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WO2025011633A1 - Mas相关g蛋白受体x2的拮抗剂及其用途 - Google Patents

Mas相关g蛋白受体x2的拮抗剂及其用途 Download PDF

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Publication number
WO2025011633A1
WO2025011633A1 PCT/CN2024/105151 CN2024105151W WO2025011633A1 WO 2025011633 A1 WO2025011633 A1 WO 2025011633A1 CN 2024105151 W CN2024105151 W CN 2024105151W WO 2025011633 A1 WO2025011633 A1 WO 2025011633A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
ring
pharmaceutically acceptable
hydrate
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/105151
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨艳青
祝力
胡伟
戴丽光
张慧
朱冰
杜云龙
Original Assignee
北京普祺医药科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 北京普祺医药科技股份有限公司 filed Critical 北京普祺医药科技股份有限公司
Publication of WO2025011633A1 publication Critical patent/WO2025011633A1/zh

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present disclosure relates to the field of medicine, and in particular to an antagonist of MAS-related G protein receptor X2 (MRGPRX2), a composition comprising the antagonist, and a preparation method thereof.
  • MRGPRX2 MAS-related G protein receptor X2
  • MRGPRX2 (Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2) is a receptor expressed on mast cells found in barrier tissues (e.g., skin, airways, gastrointestinal tract) that is activated by many ligands, including various peptides and cytokines released from sensory neurons. In response to MRGPRX2 activation, mast cells degranulate and release histamine, tryptase, chylomicron, and related chemokines and cytokines, which in turn trigger urticaria, angioedema, type 2 inflammation (through the involvement of the adaptive immune system), chronic itch, and pain.
  • barrier tissues e.g., skin, airways, gastrointestinal tract
  • ligands including various peptides and cytokines released from sensory neurons.
  • mast cells degranulate and release histamine, tryptase, chylomicron, and related chemokines and cytokines, which in turn trigger urticaria, angioedema,
  • mast cells are one of the key effector cells in the immune response process and are an important link between the nervous system and the immune system. Because mast cells can be very close to nerve endings, they have a clear spatial advantage over other types of innate immune cells and can be the first to respond to sensory nerve activation. The dysregulation of mast cell-nerve cell interactions is currently considered to be a major factor in the pathogenesis of neurogenic inflammation and pain.
  • mast cells When mast cells are activated, they release a wide range of proinflammatory cytokines and chemokines that can act on specific receptors on sensory nerve endings, including in particular neuropeptides such as Substance P (SP) and vasoactive intestinal peptide (VIP) that cause nerve endings to release neuropeptides.
  • neuropeptides such as Substance P (SP) and vasoactive intestinal peptide (VIP) that cause nerve endings to release neuropeptides.
  • SP Substance P
  • VIP vasoactive intestinal peptide
  • These neuropeptides can activate receptors on mast cells and induce mast cells to further degranulate and release a large number of downstream proinflammatory factors and chemokines, thereby causing neurogenic inflammation.
  • neurogenic peptide substances such as SP and VIP can activate mast cells through MRGPRX2 receptors, indicating that MRGPRX2 contributes to the development of neurogenic inflammation and pain.
  • MRGPRX2 In recent years, with the in-depth study of MRGPRX2, it has been found that the function of MRGPRX2 is becoming more and more important. This receptor is not only widely involved in the body's non-IgE-mediated hypersensitivity reactions, neurogenic inflammation, pain and itching, but also can promote the inherent immune response of the skin and intestines to harmful stimuli or pathogen invasion. Therefore, this receptor is likely to become a potential target for the development of anti-inflammatory and analgesic drugs in the future. MRGPRX2 antagonists have the potential to widely treat diseases mediated by mast cells by blocking the activation of MRGPRX2 and the degranulation of mast cells.
  • the present disclosure relates to compounds of formula I or II or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs,
  • the compound has the activity of MRGPRX2 antagonist and can be used to treat diseases mediated by mast cells.
  • the present application also provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound of the present application or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope-labeled substances or pharmaceutically acceptable salts, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application also provides the use of the compounds of the present application or their stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutical compositions in the preparation of drugs for inhibiting MRGPRX2 activity.
  • the present application also provides the use of the compounds of the present application or their stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, and the pharmaceutical compositions of the present application in the preparation of drugs for treating MRGPRX2-mediated disorders in a subject.
  • the present application also provides a method for treating inflammatory diseases, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the compound of the present application or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, as well as the pharmaceutical composition of the present application.
  • Standard techniques can be used for recombinant DNA, oligonucleotide synthesis, and tissue culture and transformation (e.g., electroporation, lipid infection).
  • the reactions and purification techniques can be performed using kits with instructions provided by the manufacturer, or according to methods well known in the art, or according to the methods described in this disclosure.
  • the aforementioned techniques and procedures can be performed by conventional methods well known in the art and described in various general or more specific literature, which are cited and discussed in this disclosure.
  • substituents When substituents are described by conventional chemical formulas written from left to right, the substituents also include chemically equivalent substituents that would result if the formula were written from right to left. For example, CH2O is equivalent to OCH2 .
  • substituted or unsubstituted includes both “substituted” and “unsubstituted”, wherein “substituted “” means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable; "unsubstituted” means that the hydrogen atom on a specific atom is not replaced by a substituent.
  • substituted or unsubstituted ethyl includes unsubstituted ( -CH2CH3 ), monosubstituted (such as -CH2CH2F ), polysubstituted (such as -CHFCH2F , -CH2CHF2 , etc. ) or fully substituted ( -CF2CF3 ) .
  • any variable e.g., R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, and each case of R has independent options.
  • combinations of substituents and/or their variants are permitted only if such combinations would result in stable compounds.
  • the term "optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and the description includes the occurrence of the event or circumstance and the non-occurrence of the event or circumstance.
  • Cm ⁇ n means that there are m ⁇ n carbon atoms in the moiety.
  • the "C1 ⁇ 8 " group means that there are 1-8 carbon atoms in the moiety, that is, the group contains 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms...8 carbon atoms. Therefore, for example, " C1 ⁇ 8 alkyl” refers to an alkyl group containing 1-8 carbon atoms, that is, the alkyl group is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl...octyl, etc.
  • alkyl refers to an optionally substituted straight chain or optionally substituted branched saturated aliphatic hydrocarbon group, which is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • the “alkyl” herein can have 1 to about 8 carbon atoms, for example 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms or 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl herein include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-1-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, and the like, as well as longer alkyl groups such
  • C 1-8 alkyl refers to an alkyl group that can be composed of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, or 8 carbon atoms.
