son conocidos por catalizar reacciones de aminación reductora en presencia de hidruros sililados (Enthaler S. ChemCatChem 2010, 2, 1411-1415) pero sólo dos ejemplos en la bibliografía describen una aminación reductora basada en una hidrogenación catalítica (Bhanage B. M. et al Tet. Lett. 2008, 49, 965-969; Beller M. et al. Chem Asían J. 2011 , 6, 2240-2245).
Las condiciones de operación descritas por Bhanage requieren la presencia de un complejo hidrosoluble compuesto por una sal de hierro (II) y EDTA en un medio llevado a alta temperatura y alta presión de hidrógeno.
La aplicación de las condiciones de operación descritas en esta publicación a la preparación de la ivabradina no ha permitido obtener el producto esperado.
La tabla siguiente recapitula los ensayos efectuados en un autoclave de 20 mL en presencia de 4mL de agua desgaseada, bajo 30 bares de hidrógeno durante 18h. Las reacciones se han realizado a la escala de 0.5 mmoles con una relación aldehido/amina de 1/1.5 (salvo la línea 1 : aldehido/amina (1/1) y adición de 1% de ácido p-tolueno sulfónico). Las cantidades en % molar se calculan respecto al aldehido.
NTf es la abreviatura para trifluorometanosulfonamida.
Tabla 1. Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizadas por las sales de hierro (II) La publicación de Beller describe la aminación reductora de diversos aldehidos por derivados de anilina en presencia de Fe3(CO) 2 en tolueno bajo 50 bares de hidrógeno a 65°C.
La aplicación de las condiciones descritas en esta publicación a la preparación de la ivabradina no ha permitido obtener el producto esperado.
La tabla siguiente recapitula los ensayos que se han efectuado en presencia de 1.7% molar de Fe3(CO)i2 en diversos disolventes a 65°C bajo 25 bares de hidrógeno durante 18h.
Las reacciones se han efectuado en una autoclave de 20 mL en presencia de 4 mL de disolvente desgaseado.
Los ensayos se han realizado a la escala de 1 mmol con una relación aldehido/amina de 1/1 con 1% de ácido p-tolueno sulfónico.
Tabla 2. Resultados de las reacciones de aminación reductora catalizadas por Fe3(CO)12 De manera preferente, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) posee la fórmula general siguiente: en la que Ri, R2, R3 y R representan de manera independiente: • un átomo de hidrógeno, o • un grupo -S1R5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, o • un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, o • un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o • un grupo electroatrayente, o • una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo electroatrayente, o • un éter alifático, aromático o heteroaromático, o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, X representa: • un átomo de oxígeno, o • un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o electroatrayente, o • un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o electroatrayentes, que forman preferentemente un grupo fosfino, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinito, fosfolano o fosfoleno, o • un átomo de azufre, Li, l_2 y L3 representan de manera independiente un grupo carbonilo, nitrilo, isonitrilo, heteroaromático, fosfino, fosfito, fosfonito, fosforamidita, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina que porta un grupo electroatrayente, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, o un carbeno /V-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes: en la que Y y Z representan de manera independiente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, en el que R8 representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, K representa un átomo de carbono o de nitrógeno, R9, Río representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática, o Rg y R-io forman de dos en dos con los átomos a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, o en la que Rn y Ri2 representan de manera independiente un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático y n es 1 o 2 heteroaromático sustituido opcionalmente.
Un grupo electroatrayente es un grupo que atrae a los electrones más de lo que lo haría un átomo de hidrógeno que ocupara la misma posición en la molécula.
Entre los grupos electroatrayentes se pueden citar a título no limitativo los grupos siguientes: éster, ácido, nitrilo, aldehido, cetona, amida, nitro, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, sulfonamida o diéster fosfórico.
