Prenilación

A prenilación ou isoprenilación é a adición de moléculas hidrofóbicas isoprenoides a proteínas ou outros compostos químicos. Considérase que a adición de grupos prenilo ou prenil (3-metil-but-2-en-1-il) facilita a unión de moitas proteínas ás membranas celulares, de xeito similar ao que ocorre coa unión a áncoras lipídicas como a áncora GPI, aínda que non hai probas directas. Os grupos prenilo son importantes para a unión proteína-proteína por medio de dominios de unión a prenilos especializados. Os grupos que se engaden son xeralmente farnesilo, xeranilo ou xeranilxeranilo.

A prenilación de proteínas implica a transferencia dun resto farnesilo ou xeranilxeranil a cisteínas C-terminais da proteína diana. Na célula hai tres encimas que levan a cabo a prenilación, chamadas farnesil transferase, Caax protease e xeranilxeranil transferase I.^[1]

A farnesilación é un tipo de prenilación, consistente na modificación postraducional de proteínas pola adición de grupos isoprenilo a un residuo de cisteína.^[2] É un importante proceso para mediar interaccións proteína-proteína e proteína-membrana.^[3]

A farnesil transferase e a xeranilxeranil transferase I son proteínas moi similares. Constan de dúas subunidades, a subunidade α, que é común a ambos os encimas, e a subunidade β, que ten unha identidade de secuencia do 25%. Estes encimas recoñecen a caixa CaaX no extremo C-terminal da proteína diana. C aquí significa císteína, que é prenilada, a é o aminoácido alifático, e a identidade de X determina que encima é o que actúa sobre a proteína. A farnesil transferase recoñece caixas CaaX nas que X = M (metionina), S (serina), Q (glutamina), A (alanina), ou C (cisteína), mentres que a xeranilxeranil transferase I recoñece caixas CaaX nas que X = L (leucina) ou E (ácido glutámico).

A Rab xeranilxeranil transferase, ou xeranilxeranil transferase II, transfire (xeralmente) dous grupos xeranilxeranil ás cisteínas do C-terminal das proteínas Rab. O C-terminal das proteínas Rab varía en lonxitude e secuencia, polo que se di que é hipervariable. Así, as proteínas Rab non teñen unha secuencia consenso, como a caixa CaaX, á cal poida recoñecer a Rab xeranilxeranil transferase. As proteínas Rab xeralmente rematan no motivo CC (cisteína-cisteína) ou CXC (cisteína-X-cisteína). En vez diso, ás proteínas Rab únese a proteína escolta de Rab (REP) nunha rexión máis conservada da proteína Rab e despois a REP preséntaas á Rab xeranilxeranil transferase. Unha vez que as proteínas Rab están preniladas, a áncora lipídica fai que as Rabs xa non sexan solubles, pero mentres están unidas á REP son solubles. A REP, por tanto, xoga un importante papel na solubilización de grupos xeranilxeranil, e finalmente deixa a proteína Rab nunha membrana celular.

Ambos os tipos de cadeas isoprenoides, o xeranilxeranil pirofosfato (GGpp) e o farnesil pirofosfato son produtos da vía da HMG-CoA redutase. O produto da HMG-CoA redutase é o mevalonato. Combinando precursores de 5 carbonos, a vía posteriormente produce xeranil pirofosfato (10 carbonos), farnesil pirofosfato (15 carbonos) e xeranilxeranil pirofosfato (20 carbonos). Tamén poden combinarse dous grupos farnesil pirofosfato para formar escualeno, que é o precursor do colesterol. Isto significa que as estatinas, que inhiben a HMG CoA redutase, inhiben a produción tanto de colesterol coma de isoprenoides.

