MX2012005938A - Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobe ncil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamat o de metilo y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobe ncil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamat o de metilo y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) y a un procedimiento para la purificación del producto bruto del compuesto de fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa, aislándose para la purificación como intermedio o produciéndose como intermedio en este procedimiento de purificación, dado el caso presente en una mezcla {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-3-il]pirimidin-5-iI}metilcarbamato de metilosulfinildimetano (1:1), es decir, un compuesto de la fórmula (II) (ver fórmula (II)).
Description
"PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE (4.6-DIAMINO-2-M-(2- FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLOr3,4-B1PIRIDIN-3-IL1PIRIMIDIN-5- IDMETILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACIÓN PARA SU USO COMO
PRINCIPIO ACTIVO FARMACÉUTICO"
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilcarbamato de metilo de la fórmula (I)
Además, la invención se refiere a un procedimiento para la purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa, aislándose para la purificación como intermedio o produciéndose en este procedimiento de purificación como intermedio, dado el caso presente en una mezcla, {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pir¡m¡din-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1 :1), es decir, un compuesto de la fórmula (II)
(II).
El compuesto de la fórmula (I) actúa como estimulante de la guanilato ciclasa soluble y puede usarse como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, para el tratamiento de la tensión arterial elevada y la insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos de la perfusión periféricos, para impedir reestenosis tal como después de terapias trombolíticas, angioplastias percutáneas transluminales (PTA), angioplastias coronarias percutáneas transluminales (PTCA), operaciones de derivación, así como para el tratamiento de arterioesclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital tales como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La preparación del compuesto de la fórmula (I) y su purificación son básicamente conocidas. En el documento WO 03/095451 se describe la preparación del compuesto de la fórmula (I) por la ruta siguiente.
(VI) (I) A este respecto, primero se disocia la 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de la fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y el compuesto de trisamino resultante se aisla como triclorhidrato de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-4,5,6- pirimidintriamina de la fórmula (IV). Este triclorhidrato se hace reaccionar después con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) dando 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Alternativamente, se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 que el compuesto de trisamino se aisla como triclorhidrato y a continuación se produce la base libre de HCI agitando con solución acuosa de NaHC03 y la base libre se hace reaccionar con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V), dando el compuesto de la fórmula (VI) en piridina como disolvente. Después se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con yoduro de metilo de la fórmula (VII) en presencia de una base, dando el producto bruto del compuesto de la fórmula (I). La purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se realiza según la indicación experimental del ejemplo 8 del documento WO 03/095451 y la descripción semejante de ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con agitación del producto bruto con diclorometano/THF, aislamiento intermedio del producto agitado con diclorometano/THF por filtración, ebullición del sólido aislado en metanol, aislamiento intermedio por filtración del sólido sometido a ebullición en metanol, disolución del sólido en una mezcla de dioxano, diclorometano y metanol en presencia de carbón activo, filtración del carbón activo a través de tierra de diatomeas o celite, concentración de la solución filtrada a sequedad, agitación del sólido concentrado a sequedad con metanol, aislamiento por filtración del sólido agitado con metanol y (no descrito en el documento WO 03/090945451 en el ejemplo 8 ni en ChemMedChem 2009, 4, 853-865 pero necesario objetivamente) secado. Alternativamente, es posible una purificación de un producto bruto concentrado a sequedad del compuesto de la fórmula (I) mediante cromatografía preparativa (RP- HPLC) con rendimientos deficientes.
Esta síntesis y las purificaciones tienen una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realización técnica a gran escala. Esto tiene validez, sobre todo, para el aislamiento del compuesto de trisamino como triclorhidrato de la fórmula (IV). La adición del ácido clorhídrico exige una instalación técnica resistente a ácidos y el rendimiento de la etapa proporciona sólo un poco satisfactorio 59,3 % d.t. (véase, por ejemplo, el ejemplo 8A del documento WO 03/095451). También es desventajoso llevar a cabo la reacción del compuesto de trisamino de la fórmula (IV) o de la correspondiente base libre de HCI en piridina como disolvente. El compuesto de la fórmula (VI) sólo puede aislarse concentrando totalmente por evaporación de forma técnicamente desventajosa la mezcla de reacción (véase, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451). Dichas etapas conducen a mayor escala por norma general a considerables problemas, tales como aglomeraciones o descomposición térmica debido a la carga térmica esencialmente más elevada a mayor escala. La purificación del producto de la fórmula (VI) según la indicación experimental del ejemplo 5 del documento WO 03/095451 es también una desventaja considerable por la ebullición en dietiléter. Esta etapa sólo puede llevarse a cabo, debido a la fácil inflamabilidad del dietiléter, con una mayor complejidad técnica.