En un modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula general siguiente: I | R4 (VI I I) Fe oc^ i Nco co en la que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -SiR5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(CrC6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo arilo sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
El catalizador de fórmula (VIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) se elige preferentemente entre los catalizadores siguientes: En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula general siguiente: en la que R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -S1R5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(C -C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
El catalizador de fórmula (XIII) utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) se elige preferentemente entre los catalizadores siguientes: En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula siguiente: En otro modo de realización de la invención, el catalizador a base de hierro utilizado en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) tiene la fórmula siguiente: La cantidad de catalizador aplicada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1% y 10% molar respecto al aldehido.
La cantidad de A/-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 0 y 3 equivalentes respecto al catalizador, más preferentemente entre 0.5 y 1.5 equivalentes respecto al catalizador.
La presión de dihidrógeno durante la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 1 y 20 bares, más preferentemente entre 1 y 10 bares, aún más preferentemente entre 1 y 5 bares.
Entre los disolventes que pueden utilizarse para efectuar la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI), se pueden citar a título no limitativo los alcoholes, preferentemente etanol, isopropanol, trifluoroetanol, terc-butanol o metanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y dioxano.
El disolvente utilizado preferentemente para efectuar la reacción de 5 aminación reductora del compuesto de fórmula (V) por el compuesto de fórmula (VI) es etanol.
La temperatura de la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 25 y 100°C, más preferentemente entre 50 y 100°C, aún i o más preferentemente entre 80 y 100°C.
Los ejemplos siguientes ¡lustran la invención.
Las purificaciones por cromatografía en columna se efectúan en gel de sílice 70-230 mesh.
Los espectros de RMN 1H se registran a 400 MHz. 5 Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (referencia interna TMS).
Las abreviaturas siguientes se han utilizado para calificar los picos: singlete (s), doblete (d), doblete de doblete (dd), triplete (t), cuadruplete (q), multiplete (m). 20 Los catalizadores utilizados en el procedimiento de la invención pueden prepararse según los métodos descritos en las publicaciones siguientes: Synlett 1992, p1002-1004, Synlett 1993, p924-926 y Advanced Synthesis and Catalysis 2012, 354 (4), p597-601.
Procedimiento general A de preparación de la 3-{3-NT(7S)-3.4- 5 dimetoxibic¡clor4.2.01octa-1,3,5-trien-7-il1metil metihamino1propil)-7.8- dimetoxi-1.3.4.5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona En un autoclave limpio y seco de acero inoxidable, se introducen bajo atmósfera de argón 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-A/-metilmetanamina y 1 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasea con tres ciclos vacío/argón y se añaden 2 mL de etanol destilado y desgaseado. La disolución se agita una hora a 85°C.
Se prepara una mezcla 5% molar de complejo de hierro y 5% molar de /V-óxido de trimetilamina en 1 mL de etanol durante 30 minutos en un tubo de Schlenk bajo atmósfera de argón y se introduce en la autoclave.
La autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bares) y el medio de reacción se agita 16 horas a 85°C; después la autoclave se lleva a temperatura ambiente y se descomprime.
El medio de reacción se filtra sobre alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) con 0.5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
Procedimiento general B de preparación de la 3-(3-Kr(7S)-3.4-dimetoxibiciclor4.2.01octa-1.3.S-tr8en-7-inmetil (metinamino1propil -7.8-dimetoxi-1.3.4,5-tetrahidro-2tf-3-benzazep¡n-2-ona En un autoclave limpio y seco de acero inoxidable, se introducen bajo atmósfera de argón 1 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1 ,3,5-trien-7-il]-/V-metilmetanamina y 1 mmol de 3-(7,8-d¡metoxi-2-oxo-1 , 2,4,5-tetrahidro-3 - -3-benzazepin-3-il)propanal. La mezcla se desgasea con tres ciclos vacío/argón y se añaden 3 ml_ de etanol destilado y desgaseado. La disolución se agita una hora a 85°C. El complejo de hierro (5% en moles) se añade bajo argón.
El autoclave se pone bajo presión de hidrógeno (5 bares) y el medio de reacción se agita 16 horas a 85°C; después el autoclave se lleva a temperatura ambiente y se descomprime.
El medio de reacción se filtra sobre alúmina neutra desactivada (3% de agua) utilizando acetato de etilo como disolvente.
