MX2011000994A - Metodo para producir fenilalcan-1-oles. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para producir fenilalcan-1-oles 5 usando tres pasos, en donde en el primer paso se lleva a cabo una condensación de éster en presencia de alcoholatos de metal alcalino o alcalino térreo.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR FENILALCAN-1 -OLES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparar fenilalcan- 1 -oles en tres etapas, en donde se lleva a cabo una condensación de éster en presencia de alcoholatos de metal alcalino o metal alcalino térreo en la primera etapa.

Existe gran necesidad por fenilalcan-1 -oles que se usan como precursor o intermediario para una amplia variedad de aplicaciones tales como, entre otras, fragancias, ingredientes farmacéuticos activos o agentes de protección de cosecha. De esta manera, por ejemplo, 3-(3'-trifluprometilfenil)propan-1 -ol (3-TF PP) es un precursor posible en la síntesis del cinacalcet farmacéutico (Mimpara®, Sensipar®) que se emplea en lá terapia de hiperparatiroidismo secundario.

WO 2006125026 describe varias rutas a cinacalcet partiendo de 3-(3'-trifluorometilfenil)propilamina, 3-(3'-trifluorometilfenil)propion-aldehído, 3-(3'r;tf ifluorometilfenil)propionitrilo y 3-(3'-trifluorometil-fenil)propan-1-ol (3-TFMPP). La síntesis de cinacalcet partiendo de 3-TFMPP incluye la conversión del grupo OH en un buen grupo de abandono y seguido por reacción con (R)-naftiletilamina en presencia de una base. Esta ruta tiene varias ventajas sobre otras rutas sintéticas. De esta manera, por ejemplo, se evita el uso de sustancias que son tóxicas, costosas y difíciles de manejar, tales como Ti(Oi-Pr)4, NaBH3CN, cloruro de oxalilo o sulfóxido de dimetilo.

En esta conexión, WO 2006125026 describe dos posibilidades diferentes para sintetizar el alcohol, ambas de las cuales parten de 1 -bromo-3-(trifluorometil)benceno. El compuesto aromático se somete a un acoplamiento cruzado de Heck con acroleína dialquilo acetal o éster acrílico y después se reduce al alcohol. Es posible en este caso para enlace doble y grupo carbonilo reducirse en cualquier secuencia. En los ejemplos, los hidruros metálicos están indicados para la reducción del grupo carbonilo y una hidrogenación del enlace doble con hidrógeno en presencia de Pd/C como catalizador se indica como preferido. Las desventajas de este procedimiento en comparación con el proceso descrito en la presente son el uso de catalizadores de Pd costosos para el acoplamiento de Heck, y el uso de hidruros metálicos, que son problemáticos en términos de seguridad, para reducir el grupo carbonilo. reducción po hidrogenación 3-TFMPP X. Wang y otros describen en una nota breve a pie de página en "Tetrahedron Letters" 2004, 45, 8355-8358 otra ruta posible a 3-TFMPP por hidrogenación del ácido cinámico CF3-sustituido correspondiente y reducción posterior del ácido al alcohol con L¡AIH4. 3-TFMPP Además, Y.-Q. Wu, en J. Med. Chem. 2002, 45 (16), 3549-3557 describen la síntesis de 3-(4-trifluorometilfenil)propan-1-ol (4-TFMPP) por reacción de Wittig de 4-trifluorometilbenzaldehído con PPh3CHCOOCH3, hidrogenación de enlace doble posterior (H2, Pd/C) y reducción de éster con L¡AIH„. reducción por hidrogenación ¦— *· 4-TF PP N. J. Green y otros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11(13), 2991-3014 describen condensación de éster de metilo trifluorometilbenzoato con metilo acetato en presencia de hidruro de sodio. Sin embargo, esta condensación de éster proporciona un rendimiento de sólo 78%.

La hidrpgenación selectiva de un éster ß-keto a los ésteres saturados correspondientes se describe por K. Hattori y otros, en Tetrahedron 2001, 57, 4817-4824 o por E.J. McWhorter en J. Org. Chem. 1972, 37(23), 3687-3691 usando catalizadores de Pd/C.

K. Kindler, Arch. Pharm. 1933, 271, 431-439 describen la posibilidad de reducir la cantidad de paladio empleado en la hidrogenación de un éster ß-keto a los ésteres correspondientes al operar en presencia de material de soporte ácido para el catalizador o en presencia de ácidos o intercambiadores de iones ácidos.