Particularmente desventajosos son, no obstante, los procedimientos de purificación del producto bruto de la fórmula (I). Una purificación eficaz es de necesidad obligada para el uso como principio activo farmacéutico. La purificación descrita usando RP HPLC, es decir, la purificación cromatográfica, representa un procedimiento de laboratorio que puede llevarse a cabo a escala técnica solamente de un modo muy costoso. Además, el rendimiento mencionado de sólo un 29 % para la etapa de síntesis hasta dar el producto bruto de la fórmula (I) y su purificación es muy reducido. El procedimiento de preparación y purificación alternativo es muy complicado. Contiene, en total, 5 aislamientos de sólido (2 concentraciones a
sequedad y 3 filtraciones), siendo, como ya se ha mencionado anteriormente, las concentraciones a sequedad a escala técnica muy desfavorables. En total, para la realización de un paso químico, es muy desventajosa una cifra de 5 aislamientos de sólido para la preparación y purificación de un principio activo farmacéutico a escala técnica.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, existía el objetivo de encontrar un procedimiento simplificado que pudiese realizarse de un modo seguro y ventajoso también a gran escala técnica y que proporcionase un principio activo con un alto rendimiento y una alta pureza con calidad farmacéuticamente aceptable.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I)
(I)
y su purificación para el uso como principio activo farmacéutico. Este procedimiento nuevo y la purificación del producto bruto del compuesto de fórmula (I) se diferencia de los procedimientos conocidos hasta la fecha en los puntos siguientes:
- Tras la hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula (III) se aisla el compuesto de trisamino como base libre de la fórmula (VIII) sin formación intermedia de sales
(VIII).
La preparación del compuesto de la fórmula (VI) se realiza mediante el uso del éster metílico del ácido clorofórmico o de dicarbonato de dimetilo como reactivo en un procedimiento exento de piridina
(vi).
El compuesto de la fórmula (VI) se hace reaccionar de un modo conocido por sí mismo con un agente de metilación dando un producto bruto de la fórmula (I), la purificación del producto bruto de la fórmula (I) para el uso como principio activo farmacéutico se realiza a través del compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (1 :1), es decir, un compuesto de la fórmula (II) como intermedio aislado o que se produce en una mezcla
(II).
Estas diferencias posibilitan la superación de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta la fecha y un principio activo con un alto rendimiento y de alta pureza con una calidad farmacéuticamente aceptable.
A continuación se describe detalladamente el procedimiento según la invención para la preparación del compuesto de la fórmula (I), así como la purificación con el producto intermedio de la fórmula (II).
Hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula (III)
La primera etapa del procedimiento según la invención comienza con una hidrogenación catalítica del compuesto de la fórmula (III).
Ph
(III) (VIII)
(base libre de la fórmula (IV))
Ésta puede llevarse a cabo en presencia de níquel Raney o catalizadores de Pt- o Pd-carbón técnicamente habituales. Es preferente el Pt- y el Pd-carbón. Como disolventes sirve ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrol¡dona (NMP), preferentemente DMF.
Las condiciones de hidrogenación son temperatura 40-80 °C, preferentemente
50-70 °C, presión: 200-9.000 kPa, preferentemente 500-7.000 kPa de hidrógeno, tiempo de hidrogenación: 1-72 h, preferentemente 3-36 h.
Después de la filtración del catalizador se precipita a partir de un alcohol C1-C4, preferentemente metanol o etanol y/o agua. Es preferente una mezcla de metanol, isopropanol o etanol y agua.
Alcohol C1-C4 representa en el marco de la invención un alcohol de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. Se citan como ejemplos y preferentemente: metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y terc-butanol.
Esta definición sirve también para los alcoholes C1-C4 que se usan a continuación.
También es posible retirar por destilación una parte del disolvente antes de la precipitación, siendo una destilación parcial según la invención del 0-80 %, preferentemente del 40-70 % del disolvente.
El producto húmedo así obtenido se seca al vacío: se obtiene el producto de la fórmula (VIII) (correspondiente a la base libre de la fórmula (IV)).
