Frontotemporalna demenca

Frontotemporalna demenca (FTD) je vrsta nevrodegenerativne bolezni, ki prizadane predvsem čelni (frontalni) in senčni (temporalni) reženj možganov.

Obstajajo tri različne klinične prezentacije bolezni, ki so odvisne od tega, kateri del možganov je najbolj prizadet. Najpogostejša je vedenjska oblika, kjer je prizadet prefrontalni del čelnega režnja. Značilne so spremembe v osebnosti in obnašanju. Antisocialno obnašanje spremljajo izbruhi jeze, agresivnost, neredko tudi neprimerne seksualne pripombe in geste. Pri drugih dveh tipih FTD so v ospredju predvsem težave z govorom (afazija), saj je prizadet senčni reženj.

Frontotemporalna demenca spada med proteinopatije. To so nevrodegenerativne bolezni, ki so posledica kopičenja napačno zvitih beljakovin. V prizadeti možganovini so lahko beljakovine tau, TDP-43 konjugirana z ubikvitinom ali FUS (sarkomski protein).

V večini primerov se FTD pojavlja sporadično. Pri približno 40 % bolnikov s FTD je bolezen dedna in se pojavlja v družinah. Genetska nagnjenost za FTD se največkrat deduje avtosomno dominantno. V družinah z genetsko predispozicijo je najpogostejša vedenjska oblika FTD. Z metodami molekularne genetike so odkrili najmanj sedem različnih genov, povezanih z dedno obliko FTD, najpomembnejši je progranulin (PGRN).

Diagnoza FTD temelji na klinični sliki. Nevropsihološki testi omogočajo odkritje zgodnjih vedenjskih in kognitivnih sprememb. Slikovna diagnostika pride v upoštev pri že bolj razvitih oblikah FTD. Magnetna resonanca v napredovalih stadijih razkrije atrofijo prizadetih režnjev. Povedna je tudi funkcionalna slikovna diagnostika, zlasti FDG-PET.

Frontotemporalna demenca je posledica patoloških sprememb v frontalnem in temporalnem režnju. Zaradi različne razporeditve sprememb se kaže s tremi različnimi kliničnimi slikami.^[1]

Frontalna različica frontotemporalne demence (imenovana tudi vedenjska oblika) je najpogostejša klinična slika bolezni in se pojavlja v več kot polovici primerov. Zanjo so značilne spremembe v osebnosti in obnašanju, pacienti hitro izgubijo uvid v lastno življenje in postanejo zgodaj nezmožni skrbeti sami zase. Glede na prevladujoče znake paciente uvrščamo v dve skupini.^[1]

Pri prvi so v ospredju predvsem izguba inhibicije, vzkipljivost in hitra izguba pozornosti. Povezana je s spremembami v dorzolateralni regiji frontalnega režnja. Z napredovanjem bolezni postajajo vedenjske motnje vedo hujše, pogosti so izbruhi jeze, agresivnost in antisocialno obnašanje^[1], ki se kaže kot brezobzirnost do drugih ali neprimerne seksualne pripombe in geste.^[2] Čustvena labilnost se kaže s hitrimi spremembami razpoloženja.^[1]

V drugi skupini so pogostejši znaki kot so apatija in nezmožnost prilagajanja spremembam. Odražajo spremembe v orbitalnem delu frontalnega korteksa. Tekom bolezni se trma in vztrajnost še stopnjujeta, njihovo vedenje postane otročje, postanejo lahko tudi čustveno hladni.^[1] Nekateri razvijejo ponavljajoče rituale ali stereotipne geste, kot so na primer uživanje točno določene hrane vsak dan ob istem času ali pa preprosta ponavljajoča dejanja, kot je potrkavanje z nogami ob tla.

Najpogostejši kognitivni izpad pri frontalni različici frontotemporalne demence je motnja izvršilnih funkcij, težave imajo torej pri načrtovanju in organizaciji. Slabša je tudi njihova sposobnost abstraktnega mišljenja. Te motnje so odraz sprememb v prefrontalnem korteksu.^[2]