La reducción de un éster al alcohol correspondiente en presencia de LiAIH4 se describe por Y.-Q. Wu, J. ed. Chem. 2002, 45(16), 3549-3557. La misma reacción se describe por L.A. Saudan y otros Angew. Chem. 2007, 119(39), 7617-74620 usando hidrogenación de un éster al alcohol correspondiente en presencia de catalizadores de Ru homogéneos.

Las desventajas de los procesos descritos aquí, o sub-pasos del proceso de la invención, son el uso costoso de catalizador durante el acoplamiento de Heck, y el uso difícil de hidruros metálicos en la escala industrial, lo que conduce a una producción excesiva de sal y, asociada con la misma, problemas de seguridad y costos adicionales. Además, el uso de los haluros de arito correspondientes reduce, debido a su propiedad corrosiva, el uso del reactor particular.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proveer un proceso para preparar fenilalcan-1-oles lo que reduce el uso de catalizadores costosos, y de esta manera es más efectivo de costo, evita el uso de hidruros metálicos y haluros de arilo y no obstante conduce al producto deseado en sólo unas pocas etapas.

Este objeto se logra por un proceso para preparar fenilalcah-1 -oles de la fórmula I en donde R1 se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, radicales de alquilo ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono, radicales de alquilo de cadena recta, ramificados o cíclicos que son sustituidos por heteroátomos y tienen 1 a 6 átomos de carbono, radicales de arilo sustituidos o no sustituidos, radicales de arilo sustituidos por heteroátomos, radicales de alcoxi no sustituidos, y radicales de alcoxi sustituidos por heteroátomos, y radicales de hidrógeno, R2 se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, radicales ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono, radicales de alquilo sustituidos o no sustituidos, en donde primero un compuesto de la fórmula II I! con R3 un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico teniendo 1 a 6 átomos de carbono y R1 con el significado anterior, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III con R4 seleccionado a partir del grupo de radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico teniendo 1 a 6 átomos de carbono y R2 con el significado anterior en presencia de alcoholatos de metal alcalino y/o metal alcalino térreo y un solvente no polar, y el éster ß-keto posteriormente obtenido de la fórmula IV es hidrogenado por hidrogenación selectiva con paladio como catalizador en presencia de hidrógeno para dar el éster correspondiente de la fórmula V en donde R , R2 y R4 tienen el significado anterior, y posteriormente en el último paso el éster de la fórmula V es hidrogenado por la adición de hidrógeno y catalizador al fenilalcan-1-ol de la fórmula I.

El proceso de la invención es ventajoso cuando el radical R en el fenilalcan-1-ol de la fórmula I está ubicado en la posición 3 del anillo de fenilo.

El proceso de la invención es ventajoso cuando R1 se selecciona a partir del grupo de grupos alquilo ramificado o de cadena recta teniendo 1 a 3 átomos de carbono y grupos alquilo de cadena recta o ramificado que son sustituidos por heteroátomos y tienen 1 a 3 átomos de carbono.

El proceso de la invención es ventajoso cuando R2 corresponde a hidrógeno y R1 corresponde al grupo trifluorometilo.

El proceso de la invención es ventajoso cuando el solvente no polar en la etapa a) es tolueno o xileno o ciclohexano.

El proceso de la invención es ventajoso cuando la hidrogenación en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 20 a 150°C bajo una presión de 1 a 200 bar.

El proceso de la invención es ventajoso cuando el catalizador empleado en la etapa b) es Pd/C en un material de soporte ácido o en presencia de ácidos o intercambiadores de iones ácidos.

El proceso de la invención es ventajoso cuando un catalizador de cobre heterogéneo se emplea en la etapa c).

El proceso de la invención es ventajoso cuando la etapa c) se lleva a cabo bajo una presión en el rango de 50 a 350 bar y a una temperatura en el rango de 100 a 250°C.

El proceso de la invención es ventajoso cuando el fenilalcan-1 -ol de la fórmula I se obtiene después del paso c) por destilación.

Los compuestos de la fórmula II II se emplean en el paso a) del proceso de la invención. Los compuestos de la fórmula II son ésteres, en donde el radical R1 se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, grupos alquilo ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilo de cadena recta o ramificados que son sustituidos por heteroátomos y tienen 1 a 6 átomos de carbono, radicales de arilo sustituidos o no sustituidos, radicales de arilo sustituidos por heteroátomos, radicales de alcoxi no sustituidos, y radicales de alcoxi sustituidos por heteroátomos, y radicales de halógeno. El radical R1 en particular se selecciona preferiblemente a partir del grupo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, trifluorometilo, 1 , 1 ,1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, propiloxi, i-propiloxi, fenilo, tolilo, anisilo, cloro, bromo, flúor. R1 es muy en particular preferiblemente metilo o trifluorometilo. En particular, R es muy en particular preferiblemente trifluorometilo.