Reacción del compuesto de fórmula (VIII) con el éster metílico del ácido clorofórmico
(V)
El producto de la fórmula (VIII) se hace reaccionar ahora, por ejemplo, con el éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) en un procedimiento nuevo exento de piridina, dando el producto de la fórmula (VI).
(VIII) (VI) Como disolvente para la reacción se usa un alcohol C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de modo particularmente preferente ¡sopropanol.
La cantidad de éster metílico del ácido clorofórmico es de 1 ,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1 ,0 a 2,0 equivalentes con relación a la sustancia utilizada de la fórmula (VIII).
Como temperatura de reacción es posible 0-75 °C, preferentemente 15-50 °C. Durante la reacción se genera cloruro de hidrógeno, que forma en la mezcla de reacción un compuesto de la fórmula (IX), es decir, el clorhidrato del producto de la fórmula (VI). Este producto de la fórmula (IX) puede bien aislarse como producto que contiene HCI y disociarse mediante la adición de base dando el producto de la fórmula (VI) o bien puede disociarse mediante la adición de base incluso antes del aislamiento, de tal modo que se aisla directamente el producto de la fórmula (VI).
(IX) (VI) Es preferente, según la invención, disociar el producto de la fórmula (IX) añadiendo la base antes del aislamiento y aislar directamente la base libre de la fórmula (VI).
Como bases se consideran según la invención todas las bases que tienen un valor de pKB superior al del compuesto de la fórmula (I). Como ejemplos se mencionan: hidróxidos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, bases orgánicas que contienen nitrógeno tales como trialquilaminas, guanidinas o amidinas. Como ejemplos se mencionan: idróxido o carbonato de litio, sodio, potasio, rubidio, cesio, magnesio, calcio, estroncio y bario, fosfato de sodio y de potasio, trialquilaminas con restos alquilo C1-C20 de cadena lineal, cíclica o ramificada y guanidinas o amidinas cíclicas o de cadena abierta. Son preferentes según la invención trietilamina, tripropilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, diciclohexiletilamina, ciclohexildimetilamina, ciclohexildietilamina, triisooctilamina, tridecilamina, tridodecilamina, trihexadecilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, tetrametilguanidina, etc. Particularmente preferente es trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN.
La cantidad de base es de 1 ,0 a 2,0 equivalentes, preferentemente de 1 ,0 a 1 ,5 equivalentes con relación a la sustancia utilizada, éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V).
Como temperatura de reacción para la reacción con la base es posible 0-100 °C, preferentemente 15-70 °C.
El producto de la fórmula (VI) está presente en suspensión y se aisla mediante filtración. Como habitualmente, se lava con el alcohol C C4 y se seca al vacío.
Reacción del compuesto de la fórmula (VIII) con dicarbonato de dimetilo (X)
En otro procedimiento según la invención se hace reaccionar el producto de
fórmula (VIII) con dicarbonato de dimetilo de la fórmula (X), dando el producto de la fórmula (VI). Esta reacción no necesita ninguna base, tal como por ejemplo piridina.
(VIII) (VI) Como disolvente para esta reacción se usan alcoholes C1-C4, preferentemente etanol, metanol, isopropanol, de modo particularmente preferente isopropanol.
La cantidad de dicarbonato de dimetilo es de 1 ,0 a 3,0 equivalentes, preferentemente de 1 ,0 a 2,0 equivalentes, con relación a la sustancia utilizada de la fórmula (VIII).
Como temperatura de reacción es posible 0-65 °C, preferentemente 15-40 °C.
El producto de la fórmula (VI) precipita y se aisla por filtración. Como habitualmente, se lava con el alcohol C1-C4 y se seca al vacío.
En la reacción con dicarbonato de dimetilo se genera directamente el producto de la fórmula (VI). No es necesaria, por lo tanto, otra adición de base.
Ambos procedimientos, es decir, la reacción del compuesto de la fórmula (VIII) con el éster metílico del ácido clorofórmico y, a continuación, la disociación del clorhidrato con la fórmula (IX) con base o la reacción del compuesto de la fórmula (VIII) con dicarbonato de dimetilo proporcionan una calidad semejante del producto de la fórmula (VI), de tal modo que el producto de la fórmula (VI) procedente de ambos procedimientos puede usarse de igual modo para la reacción posterior para
dar el producto de la fórmula (I).
Ambos procedimientos son preferentes según la invención.