Pet ali več let pred pojavom drugega tipa FTD, semantične demence se pojavljajo prodromi, na primer težave pri priklicu imen in besed. Ko se bolezen razvije je spontan govor tekoč in strukturno pravilen, a prazen in brez pomena. Bolniki imajo pogosto težave z iskanjem besed in poimenovanjem stvari.^[1] Svoje motnje v govoru se navadno ne zavedajo.^[2] Prizadeto je tudi njihovo splošno znanje, ne vedo na primer kaj so to počitnice. Pozneje v poteku bolezni začnejo avtomatično ponavljati besede in stavke (eholalija) in nehote škripajo z zobmi. Ne razumejo več pomena besed in imajo težave s spominom. Pri tej vrsti demence prevladuje atrofija levega temporalnega režnja.^[1] Pri atrofiji desnega temporalnega režnja so v ospredju spremembe v obnašanju, kot so čustvena hladnost in odtujenost v medčloveških odnosih.^[2]

Progresivna netekoča afazija nastane pri asimetrični atrofiji leve možganske hemisfere. Spremembe so najbolj izražene na perisilvičnem področju ob lateralni fisuri.^[2] Bolniki imajo vedno večje težave pri tvorbi govora, medtem ko je razumevanje besed ohranjeno. Tvorijo okrnjene stavke brez slovničnih struktur, kar spominja na telegrafski govor. Prizadeto je tudi pisanje, zato je komunikacija zelo otežena. Bolniki se svoje motnje zavedajo, zato so pogosto v veliki stiski. Sčasoma postanejo nemi, druge funkcije pa so relativno ohranjene. Vedenjske motnje se pojavijo pozno v poteku bolezni in lahko vključujejo rigidnost in izgubo empatije.^[1] Različne klinične slike se sčasoma združijo in v končnih fazah se bolezen izrazi s Kluver-Bucyjevim sindomom. Zanj se značilno hiperoralno vedenje, ki vključuje prekomerno pitje, kajenje in hranjenje. Pacienti poleg hrane jedo tudi neužitne stvari in predmete.^[1]

V večini primerov se FTD pojavlja sporadično. Pri približno 40 % bolnikov s FTD pa je bolezen dedna in se pojavlja v družinah.^[3] Vedenjska oblika je najpogostejša oblika FTD pri družinah z genetsko predispozicijo. ^[4] Genetska nagnjenost za FTD se največkrat deduje avtosomno dominantno.^[5] Z metodami molekularne genetike so odkrili najmanj sedem različnih genov, ki so genetski označevalci dedne oblike FTD. Mednje sodijo geni za: progranulin (PGRN), z mikrotubli povezan protein tau (MAPT), TAR DNA vezavni protein-43 (TDP43), FUS, valozin vsebujoči protein (VCP) in protein multivezikularnih telesc 2B (CHAMP2B) ter gen za odprti bralni okvir 72 na kromosomu 9 (C9orf72).^[6]

Gena MAPT in PGRN, ki ležita na kromosomu 17 sta poglavitna bolezenska gena, ki povečata tveganje za nastanek FTD. Gen MAPT, ki so ga odkrili leta 1998, je prvi gen, ki je bil povezan z dedno obliko FTD.^[7] Mutacije vodijo v nastanek spremenjenega razmerja med tau izomerami, kar ima za posledico tvorbo nevrotoksičnih agregatov, ki ovirajo aksonski transport.^[8] Mutacije so povezane s FTD s parkinsonizmom na kromosomu 17 (FTDP-17)^[9] , ki se kaže s klinično sliko parkinsonizma in demence.^[10] Pri 10 % bolnikov s FTD so ugotovili mutacije v genu MAPT.^[11]

Mutiran gen PGRN, ki so ga odkrili leta 2006^[12], nosi zapis za rastni faktor, ki je udeležen pri uravnavanju vnetja, celjenju ran, nastanku raka^[13] in razvoju nevronov.^[14] Pri bolnikih s FTD so v piramidnih celicah hipokampusa dokazali povečano izražanje PGRN.^[15] V omenjenem genu so odkrili 69 mutacij (delecije, nesmiselne mutacije, spremenjeno mesto izrezovanja introna), ki so povezane s pojavom FTD pri 30 do 80 let starih bolnikih.^[6] Mutacije povezane z različnimi fenotipskimi različicami bolezni: vedenjska oblika, progresivna netekoča afazija, kortikobazalna degeneracija,... se pri bolnikih s FTD pojavljajo v 3-26 %.^[11]

Leta 2011 so ugotovili, da povečano število (700-1600 napram 2-30 ponovitev pri zdravih) ponavljajočih se šestnukleotidnih zaporedij G4C2 v promotoski regiji C9orf72 na kromosomu 9 vodi v zmanjšano količino treh poglavitnih transkriptov,^[11] kar se kaže s kopičenjem proteina TDP43 v nevronih. Posledice mutacije v regulacijskih zaporedjih se klinično največkrat izražajo kot vedenjska oblika FTD ali ALS (amiotrofična lateralna skleroza). Skupno so frekvence mutacij v genih PGRN, MAPT in C9orf72 ocenjne na 23-40 %,^[16] medtem ko so mutacije v genih VCP in CHAMP2B pri dednih oblikah FTD redke in znašajo manj kot 1 %.^[11]