  • C 1-4 alkyl refers to an alkyl group that can be composed of 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, or 4 carbon atoms.
  • the alkyl group herein also Includes cases where the numeric range is not specified.
  • the alkenyl group has, but is not limited to, 2 to about 8 carbon atoms, such as 2 to about 6 carbon atoms, 2 to about 4 carbon atoms.
  • the double bonds in these groups can be in cis or trans configurations, and should be understood to include the two isomers.
  • C 2-8 alkenyl refers to an alkenyl group that can be composed of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, 8 carbon atoms, and the alkenyl group herein also covers the case where no numerical range is specified.
  • alkynyl refers to an optionally substituted straight or branched monovalent hydrocarbon group having at least one C ⁇ C triple bond.
  • the alkynyl group has, but is not limited to, 2 to about 8 carbon atoms, such as 2 to about 6 carbon atoms, or 2 to about 4 carbon atoms.
  • Examples of alkynyl groups herein include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, and 1,3-butadiynyl, etc.
  • C 2-8 alkynyl refers to an alkynyl group that can be composed of 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, 6 carbon atoms, 7 carbon atoms, and 8 carbon atoms, and the alkynyl group herein also encompasses the case where no numerical range is specified.
  • cycloalkyl refers to a non-aromatic carbon-containing ring, including a saturated carbocyclic ring (such as a cycloalkyl) or an unsaturated carbocyclic ring (such as a cycloalkenyl).
  • Carbocyclic rings include monocarbocyclic rings (having one ring), such as a monocyclic cycloalkyl; dicarbocyclic rings (having two rings), such as a bicyclic cycloalkyl; and polycarbocyclic rings (having more than two rings). The rings may be bridged or spirocyclic.
  • Carbocyclic rings (such as cycloalkyl or cycloalkenyl) may have 3 to 8 carbon atoms, such as 3 to about 6 ring-forming carbon atoms or 3 to about 5 ring-forming carbon atoms.
  • aryl refers to an optionally substituted aromatic hydrocarbon group having 6 to about 20, such as 6 to 12 or 6 to 10 ring-forming carbon atoms, which can be a monocyclic aromatic group, a bicyclic aromatic group or a polycyclic aromatic group.
  • a bicyclic aromatic group or a polycyclic aromatic group can be a monocyclic aromatic group fused with other independent rings, such as an alicyclic ring, a heterocyclic ring, an aromatic ring, or an aromatic heterocyclic ring.
  • Non-limiting examples of monocyclic aromatic groups include monocyclic aromatic groups having 6 to about 12, 6 to about 10, or 6 to about 8 ring-forming carbon atoms, such as phenyl; bicyclic aromatic groups are, for example, naphthyl; polycyclic aromatic groups are, for example, phenanthrenyl, anthracenyl, and azulenyl.
  • heteroaryl refers to an arbitrarily substituted heteroaryl group containing from about 5 to about 20, such as 5 to 12 or 5 to 10 skeleton ring atoms, wherein at least one (such as 1-4, 1-3, 1-2) ring atoms is a heteroatom, and the heteroatom is independently selected from the heteroatoms of oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, silicon, selenium and tin, but is not limited thereto.
  • Heteroaryl groups include monocyclic heteroaryl groups (having one ring), bicyclic heteroaryl groups (having two rings) or polycyclic heteroaryl groups (having more than two rings).
  • bicyclic heteroaryl groups or polycyclic heteroaryl groups may be a monocyclic heteroaryl group fused with other independent rings, such as alicyclic rings, heterocyclic rings, aromatic rings, aromatic heterocyclic rings (collectively referred to as fused ring heteroaryl groups).
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, isoindolyl, and the like.
  • heterocyclic group refers to a non-aromatic heterocyclic ring, which includes a saturated heterocyclic ring or an unsaturated heterocyclic ring (containing an unsaturated bond), does not have a completely conjugated ⁇ -electron system, and can be divided into a monocyclic ring, a fused polycyclic ring, a bridged ring or a spirocyclic ring system without aromaticity.
  • One or more (such as 1-4, 1-3, 1-2) of the atoms forming the ring are heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • the heterocyclic ring can include a monocyclic heterocyclic ring (having one ring) or a bicyclic heterocyclic ring (having two bridged rings) or a polycyclic heterocyclic ring (having more than two bridged rings); spirocyclic rings are also included.
  • the heterocyclic group can have 3 to about 20, such as 3 to about 10, 3 to about 8, 4 to 8, 4 to 7, 5 to about 8 or 5 to about 6 ring atoms.
  • heterocyclyl groups include oxirane, thioethanethiol, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, oxazolidinyl, tetrahydropyrazolyl, pyrrolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydrothiopyranyl, azepanyl, oxetanyl, thiepanyl, oxazabicyclo[2.2.1]heptyl, and azaspiro[3.3]heptyl
  • halo refers to an optionally substituted group (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, etc.) in which at least one hydrogen atom is replaced with a halogen (such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or a combination thereof).
  • a halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or a combination thereof.
  • two or more hydrogens are replaced with halogens that are identical to each other (e.g., difluoromethyl, trifluoromethyl); in other embodiments, two or more hydrogens are replaced with halogens that are not identical to each other (e.g., 1-chloro-1-fluoro-1-iodoethyl).
  • alkoxy refers to an alkyl ether group (O-alkyl).
  • alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • alkyl acyl refers to a group consisting of an alkyl group connected to -CO-, and non-limiting examples of the term include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, etc.
  • C 1-6 alkyl acyl refers to a group consisting of a C 1-6 alkyl group connected to -CO-.
  • C 1-4 alkyl acyl refers to a group consisting of a C 1-4 alkyl group connected to -CO-.
  • alkylsulfonyl refers to a group consisting of an alkyl group connected to -SO 2 -, and non-limiting examples of the term include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonyl refers to a group consisting of a C 1-6 alkyl group connected to -SO 2 -.
  • C 1-4 alkylsulfonyl refers to a group consisting of a C 1-4 alkyl group connected to -SO 2 -.
  • heteroaryl acyl refers to a group consisting of a heteroaryl group and -CO-.
  • C 5-20 heteroarylsulfonyl refers to a group consisting of a C 5-20 heteroaryl group and -CO-.
  • Heteroaryl and “C 5-20 heteroaryl” are as defined above.