El compuesto de la fórmula (VI) puede formar solvatos o formas sólidas que contienen disolvente, por ejemplo, formas sólidas que contienen metanol, etanol o isopropanol. Por lo tanto, es posible que en la disociación del clorhidrato con la fórmula (IX) para dar el producto de la fórmula (VI) o en la síntesis directa del producto de la fórmula (VI) con dicarbonato de dimetilo, se genere un solvato del alcohol C1-C4 que se usa como disolvente. El solvato puede ser tan estable que, en el secado del producto de la fórmula (VI) no se descomponga totalmente y, por lo tanto, permanezcan claramente restos reconocibles de disolvente, es decir, por ejemplo, del alcohol C1-C4 correspondiente, en el producto de la fórmula (VI). Por otra parte, no debe secarse el producto de la fórmula (VI) a cualquier temperatura, ya que a temperatura demasiado alta puede descomponerse formando subproductos.
Por lo tanto, es preferente según la invención no secar el producto de la fórmula (VI) de la disociación del clorhidrato con la fórmula (IX) con base o de la síntesis directa con dicarbonato de dimetilo a temperatura de producto superior a 110 °C, de forma particularmente preferente no a temperatura de producto superior a 100 °C. A este respecto, es particularmente preferente que permanezcan restos eventualmente contenidos como solvato de alcohol C1-C4 en el producto de fórmula (VI) y que se use en esta forma para la preparación del intermedio de la fórmula (II) o del producto de la fórmula (I). Es muy particularmente preferente según la invención que esté contenido todavía en forma de disolvente remanente isopropanol en un intervalo del 0 al 13 % en el producto de la fórmula (VI).
Metilación del compuesto de la fórmula (VI)
El producto de la fórmula (VI) obtenido de este modo se hace reaccionar de un modo conocido por si mismo, por ejemplo según una de las descripciones del
documento WO 03/0945451 o ChemMedChem 2009, 4, 853-865, con un agente de metilación Me-X hasta dar un producto bruto que contiene el compuesto de la fórmula (I) en proporciones altas.
(VI) (I) (producto bruto)
Como agente de metilación Me-X se usan según la invención yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, éster metílico del ácido toluenosulfónico, etc., es preferente yoduro de metilo o sulfato de dimetilo.
Purificación del producto bruto del compuesto de la fórmula (I)
El producto bruto de la fórmula (I) se purifica según la invención para el uso como principio activo farmacéutico. Para ello, primeramente, se genera una mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) como producto intermedio en proporciones elevadas.
(I) (producto bruto) (II)
Para ello se disuelve el producto bruto de la fórmula (I) en DMSO, dado el caso en presencia de un disolvente simple farmacéuticamente aceptable de la clase de las cetonas, éteres, ésteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, particularmente preferente es el acetato de etilo. También pueden usarse mezclas de estos disolventes.
El DMSO se añade en una cantidad del 100 al 750 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la fórmula (I), preferentemente del 150 al 500 % en peso.
Dado el caso puede añadirse a esta mezcla carbón activo en una cantidad del 0,25 al 35 % en peso de la cantidad usada del producto bruto de la fórmula (I), preferentemente del 0,5 al 20 % en peso.
Para obtener una solución, la mezcla se calienta a 40-120 °C, preferentemente a 50-100 °C.
Para obtener un producto de la fórmula (I) farmacéuticamente aceptable debe filtrarse la solución. La filtración debe llevarse a cabo independientemente de si se ha añadido carbón activo o no.
La cantidad del disolvente farmacéuticamente aceptable que se añade junto al DMSO para disolver el producto bruto de la fórmula (I), es decir, antes de la filtración, es del 25 al 200 % en peso con relación al DMSO, preferentemente del 40 al 100 % en peso.
La filtración se lleva a cabo con calentamiento, siendo las temperaturas de 40- 120 °C, preferentemente de 50-100 °C.
Después de la filtración se añade con calentamiento un disolvente farmacéuticamente aceptable, preferentemente el mismo disolvente de antes. De esta manera se consigue la cristalización del producto de la fórmula (II).
La cantidad total del disolvente añadido antes y después de la filtración es del
200 al 1500 % en peso con relación al DMSO, preferentemente del 400-1200 % en peso.
La temperatura de la adición se encuentra en 30-110 °C, preferentemente en 35-90 °C.
Antes del aislamiento del sólido que contiene en proporciones altas el compuesto de la fórmula (II) se enfría, para completar la precipitación, en un intervalo de temperaturas de 0-35 °C, preferentemente a temperatura normal de por ejemplo 20-30 °C.