El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente: pentano/acetato de etilo (95/5) con 0.5% de trietilamina) para obtener el producto esperado.
EJEMPLO 1 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (IX).
Rendimiento = 61% RMN 1H (CDCI3): d = 6.67 y 6.64 (2s, 2H); 6.55 y 6.50 (2s, 2H); 3.79 y 3.78 (2s, 12H); 3.76 (s, 2H); 3. 67 (m, 2H); 3.45 (m, 3H); 3.17 (dd, 1 H); 2.99 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.50 (dd, 1 H); 2.37 (t, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.72 (q, 2H).
EJEMPLO 2 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (X).
Rendimiento = 63% EJEMPLO 3 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibicicloi4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepi se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XI).
Rendimiento = 79% EJEMPLO 4 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2 -/-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general A en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XII).
Rendimiento = 68% EJEMPLO 5 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2 - -3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XIV)· Rendimiento = 68% EJEMPLO 6 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-d¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 ,3,4,5-tetrah¡dro-2H-3-benzazepin-2-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XV).
Rendimiento = 68% EJEMPLO 7 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1 se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XVI).
Rendimiento = 59% EJEMPLO 8 La 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trien-7-illmetilKmeti aminolpropil^.S-dimetoxi-I .S^.B-tetrahidro^H-S-benzazepin^-ona se prepara según el procedimiento general B en presencia del catalizador de hierro de fórmula (XVII).
Rendimiento = 48%

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Procedimiento de síntesis de la ivabradina de fórmula (I): caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (V) a una reacción de aminación reductora por la amina de fórmula (VI) en presencia de un catalizador a base de hierro, en presencia o no de /V-óxido de trimetilamina, bajo una presión de dihidrógeno comprendida entre 1 y 20 bares. En un disolvente orgánico o una mezcla de disolventes orgánicos, a una temperatura comprendida entre 25 y 100°C.
2.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que Ri, R2, R3 y R4 representan de manera independiente: • un átomo de hidrógeno, o • un grupo -SÍR5R6R7, en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, o • un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, o • un grupo alquilo(Ci-Ce) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o • un grupo electroatrayente, o • una amina alifática, aromática, heteroaromática o que porta un grupo electroatrayente, o • un éter alifático o aromático, heteroaromático, o R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 forman de dos en dos con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, X representa: • un átomo de oxígeno, o • un grupo -NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo alifático, aromático, heteroaromático o electroatrayente, o • un grupo -PH, o un átomo de fósforo sustituido con uno o varios grupos alifáticos, aromáticos o electroatrayentes, o • un átomo de azufre, Li, L2 y L3 representan de manera independiente un grupo carbonilo, nitrito, isonitrilo, heteroaromático, fosfino, fosfito, fosfonito, fosfora mi dita, fosfinito, fosfolano, fosfoleno, amina alifática, amina aromática, amina heteroaromática, amina que porta un grupo electroatrayente, éter alifático, éter aromático, éter heteroaromático, sulfona, sulfóxido, sulfoximina, o un carbeno A/-heterocíclico que posee una de las dos fórmulas siguientes: en la que Y y Z representan de manera independiente un átomo de azufre o de oxígeno, o un grupo NR8, en el que R8 representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, K representa un átomo de carbono o de nitrógeno, R9, R10 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, un átomo de halógeno, un éter alifático, aromático o heteroaromático, una amina alifática, aromática o heteroaromática, o Rg y R10 forman de dos en dos con los átomos a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, o en la que R y R12 representan de manera independiente un grupo alquilo sustituido opcionalmente, un grupo aromático y n es 1 o 2 heteroaromático sustituido opcionalmente.
3.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que F¾ y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -SiR5R6R7l en el que R5, R6 y R7, representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo arilo sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
4.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador a base de hierro se elige entre:
5.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro posee la fórmula general siguiente: en la que F¾ y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un carbociclo o un heterociclo que posee 3 a 7 eslabones, y R1 y R4 representan de manera independiente: • bien un grupo -SiR5R6R7, en el que Rs, R6 y R7 representan de manera independiente un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, o un grupo aromático o heteroaromático sustituido opcionalmente, • bien un grupo aromático o heteroaromático, sustituido opcionalmente, • bien un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, sustituido opcionalmente.