  • the term “monocyclic ring”, “monocyclic group” or “monocyclic ring system” refers to one ring (e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, cyclo
  • the term “polycyclic group”, “polycyclic radical” or “polycyclic ring system” refers to two or more rings (e.g., cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl and/or heterocyclic radical), wherein two adjacent rings have one, two or more ring atoms in common, for example, the polycyclic rings may be "fused rings", “spiro rings” or bridged ring structures.
  • polycyclic carbocycle includes bicyclic carbocycles and carbocycles with more than one ring.
  • bicyclic carbocycle refers to an aromatic or non-aromatic ring comprising two rings, wherein each atom in the ring is carbon, and wherein the two rings have one, two or more ring atoms in common.
  • the ring is a "fused ring” or a "spirocycle”.
  • bridged rings such as C5 - C12 bridged carbocycles, including but not limited to bicyclo[2.2.2]octyl, bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[3.2.1]octyl, bicyclo[2.1.1]hexyl.
  • Each ring of the bicyclic carbocycle may be substituted by the above-mentioned substituents, such as halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphate, phosphonate, phosphite, carbonyl, carboxyl, silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, ketone, aldehyde, ester, heterocyclic group, aromatic or heteroaromatic moiety, -CF3 , -CN, etc.
  • substituents such as halogen, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hydroxyl, amino, nitro, sulfhydryl, imino, amide, phosphate, phosphonate, phosphite, carbonyl, carboxy
  • C5 - C12 bicyclic carbocycle means that the number of carbon atoms on the ring of the bicyclic carbocycle is 5-12, excluding the carbon atoms on its substituents, and may include C5 - C12 spirocyclic carbocycle, C5 - C12 fused carbocycle or C5 - C12 bridged carbocycle.
  • pyridine is a six-membered ring and pyrrole is a five-membered ring.
  • each group may have the following definitions:
  • Hydrogen can be represented as -H, and can also be replaced by isotopes such as deuterium and tritium.
  • Halogen may include fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the C1-8 alkyl group may include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-methyl-l-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-l-butyl, 2-methyl-3-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-l-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2,2-dimethyl-l-butyl, 3,3-dimethyl-1-butyl, 2-ethyl-1-butyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, and the
  • Deuterated C 1-8 alkyl and tritiated C 1-8 alkyl may mean that one or more or even all hydrogen atoms on the C 1-8 alkyl are replaced by isotopes such as deuterium and tritium.
  • the C 1-8 alkoxy group may be represented by -OC 1-8 alkyl, wherein the C 1-8 alkyl group includes groups as defined above; for example, the C 1-8 alkoxy group may include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and the like.
  • C 1-8 haloalkyl can be represented by a group in which any number of hydrogen atoms in a C 1-8 alkyl group are replaced by halogen, wherein the C 1-8 alkyl group and the halogen group include the same groups as defined above; for example, the C 1-8 haloalkyl group may include -CF 3 , etc.
  • the C 3-8 cycloalkyl group may be represented by a non-aromatic saturated carbocyclic ring, including a monocarbocyclic ring (having one ring) and a dicarbocyclic ring (having two rings).
  • the C 3-8 cycloalkyl group may include wait.
  • C3-8 cycloalkylC1-8 alkyl can be represented by a C1-8 alkyl group with a C3-8 cycloalkyl group, wherein the definitions of C3-8 cycloalkyl and C1-8 alkyl are as described above.
  • C3-8 cycloalkylC1-8 alkyl may include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclohexylethyl and the like.
  • the C 3-8 heterocyclic group can be represented by a group obtained by replacing any number of ring atoms in a C 3-8 cycloalkyl group with heteroatoms such as O, S, N, P, Si, etc., wherein the C 3-8 cycloalkyl group includes groups as defined above.
  • the C 3-8 heterocyclic group may include an oxirane group, an oxirane group, an oxadiazine group, an azetidinyl group, an oxetanyl group, a thiazole group, a tetrahydrofuranyl group, a pyrrolidinyl group, an oxazolidinyl group, a tetrahydropyrazolyl group, a pyrrolinyl group, a dihydrofuranyl group, a dihydrothiophenyl group, a piperidinyl group, a tetrahydropyranyl group, a tetrahydrothiopyranyl group, a morpholinyl group, a piperazinyl group, a dihydropyridinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a dihydropyranyl group, a tetrahydropyranyl group, a dihydropyr
  • the C 6-20 aryl group may include a monocyclic aryl group, a bicyclic aryl group or more cyclic aryl groups, for example, may include phenyl, biphenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, azulenyl and the like.
  • the C 5-20 heteroaryl group may represent an unsaturated group containing any number of heteroatoms such as O, S, N, P, Si as ring atoms.
  • the C 5-20 heteroaryl group may include pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, and the like.
  • the hydroxyl group can be represented as -OH.
  • a thiol group can be represented as -SH.
  • the carboxyl group can be represented as -COOH.
  • the ester group can be represented by -COOR', R' can be a C 1-8 alkyl group, for example, the ester group substituted by a C 1-8 alkyl group can be represented by -COOC 1-8 alkyl, wherein the C 1-8 alkyl group includes the groups defined above.
  • the acyl group may be represented by -COR', R' may be a C 1-8 alkyl group, for example, the acyl group substituted by a C 1-8 alkyl group may be represented by -COC 1-8 alkyl group, wherein the C 1-8 alkyl group includes groups as defined above.
  • the amino group can be represented by -NH2 , -NHR' or -N(R') 2 , R' can be C1-8 alkyl, for example, the amino group substituted by C1-8 alkyl can be represented by -NHC1-8 alkyl or -N( C1-8 alkyl) 2 , wherein the C1-8 alkyl group includes the groups as defined above.
  • the amide group may be represented by -COamino wherein the amino group is as defined above.
  • the sulfonyl group can be represented by -S(O) 2 R', where R' can be a C 1-8 alkyl group.
  • R' can be a C 1-8 alkyl group.
  • a sulfonyl group substituted with a C 1-8 alkyl group can be represented by -S(O) 2 C 1-8 alkyl group, wherein the C 1-8 alkyl group includes groups as defined above.
  • the cyano group can be represented as -CN.
  • C 1-5 alkyl may include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and all other groups that meet the definition of "C 1-8 alkyl" with a carbon number of 1-5.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which are, within the scope of sound medical judgment, suitable for use in contact with the tissues of human beings and animals without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • composition refers to a biologically active compound optionally mixed with at least one pharmaceutically acceptable chemical component or agent, namely a “carrier” that facilitates the introduction of the compound into cells or tissues, including but not limited to stabilizers, diluents, suspending agents, thickening agents and/or excipients.