El aislamiento se lleva a cabo mediante unidades de aislamiento habituales, tales como filtros de vacío o centrifugadoras. Para retirar las aguas madre, el material aislado en el aislamiento se lava con un disolvente farmacéuticamente aceptable, es preferente el mismo disolvente que antes.
El material aislado tras disolución y precipitación con DMSO contiene proporciones altas del producto de la fórmula (II). Además, habitualmente, el producto de la fórmula (I) puede también en proporciones reducidas precipitar directamente sin formar un solvato con DMSO. Además, también es posible la formación de solvatos de otra estequiometría o la formación de aductos de disolvente sin una estequiometría fijada exactamente. Además, el DMSO también puede estar contenido en forma no enlazada como resto de disolvente adherido. El contenido de DMSO en el material aislado es habitualmente del 10 al 25 % en peso, preferentemente del 12-17 %. Es particularmente preferente según la invención
obtener el producto de la fórmula (II) en forma de esta mezcla y usarla para la preparación del producto purificado de la fórmula (I).
El producto de la fórmula (II) así obtenido puede secarse ahora o también usarse en forma húmeda con contenido de disolventes remanentes, es decir, DMSO adherido y el o los disolventes de precipitación, para la transformación en producto purificado de la fórmula (I).
El compuesto de la fórmula (II) es nuevo. Puede, como se describe a continuación en los ejemplos de realización siguientes, prepararse en forma pura y caracterizarse analíticamente.
Para un uso farmacéutico debe retirarse el DMSO del producto de la fórmula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) en proporciones
Para ello se somete a ebullición el producto de la fórmula (II) o la mezcla aislada que contiene el producto de la fórmula (II) en proporciones elevadas en un disolvente farmacéuticamente aceptable de la clase de las cetonas, éteres, ésteres o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes se mencionan: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, etc. Son preferentes etanol, ¡sopropanol, acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona. También pueden usarse mezclas de estos disolventes. Es particularmente preferente el acetato de etilo o una mezcla de acetato de etilo con etanol.
La ebullición se lleva a cabo a reflujo del disolvente correspondiente o, dado el caso, a presión ligeramente elevada. La temperatura es de 50-150 °C, preferentemente de 80-120 °C.
El procedimiento según la invención presenta ventajas claras frente al estado de la técnica. Ha sido sorprendente, sobre todo, que el aislamiento directo del compuesto de la fórmula (VIII) (base libre) posibilite, sin formación intermedia del compuesto de fórmula (IV) (triclorhidrato), un claro aumento del rendimiento, llevándose a cabo, simultáneamente, de un modo claramente más sencillo que en la técnica (sin partes de la instalación resistentes a ácidos).
El compuesto de la fórmula (VIII) puede hacerse reaccionar ahora, en un procedimiento nuevo exento de piridina, con éster metílico del ácido clorofórmico o carbonato de dimetilo, hasta dar el compuesto de la fórmula (VI). Estos procedimientos nuevos son muy sencillos y se pueden llevar a cabo con gastos mínimos en la técnica. El producto de la fórmula (VI) está presente tras la reacción en forma de sólido suspendido y puede aislarse por filtración sin etapas de concentración por evaporación. A este respecto, el rendimiento obtenido es muy alto.
Además, es sorprendente que la purificación del producto bruto de la fórmula (I) se realice para un uso farmacéutico particularmente a partir de una disolución y precipitación con una mezcla de disolventes que contiene DMSO y que, a este respecto, el compuesto de fórmula (II) nuevo se obtenga como intermedio, dado el caso, en una mezcla en proporciones elevadas. Mediante esta etapa se separa el conjunto de las impurezas hasta una cantidad residual reducida, de modo que tras la retirada del contenido de DMSO por medio de una extracción por ebullición sencilla permanece un sólido de la fórmula (I) de alta pureza. Este sólido es habitualmente de incoloro a amarillo muy claro y la pureza analítica (HPLC) es claramente superior a un 98 % en peso, lo que para un uso farmacéutico es muy ventajoso.