Frontotemporalna demenca spada med proteinopatije. To so nevrodegenerativne bolezni, ki so posledica kopičenja napačno zvitih beljakovin v medceličnem prostoru kot ekstracelularni plaki ali znotraj celic kot intracelularni vključki. Za vse nevrodegenerativne bolezni sta značilna tudi propad nevronov in reaktivna glioza. Za frontotemporalne demence (v patologiji se uporablja termin frontotemporalna degeneracija) je značilna atrofija frontalnega in temporalnega režnja možganov z relativno ohranjeno preostalo možganovino.^[17] Z mikroskopskim pregledom in imunohistokemičnim barvanjem možganovine lahko FTD na podlagi različnih intracelularnih vključkov razdelimo v več skupin:

• FTD-tau (taupatija): zanjo so značilni intracelularni vključki, ki vsebujejo beljakovino tau. Najbolj znana bolezen iz te skupine je Pickova bolezen, za katero je značilna atrofija hipokampusa, frontalnega in temporalnega režnja ter razširjen ventrikularni sistem (hydrocephalus ex vacuo). Z mikroskopskim pregledom možganovine vidimo Pickova telesca (tau pozitivna), Pickove celice (tau pozitivna), propad nevronov in reaktivno astrogliozo. Med FTD-tau spada tudi FTD s parkinsonizmom vezana na kromosom 17, ki je posledica mutacije gena za beljakovino MAPT.
• FTD-TDP: zanjo so značilni tau- in α-sinuklein- negativni vključki, ki vsebujejo beljakovino TDP-43 konjugirano z ubikvitinom. Ta oblika je povezana s prevladujočo degeneracija frontalnega režnja.
• FTD-FUS: zanjo so značilni vključki, ki vsebujejo fuzijski sarkomski protein.^[17]

Pri bolniku s sumom na demenco je potrebno pridobiti natančno anamnezo in heteroanamnezo, pri kateri se osredotoča zlasti na motnje spomina, spremembe osebnosti in razpoloženja in dnevne aktivnosti.^[18]

Z nevrološkim pregledom po navadi ne odkrijemo posebnosti. Pri določeni skupini bolnikov se lahko razvijeta šibkost in atrofija bulbarnih mišic in/ali mišic udov. V napredovalih stadijih se lahko pojavijo primitivni refleksi (refleks šobljenja, sesalni refleks in prijemalni refleks) ter inkontinenca (urina in blata). Poleg tega se lahko pojavijo tudi znaki parkinsonizma ter motnje kontrole hotenih gibov.^[1]

Pri postavljanju diagnoze je koristna zlasti slikovna diagnostika. Magnetna resonanca je sicer lahko v začetnih fazah brez posebnosti, vendar pa v napredovalih stadijih razkrije atrofijo. Pri semantičnem tipu demence je vidna atrofija zlasti v sprednjih delih temporalnega režnja, nekoliko pogosteje v desni hemisferi, predvsem na področju fusiformnega girusa. Pri tipu progresivne netekoče afazije je atrofija vidna v levem spodnjem delu frontalnega in v sprednjem delu insularnega korteksa.^[1]

V primerih, ko MR ne odkrije nobenih posebnosti, se lahko poslužimo funkcionalne slikovne diagnostike, zlasti FDG-PET (pozitronska emisijska tomografija z radioindikatorjem flurodeoksiglukozo), ki prikaže hipometabolna področja v frontalnem in/ali temporalnem režnju.^[1] Čeprav je včasih veljalo, da je EEG pri frontotemporalni demenci v primerjavi z Alzheimerjevo boleznijo normalen danes vemo, da temu ni tako. Več kot polovica bolnikov s frontotemporalno demenco ima nenormalen EEG, ki prikazuje fokalno upočasnjeno električno aktivnost v frontalnem in/ali temporalnem režnju, vendar pa te spremembe niso dovolj specifične in so zato klinično neuporabne.^{[19] [1]}

