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- L-655,708 (FG-8094) is a nootropic drug invented in 1996 by a team working for Merck, Sharp and Dohme, that was the first compound developed which acts as a subtype-selective inverse agonist at the α5 subtype of the benzodiazepine binding site on the GABAA receptor. It acts as an inverse agonist at the α1, α2, α3 and α5 subtypes, but with much higher affinity for α5, and unlike newer α5 inverse agonists such as α5IA, L-655,708 exerts its subtype selectivity purely via higher binding affinity for this receptor subtype, with its efficacy as an inverse agonist being around the same at all the subtypes it binds to. A radiolabelled form of L-655,708 was used to map the distribution of the GABAA α5 subtype in the brain, and it was found to be expressed predominantly in the hippocampus, an area of the brain involved with learning and memory. Activation of this subtype is thought to be largely responsible for producing the cognitive side effects displayed by many benzodiazepine and nonbenzodiazepine drugs, such as amnesia and difficulties with learning and memory, and so this led researchers to conclude that a drug acting as an inverse agonist at this subtype should have the opposite effect and enhance learning and memory. L-655,708 was indeed found to produce improved cognitive performance in animal studies, without producing the side effect of convulsions which is produced by non-selective inverse agonists like DMCM. However it was found to be anxiogenic at doses which enhanced cognition, most likely because of its inverse agonist effects on other subtypes such as α2 and α3, making it unlikely that this drug would be suitable for use as a nootropic in humans. Still, L-655,708 may find use in the clinic to combat postoperative cognitive dysfunction since administration of sub-nootropic doses of L-655,708 prevented persistent memory impairment in mice anesthetized with isoflurane. A study from 2015 found that L-655,708, and another α5 subunit-containing GABAA receptor-selective negative allosteric modulator, MRK-016, produced rapid, ketamine-like antidepressant effects in animal models of depression. (en)
- Il L-655,708 è uno psicofarmaco appartenente alla categoria delle ; è un farmaco nootropico inventato nel 1996 da un team che lavora per Merck, Sharp e Dohme, ed è stato il primo composto sviluppato che agisce come agonista inverso selettivo dal sottotipo α1 al sottotipo α5 del recettore GABA A. Una forma radiomarcata di L-655.708 è stata utilizzata per mappare la distribuzione del sottotipo GABA A α5 nel cervello, ed è risultato essere presente prevalentemente nell'ippocampo, un'area del cervello coinvolta nell'apprendimento e nella memoria. Si pensa che l'attivazione di questo sottotipo sia in gran parte responsabile della produzione degli effetti collaterali cognitivi mostrati da molti farmaci benzodiazepinici e non, come l'amnesia e le difficoltà di apprendimento e memoria, e questo ha portato i ricercatori a concludere che un farmaco che agisce come un agonista inverso a questo sottotipo dovrebbe avere l'effetto opposto e migliorare l'apprendimento e la memoria. È stato infatti riscontrato che L-655.708 produce prestazioni cognitive migliorate sugli animali, senza produrre l'effetto collaterale delle convulsioni che è prodotto da agonisti inversi non selettivi come il DMCM. Tuttavia è risultato essere ansiogeno a dosi che hanno migliorato la cognizione, molto probabilmente a causa dei suoi effetti agonisti inversi su altri sottotipi come α2 e α3, rendendo improbabile che questo farmaco sia adatto all'uso come un nootropico nell'uomo. Tuttavia, L-655.708 può trovare impiego in clinica per combattere la disfunzione cognitiva postoperatoriapoiché la somministrazione di dosi sub-nootropiche di L-655.708 ha impedito il deterioramento persistente della memoria nei topi anestetizzati con isoflurano. Uno studio del 2015 ha rilevato che L-655.708 e un altro modulatore allosterico negativo selettivo del recettore GABA A contenente α5, l'MRK-016, hanno prodotto effetti antidepressivi rapidi simili alla ketamina in modelli animali di depressione. (it)
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- L-655,708 (FG-8094) is a nootropic drug invented in 1996 by a team working for Merck, Sharp and Dohme, that was the first compound developed which acts as a subtype-selective inverse agonist at the α5 subtype of the benzodiazepine binding site on the GABAA receptor. It acts as an inverse agonist at the α1, α2, α3 and α5 subtypes, but with much higher affinity for α5, and unlike newer α5 inverse agonists such as α5IA, L-655,708 exerts its subtype selectivity purely via higher binding affinity for this receptor subtype, with its efficacy as an inverse agonist being around the same at all the subtypes it binds to. (en)
- Il L-655,708 è uno psicofarmaco appartenente alla categoria delle ; è un farmaco nootropico inventato nel 1996 da un team che lavora per Merck, Sharp e Dohme, ed è stato il primo composto sviluppato che agisce come agonista inverso selettivo dal sottotipo α1 al sottotipo α5 del recettore GABA A. Uno studio del 2015 ha rilevato che L-655.708 e un altro modulatore allosterico negativo selettivo del recettore GABA A contenente α5, l'MRK-016, hanno prodotto effetti antidepressivi rapidi simili alla ketamina in modelli animali di depressione. (it)
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