6.- Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador a base de hierro se elige entre:
7.- Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro tiene la fórmula siguiente:
8.- Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador a base de hierro tiene la fórmula siguiente:
9. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la cantidad de catalizador aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 1% y 10% molar respecto al aldehido.
10. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 0 y 3 equivalentes respecto al catalizador.
11. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado porque la cantidad de N-óxido de trimetilamina aplicada en la reacción de aminación reductora está comprendida entre 0.5 y 1.5 equivalentes respecto al catalizador.
12. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado porque la presión de dihidrógeno durante la reacción de aminación reductora está comprendida entre 1 y 10 bares.
13. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es un alcohol.
14. - Procedimiento de síntesis según la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente de la reacción de aminación reductora es etanol.
15. - Procedimiento de síntesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la temperatura de la reacción de aminación reductora está comprendida entre 50 y 100°C.
MX2012012938A 2011-12-20 2012-11-07 Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable. MX2012012938A (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1103933A FR2984319B1 (fr) 2011-12-20 2011-12-20 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012012938A true MX2012012938A (es) 2013-06-19

Family

ID=47115640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012012938A MX2012012938A (es) 2011-12-20 2012-11-07 Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8513410B2 (es)
EP (1) EP2607353B1 (es)
JP (1) JP5670406B2 (es)
KR (1) KR101470879B1 (es)
CN (1) CN103172566B (es)
AR (1) AR088678A1 (es)
AU (1) AU2012244188B2 (es)
BR (1) BR102012028614A2 (es)
CA (1) CA2795741C (es)
CL (1) CL2012003136A1 (es)
CY (1) CY1115682T1 (es)
DK (1) DK2607353T3 (es)
EA (1) EA026510B1 (es)
ES (1) ES2525032T3 (es)
FR (1) FR2984319B1 (es)
GE (1) GEP20156350B (es)
HK (1) HK1186733A1 (es)
HR (1) HRP20141023T1 (es)
JO (1) JO3031B1 (es)
MA (1) MA34276B1 (es)
MD (1) MD4336C1 (es)
MX (1) MX2012012938A (es)
MY (1) MY170662A (es)
PE (1) PE20131097A1 (es)
PL (1) PL2607353T3 (es)
PT (1) PT2607353E (es)
RS (1) RS53541B1 (es)
SA (1) SA112330994B1 (es)
SG (1) SG191471A1 (es)
SI (1) SI2607353T1 (es)
TW (1) TWI440627B (es)
UA (1) UA111329C2 (es)
UY (1) UY34423A (es)
WO (1) WO2013093220A1 (es)
ZA (1) ZA201208160B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN105669554A (zh) * 2016-02-22 2016-06-15 徐建立 一种盐酸伊伐布雷定杂质及其制备方法和应用
FR3071833B1 (fr) * 2017-09-29 2020-01-03 Universite Paris-Sud Nouveau procede de synthese d'amines tertiaires dissymetriques

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6225487B1 (en) * 1998-04-17 2001-05-01 Symyx Technologies, Inc. Ancillary ligands and metal complexes, catalysts and compositions using same and methods of testing
US6521793B1 (en) * 1998-10-08 2003-02-18 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1595888A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
ATE544754T1 (de) * 2006-11-30 2012-02-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung von ivabradinhydrochlorid
