钩端螺旋体病是怎么引起的

　　一、发病原因

　　钩体病的病原体为致病性钩体，钩体属中分为两个种，一为问号状钩体(L.interrogans)，即寄生性(致病性)钩体；另一种是双曲钩体(L.biflexa)，即腐生性(非致病性)钩体，问号状钩体能在人或动物体内寄生，并可引起人或动物患钩体病，双曲钩体多营自由生活，在自然界分布广泛，尤以水中为多，因此又称水生株或腐物寄生株，另一种钩体科中的细螺旋体属所包括的伊尼利螺旋体(Leptonemaillini)与短小螺旋体(Leptonemaparva)，与钩体形态相似但不致病。

　　钩体在形态学上具有特殊的外形及特殊的结构，菌体非常纤细，螺旋盘绕细致，规则而紧密，一般长约6～10μm，有12～24个螺旋，直径0.1～0.2μm，在靠近菌体的一端或两端常弯曲成钩状，在暗视野显微镜下，钩体沿长轴作快速旋转运动，可通过0.1～0.45μm微孔，因钩体革兰染色阴性，不易被苯胺类染料着色，故常用镀银染色法来检查组织中存在的钩体，在电镜下观察，钩体的基本结构是由圆柱形菌体，细长轴丝和透明外膜所组成，圆柱形菌体为一外具细胞壁，内充满原生质的螺旋状结构，轴丝有2条，细而弯曲，直径20～34μm，与圆柱体互相缠绕，其末端嵌入圆柱形菌体末端，称终端结与插盘，轴丝是一种细菌鞭毛相似的运动器官，其冲动来自终端结与插盘，圆柱形菌体与轴丝的外面，包以一层薄而透明的外膜，外膜具有抗原活性，与相应抗体能产生凝集现象，外膜具有免疫原性，将外膜免疫动物，能抵抗强毒株的攻击而获得保护。

　　钩体在培养特性上为需氧菌，常用含兔血清的柯氏(Korthof)培养基，pH7.2左右，温度28～30℃进行培养，本菌生长繁殖缓慢，一般需1周左右，如采用动物接种，可明显提高分离钩体的阳性率，钩体对酸性及碱性环境都较敏感，在pH7.0～7.5之间最适宜生长，钩体对外界理化因素的抵抗力比细菌弱，在无杂菌污染的中性自来水中，可存活40天；在潮湿而酸碱度适宜的土壤中，则可生存达3个月，对常用的各种消毒剂均无抵抗力，极易被稀盐酸，甲酚皂溶液，苯酚，70％乙醇及肥皂所杀死，对干燥也很敏感。

　　钩体的抗原结构较复杂，一般可通过血清学方法，将具有相关抗原结构的钩体划分为同一血清群(serogroup)，而将抗原结构上一致的菌株称为同一血清型(serotype)，国际权威机构新近公布全世界已有23个血清群，223个血清型，新型仍在不断发现。

　　我国目前常见的钩体有1979年北京药品生物制品检定所对全国钩体菌株进行型别鉴定的参考标本株13个血清群，15个血清型，现已证实有18群70型，为世界上钩体群型存在最多的国家之一，问号状钩体抗原结构复杂，群型间交叉反应明显，传统的双向交叉吸收凝集反应存在许多技术困难和不足之处，新近的单克隆抗体技术与限制性核酸内切酶分析法对弄清问号状钩体分类学很有帮助，而近年应用分子生物学技术对钩体的DNA进行同源性测定分析，并将其分为17个基因种，不同血清型别钩体对人的致病性有所不同，很多实验材料说明，某些致病菌型在体内外，特别是在体内可产生钩体代谢产物如内毒素样物质，溶血素，细胞毒性因子或细胞致病作用物质等。