El procedimiento es técnicamente seguro de realizar y permite una producción a gran escala técnica. Puede adaptarse de un modo flexible a condiciones técnicas de producción. Una forma de realización particularmente preferente es que en la purificación del producto bruto de la fórmula (I), el aislamiento intermedio del producto de la fórmula (II) o de la mezcla que contiene el compuesto de la fórmula (II) en proporciones elevadas se realiza en un secador por succión. La retirada posterior del DMSO del producto de la fórmula (II) aislado de forma intermedia en el secador por succión se realiza añadiendo directamente disolvente en el secador por succión con o sin secado intermedio del producto de la fórmula (II). De este modo, se evita la manipulación en abierto del sólido del producto de la fórmula (II) con el riesgo de contaminación.
Parte experimental
Abreviaturas y acrónimos:
abs. absoluto
cat. catalítico
ionización química (en EM)
d día(s)
TLC cromatografía en capa fina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
d.t. del valor teórico (en rendimiento)
ee exceso enantiomérico
IE ionización por impacto electrónico (en EM)
ent enantiómero / enantiómero puro
eq equivalente(s)
IEN ionización por electronebulización (en EM)
CG-EM espectroscopia de masas acoplada a cromatografía de gases
% en peso porcentaje en peso
h hora(s)
HPLC cromatografía líquida de alta presión, alto rendimiento
conc. concentrado
EM-CL espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida min minuto(s)
EM espectroscopia de masas
RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear
Ph fenilo
Fr factor de retención (en TLC)
Tr tiempo de retención (en HPLC)
TA temperatura ambiente
v/v proporción volumen/volumen (de una solución)
ac. acuoso, solución acuosa
Los ejemplos siguientes explican la invención, pero sin limitarla a los mismos.
Ejemplo 1
Preparación de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
En un autoclave de presión se suspendieron 1100 g del compuesto de la fórmula (III) en 5,4 I de DMF. Se añadieron 44 g de un catalizador de Pd-carbón al 5 % comercial humedecido con agua (aproximadamente al 50 %) y el autoclave cerrado se hidrogenó, después de la inertización con nitrógeno y compresión de hidrógeno, aproximadamente durante 18 h a 6.500 kPa de hidrógeno y aproximadamente 60 °C de temperatura interna. Después de enfriar hasta aproximadamente 25 °C, descomprimir e inertizar, se retiró el contenido del autoclave, enjuagando con 650 mi de DMF.
Se purificaron tres preparaciones realizadas del mismo modo, se retiró por filtración el catalizador usado, se enjuagó con 1 ,1 I de DMF y el filtrado se concentró al vacio hasta aproximadamente un tercio de su masa. Al residuo de aproximadamente 6,5 kg se dosificaron sucesivamente 8,25 I de metanol y 8,25 I de agua, la suspensión se enfrió a aproximadamente 5 °C para completar la cristalización, el sólido se retiró por filtración y se lavó con metanol/agua (1 :1 en volumen). El producto se secó al vacío a 50 °C. El peso final fue de 2.415 g, correspondientes al 91,8 % d.t. El contenido del producto objetivo de la fórmula (VIII) (base libre) fue > 98 % en superficie o > 97 % en peso. Las mayores impurezas fueron DMF (aproximadamente el 0,8 % en peso) y agua (aproximadamente 0,5 % en peso).
Ejemplo 2
Preparación de 4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reacción se dispusieron 3.063 g del compuesto de la fórmula (VIII) y 30,7 I de isopropanol técnico. A esto se dosificaron con agitación 1.641 g de dicarbonato de dimetilo a 20-25 °C y se agitó durante 22 h a esta temperatura. El producto precipitado se retiró con succión, se lavó con isopropanol técnico y se secó al vacío a 50 °C. Se obtuvo un peso total de 3.748 g o un 105,9 % d.t. El producto de la fórmula (I) contenía entre otras cosas aproximadamente un 4,7 % de isopropanol prácticamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analítico fue del 89,5 % en peso (HPLC). Con relación a este contenido, se tuvo un rendimiento del 94,8 % d.t.
Ejemplo 3
Preparación de 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina (VIII)
En un autoclave de presión se dispusieron 300 g del compuesto de la fórmula (III), 1.600 mi de DMF y 60 g de níquel Raney humedecido con agua y después de inertizar se hidrogenó a 60 °C de temperatura interior, 6.500 kPa de hidrógeno durante aproximadamente 18 h. Tras enfriar y descomprimir se retiró el catalizador usado por filtración y se enjuagó con 100 mi de DMF. El filtrado se concentró al vacío hasta 534,5 g y al residuo se dosificaron 750 mi de metanol a 35-40 °C y después, tras enfriar a 0-5 °C, 750 mi de agua. El sólido se filtró y se secó al vacío a 50 °C. El peso final fue de 219,7 g o el 91 ,8 % d.t.