Ker je MR slabše občutljiv na zgodnje degenerativne spremembe pri demenci, je včasih težko diagnosticirati bolnike v zgodnji fazi. Zaradi tega se pojavlja čedalje večji interes za nevropsihološke teste, ki omogočajo odkritje pacientovih kognitivnih in vedenjskih sprememb, ki odražajo degenerativne spremembe.^[19]

Včasih je razlikovanje med vedenjsko obliko frontotemporalne demence in ostalih demenc na podlagi začetnih simptomov zahtevno, zaradi česa so se razvili kriteriji, ki razlikovanje olajšajo. Če so od spodaj naštetih lastnosti tri ugotovljene, gre najverjetneje za vedenjsko obliko frontotemporalne demence:

• disinhibicija,
• apatija,
• nezmožnost empatije,
• kompulzivno obnašanje,
• nezmožnost načrtovanja, abstraktnega razmišljanja,
• hiperoralno vedenje.^[19]

Trenutno ne poznamo učinkovitega zdravljenja. Zaviralci acetilholin-esteraze in memantin, ki se uporabljajo za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni, niso učinkoviti. Zato je spremljanje bolnikov usmerjeno v simptomatsko in podporno zdravljenje. Vedenjski simptomi se lahko pozitivno odzovejo na zdravljenje s selektivnimi zaviralci privzema serotonina.^[20]