Nótese que, na vía HMG-CoA redutase/mevalonato, os precursores xa conteñen un grupo pirofosfato, e os isoprenoides prodúcense cun grupo pirofosfato. Non se coñecen encimas que poidan levar a cabo a reacción de prenilación co isoprenoide en forma de alcohol. Porén, coñécese unha actividade encimática de isoprenoide quinase que pode converter os alcohois isoprenoides en isoprenoides difosfatos.^[4] En concordancia con isto, o farnesol e o xeranilxeraniol poden compensar os efectos causados polas estatinas ou os bisfosfonatos nitroxenados, o que é un apoio máis a que os alcohois poden estar implicados na prenilación, probablemente por medio de fosforilación para formar o correspondente difosfato.

Entre as proteínas que sofren prenilación están as proteínas Ras, que xogan un papel central no desenvolvemento do cancro. Isto suxire que os inhibidores dos encimas da prenilación (por exemplo, da farnesil transferase) poden influír no crecemento do tumor. No caso das formas K-Ras e N-Ras, cando as células son tratadas con inhibidores da farnesil transferase (FTIs), estas formas de Ras poden sufrir unha prenilación en forma de xeranilxeranilación.^[5] Atopouse en traballos recentes que os FTIs tamén inhiben a Rab xeranilxeranil transferase e que o éxito deses inhibidores nos ensaios clínicos pode deberse tanto a efectos sobre a prenilación das proteínas Rab coma sobre a prenilación de Ras. Nótese que os inhibidores dos encimas preniltransferases mostran diferente especificidade polas preniltransferases, dependendo do composto específico que se utilice.

Os FTIs poden tamén usarse para inhibir a farnesilación en parasitos como o Trypansoma brucii e os plasmodios da malaria. Os parasitos parecen ser máis vulnerables á inhibición da darnesil transferase que os humanos. Nalgúns casos, isto pode deberse a que carecen de xeranilxeranil transferase I. Así, é posible que o desenvolvemento de fármacos antiparasitos se beneficie das investigacións sobre FTIs no cancro.

Ademais, os FTIs parecen prometedores para o tratamento da proxeria en modelos de ratos, e en 2007 empezou un ensaio clínico en fase II utilizando o FTI Lonafarnib para tratar a proxeria en nenos.^[6]

Na transdución de sinais por medio da proteína G, a palmitoilación da súa subunidade α, a prenilación da subunidade γ, e a miristoilación están implicadas na fixación da proteína G á superficie interna da membrana plasmática para que a proteína G poida interaccionar co seu receptor.^[7]

Algunhas pequenas moléculas poden tamén ser preniladas, como é o caso dos prenilflavonoides.

Un estudo de 2012 atopou que o tratamento con estatinas incrementa a duración da vida e mellora a saúde cardíaca na mosca Drosophila ao facer diminuír a prenilación de proteínas específicas. O estudo concluía dicindo: "Estes datos son a proba máis directa ata agora de que a diminución da prenilación de proteínas pode incrementar a saúde cardíaca e a duración da vida nunha especie de metazoos, e pode explicar os efectos na saúde pleiotrópicos (non relacionados co colesterol) das estatinas."^[8]

Un ensaio clínico de 2012 explorou a estratexia de inhibir a prenilación de proteínas con certo éxito no tratamento da síndrome de proxeria de Hutchinson-Gilford, que é un trastorno multisistema que causa fallos que favorecen e aceleran a aterosclerose e levan a unha morte prematura.^[9][10]

• Sebastian Maurer-Stroh e Frank Eisenhaber (2005). "Refinement and prediction of protein prenylation motifs"Arquivado 26 de abril de 2014 en Wayback Machine.. Genome Biology. 6:R55.
• Magee A, Seabra M (2003). "Are prenyl groups on proteins sticky fingers or greasy handles?". Biochem J 376 (Pt 2): e3–4. PMC 1223795. PMID 14627432. doi:10.1042/BJ20031531. 
• Taylor J, Reid T, Terry K, Casey P, Beese L (2003). "Structure of mammalian protein geranylgeranyltransferase type-I". EMBO J 22 (22): 5963–74. PMC 275430. PMID 14609943. doi:10.1093/emboj/cdg571. 

• Miristoilación
• Palmitoilación
• Proteína de membrana

• PrePS - Paquete para a predición da prenilación
• Prenylation Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.