  • salts in the present disclosure may refer to metal salts, ammonium salts, salts formed with organic bases, salts formed with inorganic acids, salts formed with organic acids, salts formed with basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salts include, but are not limited to, salts of alkali metals, such as sodium salts, potassium salts, and the like; salts of alkaline earth metals, such as calcium salts, magnesium salts, barium salts, and the like; aluminum salts, and the like.
  • Non-limiting examples of salts formed with organic bases include, but are not limited to, salts formed with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and the like.
  • Non-limiting examples of salts formed with inorganic acids include, but are not limited to, salts formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Non-limiting examples of salts formed with organic acids include, but are not limited to, salts formed with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, malic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • Non-limiting examples of salts formed with basic amino acids include, but are not limited to, salts formed with arginine, lysine, ornithine, etc.
  • Non-limiting examples of salts formed with acidic amino acids include, but are not limited to, salts formed with aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • salts can be synthesized from parent compounds containing acid radicals or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • solvate refers to a physical aggregate of a compound of the present disclosure and one or more solvent molecules, which includes varying degrees of ionic and covalent bonds, such as hydrogen bonds. It has been shown that this solvate can be separated, for example, when one or more solvent molecules are mixed in the lattice of the crystal.
  • Solvate includes two parts: a solvent phase and a separable solvate. There are many examples of corresponding solvates, including ethanol solvates, methanol solvates, etc.
  • “Hydrate” is a solvate with water ( H2O ) molecules as solvent.
  • H2O water
  • a typical, non-limiting preparation process is to dissolve the compound of the invention in a desired amount of an ideal solvent (organic solvent or water or a mixed solvent thereof) at a temperature higher than room temperature, cool it, place it for crystallization, and then separate and pick out the crystals using standard methods.
  • an ideal solvent organic solvent or water or a mixed solvent thereof
  • the presence of the solvent (water) that forms the solvate (hydrate) in the crystals can be confirmed by IR spectroscopy analysis technology.
  • active metabolite refers to an active derivative of a compound that is formed when the compound is metabolized.
  • polymorph refers to compounds of the present disclosure that exist in different crystal lattice forms.
  • isotope-labeled compound refers to a compound of the present disclosure that is labeled with an isotope.
  • the isotopes in the compounds of the present disclosure may include various isotopes of elements such as H, C, N, O, P, F, S, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 S.
  • pharmaceutically acceptable prodrug refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, salt of an ester, or other derivative of a compound of the present disclosure, which, upon administration to a receptor, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the present disclosure or a pharmaceutically active metabolite or residue thereof.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds that, when administered to a patient, can increase the bioavailability of the compound of the present application (e.g., can make an orally administered compound more easily absorbed into the blood), or those compounds that promote the delivery of the parent compound to a biological organ or site of action (e.g., the brain or lymphatic system).
  • Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compound in a manner that allows for decomposition into the parent compound, either by conventional manipulation or in vivo.
  • Various prodrug forms are well known in the art. See, for a discussion of prodrugs, T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association, and Pergamon Press. Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.;Academic, 1985, vol. 42, p.
  • stereoisomer refers to isomers produced by different spatial arrangements of atoms in a molecule.
  • the compounds disclosed herein contain structures such as asymmetric or chiral centers, double bonds, etc. Therefore, the compounds disclosed herein may include multiple isomer forms such as optical isomers, geometric isomers, tautomers, atropisomers, etc. These isomers and their monomers are Isomers, racemates, etc. are all included in the scope of the present disclosure.
  • optically active (R)- and (S)-isomers and D and L isomers can be prepared by chiral resolution, chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques.
  • diastereomers can be converted into diastereomers by reaction with appropriate optically active substances (such as chiral alcohols or Mosher's acyl chloride), which are separated and converted (such as hydrolyzed) into corresponding single isomers.
  • optically active substances such as chiral alcohols or Mosher's acyl chloride
  • separation can also be carried out by chromatographic columns.
  • the "pharmaceutical composition” herein can be prepared in a manner well known in the pharmaceutical art, and can be administered or applied by a variety of routes, depending on whether local or systemic treatment is required and the area to be treated. It can be administered topically (e.g., transdermal, skin, eye and mucous membrane including intranasal, vaginal and rectal delivery), pulmonary (e.g., by inhalation or insufflation of powders or aerosols, including by nebulizer; intratracheal, intranasal), oral or parenteral.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal or intramuscular injection or infusion; or intracranial, such as intrathecal or intraventricular administration.
  • compositions herein include, but are not limited to, the following forms: tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or dissolved in a liquid vehicle); ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders, etc.
  • each dose can contain about 0.1 to 1000 mg, usually about 5 to 1000 mg of active ingredient, more usually about 100 to 500 mg of active ingredient.
  • unit dosage form refers to physically discrete single dosage units suitable for use in human patients and other mammals, each unit containing a predetermined amount of active material calculated to produce the desired therapeutic effect in admixture with a suitable pharmaceutical carrier.
  • subject refers to an individual suffering from a disease, disorder, condition, etc., including mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans, non-human primates (e.g., chimpanzees and other apes and monkeys); livestock, such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; domestic animals, such as rabbits, dogs and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice and guinea pigs, etc.
  • treat and other similar synonyms include relieving, alleviating or ameliorating symptoms of a disease or condition, preventing other symptoms, ameliorating or preventing the underlying metabolic causes of symptoms, inhibiting a disease or condition, such as preventing the development of a disease or condition, alleviating a disease or condition, making a disease or condition better, alleviating symptoms caused by a disease or condition, or stopping symptoms of a disease or condition, and in addition, the term may also include the purpose of prevention.
  • the term also includes obtaining a therapeutic effect and/or a preventive effect.
  • the therapeutic effect refers to curing or improving the underlying disease being treated.
  • the cure or improvement of one or more physiological symptoms associated with the underlying disease is also a therapeutic effect, for example, although the patient may still be affected by the underlying disease, the patient's condition is observed to improve.
  • the composition or compound can be administered to a patient at risk for a particular disease, or even if a disease diagnosis has not yet been made, the composition or compound can be administered to a patient who has one or more physiological symptoms of the disease.
  • amount necessary to achieve the therapeutic effect refers to the amount of at least one agent or compound that is sufficient to relieve to some extent one or more symptoms of the disease or condition being treated after administration.