　　二、发病机制

　　钩体经人体正常或损伤的皮肤，亦可经黏膜进入人体，迅速从淋巴系统和血液到达全身，出现菌血症，再进入各器官，组织，细胞，甚至还可侵入蛛网膜下腔，眼前房等组织，这种穿透力可能与其特别的，灵活的螺旋状运动有关，与菌体内含有透明质酸酶成分亦有一定关系，菌血症初期，临床上出现感染中毒症状，全身毛细血管，肺，肝，肾，心，中枢神经系统等器官发生急性，严重的功能改变，钩体病是全身广泛性疾病，早期主要是感染中毒性微血管功能的改变，其特点是病理形态改变轻微而功能改变较为显著，钩体的侵袭力可能由其黏附细胞作用或其毒性产物侵入细胞，引起细胞超微结构变化，如线粒体肿胀，变空，嵴突消失，溶酶体增多；微血管充血，偶见微血管壁破损，毛细血管渗血或有纤维蛋白渗出，随着病情的进展，钩体及其毒物进一步引起肺，肝，肾，心，横纹肌，淋巴结，中枢神经系统等器官的功能和形态损害，出现肺出血，黄疸，肾衰竭，脑炎等器官损害症状，由于钩体菌型，毒力以及人体反应的不同，钩体病的表现复杂多样，轻重程度不一，临床上往往以某种脏器病变占优势，而出现不同类型，钩体病组织形态损害一般较轻，经治疗后，可完全恢复，不留瘢痕，钩体侵入人体后，血液中的中性粒细胞首先增多，有不同程度吞噬钩体的活动，出现微弱炎症反应，但无明显白细胞的浸润，也不化脓，单核巨噬细胞增生，有明显吞噬钩体能力，腹股沟及其他表浅淋巴结肿大，钩体发病后1周左右，血液中开始出现特异性抗体，以后随病程抗体效价逐渐增高，距发病开始后1个月左右可达高峰，凝溶抗体效价有时高达1∶10000，IgM首先出现并效价逐渐增高时，血循环中钩体开始减少并消失，此后病程中钩体很少在血循环中出现，当血清中抗体出现，钩体减少消失时，肾脏中的钩体并不受血液中特异性抗体的影响，能在肾脏中生存繁殖并常随尿排出体外，在感染钩体后肿大的淋巴结中可见到生发中心及髓质迅速增大而副皮质区相对减少，浆细胞大量增加，表现出明显的骨髓依赖淋巴细胞(B细胞)增生反应，在免疫反应出现，当钩体从血液中消失时，可出现特异性的免疫反应，患者出现后发热，眼和神经系统后发症等与超敏反应有关的临床表现，实验动物研究，曾提出钩体毒素，钩体黏附，钩体中毒阈值，器官钩体含量等因素为引发本病的理论，但均未获完全证实。

　　钩体侵入人体引起感染后，由于人体与钩体型别及其毒物性质不同，其相互作用的结果，可表现为不同临床类型的钩体病，在一般情况下，毒力较强的黄疸出血型，秋季型，澳洲型，犬型等菌型的感染，较易引起黄疸或出血等较重的临床表现；而感冒伤寒型，七日热型，特别是波摩那型等毒力较弱的感染，则常引起钩体病的轻型，但黄疸出血型等毒力较强菌型的感染，也可出现轻型无黄疸型，反之，如流感伤寒型的感染，也可引起一定程度的黄疸或出血，这可能与人体原有免疫状态高低有关。

　　不同型的钩体病病变差异悬殊，而同型钩体病的不同病例各器官组织损伤程度，也有明显差异，对比钩体病肺弥漫出血型与黄疸出血型的病理形态，这两型的主要损伤器官及其基本病理形态变化不一致，但也有其共同的基本病理变化。

　　1、肺弥漫出血型的主要病变

　　(1)尸检肉眼观察：国内外虽有不少黄疸出血型尸体解剖病例报告，个别病例也有广泛性肺出血，肺水肿，但对于无黄疸型肺出血的病例，文献上尚少见记载。

　　1958年华西医科大学钩体病研究室对16例钩体病肺弥漫性出血的死者进行了尸体解剖，死者均有口鼻涌血的历史，从发病到死亡，最短者2天，最长者5天，平均4.6天，年龄14～29岁，无1例黄疸，11例于肝或(和)肾内找到钩体，心外膜有轻度充血，心腔扩大不明显；肺严重出血者13例，肉眼见两肺各叶严重膨胀，脏层胸膜紧张，整个肺外表呈紫黑色，切面全部或大部为出血性实变，呈暗红色，酷似血凝块，细致观察，在近肺膜及肺叶中心尚可见无出血的肺组织呈小岛状存留，其中有大小不等的暗红色斑点。

　　1964年陈钦材等总结33例肺弥漫性出血型钩体病者尸体解剖材料，30例两肺各叶体积均肿大，重量增加1～1.5倍，多呈斑点或片状出血，以双肺背面及隔面为最显著，严重时整个肺脏外表呈暗紫红色，切面酷似大叶性或全肺性出血实变，具融合性改变24例，片块状6例，斑点状改变3例，但在融合块仍有无出血的肺组织残存，切面上流出血性泡沫状液体，1976年华西医科大学钩体病研究室对1例钩体病肺弥漫性出血死者的肺组织大片切片进行了观察，发现在肺出血区中可见许多未出血的肺组织。

　　除肺出血外，心脏浆膜有少数出血点，其他部位无出血改变。

　　(2)光学显微镜检查：支气管腔有大量红细胞，肺泡腔亦普遍充满红细胞，有的出血区红细胞比较新鲜完整，无白细胞反应，且少数肺泡尚含有气体或偶见少量浆液渗出，但无一般肺水肿改变；有的出血区则红细胞大部或全部崩解，亦可见巨噬细胞，肺泡壁毛细血管模糊不清，仅个别小动脉或小静脉残存，但充血显著，管腔极度扩张，内皮细胞肿胀，管壁肿胀疏松，Foot银浸法可见肺泡壁嗜银纤维稀松，轮廓模糊，甚至崩解，出血灶与出血区肺泡腔内血性浆液很少见到，未见大血管破裂，肺出血原发部分主要是毛细血管，镜下查见75.8％的病例心肌出血，均较弥散，心肌纤维普遍浊肿，部分病例有局灶性心肌坏死，87.9％的病例有心肌炎改变。