El radical R1 en principio puede ubicarse en cualquier posición del compuesto aromático. El radical R1 se ubica de preferencia en la posición 3 ó 4 relativo a la función de éster. Muy en particular preferiblemente en la posición 3.

El radical R1 es un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico teniendo 1 a 6 átomos de carbono. R3 preferiblemente se selecciona a partir del grupo de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclohexilo. Se prefiere metilo y etilo. Muy en particular se prefiere metilo.

Los compuestos de la fórmula II se hacen reaccionar con los compuestos de la fórmula III Los compuestos de la fórmula III asimismo en este caso son ásteres. R2 en este caso en el compuesto de la fórmula III se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, grupos alquilo ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono. R2 en particular es preferiblemente a partir del grupo de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclohexilo. R2 es muy en particular preferiblemente hidrógeno. La reacción del compuesto de la fórmula II con los compuestos de la fórmula Mi ocurre en presencia de alcohólalos de metal alcalino o metal alcalino térreo, preferiblemente NaOiyie, NaOEt, KOMe, KOtBu, en particular preferiblemente KOMe, en un solvente no polar. El solvente no polar en este caso se selecciona a partir del grupo de benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexanp, heptano, cicloheptano. En particular se prefiere tolueno, xileno y ciclohexano. Muy en particular se prefiere tolueno y ciclohexano.

La reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III ocurre a temperaturas en el rango de 20 a 140°C, preferiblemente en el rango de 50 a 80°C.

El éster ß-keto de la fórmula IV posteriormente resulta de los ésteres de la fórmuta II y III. Este éster ß-keto de la fórmula IV posteriormente se hidrogena en el paso b) selectivamente al éster de la fórmula V. La hidrogenación del paso b) ocurre en este caso en presencia de hidrógeno y paladio y de un ácido como catalizador. Esta hidrogenación en el paso b) se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas en el rango de 20 a 150°C, en particular preferiblemente en el rango de 20 a 100°C bajo una presión de hidrógeno en el rango de 1 a 200 bar, preferiblemente en el rango de 1 a 50 bar. El catalizador usado es paladio(O) en un soporte. Como soporte son adecuados carbón activado, óxido de aluminio, óxido de silicio, óxido de titanio, óxido de magnesio, óxido de lantano, óxido de zinc, óxido de manganeso, óxido de zircón, óxido de hierro, zeolitas y arcillas. El uso de carbón activado como soporte es particularmente preferido. La hidrogenación selectiva en particular preferiblemente procede en presencia de un material de soporte ácido para el catalizador o de lo contrario en presencia de ácidos o intercambiadores de iones ácidos. Material de soporte ácido significa materiales de soporte que se seleccionan a partir del grupo de carbón activado, óxido de aluminio, óxido de silicio, óxido de lantano, zeolitas y arcillas y correspondientemente tienen propiedades acidas. Los ácidos e intercambiadores de iones ácidos en cuya presencia la hidrogenación ocurre se seleccionan a partir del grupo de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosfotúngstico, ácido fosfomolibdico e intercambiadores de cationes fuertemente ácidos.

En el paso c), el éster de la fórmula V que resulta del paso b) se hidrogena posteriormente en presencia de hidrógeno y de un catalizador para dar el fenilalcan-1 -ol correspondiente de la fórmula I.

El paso c) preferiblemente se lleva a cabo a temperaturas en el rango de 100 a 250°C, en particular preferiblemente en el rango de 120 a 200°C bajo una presión en el rango de 50 a 350 bar, en particular preferiblemente en el rango de 100 a 250 bar.

El catalizador que se puede emplear es cualquier catalizador que sea capaz de hidrogenar en forma de tanda y continuamente el éster al alcohol. El catalizador se selecciona preferiblemente a partir del grupo de catalizadores de Ru homogéneos y catalizadores que contienen cobre o contienen níquel heterogéneos. Un catalizador que comprende CuO Cu La203/AI203, es particularmente preferido.

El feni!alcan-1-ol de la fórmula I obtenido en esta manera se puede purificar posteriormente por procesos de purificación conocidos a un experto en la técnica. Dichos procesos de purificación se seleccionan a partir del grupo de cristalización, destilación, sublimación, centrifugación y cromatografía. En particular se prefiere destilación.

El compuesto particularmente preferido de los fenilalcan-1 -oles de la fórmula I es 3-(3'-trifluorometilfenil)propan-1 -ol (3-TFMPP).