  • the result can be a reduction and/or alleviation of signs, symptoms or causes, or any other desired change in a biological system.
  • Techniques such as dose escalation tests can be used to determine the effective amount suitable for any individual case.
  • the actual amount of compound, pharmaceutical composition or medicament administered is usually determined by the physician based on relevant circumstances, including the condition being treated, the route of administration selected, the actual compound administered; the age, weight and response of the individual patient; the severity of the patient's symptoms, etc.
  • the ratio or concentration of the disclosed compounds in the pharmaceutical composition may not be fixed, depending on a variety of factors, including dosage, chemical properties (e.g., hydrophobicity), route of administration, etc.
  • the disclosed compounds may be provided in a physiologically buffered aqueous solution containing about 0.1 to 10% w/v of the compound for parenteral administration.
  • Some typical dosage ranges are about 1 ⁇ g/kg to about 1 g/kg body weight/day.
  • the dosage range is about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg body weight/day.
  • the dosage is likely to depend on such variables as the type and extent of the disease or condition, the general health status of the particular patient, the relative biological efficacy of the selected compound, the excipient formulation, and its route of administration.
  • administration refers to a method capable of delivering a compound or composition to the desired site for biological action. These methods include, but are not limited to, oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intraarterial injection or infusion), topical and rectal administration. Those skilled in the art are familiar with the administration techniques that can be used for the compounds and methods described herein, such as those discussed in Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
  • IC50 refers to a 50% inhibition of the maximal effect in an assay measuring such effect.
  • Atopic dermatitis refers to a skin condition that involves chronic inflammation, and symptoms of atopic dermatitis include a red, itchy rash. Atopic dermatitis may be present on the skin anywhere on the body, but is most common on the hands, feet, upper chest, and the bends of the elbows or knees. Additional symptoms of atopic dermatitis may include small raised bumps or thickened, scaly skin.
  • MrgprX2 Chronic urticaria
  • Symptoms may include itching, bumps, redness, or skin-colored welts on the skin surface.
  • MrgprX2 plays a key role in mast cell activation.
  • Antibacterial host defense peptides, neuropeptides, major basic protein, eosinophil peroxidase, and some FDA-approved peptidergic drugs activate human MrgprX2.
  • Unique features of MrgprX2 that distinguish it from other GPCRs include their presence on the plasma membrane and intracellular sites and their selective expression in MCs.
  • small molecule inhibitors of MrgprX2 may be beneficial in the treatment of MC-dependent allergic and inflammatory conditions, such as chronic urticaria, which is currently treated by targeting the IgE axis of mast cell activity, and targeting MRGPRX2 may indeed be a therapeutic option for IgE-independent and resistant chronic urticaria.
  • Anaphylactic shock is an extreme, often life-threatening reaction to an antigen to which the body has become highly sensitive.
  • Activation of mast cells via MrgprB2 has attracted attention for its IgE-independent mast cell activation and non-histaminergic itch.
  • Mast cell-specific MrgprB2 is key to mast cell degranulation and the associated non-histaminergic itch.
  • MCs mast cells
  • T cells T cells
  • leukocytes important effector cells of airway hyperresponsiveness and inflammation that are the phenomenal characteristics of asthma.
  • MrgprX2 transcripts is increased in severe asthma characterized by a phenotypic switch from MCT to MCTC.
  • MCT the mast cell MCTC population in severe asthma is expressing MrgprX2.
  • the present application relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug thereof.
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • A1 ring is selected from aromatic rings or heteroaromatic rings
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • R4 is selected from C1-6 alkyl substituted with 0-3 R0 , C1-6 alkoxy substituted with 0-3 R0 , C2-6 alkenyl substituted with 0-3 R0 , C2-6 alkynyl substituted with 0-3 R0 , C3-6 cycloalkyl substituted with 0-3 R0 , C5-10 polycyclic carbocycle substituted with 0-3 R0 , aryl substituted with 0-3 R0 , heteroaryl substituted with 0-3 R0 , or heterocyclyl substituted with 0-3 R0 ;
  • R 0 is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, guanidino, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)R 12 , -NR 11 C(O)OR 12 , -NR 11 C(O)NR 11 R 12 , -NR11S ( O2 )R12, -NR11S ( O2) NR11R12 , -OC(O) R11 , -OC(O) NR11R12 , -S(O2)NR11R12, -S ( O2 ) R11 , -NR11S (O) R12 , -B ( OR11 )(OR12), -P(O)R13R14 , -C ( O) R11 , -C( O ) OR11 , -C(O)
  • R 00 is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, or -NR 11 R 12 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the inventors of the present disclosure have found that the above-mentioned hydrazine compounds of the present disclosure have good MRGPRX2 inhibitory activity and can be used as MRGPRX2 antagonists.
  • the first compound of the present disclosure may have the following structural formula I-1 or I-2:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A 1 ring and m are as defined above.
  • the A1 ring may be a C6-10 aromatic ring, such as a benzene ring or a naphthalene ring.
  • the A1 ring may be a 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • the A1 ring may be selected from one of the following structural formulas:
  • the A1 ring can be selected from one of the following structural formulas:
  • a 1 ring It indicates the position where the A1 ring is connected to NR 2 , and m R 3 may be substituted thereon.
  • R 3 can each independently be halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 haloalkyl;
  • n 1, 2 or 3.
  • the A1 ring is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • n 2;
  • R 3 is Cl and the other R 3 is CF 3.
  • Cl is located at the 6-position of quinolin-4-yl and CF 3 is located at the 2-position of quinolin-4-yl.
  • R 1 and R 2 may both be hydrogen.
  • R 4 is a C 1-6 alkyl substituted with 0-3 R 0 , such as isopropyl;
  • R 4 is a C 3-6 cycloalkyl substituted with 0-3 R 0 , such as cyclopropyl or cyclobutyl;
  • R 4 is a C 5-10 polycyclic carbocyclic ring substituted with 0-3 R 0 ;
  • R 4 is a heterocyclic group substituted with 0-3 R 0 ;
  • R 0 is independently halogen or C 1-6 alkyl.
  • R 4 is one of the following groups:
  • n 0, 1 or 2;
  • Rq is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, guanidino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C1-6 haloalkoxy, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, -NR11R12 , -NR11C (O) R12 , -NR11C(O)OR12, -NR11C(O)NR11R12, -NR11S ( O2 )R12 , -NR11S (O2)NR11R12, -OC(O) R11 , -OC ( O ) NR11R12 , -S(O2 ) NR11R12 , -S( O2 ) R11 , -NR11S ( O2 ) R11 , -NR11S ( O ) R12 , -B ( OR11 ) ( OR12 ) , -P (O)
  • R 00 is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, or -NR 11 R 12 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl.