Ejemplo 4
Preparación de 4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo (VI)
En un recipiente de reacción se dispusieron 1 ,50 kg del compuesto de la fórmula (VIII) en 14,25 I de isopropanol y se calentaron a 35 °C con agitación. A esto se dosificaron 531 g de éster metílico del ácido clorofórmico en 30 min con velocidad uniforme, se aclaró con 750 mi de isopropanol y se agitó durante 16 h a 35 °C.
Después se calentó a 50 °C, se dosificaron 3,85 I de metanol y 606 g de trietilamina a
50 °C con agitación y se aclaró con 450 mi de metanol. Después se agitó durante 1 h a 50 °C, se enfrió a TA y se agitó a TA durante 1 h. El sólido suspendido se retiró con succión, se lavó con, en cada caso, 3,0 I de isopropanol/metanol (4:1) dos veces y una vez con 3,0 I de isopropanol y se secó por succión. El producto húmedo se secó a 50 °C durante 1 h y, a continuación, a 100 °C durante 22 h en un armario de secado al vacío. Se obtuvo un peso final de 1 ,793 kg o el 103,3 % d.t. El producto de la fórmula (VI) contenía un 6,45 % de isopropanol prácticamente no eliminable por secado (estaba presente en parte un solvato de isopropanol) y el contenido analítico fue del 87,9 % en peso (HPLC). Con relación a este contenido, se obtuvo un rendimiento del 90,8 % d.t.
Ejemplo comparativo 5
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I)
(Metilacíón en un modo conocido por sí mismo según el documento WO
03/095451 , ejemplo 8, segunda directriz)
Se suspendieron 1.630 g del compuesto de la fórmula (VI) a 20-25 °C en 16,3 I de THF. Se enfrió a de -6 a -4 °C y se dosificaron 3.480 g de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio. Se agitó y se dosificaron 596 g de yoduro de metilo, se agitó brevemente y se dejó calentar lentamente hasta aproximadamente 5 °C. Se agitó a esta temperatura hasta que finalizó la reacción (aproximadamente 4 h). La mezcla dé reacción se lavó con 4 veces 4,1 I de solución de cloruro de amonio al 15 %. La fase orgánica se concentró por evaporación hasta un residuo de aproximadamente 6,4 kg y se atemperó hasta aproximadamente 25 °C. El sólido precipitado se retiró por filtración, se lavó con un total de 3 I de THF y se secó al vació a 50 °C. Se obtuvieron 1.112 g del producto bruto de la fórmula (I). Esto era un rendimiento del 75,2 % del valor teórico.
Ejemplo 6
Preparación de una mezcla compuesta por 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirídin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) y {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pihmídin-5-il}metilcarbamato de metilo- sulfinildimetano (II) con proporciones altas del producto de la fórmula (II)
Se disolvieron 9,0 g de un producto bruto de la fórmula (I), que se preparó de modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 16 mi de DMSO a 100 °C. (La filtración de clarificación, que sería necesaria en este lugar para obtener una calidad del producto farmacéuticamente aceptable, se omitió en este ensayo de laboratorio). Después se dejó enfriar hasta 75 °C, se añadieron 110 mi de acetato de etilo y se enfrió lentamente hasta aproximadamente 25 °C. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con un total de 28 mi de acetato de etilo y se secó al vacío a 50 °C. El peso final fue de 9,6 g o el 90,0 % d.t..
Ejemplo 7
Preparación de 4,6-diamino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) purificado
La cantidad total del producto de fórmula (II) preparado en el ejemplo 6 anterior se agitó en 135 mi de acetato de etilo durante 1 h a reflujo (aproximadamente 78 °C) y se enfrió hasta aproximadamente 25 °C. El sólido se separó con succión, se lavó con un total de 36 mi de acetato de etilo y se secó al vacío. El peso total fue de 7,6 g o el 93,8 % d.t. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolvente estaba contenido acetato de etilo en una cantidad de aproximadamente el 0,2 %. El contenido de DMSO fue inferior al 0,1 %.