EJEMPLOS Síntesis de 3-oxo-3-(3'-trif luorometilfenil)propionato de metilo Ejem pío 1 : Se calentó 920 g (4.20 mol) de solución de KOMe con resistencia de -32% a 68°C. Bajo presión atmosférica y a una temperatura inicial de 85-139°C, mientras se miden continuamente 1988 g de iso-xileno, se destila metanol (intercambio de solvente). Cuando la temperatura de destilación alcanza 138°C, la temperatura interna se reduce a 80°C, y se agrega 321.6 g (1.56 mol) de 3-trifluorometilbenzoato de metilo. Posteriormente, se mide 186.0 g (2.51 mol) de acetato de metilo a 78°C sobre el curso de 3 horas. Después de agitación posterior a 78°C durante 2 horas, se mide 321.6 g (4.34 mol) de metilo acetato sobre el curso de 2 horas.

Después de completar la adición, la mezcla se agita a 78°C durante 4 horas más y después se enfría a temperatura ambiente. Un pH de 7-8 se ajusta al medir 335 g (3.90 mol) de una solución metanólica con 70% de resistencia de ácido acético. La suspensión resultante se disuelve al agregar 1047 g de agua y después se separan las fases. La fase orgánica se lava con 400 g de solución de NaCI saturada, seca sobre sulfato de sodio y concentrada, y el residuo (74 g) se analizó por HPLC. benzoato áster keto éster keto Ejemplo 2: Se calentó 1380 g (6.30 mol) de solución de KO e con resistencia de 32% a 80°C. Bajo presión atmosférica y a una temperatura inicial de 85-139°C, mientras se miden continuamente 1931 g de iso-xileno, se destila metanol (intercambio de solvente). Cuando la temperatura de destilación alcanza 138°C, la temperatura interna se reduce a 80°C, y se agrega 482.4 g (2.36 mol) de 3-trifluorometilbenzoato de metilo. Posteriormente, se mide 764.2 g (10.31 mol) de acetato de metilo a 80°C sobre el curso de 6 horas. Después de completar la adición, la mezcla se agita a 80°C durante 6 horas más y después se enfría a temperatura ambiente. Un pH de 7-8 se ajusta al medir 33556 g (5.92 mol) de ácido acético. Después, se agrega 1420 g de agua y se separan las fases. La fase orgánica concentra y el residuo (562 g) se analiza por HPLC.

Cbenzoalo = 97% Yéster keto = 90% "éster keto — 93% Síntesis de 3-(3'-trif luorometilfenil)propionato de metilo Ejemplo 3: Uso de Pd/C y Amberlyst 15 955 g de 3-oxo-3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo (85% pureza) se disolvieron en 4800 mi de metanol en un autoclave de 9 litros, y se agregó 30.0 g de un catalizador de Pd/C (5% Pd sobre carbón, contenido de agua 50%) y 24.0 g del intercambiador de iones ácido Amberlyst 15. El autoclave se cerró y después se calentó a 60°C, y 10 bar de hidrógeno se inyectó, con el hidrógeno siendo rellenado después del consumo. Después de 48 horas, el autoclave se enfrió y después se descomprimió y vació, resultando en una solución de reacción comprendiendo 727 g de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo, equivalente a un rendimiento de 95%.

Ejemplo 4: Uso de Pd/C y Amberlyst 39 740 g de 3-oxo-3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo (85% pureza) se disolvieron en 2600 mi de metanol en un autoclave de 9 litros, y se agregó 18.5 g de un catalizador de Pd/C (5% Pd sobre carbón, contenido de agua 50%) y 37.0 g del intercambiador de iones ácido Amberlyst 39. El autoclave se cerró y después se calentó a 60°C, y 10 bar de hidrógeno se inyectó, con el hidrógeno siendo rellenado después del consumo. Después de 48 horas, el autoclave se enfrió y después se descomprimió y vació, resultando en una solución de reacción comprendiendo 649 g de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo, equivalente a un rendimiento de 93%.

Ejemplo 5: Uso de Pd/C y HCI 20 g de 3-oxo-3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo (85% pureza) se disolvieron en 100 mi de metanol en un autoclave de 300 mi, y se agregó 1.0 g de un catalizador de Pd/C (5% Pd sobre carbón, contenido de agua 50%) y 0.5 mi de ácido clorhídrico (32% resistencia). El autoclave se cerró y después se calentó a 60°C, y 10 bar de hidrógeno se inyectó, con el hidrógeno siendo rellenado después del consumo. Después de 24 horas, el autoclave se enfrió y después se descomprimió y vació, resultando en una solución de reacción comprendiendo 14.3 g de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo, equivalente a un rendimiento de 89%.

Ejemplo 6: Uso de Pd/C 20 g de 3-oxo-3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo (85% pureza) se disolvieron en 100 mi de metanol en un autoclave de 300 mi, y se agregó 3.4 g de un catalizador de Pd/C (5% Pd sobre carbón, contenido de agua 50%). El autoclave se cerró y después se calentó a 60°C, y 10 bar de hidrógeno se inyectó, con el hidrógeno siendo rellenado después del consumo. Después de 24 horas, el autoclave se enfrió y después se descomprimió y vació, resultando en una solución de reacción comprendiendo 14.7 g de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo, equivalente a un rendimiento de 92%.

Síntesis de 3-(3'-trif luorometilfenil)propan-1 -ol (3-TFMPP) Ejemplo 7: 20 mi del producto del ejemplo 3 (comprendiendo 2.5 g de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo) se mezclaron en un autoclave de 50 mi con 2 g de un catalizador de la composición 56% CuO, 15% Cu, 24% Al203 y 4% La203 y se agitó a 180°C bajo una presión de hidrógeno de 200 bar durante 24 horas. Después de enfriamiento y descompresión, una solución que comprende 2.0 g de 3-TFMPP se descargó, equivalente a un rendimiento de 91%.

Ejemplo 8: Una solución de 3-(3'-trifluorometilfenil)propionato de metilo en metanol (contenido 20% en peso) pasó a 40 g/h bajo una presión de hidrógeno de 200 bar y a 160°C a través de un reactor con 100 mi del catalizador de la composición 56% CuO, 15% Cu, 24% AI203 y 4% La203, midiendo en hidrógeno a 100 N/h. Se descubrió que el producto todavía tenía 0.1% en peso del precursor además de 17.3% en peso de 3-(3'-trifluorometilfenil)-1-propanol en la solución, equivalente a una conversión de >99% y un rendimiento de alcohol de 98%.

Claims (10)

REIVINDICACIONES - U proceso para preparar fen¡lalcan-1-oles de la fórmula I donde se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, radicales de alquilo ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono, radicales de alquilo de cadena recta, ramificados o cíclicos que son sustituidos por heteroátomos y tienen 1 a 6 átomos de carbono, radicales de arilo sustituidos o no sustituidos, radicales de arilo sustituidos por heteroátomos, radicales de alcoxi no sustituidos, y radicales de alcoxi sustituidos por heteroátomos, y radicales de hidrógeno, se selecciona a partir del grupo de hidrógeno, radicales ramificados, de cadena recta o cíclicos teniendo 1 a 6 átomos de carbono, radicales de alquilo sustituidos o no sustituidos, donde primero un compuesto de la fórmula II il con R3 un radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico teniendo 1 a 6 átomos de carbono y R1 con el significado anterior, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III con R4 seleccionado a partir del grupo de radical de alquilo ramificado, de cadena recta o cíclico teniendo 1 a 6 átomos de carbono y R2 con el significado anterior en presencia de alcoholatos de metal alcalino y/o metal alcalino térreo y un solvente no polar, y el éster ß-keto posteriormente obtenido de la fórmula IV es hidrogenado por hidrogenación selectiva con paladio como catalizador en presencia de hidrógeno para dar el éster correspondiente de la fórmula V V en donde R1, R2 y R4 tienen el significado anterior, c) y posteriormente en el último paso el éster de la fórmula V es hidrogenado por la adición de hidrógeno y catalizador al fenilalcan-

1 -ol de la fórmula I.

2 - El proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el radical R se ubica en la posición 3 en el fenilalcan-1 -ol de la fórmula I.

3.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 se selecciona a partir del grupo de grupos alquilo ramificados o de cadena recta teniendo 1 a 3 átomos de carbono y grupos alquilo ramificados o de cadena recta sustituidos por heteroátomos y teniendo 1 a 3 átomos de carbono.

4 - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 corresponde a hidrógeno y R1 corresponde al grupo trifluorometilo.

5.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el solvente no polar en la etapa a) es tolueno o xileno o ciclohexano.

6.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la hidrogenación en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 20 a 150°C bajo una presión de 1 a 200 bar.

7 - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador empleado en la etapa b) es Pd/C en un material de soporte ácido o en presencia de ácidos o intercambiadores de iones ácidos.

8. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se emplea un catalizador de cobre heterogéneo en la etapa c).

9. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la etapa c) se lleva a cabo bajo una presión en el rango de 100 a 350 bar y a una temperatura en el rango de 100 a 350°C.

10.- El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el fenilalcan-1-ol de la fórmula I se obtiene por destilación después del paso c).