  • the first compound may have a structural formula of I-3
  • R 31 and R 32 are each independently selected from halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • R4 is selected from aryl substituted with 0-3 R0 , heteroaryl substituted with 0-3 R0 , or heterocyclyl substituted with 0-3 R0 ;
  • R 0 is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, guanidino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)R 12 , -NR 11 C(O)OR 12 , -NR 11 C(O)NR 11 R 12 , -NR 11 S(O 2 )R 12 , -NR 11 S(O 2 )NR 11 R 12 , -OC(O)R 11 , -OC(O)NR 11 R 12 , -S(O 2 )NR 11 R 12 , -S(O 2 )R 11 , -NR 11 S(O)R 12 , -B(OR 11 )(OR 12 ) , -P(O)R 13 R 14 , -C(O
  • R 00 is each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, or -NR 11 R 12 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 13 and R 14 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl.
  • R 31 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl, such as -CF 3 ;
  • R 32 is halogen, such as Cl or F, especially Cl.
  • the first compound has the structural formula of 1-3,
  • R 42 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl
  • R 41 is C 1-3 alkyl or C 1-3 halogenated alkyl.
  • R 42 is hydrogen and R 41 is C 1-3 alkyl such as methyl, or C 1-3 haloalkyl such as difluoromethyl or trifluoroethyl.
  • R 4 is
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently a C atom or a N atom, and X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are not all N atoms;
  • R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 are each independently hydrogen, halogen, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, -N(R 50 ) 2 , -NHS(O 2 )R 50 or -P(O)(R 50 ) 2 ,
  • R50 is each independently hydrogen, C1-3 alkyl or C1-3 haloalkyl.
  • R 4 is wherein R 61 is cyano, halogen (eg, F), C 1-3 alkoxy (eg, methoxy), NHC(O)R 50 or -P(O)(R 50 ) 2 , and R 50 is each independently C 1-3 alkyl (eg, methyl, ethyl or propyl);
  • R4 is wherein R 65 is cyano, NHC(O)R 50 or -NHS(O 2 )R 50 , and R 50 is each independently a C 1-3 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl);
  • R4 is wherein R 63 is hydrogen, halogen, C 1-3 alkoxy (e.g. methoxy) or -NH 2 ;
  • R4 is Wherein, R 62 is C 1-3 alkoxy (e.g. methoxy) or -NH 2 ;
  • R4 is Wherein, R 64 is C 1-3 alkoxy (e.g., methoxy) or -NH 2 ;
  • R4 is wherein R 66 is hydrogen, C 1-3 alkoxy (e.g. methoxy) or -NH 2 ;
  • R4 is wherein R 67 and R 68 are each independently hydrogen, C 1-3 alkoxy (eg methoxy) or -NH 2 .
  • R 4 is Wherein, R 65 is -S(O 2 )NR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen or C 1-6 alkyl (eg, methyl or ethyl). In particular, one of R 11 and R 12 is hydrogen, and the other is C 1-6 alkyl (eg, methyl or ethyl).
  • R 4 is
  • X 3 is N or CH
  • R 65 is hydrogen or C 1-3 alkyl (eg, methyl).
  • R 4 is or
  • the present disclosure also relates to a compound of formula II or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug thereof,
  • R1 and R2 are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • A1 ring is selected from aromatic rings or heteroaromatic rings
  • R 3 is each independently selected from hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • A2 ring is selected from aromatic rings or heteroaromatic rings
  • R 20 is each independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, guanidino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)R 12 , -NR 11 C(O)OR 12 , -NR 11 C(O)NR 11 R 12 , -NR11S ( O2 )R12, -NR11S ( O2) NR11R12 , -OC(O) R11 , -OC(O) NR11R12 , -S(O2)NR11R12, -S ( O2 ) R11 , -NR11S (O) R12 , -B ( OR11 )(OR12), -P(O)R13R14 , -C ( O) R11 , -C( O ) OR11 , -C(O)NR11R12
  • R 21 and R 22 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, or C 3-6 cycloalkyl; or, R 21 and one R 20 on the A2 ring together form a 5-6 membered heterocyclic ring;
  • R 00 is each independently selected from hydroxy, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, or -NR 11 R 12 ;
  • R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • t 0, 1, 2, or 3.
  • the inventors of the present disclosure have found that by modifying the phosphoryl group, the second compound has good MRGPRX2 inhibitory activity and can be used as a MRGPRX2 antagonist.
  • the second compound of the present disclosure may have the following structural formula II-1 or II-2:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 20 , R 21 , R 22 , A 1 ring, A 2 ring, t and m are as defined above.
  • A1 ring is a C6-10 aromatic ring, such as a benzene ring or a naphthalene ring; or, A1 ring is a 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • the A1 ring is selected from one of the following structural formulas:
  • the A1 ring is selected from one of the following structural formulas:
  • a 1 ring It indicates the position where the A1 ring is connected to NR 2 , and m R 3 may be substituted thereon.
  • R 3 is each independently halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 haloalkyl;
  • n 1, 2 or 3.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen.
  • the A 2 ring is a C 6-10 aromatic ring, such as a benzene ring or a naphthalene ring;
  • the A2 ring is a 5-6 membered heteroaromatic ring
  • the A2 ring is selected from
  • R 21 and R 22 are each independently selected from C 1-3 alkyl, such as methyl.
  • R 20 is each independently selected from hydrogen, halogen, or C 1-3 alkyl
  • t 0 or 1.
  • the second compound has the structural formula II-3
  • R 41 and R 42 are each independently selected from halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 20 is each independently selected from hydrogen, hydroxy, cyano, halogen, guanidino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, -NR 11 R 12 , -NR 11 C(O)R 12 , -NR 11 C(O)OR 12 , -NR 11 C(O)NR 11 R 12 , -NR 11 S(O 2 )R 12 , -NR 11 S(O 2 )NR 11 R 12 , -OC(O)R 11 , -OC(O)NR 11 R 12 , -S(O 2 )NR 11 R 12 , -S(O 2 )R 11 , -NR 11 S(O)R 12 , -B(OR 11 )(OR 12 ), -P(O)R 13 R 14 , -C(O)R 11 , -C(O)OR 11 , -C(O)
  • R 21 and R 22 are each independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 alkylamino; or, R 21 and R 20 on the A2 ring together form a 5-6 membered heterocyclic ring;
  • a 2 ring is selected from
  • R 41 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkyl, such as -CF 3 ;
  • R42 is halogen, such as Cl or F.