1. ↑ ^{1,00 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12} John W. Scadding, Nicholas A. Losseff (2012). Clinical neurology, Fourth edition. Hodder & Stouhton Ltd. ISBN-13 978-0-30-99070-4
2. ↑ ^{2,0 2,1 2,2 2,3 2,4} Weder, Natalie D; Aziz, Rehan; Wilkins, Kirsten; Tampi, Rajesh R (12. junij 2007). »Frontotemporal Dementias: A Review«. Annals of General Psychiatry. Zv. 6. str. 15. doi:10.1186/1744-859X-6-15. ISSN 1744-859X. PMC 1906781. PMID 17565679.
3. ↑ Rosso, Sonia M.; Donker Kaat, Laura; Baks, Timo; Joosse, Marijke; de Koning, Inge; Pijnenburg, Yolande; de Jong, Daniëlle; Dooijes, Dennis (1. september 2003). »Frontotemporal dementia in The Netherlands: patient characteristics and prevalence estimates from a population-based study«. Brain: A Journal of Neurology. Zv. 126, št. Pt 9. str. 2016–2022. doi:10.1093/brain/awg204. ISSN 0006-8950. PMID 12876142.
4. ↑ Goldman, J. S.; Farmer, J. M.; Wood, E. M.; Johnson, J. K.; Boxer, A.; Neuhaus, J.; Lomen-Hoerth, C.; Wilhelmsen, K. C. (13. december 2005). »Comparison of family histories in FTLD subtypes and related tauopathies«. Neurology. Zv. 65, št. 11. str. 1817–1819. doi:10.1212/01.wnl.0000187068.92184.63. ISSN 1526-632X. PMID 16344531.
5. ↑ Rohrer, J. D.; Guerreiro, R.; Vandrovcova, J.; Uphill, J.; Reiman, D.; Beck, J.; Isaacs, A. M.; Authier, A. (3. november 2009). »The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration«. Neurology. Zv. 73, št. 18. str. 1451–1456. doi:10.1212/WNL.0b013e3181bf997a. ISSN 1526-632X. PMC 2779007. PMID 19884572.
6. ↑ ^{6,0 6,1} Shen, Lingyan; Bagyinszky, Eva; Youn, Young Chul; An, Seong Soo A.; Kim, SangYun (30. oktober 2013). »Genetic factors in frontotemporal dementia: A review«. Toxicology and Environmental Health Sciences (v angleščini). Zv. 5, št. 3. str. 113–130. doi:10.1007/s13530-013-0165-6. ISSN 2005-9752.
7. ↑ Rademakers, R.; Cruts, M.; Dermaut, B.; Sleegers, K.; Rosso, S. M.; Van den Broeck, M.; Backhovens, H.; van Swieten, J. (1. januar 2002). »Tau negative frontal lobe dementia at 17q21: significant finemapping of the candidate region to a 4.8 cM interval«. Molecular Psychiatry. Zv. 7, št. 10. str. 1064–1074. doi:10.1038/sj.mp.4001198. ISSN 1359-4184. PMID 12476321.
8. ↑ Rademakers, R.; Cruts, M.; van Broeckhoven, C. (1. oktober 2004). »The role of tau (MAPT) in frontotemporal dementia and related tauopathies«. Human Mutation. Zv. 24, št. 4. str. 277–295. doi:10.1002/humu.20086. ISSN 1098-1004. PMID 15365985.
9. ↑ Hutton, M.; Lendon, C. L.; Rizzu, P.; Baker, M.; Froelich, S.; Houlden, H.; Pickering-Brown, S.; Chakraverty, S. (18. junij 1998). »Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17«. Nature. Zv. 393, št. 6686. str. 702–705. doi:10.1038/31508. ISSN 0028-0836. PMID 9641683.
10. ↑ Spillantini, M. G.; Bird, T. D.; Ghetti, B. (1. april 1998). »Frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17: a new group of tauopathies«. Brain Pathology (Zurich, Switzerland). Zv. 8, št. 2. str. 387–402. ISSN 1015-6305. PMID 9546295.
11. ↑ ^{11,0 11,1 11,2 11,3} Pan, Xiao-Dong; Chen, Xiao-Chun (1. januar 2013). »Clinic, neuropathology and molecular genetics of frontotemporal dementia: a mini-review«. Translational Neurodegeneration. Zv. 2, št. 1. str. 8. doi:10.1186/2047-9158-2-8. ISSN 2047-9158. PMC 3639184. PMID 23597030.
12. ↑ Baker, Matt; Mackenzie, Ian R.; Pickering-Brown, Stuart M.; Gass, Jennifer; Rademakers, Rosa; Lindholm, Caroline; Snowden, Julie; Adamson, Jennifer (24. avgust 2006). »Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17«. Nature. Zv. 442, št. 7105. str. 916–919. doi:10.1038/nature05016. ISSN 1476-4687. PMID 16862116.
13. ↑ He, Zhiheng; Bateman, Andrew (1. oktober 2003). »Progranulin (granulin-epithelin precursor, PC-cell-derived growth factor, acrogranin) mediates tissue repair and tumorigenesis«. Journal of Molecular Medicine (Berlin, Germany). Zv. 81, št. 10. str. 600–612. doi:10.1007/s00109-003-0474-3. ISSN 0946-2716. PMID 12928786.
14. ↑ Van Damme, Philip; Van Hoecke, Annelies; Lambrechts, Diether; Vanacker, Peter; Bogaert, Elke; van Swieten, John; Carmeliet, Peter; Van Den Bosch, Ludo (7. april 2008). »Progranulin functions as a neurotrophic factor to regulate neurite outgrowth and enhance neuronal survival«. The Journal of Cell Biology. Zv. 181, št. 1. str. 37–41. doi:10.1083/jcb.200712039. ISSN 1540-8140. PMC 2287280. PMID 18378771.
15. ↑ Daniel, R.; He, Z.; Carmichael, K. P.; Halper, J.; Bateman, A. (1. julij 2000). »Cellular localization of gene expression for progranulin«. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society. Zv. 48, št. 7. str. 999–1009. ISSN 0022-1554. PMID 10858277.
16. ↑ Renton, Alan E.; Majounie, Elisa; Waite, Adrian; Simón-Sánchez, Javier; Rollinson, Sara; Gibbs, J. Raphael; Schymick, Jennifer C.; Laaksovirta, Hannu (20. oktober 2011). »A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD«. Neuron. Zv. 72, št. 2. str. 257–268. doi:10.1016/j.neuron.2011.09.010. ISSN 1097-4199. PMC 3200438. PMID 21944779.
17. ↑ ^{17,0 17,1} M.D., Dimitri Agamanolis,. »Frontotemporal dementias«. neuropathology-web.org. Pridobljeno 1. maja 2016.{{navedi splet}}: Vzdrževanje CS1: dodatno ločilo (povezava)
18. ↑ Zvezdan Pirtošek, Maja Trošt (2010). Mala šola nevrologije - Parkinsonizem, demence. Center za ekstrapiramidne bolezni in Center za kognitivne motnje.
19. ↑ ^{19,0 19,1 19,2} Kirshner, Howard (23. april 2016). »Frontotemporal Dementia and Frontotemporal Lobar Degeneration«. Medscape. {{navedi revijo}}: Sklic magazine potrebuje|magazine= (pomoč)
20. ↑ Kurz, Alexander; Kurz, Carolin; Ellis, Kathryn; Lautenschlager, Nicola T. (1. oktober 2014). »What is frontotemporal dementia?«. Maturitas. Zv. 79, št. 2. str. 216–219. doi:10.1016/j.maturitas.2014.07.001. ISSN 1873-4111. PMID 25059437.