　　(3)电子显微镜观察：1974年华西医科大学钩体病研究室曾在1例血培养阳性的钩体病肺弥漫性出血死者身上，取出一块2cm×3cm大小的肺组织，另一例用穿刺针取肝组织，均对其进行电子显微镜观察，可见肺泡腔及肺泡组织中大部分肺泡内可见红细胞，纤维素及少量白细胞，白细胞核及胞质结构清楚，有的胞质内有变性之钩体，肺泡壁表面覆有I型及Ⅱ型上皮细胞，大部分上皮细胞微细结构清晰，少量内皮细胞有不同程度改变，有的胞质内胞饮小泡及小泡增加；有的胞质肿胀，变空；有的线粒体肿胀，变空；有的浆膜破裂，但未见有缺口形成，内皮细胞见有变性之钩体，内皮细胞及上皮细胞基底膜大部分清楚，可分明带及暗带，但局部有肿胀，增宽，使明带与暗带辨别不清，聚有浆液性物质，肺泡壁中间质细胞微细结构清楚。

　　总之，从肉眼，光学显微镜，组织连续切片，电子显微镜观察，均说明钩体病肺弥漫性出血以肺出血为主，出血呈进行性，但是如此迅猛的大量出血，却未见大血管破裂，仅有毛细血管的轻度损伤，这是钩体病肺弥漫性出血的一大特点。

　　2、黄疸出血型的主要病变

　　(1)肝脏：肉眼观察肝脏明显肿大，表面光滑，呈棕黄色，可见包膜下出血，光镜观察，肝细胞离散零乱，细胞大小形态不一，肝小梁结构已经丧失，易见双核肝细胞，偶见小块灶性坏死，多靠近汇管区，并有少数淋巴细胞浸润，门静脉周围区明显水肿，淋巴细胞及少数中性粒细胞浸润，间质为主小叶中央水肿使肝小梁分离，肝细胞有轻微的胆汁染色，个别可见胆汁栓。

　　(2)肾脏：肉眼观察，一般均较正常肿大，呈绿棕色，表面光滑，肾包膜下点状出血，包膜易剥离，切开后可见广泛点状出血，水肿，皮层变宽，肾盂黏膜下可见出血，光镜观察，肾小球腔局限性扩大，肾小球毛细血管细胞轻度肿大，集合管中有红细胞和血红蛋白管型，肾曲小管肿胀至坏死病变，间质高度水肿并有淋巴细胞，中性粒细胞浸润，电镜观察，灶性足突融合，灶性基膜增厚，肾小管上皮细胞刷状缘部分或全部消失，小管上皮细胞解离，小管上皮细胞线粒体肿大，嵴突消失，致密小体增加。

　　(3)毛细血管出血：全身均可有出血点，最多见于腹膜，胸膜，胃肠道，肾，鼻黏膜，肾上腺，皮肤，心内膜，心外膜，肝包膜下及肝汇管区，肠系膜，脾，胰，膀胱，气管，支气管及肺出血。

　　(4)横纹肌病变：病变以腓肠肌改变最明显，其他如胸大肌，三角肌及背部肌肉等均可出现病变，肉眼观察可以正常或点状出血，光镜下则常见部分肌纤维肿胀，横纹消失，有透明变性及空泡形成；肌纤维间有广泛出血灶，出血灶内及附近有大量单核细胞及中性多核白细胞浸润。

　　(5)心脏：肉眼观察，心外膜和心内膜有瘀点状出血，心脏往往扩大，部分病例心肌质地较软，切面混浊，失去正常光泽，组织学观察：

　　①心肌变性和灶性坏死，心肌细胞有明显混浊，肿胀，部分可见局灶性凝固性坏死及肌纤维的溶解；

　　②心肌间质炎，肌束间有散在的炎症细胞浸润，以大单核细胞为主，夹杂少数中性粒细胞，淋巴细胞；

　　③间质中的出血和水肿，以心肌间质的出血更为普遍，电镜下心肌线粒体肿胀，变空，嵴突消失，肌纤维模糊，断裂，闰盘消失。

　　(6)其他组织器官的病变：脾，淋巴结均有网状细胞轻度增生，部分病例的神经系统有脑及脑膜充血，出血，神经细胞变性及炎性浸滑，轻度颈交感神经节炎，肾上腺病变除出血外，多数病例有皮质类脂质减少或消失，皮质，髓质有灶性或弥漫性炎症。

　　3、晚期后发病

　　(1)眼后发症：最常见的是葡萄膜炎，多发生于退热后1～34天(平均为17天)；表现为虹膜睫状体炎，炎症仅限于葡萄膜前部，或呈全葡萄膜炎，前部为明显的虹膜睫状体炎，后部为弥漫性脉络膜炎，钩体病的早期，钩体侵犯眼组织，但稍后即由眼内消失，因而以后发生的葡萄膜炎可能是超敏反应所致。

　　(2)神经系统后发症：急症期症状消失后1/2～9个月(多为1～6个月)，出现偏瘫，失语等症状，主要变化是脑底多发性栓塞性动脉炎及由它所引起的脑实质损害，即脑供血不足，梗死，出血，坏死，水肿等病变，发病原理可能是钩体直接损害脑血管，或是超敏反应所致。