KR101478855B1 (ko) * 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
US7857994B2 (en) 2007-05-30 2010-12-28 GE Lighting Solutions, LLC Green emitting phosphors and blends thereof
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2933975B1 (fr) * 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
MD4336C1 (ro) 2015-10-31
AU2012244188B2 (en) 2015-07-30
FR2984319B1 (fr) 2013-12-27
JP5670406B2 (ja) 2015-02-18
MD4336B1 (ro) 2015-03-31
PT2607353E (pt) 2014-10-10
PL2607353T3 (pl) 2015-01-30
AU2012244188A1 (en) 2013-07-04
KR20130071350A (ko) 2013-06-28
TWI440627B (zh) 2014-06-11
KR101470879B1 (ko) 2014-12-09
JP2013129650A (ja) 2013-07-04
ES2525032T3 (es) 2014-12-16
BR102012028614A2 (pt) 2014-12-16
NZ603483A (en) 2014-02-28
CA2795741A1 (fr) 2013-06-20
SI2607353T1 (sl) 2014-12-31
CN103172566A (zh) 2013-06-26
HK1186733A1 (zh) 2014-03-21
EA201201385A1 (ru) 2013-06-28
DK2607353T3 (en) 2014-12-08
MA34276B1 (fr) 2013-06-01
US20130158256A1 (en) 2013-06-20
FR2984319A1 (fr) 2013-06-21
UA111329C2 (uk) 2016-04-25
CA2795741C (fr) 2015-09-08
JO3031B1 (ar) 2016-09-05
CN103172566B (zh) 2015-11-18
CL2012003136A1 (es) 2014-08-01
RS53541B1 (en) 2015-02-27
SG191471A1 (en) 2013-07-31
PE20131097A1 (es) 2013-10-12
SA112330994B1 (ar) 2015-08-03
GEP20156350B (en) 2015-08-25
EA026510B1 (ru) 2017-04-28
US8513410B2 (en) 2013-08-20
HRP20141023T1 (hr) 2014-12-05
WO2013093220A1 (fr) 2013-06-27
AR088678A1 (es) 2014-06-25
TW201326132A (zh) 2013-07-01
MY170662A (en) 2019-08-26
ZA201208160B (en) 2013-06-26
EP2607353B1 (fr) 2014-08-27
CY1115682T1 (el) 2017-01-25
EP2607353A1 (fr) 2013-06-26
UY34423A (es) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fuchs et al. Tandem rhodium‐catalyzed hydroformylation–hydrogenation of alkenes by employing a cooperative ligand system
US8835691B2 (en) Process for homogeneously catalyzed, highly selective direct amination of primary alcohols with ammonia to primary amines with a high volume ratio of liquid phase to gas phase and/or high pressures
TWI281465B (en) Process for the carbonylation of pentenenitrile
Beck et al. Hydroamination of 1, 1-dimethylallene with primary aryl amines under mild conditions: An atom-economical route to N-(1, 1-dimethyl-2-propenyl)-anilines
KR101243408B1 (ko) 루테늄 화합물 및 광학 활성 아미노알코올 화합물의 제조 방법
MX2012012938A (es) Nuevo procedimiento de sintesis de la ivabradina y de sus sales de adicion a un acido farmaceuticamente aceptable.
Chang et al. Pyridine N-oxide promoted hydrosilylation of carbonyl compounds catalyzed by [PSiP]-pincer iron hydrides
Quirmbach et al. Synthesis of heterofunctionalized multidentate diphosphines
Wu et al. A highly efficient catalyst FeCl3 in the synthesis of α‐amino phosphonates via three‐component reactions
CN110156832A (zh) 双缩醛基苯基膦、它们的制备方法及在偶联反应中的用途
Zimmermann et al. Mono‐and Bidentate Phosphine Ligands in the Palladium‐Catalyzed Methyl Acrylate Dimerization
EP3794004B1 (en) Molecular catalysts for selective hydrogenolysis of amides
EP3814362B1 (en) Immobilized ruthenium-triphos catalysts for selective hydrogenolysis of amides
NZ603483B (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
GB2332198A (en) Chiral aminophosphines
EP1978016A1 (en) Asymmetric reduction method
CN118496280A (zh) 手性pnn锰配合物及其制备方法、催化剂组合物及应用
EA021713B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JP4993067B2 (ja) シクロペンテン骨格を有する有機リン化合物及びその製造方法
EP2209766A1 (en) Novel aldehyde composition

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration