MX2011005827A - Proceso para fabricar derivados de acido 5-metoximetilpiridin-2,3- dicarboxilicos sustituidos. - Google Patents
Proceso para fabricar derivados de acido 5-metoximetilpiridin-2,3- dicarboxilicos sustituidos.Info
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Abstract
Proceso para la fabricación de derivados de ácido 5-metoximetilpiridin-2,3-djcarboxílico. Extracto. Un proceso para la fabricación de un 2,3-disustituido-5-metoximetilpirina de la fórmula (I), donde Z es H o halógeno; Z1 es H, halógeno, CN o NO2; Y2 es OM, y M es un metal álcali o un metal alcalinotérreo, que comprende la etapa de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) donde Q es una amina terciaria alifática o cíclica, saturada, parcialmente insaturada o aromática; Z es H o halógeno; Z1 es H, halógeno, CN o NO2; Y1 e Y2 cada una son independientemente OR1, NR1R2, o cuando se toman juntos Y1 Y2 es -0-, -S- o -NR3-; R1 y R2 cada uno son independientemente H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituidos con alcoxi de C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno; R3 es H o alquilo de C1-C4 en un metanol/mezcla H20, que comprende al menos 20% en peso H20 (basada en la suma del agua y bromo (II), con una base que comprende MOCH3 y/o MOH, donde M es metal álcali o metal alcalinotérreo, bajo presión en un recipiente cerrado a una temperatura de desde 75 hasta 110°C. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles intermediarios en la síntesis de imidazolinonas herbicidas, similares a imazamox.
Description
PROCESO PARA FABRICAR DERIVADOS DE ÁCIDO 5- METOXIMETILPIRIDIN-2, 3-DICARBOXÍLICOS SUSTITUIDOS
Descripción
La invención se relaciona a un proceso para fabricar derivados de ácidos 5-metoximetilpiridin-2 , 3-dicarboxilico y conversión adicional de estos compuestos en ácidos 5-sustituidos-2- (2-imidazolin-2-il ) nicotínico herbicidas, tales como imazamox.
Derivados de ácidos 2- (2-imidazolin-2-il ) nicotínicos , como imazamox (ácido 2- [ (RS) -4-isopropil-4-metil-5-oxo-2-imidazolin-2-il] -5-metoximetilnicotínico) ,
son útiles los herbicidas selectivos que actúan como inhibidores ALS y pueden utilizarse en aplicaciones antes y después de una emergencia.
Varios procesos para la síntesis de estos compuestos se conocen a partir de la literatura, véase por ejemplo, la EP-A 0 322 616, la US 5,378,843, la US 5,760,239, la EP-A 0 933 362 o Q. Bi et al, Modern Agrochemicals 6 (2) (2007) 10-14.
La US 5,378,843 describe la síntesis de ácido 5-(metoximetil ) -2 , 3-piridindicarboxílico mediante la reacción de dimetiléster de bromuro de [ ( 5 , 6-dicarboxi-3-piridil ) metil ] trimetilamonio con metóxido de sodio/metanol y NaOH/agua, seguido por acidificación.
La US 5,760,239 describe un método mejorado para la conversión de haluro de 5 , 6-dicarboxil-3-piridilmetilamonio a sal de 5- (alcoximetil ) piridin-2 , 3-dicarboxilato mediante una etapa sencilla cercana a la reacción con el alcohol apropiado y una base a. una temperatura de alrededor de 120 a 180°C.
Aunque la síntesis en una escala industrial se lleva a cabo mediante estos métodos, existe aún cabida para mejora, específicamente en vista de aspectos económicos y ecológicos, tal como mejora de rendimiento total o la evasión de ciertos solventes o reactivos.
Una tarea de la invención es proporcionar un proceso mejorado para fabricar ácidos 5-metoximetilpiridin-2 , 3-dicarboxílicos o carboxilatos . Una tarea adicional de la invención es proporcionar un proceso mejorado para convertir estos compuestos a ácidos 2- (2-imidazolin-2-il ) nicotínicos herbicidas o derivados de los mismos.
Se ha encontrado que la metoxilación de 5,6-disustituido-3-metilpiridinas y reacción adicional con aminas terciarias puede mejorarse significativamente trabajando en un sistema de metanol/agua y metanolato o una mezcla de
metanolato e hidróxido bajo presión a una temperatura de alrededor de 75 a 110°C.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención se proporciona un proceso para fabricar una 2 , 3-disustituido-5-metoximetilpiridina de la fórmula (I),
en donde
z es H o halógeno;
Z1 es H, halógeno, CN o N02;
Y es OM, y
M es H, un metal álcali o un metal alcalinotérreo ,
que comprende la etapa de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
donde
Q es una amina terciaria, alifática o cíclica, saturada, parcialmente insaturada o aromática;
Z es H o halógeno;
Z1 es H, halógeno, CN o N02;
Y1 e Y2 cada una son independientes OR1, NR1R2 , o cuando se toman juntos Y^2 es -0-, -S- o -NR3-;
R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno, o
fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno;
R3 es H o alquilo de C1-C4,
en una mezcla de metanol/H20 que comprende al menos 20% en peso de H20 (basada en la suma de agua y bromuro (II) ) , con una base que comprende M0CH3 y/o MOH, en donde M es metal álcali o metal alcalinotérreo, bajo presión en un recipiente cerrado a una temperatura de alrededor de 75 a 110°C.
En un aspecto adicional de la invención, proporciona un proceso para preparar un compu imidazolinona herbicida de la fórmula (III)
en donde
Z, Z1 son como se definen en la formula (I) ;
R4 es alquilo de C1-C4;
R5 es alquilo de Ci_C4, cicloalquilo de C3-C6 o R4 y R5, cuando se toman junto con el átomo al cual están unidos, representan un grupo cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituidos con metilo, y
R6 es hidrógeno; un grupo de la fórmula -N=C (alquilo inferior) 2; alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alcoxi de C1-C3, halógeno, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, benciloxi, furilo, fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, nitrofenilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o trialquilamonio inferior; alquenilo de C3-Ci2 opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alcoxi de C1-C3, fenilo, halógeno o alcoxicarbonilo inferior o con dos grupos alcoxi de C1-C3 o dos grupos halógeno; cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-C3; o
un catión de preferencia se selecciona del grupo que consiste de metales álcali, metales alcalinotérreos , manganeso, cobre, hierro, zinc, cobalto, plomo, plata, níquel, amonio y amonio orgánico;
que comprende las etapas de:
(i) preparar un compuesto de la fórmula (I) como
se describe en lo anterior,
(ii) convertir el compuesto de la fórmula (I) en el compuesto herbicida de la fórmula (III) .
El proceso de la invención conduce a rendimientos más elevados, productividad más elevada (rendimientos de espacio-tiempo más elevados, costos fijos inferiores), costos de materia prima inferiores (NaOH es más barata que metilato de NA) y una selectividad mejorada para los compuestos de la fórmula (I) . Se permite para temperaturas inferiores, los contenidos de agua superiores y tiempo de reacción más cortos .
Los preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en donde los símbolos tienen los siguientes significados:
Z es de preferencia H.
Z1 es de preferencia H.
Y es de preferencia OH.
De preferencia, todos los símbolos en la fórmula (I) tienen los significados preferidos.
Un compuesto particularmente se prefiere de la fórmula (I) es el compuesto de la fórmula (la) :
Se conocen los compuestos de la fórmula (II) y su preparación, por ejemplo, de la US 5,378,843.
Los compuestos preferidos de la fórmula (II) son los que conducen a los compuestos preferidos de la fórmula (I) . De preferencia Y1, Y2 son OR1 con R1 siendo alquilo de Ci-C4. Se entiende que puede llevarse a cabo debido a la presencia de hidrólisis parcial de agua del diéster (u otros grupos) .
Q es de preferencia
Z2 es 0, S o NR12;
R2 es alquilo de C1-C4;
R7 y R8 cada uno son independiente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4 o alcoxi de C1-C4, o, cuando se
toman juntos, R7 y R8 forman un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente interrumpido por 0, S, o NR12 y opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, grupos alquilo de Ci-C4 o alcoxi de Ci-C4, y
R9, R10 y R11 cada uno son independientes alquilo de
C1-C4, o R9 y R10, cuando se toman juntos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros en los cuales R9R10, se representan por la estructura: -(CH2)n-, opcionalmente interrumpidos por 0, S o NR9, en donde n es un número entero de 3, 4 ó 5, siempre que R11 sea alquilo de C1-C4.
Q+ es de mayor preferencia ®NR9R10Rn o piridinio, y
R9, R10 y R11 son de mayor preferencia cada uno independientemente alquilo de C1-C4, o R9 y R10 cuando se toman juntos, forman un anillo de 5 ó 6 miembros en el cual R9R10, se representa por la estructura: -(CH2)n-, opcionalmente interrumpidos por 0, S o NR12, en donde n es un número entero o 3, 4 ó 5, siempre que R11 sea alquilo de Ci-C4; en particular de preferencia R9, R10 y R11 son alquilo de C1-C4.
Un compuesto particularmente se prefiere de la fórmula (II) es el compuesto de la fórmula (lia) :
La reacción se lleva a cabo en una mezcla de
solvente que comprende metanol y al menos 20% en peso de agua (basado en la suma de agua y bromo (II)) . De preferencia la cantidad de agua es de alrededor de 25 a alrededor de 75%, de mayor preferencia 30 a 70%, en particular de alrededor de 40 a alrededor de 50%. El resto de la mezcla de solvente es metanol y hasta alrededor de 50%, de preferencia hasta alrededor de 20% de los solventes adicionales, de preferencia seleccionados de tolueno, clorobenceno y etanol .
La. relación en peso del metanol a bromuro (II) está generalmente en el margen de 0.5-25:1, de preferencia 1-20:1, de mayor preferencia 1-10:1, en particular 2-3:1.
La base comprende MeOM, MOH o una mezcla de MeOM y MOH donde M es metal álcali o metal alcalinotérreo, de preferencia Na o K, en particular Na. En los casos de las mezclas MeOM/MOH M pueden ser el mismo o diferente, de preferencia es el mismo.
Si MeOM está presente, la relación molar de MeOM, de preferencia MeONa, a bromuro (II) generalmente está en el margen de 1-10:1, de preferencia 1-7.5:1, de mayor preferencia 1.25-7:1, en particular 1.25-2:1.
Si MOH está presente, la relación molar de MOH, de preferencia NaOH, a bromuro (II) está generalmente en el margen de 0.5-10:1, de preferencia 1-7:1, de mayor preferencia 3-5:1. Si una mezcla de MeOM y MOH se utilizan como base la relación molar de MOH a bromuro (II) está
generalmente en el margen de 0.5-7.5:1, de preferencia 1-5:1, de mayor preferencia 3-5:1. En una modalidad preferida no se agrega MOH a la mezcla de reacción. Por razones económicas es ventajoso utilizar un exceso de MOH con respecto a MeOM. En otra modalidad preferida, sólo MOH se utiliza en una relación de 3-10:1, de mayor preferencia 4-7:1, de mayor preferencia 4.5-6:1.
La relación molar de la base total agregada/bromuro (II) es generalmente de alrededor de 2.5-10:1, de preferencia de alrededor de 3-7:1, particularmente se prefiere de alrededor de 4.5-6:1. MeOM típicamente se agrega disuelta en metanol . MOH típicamente se agrega disuelta en agua.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de alrededor de 75 a 110°C, de preferencia en el margen de alrededor de 80 a 105°C, de mayor preferencia en el margen de alrededor de 80 a 100°C.
La reacción se lleva a cabo en un recipiente cerrado, por ejemplo, en un reactor de presión Parr, a una presión elevada que generalmente está en el margen de alrededor de 1.01 a 5.00 bares, de preferencia de alrededor de 1.02 a 4.00 bares, en particular de alrededor de 1.03 a 3.50 bares. En una modalidad preferida ninguna presión externa se aplica, y la reacción se lleva a cabo a la presión incrementada a partir de los solventes en la temperatura de reacción en el recipiente cerrado.
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El tiempo de reacción está generalmente en el margen de alrededor de 5 a 20 h, de preferencia en el margen de alrededor de 6 a 9 h, en particular alrededor de 8 h.
En una modalidad preferida el bromuro (II) , que contiene de alrededor de 25 a 75% en peso de agua (basado en la suma del agua y bromuro (II)), se extrae en metanol, NaOH acuosa se agregan lentamente a una temperatura en el margen de alrededor de 25 a 40°C, seguido por NaOCH3 en metanol que se agregan lentamente a una temperatura en el margen de alrededor de 40 a 50°C. La mezcla de reacción entonces se calienta a la temperatura de reacción (típicamente 80 a 100°C) en un reactor de presión, el cual se cierra, después de lo cual, la presión incrementa a medida que se alcanza la temperatura de reacción.
Después de completar la reacción la mezcla se enfría y puede desarrollarse de acuerdo con los procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante enfriamiento, el tratamiento con un ácido, tal como ácido sulfúrico, hasta que el compuesto (I) se precipite y pueda extraerse por filtración.
En una modalidad preferida de la invención se proporciona un proceso para la fabricación de compuestos de la fórmula (I) , que comprende las etapas de
(i-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV),
donde los símbolos tienen el significado dado en la fórmula (II) , excepto que Y1, Y2 no son OH, con bromo en la presencia de un iniciador radical en una mezcla de solvente que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, donde la fase orgánica comprende un solvente seleccionado de 1,2-dicloroetano, clorobenceno , 1, 2-diclorobenceno, 1,3-diclorobenceno, 1 , 4-diclorobenceno y tetraclorometano, y donde el valor de pH de la fase acuosa es desde 3 a <8, para obtener un compuesto (V) de piridina 3-bromometil-5 , 6-disustituido ,
donde Y1 Y2, Z y Z1 tienen los mismos significados dados en la fórmula (II) , excepto que Y1, Y2 no son OH, y
(i-2) hacer reaccionar el compuesto de bromo de la
fórmula (V) con una amina Q terciaria en un solvente a una temperatura en el margen de alrededor de 0 a 100°C para obtener sal de amonio (ID , y
(i-3) hacer reaccionar la sal de amonio (II) en una mezcla metanol/H20, que está comprendida con una base que comprende MOCH3 y MOH, en donde M es metal álcali, bajo presión en un recipiente cerrado a una temperatura desde aproximadamente 75 a 110°C.
En la etapa (i-1) la relación molar del compuesto
(IV) de piridina en bromo está generalmente en el margen de
1:0.5-1.2, de preferencia 1:0.6-1.0, de mayor preferencia
1:0.7-0.95.
También es posible trabajar con la mitad de los equivalentes de bromo, y para generar bromo en la mezcla de reacción a partir de HBr con un agente de oxidación similar a H202.
Los generadores de radical libre adecuados para iniciar la reacción son aquellos que se descomponen en la temperatura de reacción seleccionada. Ejemplos de iniciadores preferidos son los generadores de radical libre, tales como compuestos azo y peróxidos. Es posible también, sin embargo, utilizar sistemas redox, especialmente aquellos basados en hidroperóxidos , tales como hidroperóxido de eumeno.
Los iniciadores radicales adecuados para su uso en
el método de la invención incluyen 2,2'-azobisisobutironitrilo, 2 , 2 ' -azobis (2-metilbutanonitrilo) ,
2 , 2 ' -azobis (2 , 4-dimetil-pentanonitrilo) , 1,1'-azobis (ciclohexanocarbonitrilo) , peróxidos orgánicos e inorgánicos tales como peróxido dilauroilo-peróxido de hidrógeno, ter-butilperoxi-pivalato, peróxido de benzoilo y similares, con 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo, 2 , 2 ' -azobis (2-metilbutanonitrilo) y peróxido de dilaurilo siendo preferido, y con 2 , 2 ' -azobisisobutironitrilo y 2 , 2 ' -azobis (2-metilbutanonitrilo) siendo particularmente se prefiere.
La relación molar del iniciador a bromo está de preferencia en el margen de 0.04-0.15:1, de mayor preferencia 0.06-0.10:1.
El solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de 1 , 2-dicloroetano, clorobenceno 1,2-diclorobenceno, 1 , 3-diclorobenceno, 1 , 4-diclorobenceno y tetraclorometano, de preferencia 1 , 2-dicloroetano y clorobenceno. 1, 2-dicloroetano se prefiere particularmente. Las mezclas, en particular de los diclorobencenos , también son posibles.
La cantidad del solvente orgánico puede variar en una extensión amplia. De preferencia 900 a 2000 g, de mayor preferencia 1000 a 1300 g del solvente orgánico por mol del compuesto (II) se emplean.
La mezcla de reacción comprende una fase orgánica y
una fase acuosa. La cantidad de la fase acuosa puede variar en una extensión amplia. De preferencia 140 a 500 g, de mayor preferencia 140 a 300 g, particularmente 150 a 200 g de agua por mol del compuesto de la fórmula (II) se emplean.
Durante el cursó de la reacción, el valor de pH de la fase acuosa se mantiene en el margen de 3 a <8, de preferencia de 3 a 7 , de mayor preferencia de 4 a 7. El control del valor de pH puede lograrse al agregar una base adecuada, de preferencia una base inorgánica tal como hidróxido de un metal álcali, por ejemplo, NaOH, o un metal alcalinotérreo . NaOH acuosa es una base preferida, particularmente en forma disuelta (por ejemplo, conteniendo 5-20% en peso de NaOH) .
Para lograr el control deseado del valor de pH, la base puede agregarse continuamente sobre el curso de la reacción, o el valor de pH se verifica continuamente y la base se agrega mediante un dispositivo de dosificación automatizado conectado.
En una modalidad preferida se lleva a cabo la etapa (i-1) de la reacción disolviendo el compuesto (IV) en la fase orgánica y agregando agua para formar la fase acuosa.
El iniciador se agrega como el compuesto puro o en solución, a temperatura ambiente o en la temperatura de reacción después de calentar. Dependiendo de la temperatura de descomposición del iniciador, una parte o casi toda la
cantidad del iniciador se agrega antes de iniciar la dosificación de bromo. La cantidad de inicio que se ha agregado durante la adición de bromo también depende de la temperatura de descomposición. Una concentración mínima de radicales libres debe estar siembre adecuada durante la reacción de brominación.
Para 2 , 2 ' -azobis (2-metilbutanonitrilo) se agrega una solución con iniciador en un solvente orgánico. La adición lenta de bromo así como la base para controlar el valor de pH puede iniciarse al mismo tiempo o algún tiempo después. Se prefiere iniciar más tarde la dosificación de bromo/base para tener una cantidad suficiente de radicales libres en la mezcla cuando inicie la reacción de brominación. Después de completar la reacción, la mezcla se enfría y las fases se separan.
La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura de alrededor de 50 a alrededor de 120°C, de preferencia alrededor de 60 a alrededor de 90°C.
La reacción puede llevarse a cabo bajo presión atmosférica o bajo presión excesiva de hasta 6 bares. La presión atmosférica se prefiere.
El tiempo de reacción (para la etapa (i-1) ) difiere con los parámetros de reacción pero se encuentra generalmente entre 1 y 24 h.
Para mejorar el rendimiento total y la selectividad
mejorada de la reacción, es decir, reducir la formación de los subproductos de dibromo y tribromo no deseados, se prefiere llevar a cabo la reacción sólo hasta una conversión de 5 a 60% (basada en la cantidad del compuesto (IV) ) , de preferencia 30 a 55%. En una modalidad preferida, la reacción se lleva a cabo hasta una conversión de alrededor de 50% (basada en el compuesto (IV) ) . El grado de conversión puede verificarse por métodos estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, análisis HPLC.
Cuando el grado deseado de conversión se alcanza, la reacción se detiene y las fases se separan.
La fase orgánica, conteniendo el producto de la etapa (i-1) , compuesto (V) , el material (IV) de inicio sin reaccionar y los subproductos dibromo y tribromo, pueden extraerse con agua para remover las impurezas solubles de agua similares a ácidos y bromo. El producto (III) puede aislarse por procedimientos conocidos, se prefiere, sin embargo, utilizar la fase orgánica sin desarrollo adicional para la reacción con la amina Q terciaria (etapa (i-2)).
También es posible extraer la fase acuosa con el solvente orgánico y combinar las fases orgánicas para incrementar el rendimiento del compuesto (V) .
En la etapa (i-2) del compuesto (V) de reacción se hace reaccionar con amina Q terciaria para obtener el compuesto (II) de amonio.
Las aminas Q terciarias preferidas siguientes a partir de los significados preferidos de Q en la fórmula (II) anterior, es decir, alquilaminas terciarias y piridina NR9-10-*11 son las más preferidas,
donde
R9, R10 y R11 cada una son independientemente alquilo de Ci_C4, o, R9 y R10, cuando se toman juntas, forman un anillo de 5 ó 6 miembros en el cual R9R10 se representa por la estructura: -(CH2)n-/ opcionalmente interrumpida por 0, S o NR12, en donde n es un número entero de 3 , 4, ó 5, siempre que, R11 sea alquilo de C1-C4, y
R12 es alquilo de C1-C4
La trimetilamina, NMe3, es particularmente preferida .
Generalmente, un exceso de amina terciaria se utiliza. Típicamente 1.1 a 2, de preferencia 1.05 a 1.5 equivalentes de la amina terciaria por equivalentes del compuesto (V) se emplean.
Generalmente, la amina terciaria, opcionalmente disuelta en un solvente, se agrega lentamente a la solución del compuesto (V) , después de lo cual la sal (II) se forma y precipita. En caso de la amina NMe3 preferida, que es gaseosa a temperatura ambiente, se prefieren para trabajar en un recipiente cerrado y cargar la amina gaseosa o la amina licuada bajo presión en la solución del compuesto (V) .
La etapa (i-2) se lleva a cabo de preferencia a una temperatura de alrededor de 0 a 70°C, de mayor preferencia 5 a 70°C, particularmente se prefiere de 5 a 40°C. La reacción puede llevarse a cabo a presión ambiental o a presión elevada. En una modalidad preferida, la reacción se lleva a cabo en un recipiente cerrado en la presión del solvente y/o amina desarrollada a la temperatura de reacción.
El desarrollo de la mezcla de reacción y el aislante del compuesto (II) de amonio puedan llevarse a cabo por métodos convencionales, por ejemplo, el compuesto (II) puede extraerse por filtración.
En una modalidad preferida, se agrega agua a la mezcla de reacción para disolver el producto, el compuesto (II) , y la fase acuosa y la fase orgánica se separan. La fase de agua puede además extraerse con el solvente orgánico para incrementar la pureza del producto (II) , y para incrementar el rendimiento del material (V) de inicio recuperado en la fase orgánica. La cantidad de agua debe ser suficiente para formar una fase acuosa y se selecciona de preferencia para formar 20 a 45% en peso de la solución del compuesto (II) en la fase acuosa.
El compuesto (II) de amonio puede aislarse a partir de la fase acuosa mediante métodos conocidos. En una modalidad preferida, el compuesto (II) no se aisla en la fase acuosa obtenida de la etapa (i-2) que se utiliza en
reacciones subsecuentes sin desarrollo adicional. Es posible y ventajoso, ya que se tolera una gran cantidad de agua en el proceso de metoxilación de la invención. Sin embargo, también es posible mezclar la fase acuosa con un solvente que forma un azeótropo con agua, por ejemplo, tolueno, y el agua se elimina mediante destilación azeotrópica. La suspensión resultante del compuesto (II) puede utilizarse para reacciones adicionales.
En una modalidad preferida adicional, después de la separación del compuesto (V) , la fase orgánica de la etapa (i-2) que contiene hasta 80% del material (IV) de inicio (basado en la cantidad original usada en la etapa (i-1) ) se recubre y recicla en el proceso de reacción de la etapa (i-1) . De preferencia, el material (IV) de inicio adicional se agrega para compensar, para la cantidad convertida en la etapa (i-1) previo. De este modo, en principio, la fase orgánica de la etapa (i-1) puede reciclarse de cualquier cantidad de veces, sin embargo, debido a una acumulación de subproductos, principalmente el producto de di- y tribrominación del compuesto (IV), hasta 20, de preferencia hasta 10 ciclos son generalmente, posibles.
En una modalidad preferida del proceso de reacción cíclica ningún material (IV) de inicio adicional se agrega en el último ciclo para mejorar el rendimiento total y la tasa de conversión.
En una modalidad adicional del proceso de reacción cíclica, una cierta cantidad de la fase orgánica, de preferencia alrededor de 5 a 20% en peso, se elimina para reducir o suprimir acumulación de subproductos en la fase orgánica. En esta modalidad de la invención, no existe virtualmente limite en el número de ciclos en los cuales la fase orgánica puede utilizarse.
Los compuestos de la fórmula (I) son intermedios valiosos en la síntesis orgánica. Son especialmente útiles para la conversión en compuestos (III) de imidazolinonas herbicidas .
La conversión adicional del compuesto (I) en imidazolinonas (III) herbicidas puede lograrse mediante métodos conocidos en la técnica.
Los métodos que pueden utilizarse para crear los herbicidas de imidazolinona se ilustran en el libro "The Imidazolinone Herbicides" editado por D. L. Shaner y S. L. O'Connor, publicado en 1991 por CRC Press, Boca Ratón, Florida con particular referencia en el Capitulo 2 titulado "Synthesis of The Imidazolinone Herbicides", páginas 8-14 y la referencia citada aquí. Las siguientes referencias de literatura de patente también ilustran los métodos que puedan utilizarse para convertir los diácidos de piridina, esteres y sales en los productos finales de imidazolinona:
Las Patentes Estadounidenses Nos. 5371229; 5250694;
5276157; 5110930; 5122608; 5206368; 4925944; 4921961
4959476; 5103009; 4816588; 4757146; 4798619; 4766218
5001254; 5021078; 4723011; 4709036; 4658030; 4608079
4719303; 4562257; 4518780; 4474962; 4623726; 4750978
4638068; 4439607; 4459408; 4459409; 4460776; 4125727
4758667, y la EP-A 0 041 623.
De acuerdo con las modalidades preferidas de la conversión de la invención del compuesto (I) en una imidazolinona (III) herbicida se lleva a cabo en analogía en los métodos descritos en la EP-A 0 041 623, la US 4,518,780 o la EP-A 0 144 595.
De acuerdo con estas modalidades, el compuesto (I) primero se convierte al anhídrido respectivo mediante métodos conocidos tales como la reacción con anhídrido acético.
En una modalidad, el compuesto (III) se prepara por
(i) preparación de un compuesto (I) , donde Y es OH, como se señala en lo anterior;
(ii-1) conversión del compuesto (I) en el anhídrido (VI) ,
(ii-2) hacer reaccionar el anhídrido (VI) con una carboxamida 2-aminoalcano de la fórmula (VII) ,
H2N-CR4R5-CO H2 (VII) ,
donde R4 y R5 son como en la fórmula (III) , para producir amina (VIII) ,
en donde los símbolos son como en la fórmula (III) , y
(ii-3) condensación de amida (VIII) para producir la imidazolinona (III) herbicida.
Etapas (ii-2) y (ii-3) pueden llevarse a cabo como una reacción en un solo recipiente.
En una modalidad se lleva a cabo la etapa (ii-2) en analogía en el procedimiento descrito en el ejemplo 10 de la EP-A 0 322 616. El compuesto (I), una carboxamida (VI) de 2-aminoalcano sustituido y una amina terciaria, de preferencia trietilamina se hacen reaccionar en un solvente aprótico polar, tal como acetonitrilo, para producir una sal de amonio (VIII) , que puede acidificarse en un ácido (VIII) .
Los productos alternativos se describen en la US
4,518,780 y la EP-A 0 144 595. En el último documento en la adición de una base de nitrógeno seleccionada de piridina, las picolinas, quinolina y lutidina se describen para mejorar la regioselectividad de la reacción, es decir, para incrementar la cantidad del producto 2 de adición.
En una modalidad de la etapa (ii-3) el compuesto (VIII) amido, de preferencia en la forma de una sal de amonio (R6 es HNR3) , se hace reaccionar con un metóxido de metal álcali, de preferencia NaOCH3 en metanol en analogía en el ejemplo 11 de la EP 0 322 616. La suspensión resultante se mantiene a reflujo hasta que la conversión se complete. Después de enfriar la mezcla se acidifica para obtener el compuesto (III) ya sea como la sal de amonio (acidificación a un pH de alrededor de 4) o el ácido libre (acidificación a un pH < 2) .
En una modalidad preferida adicional, la mezcla de reacción de la etapa (ii-2) se hace reaccionar con metanol (generalmente, 2 a 100 equivalentes basado en (VIII)) en la presencia de una base acuosa (generalmente, 3 a 100 equivalentes basados en (VIII) ) , la base estando de preferencia seleccionada de MOH y M0CH3, donde M es un metal álcali, de preferencia Na o K, particularmente Na.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen de 20 a 120°C, de preferencia de 40 a 90°C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a
presión elevada, de preferencia la presión que se forma en la temperatura de reacción deseada. El tiempo de reacción es generalmente de 1 a 8 h, de preferencia de 1 a 5 h.
El aislamiento del producto (III) puede lograrse por métodos estándares. En una modalidad preferida el agua se agrega y los solventes orgánicos se extraen por destilación. El residuo puede extraerse en agua y acidificarse, por lo cual el compuesto (III) se precipita. Después de la filtración el producto sin purificar puede además purificarse, por ejemplo, agitando con agua o recristalización .
En una modalidad adicional, el compuesto (III) se prepara por
(i) preparación de un compuesto (I) , donde Y es OH, como se describió anterior;
(ii-1) conversión del compuesto (I) en el anhídrido (VI) ,
(ii-2) hacer reaccionar el anhídrido (VI) con aminocarbonitrilo (IX) ,
H2N-CR4R5-CN (IX)
donde R4 y R5 son como en la fórmula (III), para obtener el compuesto (X) amidonitrilo,
donde R4, R5 y R6 son como en la fórmula (III),
(ii-3) hidrólisis del grupo nitrilo en el compuesto (X) para producir la amida (VIII) ,
en donde los símbolos tienen el mismo significado como en la fórmula (III) y
(ii-4) hacer condensar la amida (VIII) para producir la imidazolinona (III) herbicida.
La preparación del anhídrido (VI) puede llevarse a cabo como se describe en lo anterior.
Los aminocarbonitrilos (IX) , que se emplean en la etapa (ii-2), están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Generalmente, 0.8 a 1.2 equivalentes de aminonitrilo (IX) por equivalente del compuesto (VI) se utilizan, de preferencia 0.95 a 1.1.
La reacción se lleva a cabo en un solvente, el cual se selecciona de preferencia de hidrocarburos aromáticos, de preferencia tolueno, mesitilenos, hidrocarburos aromáticos clorinados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, hidrocarburos clorinados, tales como 1.2-dicloroetano, diclorometano, ácido acético, y mezclas de los mismos.
Si el ácido acético no se utiliza como el solvente principal, la adición de 0.5 a 4 equivalentes, de preferencia 1 a 3 equivalentes (basada en el compuesto (I) ) , es ventajoso. Además de los aditivos ventajosos que mejoran la selectividad de la reacción de anillo abierto (posición 2 contra 3) se listan en la EP-A 0 144 555, y comprende piridina, 4-picolina, 2-picolina y quinolina.
La reacción se lleva a cabo generalmente en un margen de temperatura alrededor de 40 a alrededor de 120°C, de preferencia de alrededor de 60 a alrededor de 100°C. El tiempo de reacción generalmente es desde alrededor de 1 a alrededor de 3 h.
En una modalidad preferida, el anhídrido (VI) se disuelve en el solvente y se sella a temperatura de reacción
y el aminonitrilo (IX) se agrega gradualmente. Después de completar la reacción y enfriar, el compuesto (X) de nitrilo puede aislarse por métodos estándares .
En una modalidad preferida, sin embargo, el compuesto (X) no se aisla pero la mezcla de reacción se utiliza directamente en la siguiente etapa de hidrolización del nitrilo (etapa iv-3).
En un procedimiento típico, un exceso ligero (por ejemplo, 1.1 a 1.5 equivalentes basados en (X)) de un ácido mineral fuerte, de preferencia ácido sulfúrico (de preferencia en una concentración de 30 a 98%) y agua (por ejemplo, 2 a 10 equivalentes) se agrega a una temperatura la cual está generalmente en el margen de alrededor de 30 a 120°C, de preferencia de 50 a 90°C. La mezcla se agita además hasta completar la conversión. El tiempo de reacción es generalmente de 1 a 8 h, de preferencia de 1 a 5 h.
El desarrollo y aislamiento pueden lograrse mediante métodos estándares, tales como una solución acuosa (por ejemplo, como su sal de amonio) . En una modalidad preferida, la mezcla de reacción se utiliza directamente en la siguiente etapa de condensación (ii-4) .
En una modalidad alternativa la hidrólisis del grupo nitrilo se efectúa mediante reacción con NaOH/H202 acuoso como se describe, por ejemplo, en la EP-A 0 144 595 y la US 4,518,780.
La condensación del compuesto (VIII) amido en la imidazolinona herbicida puede llevarse a cabo como se describe en lo anterior.
Todos los procesos anteriores se prefieren particularmente para la preparación del compuesto de la fórmula (III) donde Z y Z1 son H, R6 es H, R4 es CH3 y R5 es CH(CH3)2, es decir, imazamox.
La invención se ilustra por los siguientes ejemplos sin limitarla por consiguiente.
Ejemplos
Ejemplo Comparativo 1
Preparación de ácido 5- (metoximetil ) -2 , 3-piridindicarboxílico (de acuerdo con el ejemplo 3 de la EP-A 0 548 532)
3. H2S04
Se calienta una mezcla de metóxido de sodio al 25% en metanol (270 g, 1.25 moles) y bromuro de [ ( 5 , 6-dicarboxi-3-piridil) -metil] trimetilamonio, dimetiléster (la) (347 g, 1.00 mol) en metanol (650 mi) a reflujo durante 1 hora bajo nitrógeno. El agua (1 1) e hidróxido de sodio (80.0 g, 2.0 moles) se agregan y la mezcla de reacción se destila hasta
que el recipiente está a 100-105°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se trata con ácido sulfúrico para ajustar el pH a un valor de 1.5 a 2 y se filtra para obtener un sólido. El sólido se lava con agua y se seca en un horno al vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (pf 161-162°C) el cual es mayor que 99% puro por análisis de HPLC .
Nada de agua está presente en la primera etapa de la reacción (metoxilación del grupo 5-metilo) , el cual requiere un secado laborioso o proceso de aislamiento sólido para el material de inicio. De este modo, el proceso es menos adecuado para la aplicación industrial.
Ejemplo Comparativo 2
Preparación de 5- (metoximetil) piridin-2 , 3 dicarboxilato de disodio del bromuro [5 , 6- (dicarboxilato-3 piridil)metil] trimetilamonio disódico (de acuerdo con e ejemplo 3 de la EP-A 0 747 360) .
NaOOC. -OCH,
NaOOC
Unei mezcla de bromuro de [ (5 , 6-dicarboxilato-3 piridil)metil] trimetilamonio disódico (5.0 g, 13.8 mmoles)
una solución de 25% p/p de metóxido de sodio en metanol (4.46 g, 20.7 mmoles de NaOCH3) en 75 g de metanol se calienta a 120°C durante 21 horas en un reactor de presión. El reactor se enfría a temperatura ambiente, se trata con agua y se concentra en un peso final de 55.03 g. Se somete a ensayo una muestra de 5.0 g mediante análisis de LC (30% CH3CN, 0.77 M H3PO4) . El resto de la solución de la reacción se evapora a sequedad para producir un residuo sólido, identificado por análisis de NMR.
A pesar de la temperatura más elevada el tiempo de reacción es considerablemente más prolongado en el proceso inventivo.
Ejemplo 1
Preparación del ácido 5- (metoximetil ) -2 , 3-piridindicarboxílico
Bromuro (lia), (0.41 moles) que contiene alrededor de 40% en peso de agua, se extrae en metanol. NaOH acuoso se agrega durante 30 minutos a 35°C, y la mezcla se agita por unos 15 minutos más. NaOCH3 en metanol se agrega durante 20 minutos a 45°C.
La mezcla de reacción se mueve a un reactor de presión Parr y se calienta a la temperatura de reacción (80 a 100°C) . El reactor se cierra en alrededor de 60°C, después de lo cual la presión acumulada alcanza alrededor de 40 a 45 Psi en la temperatura de reacción. No se aplica presión externa.
Después de 6 a 8 h, la mezcla se enfría y el desarrollo se conduce de acuerdo con procedimientos conocidos .
Por ejemplo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se trata con ácido sulfúrico para ajustar el pH a un valor desde 1 . 5 a 2 y se filtra para obtener un sólido. El sólido se lava con agua y se seca en un horno al vacío para obtener el producto del título como un sólido blanco (pf 161 a 162 °C) que es mayor que 99 % puro por análisis HPLC.
En una forma similar, se llevan a cabo los ejemplos 2 a 17 mostrados en la Tabla 1.
Tabla 1
* Se agrega NaOH a (II) antes de que se remueva H20
* Se agrega NaOH a (II) antes de que se remueva H20 bajo vacío. Se agrega MeOH, luego se despoja (II), se divide en 2. Se agrega NaOMe justo antes de que se presente la temperatura/presión elevada Parr.
Puede observarse que las temperaturas más altas y los tiempos de reacción más prolongados mejoran la tasa de conversión. Además, la conversión se mejora mediante una cantidad más elevada de base. El proceso de la invención se mejora mediante una cantidad más elevada de base. El proceso de la invención puede llevarse a cabo en presencia de grandes cantidades de agua se compara en los Ejemplos Comparativos.
Ejemplo 18
Síntesis de bromuro de [ (5 , 6-dicarboxi-3-piridil ) metil] trimetilamonio , dimetiléter (lia)
a) Síntesis de 5- (bromometil) -2 , 3-piridindicarboxilato de dimetilo (Va) (50% de conversión)
,COOCH,
N COOCH,
(IVa) (Va)
se disolvieron 218.4 g (1.0 mol) del compuesto (Va) en 1139.0 g 1 , 2-dicloroetano (EDC) y 160.0 g de agua que se cargaron y calentaron a 72°C (alrededor de 1-2°C por debajo del reflujo). Se agregaron 14.4 g (0.075 moles) 2,2'-
azobis (2-metilbutironitrilo) (Vazo 67) en 160.0 g de EDC durante 2 h a 72°C. Después de 30 minutos se agregaron 143.8 g (0.9 moles) de bromuro durante 2 h, bajo pH control (pH 5-7) mediante dosificación de alrededor de 375.0 g NaOH acuosa (15%) . La mezcla se agitó durante 1 h para la obtención de la reacción (ensayo HPLC) . Después del enfriamiento a 40°C se separan las fases,
b) Síntesis del compuesto (lia)
OOCH,
COOCH,
288.1 g (1.0 mol) del compuesto (Illa) en la mezcla con subproductos de di- y tribrominación en 3359.0 g de EDC (fase orgánica a partir de la etapa a, incluyendo el compuesto (lia) sin reaccionar y los subproductos brominados más elevados) se cargaron. La mezcla se calentó a 30°C y el recipiente se evacuó a 200 mbar.
Se agregaron 70.9 g (1.2 moles) trimetilamina (TMA) a la fase de gas durante 2 h a 40°C (sistema cerrado) . La mezcla se agitó una hora más (verificación de conversión HPLC: compuesto (Illa) en solución < 0.1%).
Se extrajo por destilación el exceso de TMA junto con EDC (masa: 40% de la masa EDC) transferido en la etapa 2 (1344 g) a 50-55°C (370-250 mbares) . El pH del agua destilada
<9.630.0 g de agua se roció por aspersión en la pared de modo que el sólido se disolvió y la mezcla se transfirió al siguiente recipiente. La mezcla entonces se agitó 0.25 h, y la fase orgánica inferior se separó a 40°C. Se agregaron 320.4 g de EDC. La mezcla se agitó y la fase orgánica inferior se separó a 40°C. La extracción anterior se repitió (40°C) con 320.4 g de EDC. Las dos fases de extracción anteriores orgánicas se combinaron con la primera fase orgánica y se reciclaron en el siguiente lote de brominacion (después de la adición del 50% del compuesto (lia) recién preparado por un ciclo adicional .
Las etapas a) y b) se repitieron seis veces. En el último ciclo ningún compuesto (IVa) se agregó en la etapa a) y 0.8 moles TMA se agregaron en la etapa b) .
La tasa de conversión total del compuesto (lia) es de 96.6%. El rendimiento del compuesto (lia) (durante 7 ciclos) es 77.4% en una pureza de > 95% (como se determinó por HPLC) .
Claims (15)
1. Un proceso para fabricar un 2 , 3-disustituido-5 metoximetilpiridina de la fórmula (I) Z es H o halógeno; Z1 es H, halógeno, CN o N02; Y es OM, y M es un metal álcali o un metal alcalinotérreo, que comprende la etapa de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmul (ID donde Q es una amina alifática terciaria o cíclica saturada, parcialmente insaturada o aromática; Z es H o halógeno; Z1 es H, halógeno, CN o N02; Y1 e Y2 cada una son independientemente OR1, R1R2, o cuando se toman juntas Y1Y2 es -O-, -S- o -NR3-; R1 y R2 cada una son independientemente H, alquilo de Ci_C4 opcionalmente sustituidos con alcoxi de C1-C4 o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de alquilo de C1-C4, los grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno, o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de alquilo de C1-C4, grupos alcoxi de C1-C4 o átomos de halógeno; R3 es H o alquilo de C1-C4, en un metanol/mezcla de H20, que comprende al menos 20% en peso de H20 (basada en la suma del agua y bromuro (II) ) , con una base que comprende MOCH3 y/o MOH, donde M es metal álcali o metal alcalinotérreo, bajo presión en un recipiente cerrado a una temperatura desde 75 hasta 110°C.
2. El proceso como se reclama en la reivindicación 1, que comprende las etapas de (i-1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) , oíos de otro modo tienen el significado dado en la fórmula (II) en la reivindicación 1, con bromuro en presencia de un iniciador de radical en una mezcla de solvente que comprende una fase acuosa y una fase orgánica, en donde la fase orgánica comprende un solvente seleccionado de 1 , 2-dicloroetano, clorobenceno, 1 , 2-diclorobenceno, 1 , 3-diclorobenceno, 1,4-diclorobenceno y tetraclorometano, y donde el valor de pH de la fase acuosa es de 3 a <8, para obtener un compuesto (V) piridina de 3-bromometil-5 , 6-disustituido, donde Y1, Y2 no son OH y los símbolos de otra forma tienen los significados dados en la fórmula (II) , y (i-2) hacer reaccionar el compuesto de bromo de la fórmula (V) con una amina Q terciaria en un solvente en una temperatura que varía de 0 a 100°C para obtener sal de amonio (ID, y (i-3) hacer reaccionar sal de amonio (II) en una mezcla de metanol/H20, que se comprende con una base que comprende MOCH3 y MOH, donde M es metal álcali bajo presión en un recipiente cerrado a una temperatura desde 75 a 110°C.
3. El proceso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto de la fórmula (II) es el compuesto (Ha)
4. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la proporción del metanol al compuesto (II) está en el margen de desde 0.5-25:1.
5. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la base es una mezcla de MeOM y MOH.
6. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la base es MeOM.
. El proceso como se reclama en la reivindicación 5 ó 6, donde la proporción molar de MeOM al compuesto (II) está en el margen de desde 1-10:1.
8. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la base es MOH.
9. El proceso como se reclama en la reivindicación 5 u 8, donde la proporción molar de MOH al compuesto (II) está en el margen de desde 0.5-10:1.
10. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la proporción molar de la cantidad total de la base agregada al bromo (II) es 3-7:1.
11. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la temperatura de reacción está en el margen de desde alrededor de 75 a 110°C.
12. El proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el cual se lleva a cabo a una presión de 1.01 a 5.00 bares.
13. Un proceso para preparar un compuesto de imidazolinona herbicida de la fórmula (III) , Z, Z1 son como se define en la fórmula (I) en la reivindicación 1; R4 es alquilo de Ci_C4; R5 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6 o R4 y R5, cuando se toman junto con el átomo al cual se unen, representan un grupo cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituidos con metilo, y R6 es hidrógeno; un grupo de la fórmula -N=C (alquilo inferior) 2; alquilo de C1-C12 opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alcoxi de C1-C3, halógeno, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, benciloxi, furilo, fenilo, halo-fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, nitrofenilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano o trialquilamonio inferior; alquenilo de C3-C12 opcionalmente sustituido con uno de los siguientes grupos: alcoxi de Ci-C3( fenilo, halógeno o alcoxicarbonilo inferior o con dos grupos alcoxi de C1-C3 o dos grupos halógeno; cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo de C1-C3; o un catión; que comprende las etapas de: (i) preparar un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; (ii) convertir el compuesto de la fórmula (I) en el compuesto herbicida de la fórmula (III)
14. El proceso como se reclama en la reivindicación 13, que comprende las etapas de (i) preparación de un compuesto (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde Y es OH, (ii-1) conversión del compuesto (I) en el anhídrido (VI), donde Z, Z1 son como en la fórmula (III) en la reivindicación 13, (ii-2) hacer reaccionar el anhídrido (VI) con una carboxamida 2-aminoalcano de la fórmula (VII) , H2N-CR4R5-CO H2 (VII) , donde R4, R5 son como en la fórmula (III) en la reivindicación 13, para producir amida (VIII) , donde los símbolos son como en la fórmula (III) en la reivindicación 13, Y (ii-3) condensación de amida (VIII) para producir la imidazolinona herbicida) (III) .
15. El proceso como se reclama en la reivindicación 13, que comprende las etapas de (i) la preparación de un compuesto (I), donde Y es OH, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; (ii-1) conversión del compuesto (I) en el anhídrido (VI), (ii-2) hacer reaccionar al anhídrido (VI) con aminocarbonitrilo (IX) , H2N-CR4R5-CN (IX) donde R4 y R5 son como en la fórmula (III) , para obtener el compuesto (X) amidonitrilo, en donde los símbolos son como en la fórmula (III) ; (ii-3) hidrólisis del grupo nitrilo en el compuesto (X) para producir amida (VIII) , (VIII) en donde los símbolos tienen el mismo significado como en la fórmula (III) y (ii-4) condensar la amida (XI) para producir la imidazolinona (III) herbicida.
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