  • the A2 ring is
  • R 21 and R 22 are each independently a methyl group.
  • R 21 and R 22 are each independently selected from C 1-6 alkyl such as methyl or ethyl, especially methyl.
  • the compounds of the present disclosure are selected from one of the following:
  • the present application provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound of the present application or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope-labeled substances or pharmaceutically acceptable salts, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the above-mentioned compounds of the present application have good inhibitory activity against MRGPRX2, so the above-mentioned compounds of the present application or their stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, and the pharmaceutical compositions of the present application can be used as drugs for inhibiting MRGPRX2 activity, and can be used to prepare drugs for inhibiting MRGPRX2 activity.
  • the present application therefore relates to the use of the above-mentioned compounds of the application or their stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, and the pharmaceutical compositions of the present application in the preparation of drugs for inhibiting MRGPRX2 activity.
  • the present application also relates to the use of the compounds of the present application or their stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, as well as the pharmaceutical compositions of the present application in the preparation of drugs for treating MRGPRX2-mediated disorders in a subject.
  • the present application also relates to a method for treating inflammatory diseases, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound of the present application or its stereoisomers, tautomers, solvates, hydrates, active metabolites, isotope labels or pharmaceutically acceptable salts, or pharmaceutical compositions.
  • the MRGPRX2-mediated disorder can be an inflammatory disorder, such as a skin disorder.
  • the inflammatory disorder is atopic dermatitis (e.g., Asian atopic dermatitis, European atopic dermatitis), urticaria, pseudoallergic reactions triggered by small molecules, such as anaphylactoid drug reactions, anaphylactic shock, rosacea, asthma, systemic pruritus, such as cholestatic or uremic pruritus, chronic pruritus triggered by systemic diseases or adverse drug reactions; in particular, urticaria, asthma.
  • atopic dermatitis e.g., Asian atopic dermatitis, European atopic dermatitis
  • urticaria e.g., pseudoallergic reactions triggered by small molecules, such as anaphylactoid drug reactions, anaphylactic shock, rosacea, asthma, systemic pruritus, such as cholestatic or uremic pruritus, chronic pruritus
  • Step B tert-Butyl (1-aminopiperidin-3-yl)carbamate
  • Step C tert-Butyl (1-(1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)piperidin-3-yl)carbamate
  • Step E N-(3-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step A tert-Butyl (1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)carbamate
  • Step B N 1 -(6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperidine-1,3-diamine trihydrochloride
  • Step C N-(1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step B 3-((1-methylethyl)sulfonamido)benzoic acid
  • Step C (R)-N-(1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)-3-((1-methylethyl)sulfonamido)benzamide
  • Step B 4-((2,2-difluoroethyl)amino)benzoic acid
  • Step C (R)-N-(1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)-4-((2,2-difluoroethyl)amino)benzamide
  • Step B (S)-tert-butyl (1-aminopiperidin-3-yl)carbamate
  • Step C (S)-tert-butyl (1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)carbamate
  • Step D (S)-N 1 -(6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperidine-1,3-diamine hydrochloride
  • Step E (S)-N-(1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step B (R)-tert-butyl (1-aminopiperidin-3-yl)carbamate
  • Step C (R)-tert-butyl (1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)carbamate
  • Step D (R)-N 1 -(6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)piperidine-1,3-diamine hydrochloride
  • Step E (R)-N-(1-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)piperidin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step B tert-Butyl (1-aminopiperidin-4-yl)carbamate
  • Step C tert-Butyl (1-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)piperidin-4-yl)carbamate
  • Step D 4-(4-aminopiperidin-1-yl)amino)-2-(trifluoromethyl)benzonitrile hydrochloride
  • Step E N-(1-((4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)piperidin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step A tert-Butyl (1-((2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)amino)piperidin-4-yl)carbamate
  • Step B N 1 -(2-(Trifluoromethyl)pyridin-4-yl)piperidine-1,4-diamine hydrochloride
  • Step C 1-methyl-N-(1-((2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl)amino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • Step B tert-Butyl (1-((2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)amino)piperidin-4-yl)carbamate
  • Step C N 1 -(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)piperidine-1,4-diamine hydrochloride
  • Step D 1-methyl-N-(1-((2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)amino)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-4-carboxamide
  • N 1 -(2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl)piperidine-1,4-diamine hydrochloride was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the formation of the product was confirmed by LC-MS, and 3 mL of water and 5 mL of ethyl acetate were added to separate the organic phase.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (5 mL), and the organic phases were combined. The organic phases were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give a crude product.
  • Step C N-((1R,3S)-3-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)cyclohexyl)-4-(dimethylphosphoryl)benzamide
  • Step A 6-(Dimethylphosphoryl)nicotinate ethyl ester
  • Step C N-((1R,3S)-3-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)cyclohexyl)-6-(dimethylphosphoryl) Niacinamide
  • Step C N-((1R,3S)-3-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)cyclohexyl)-3-(dimethylphosphoryl)benzamide
  • Step C N-((1R,3S)-3-((6-chloro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)amino)cyclohexyl)-2-(dimethylphosphoryl)benzamide
  • This study used a CHO cell line that stably expressed the MRGPRX2 receptor and incubated it with different concentrations of the test compound.
  • the HTRF IP1 kit was used to determine the inhibitory effect of the compound on the MRGPRX2 receptor.
  • the CHO cell line that stably expressed MRGPRX2 was cultured in F-12 medium containing 10% fetal bovine serum and 0.2 mg/mL Hygromycin B. Culture at 37°C and 5% carbon dioxide concentration.
  • EP400 is the compound of Example 4-400 reported in WO2022067094A1, which is used as a positive reference molecule and has the following structure:
  • the results of the plasma protein binding test showed that the plasma protein binding rate of EP400 was as high as 99.52%.
  • the two drugs were used in combination, they would occupy the binding sites, which would prevent other drugs from being fully bound, resulting in an increase in the free portion of other drugs and enhanced efficacy. This is often dangerous and is not conducive to combined use.
  • the binding rate is lower than EP400, and the risk of combined medication is lower than EP400.