Ejemplo 8
Preparación de 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinil(metil)carbamato de metilo (I) con aislamiento intermedio de una mezcla con proporciones altas de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II) en forma de producto húmedo
Se disolvieron 193,5 g de un producto bruto de la fórmula (I), que se preparó de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 344 mi de DMSO y 172 mi de acetato de etilo a aproximadamente 96 °C. Se añadieron después 19,4 g de carbón activo y 172 mi de acetato de etilo y se agitaron con calentamiento. Después se filtró el carbón activo con calentamiento y se aclaró con 172 mi de acetato de etilo. El filtrado se atemperó a 78 °C y se mezclaron lentamente con 1.850 mi de acetato de etilo. La mezcla se enfrió en aproximadamente 2-3 h hasta aproximadamente 25 °C, el sólido se retiró por filtración y se lavó con un total de 772 mi de acetato de etilo. El producto húmedo, que contenía proporciones altas del compuesto de la fórmula (II), se suspendió en 2.900 mi de acetato de etilo, se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta aproximadamente 25 °C. El sólido se retiró con succión, se lavó con un total de 774 mi de acetato de etilo y se secó al vacío a 50 °C. Se obtuvieron 155,1 g de peso final o el 80,2 % del material de partida. El contenido del producto fue claramente superior al 98 % en peso (HPLC). Como disolventes estaban contenidos prácticamente sólo acetato de etilo y DMSO en cantidad reducida.
Ejemplo 9
Preparación y caracterización analítica de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano (II)
Se disolvieron 14,8 g de un producto bruto de la fórmula (I), preparado de un modo semejante al ejemplo comparativo 5, en 28,9 g de DMSO y 11 ,85 g de acetato de etilo a aproximadamente 94 °C. Después se añadieron 1 ,5 g de carbón activo Norit A Supra y otros 11,85 g de acetato de etilo, se agitó durante 1 h a reflujo (88-90 °C) y se retiró por filtración el carbón activo en caliente. El sólido ya parcialmente precipitado se disolvió mediante calentamiento hasta aproximadamente 78 °C de nuevo y la solución se dejó enfriar lentamente a continuación. El sólido precipitado se retiró con succión a TA, se lavó tres veces con 50 mi de acetato de etilo cada vez y
se secó durante 18 h a 30 °C en el armario de secado. Se obtuvieron 9,2 g o el 52,5 % d.t. de un polvo cristalino amarillento claro del compuesto de la fórmula (II).
HPLC: 99,90 % en superficie (sin considerar el DMSO)
DMSO (CG): 14,7 % en peso
RMN de 1H (400MHz en DMF-d7):
d = 2,59 (s, aproximadamente 6H, 2 CH3 en DMSO), 3,13 (s, 3H, N-CH3), 3,58 + 3,67 (dos s, 3H, rotación impedida en 0-CH3), 5,91 (s, 2H, -CH2-), 6,53 (s, 4H, 2 -NH2), 7,05-7,40 (m, 5H, 4 H aromáticos en el sustituyente o-fluorobencilo y 1 H en meta al pirido-nitrógeno del anillo pirido), 8,60 (dd, 1H, en orto al pirido-nitrógeno del anillo pirido), 9,12 (dd, 1H, en para al pirido-nitrógeno del anillo pirido).
Análisis elemental:
encontrado C: 52,2% calculado C: 52,79%
H: 4,9% H: 5,03%
N: 22,7% N: 22,39%
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]p¡rimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I), caracterizado porque se disocia 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamina de la fórmula (III) por hidrogenación catalítica y porque se aisla 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de la fórmula (VIII) sin formación intermedia de sales.
2. Procedimiento para la preparación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I), caracterizado porque se hace reaccionar 2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-il]-4,5,6-pirimidintriamina de la fórmula (VIII) con a) éster metílico del ácido clorofórmico de la fórmula (V) o b) dicarbonato de dimetilo de la fórmula (X) dando 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la fórmula (VI) en el marco de una realización de reacción exenta de piridina.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se hace reaccionar 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de la fórmula (VI) con un agente de metilación dando {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilcarbamato de metilo de la fórmula (I).
4. Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I), caracterizado porque el producto bruto del compuesto de la fórmula (I) se disuelve en dimetiisulfóxido y el {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano de la fórmula (II) generado con ello se aisla y el dimetiisulfóxido se elimina de nuevo a continuación por ebullición en un disolvente farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo-sulfinildimetano de la fórmula
6. El compuesto {4,6-diam¡no-2-[1-(2-fluorobencil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I), que se obtiene mediante el procedimiento y/o la purificación tal como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Uso de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo de la fórmula (I), obtenible mediante el procedimiento y/o la purificación tal como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y disfunción eréctil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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