  • Example 6 and EP400 at a concentration of 3 ⁇ M were acted on by the gravity dosing system, and the tail current of the HEK-293 cell line stably expressing the hERG channel was recorded in the whole cell and the data was collected and analyzed using SutterPatch software.
  • the current detected in the extracellular fluid without the compound for each cell was used as its own control group, and the data was normalized to calculate the inhibition rate corresponding to each concentration.
  • Example 6 of the present invention had little effect on the hERG channel current, a lower inhibition rate and was better than EP400.
  • thermodynamic solubility determination show that under the same conditions, the solubility of Example 6 of the present invention is better than that of EP400.
  • Table 8 Pharmacokinetic parameters of different compounds after oral administration to rats at 10 mg/kg
  • the pharmacokinetic test results show that the example compounds of the present invention have excellent pharmacokinetic properties, and the bioavailability is as high as 80%.

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Abstract

提供MAS相关G蛋白受体X2（MRGPRX2）的拮抗剂及其用途，该MRGPRX2拮抗剂具有式（I）结构。

Description

MAS相关G蛋白受体X2的拮抗剂及其用途 技术领域
本公开涉及医药领域，具体涉及MAS相关G蛋白受体X2(MRGPRX2)的拮抗剂、包含所述拮抗剂的组合物及其制备方法。
背景技术
MRGPRX2(Mas-Related G-Protein Coupled Receptor Member X2)是一种在屏障组织(例如皮肤，气道，胃肠道)中发现的肥大细胞上表达的受体，该细胞被许多配体激活，包括从感觉神经元释放的各种肽类和细胞因子等。在响应MRGPRX2激活后，肥大细胞脱颗粒并释放组胺，类胰蛋白酶，乳糜，及相关的趋化因子和细胞因子，进而引发荨麻疹发痒，血管性水肿，2型炎症(通过适应性免疫系统的参与)，慢性瘙痒和疼痛。
肥大细胞作为免疫反应过程中的关键效应细胞之一，是连接神经系统和免疫系统的重要环节，由于肥大细胞能够非常接近神经末梢，相对其他类型的先天性免疫细胞具有明显的空间优势，能够最先对感觉神经激活做出反应。而肥大细胞-神经细胞之间相互作用的失调目前被认为是神经源性炎症和疼痛发病机制的一个主要因素。
当肥大细胞被激活时，释放出广泛的促炎性细胞因子和趋化因子可作用于感觉神经末梢上的特定受体，其中特别包括引起神经末梢释放P物质(Substance P；SP)和血管活性肠肽(Vasoactive Intestinal Peptide；VIP)等神经肽，这些神经肽又可以激活肥大细胞上的受体，并诱导肥大细胞进一步脱颗粒释放大量下游的促炎因子和趋化因子，从而引起神经源性炎症。其中，神经源性的SP和VIP等肽类物质可通过MRGPRX2受体激活肥大细胞，这表明MRGPRX2有助于神经源性炎症和疼痛的发展。
近年来，随着对MRGPRX2研究的深入，发现MRGPRX2的功能越来越重要，该受体不仅广泛参与机体非IgE介导的超敏反应、神经源性炎症、疼痛和瘙痒等反应，而且能促进皮肤和肠道对有害刺激或病原体入侵的固有免疫反应，因此，该受体很可能成为将来抗炎和镇痛药物研发的潜在靶标。而MRGPRX2拮抗剂通过阻断MRGPRX2的活化和肥大细胞的脱颗粒，从而具有潜力广泛治疗由肥大细胞介导的疾病的潜力。
发明内容
本公开涉及式I或II结构的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
该化合物具有MRGPRX2拮抗剂的活性，可以用于治疗由肥大细胞介导的疾病。
本申请还提供一种药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
本申请还提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备用于抑制MRGPRX2活性的药物中的用途。
本申请还提供本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及本申请药物组合物在制备用于治疗受治疗者的MRGPRX2介导的病症的药物中的用途。
本申请还提供一种用于治疗炎性病症的方法，包括向有需要的受治疗者给药治疗有效量的本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及本申请药物组合物。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进一步详细说明。通过这些说明，本申请的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
此外，下面所描述的本申请不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本文发明主题做任何限制。在本申请中，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
标准化学术语的定义可以在文献著作中找到，包括Carey和Sundberg的“Advanced Organic Chemistry 4th Ed,Vol A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学等化学上的相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。标准技术可以用于化学合成，化学分析，药物制备，制剂，递药和患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA，寡核苷酸合成，以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质传染法)。举例来说，可以使用附有生厂商提供的说明书的试剂盒，或者按照本领域公知的方法，或者按照本公开表述的方法，来实施反应和纯化技术。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献或更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本公开中被引用和讨论。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“取代或未取代的”包括“取代的”以及“未取代的”两种情形，其中“取代 的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可；“未取代的”是指指特定原子上的氢原子没有被取代基取代。例如，“取代或未取代的乙基”(例如在取代基为卤素的情况下)包括未被取代的(-CH2CH3)、单取代的(如-CH2CH2F)、多取代的(如-CHFCH2F、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着同一个原子上的两个氢原子被取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文所用Cm～n指该部分中具有m～n个碳原子。举例而言，所述“C1～8”基团是指该部分中具有1-8个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子……8个碳原子。因此，举例而言“C1～8烷基”是指含有1-8个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基……辛基等。本文中的数字范围，例如“1-8”是指给定范围中的各个整数，例如“1-8个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子或8个碳原子。
术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。本文的“烷基”可具有1-约8个碳原子，例如具有1-6个碳原子，或1-4个碳原子或1-3个碳原子。本文的“烷基”实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-8烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烷基，再例如，“C1-4烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的烷基。本文的烷基也 包含未指定数字范围的情况。
术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有至少一个C＝C双键。所述烯基具有但不限于2-约8个碳原子，如2-约6个碳原子，2-约4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。烯基实施例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-8烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有至少一个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-约8个碳原子，例如2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。本文的炔基实施例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-8炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“环烷基”是指非芳香的含碳环，包括饱和碳环(如环烷基)或不饱和碳环(如环烯基)。碳环包括单碳环(具有一个环)，例如可以是单环环烷基；双碳环(具有两个环)，例如可以是双环环烷基；多碳环(具有两个以上的环)。环之间可以是桥合或螺环。碳环(如环烷基或环烯基)可以具有3至8个碳原子，例如具有3-约6个成环碳原子或3-约5个成环碳原子。
术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个，如6-12个或6-10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更多环芳基可以是一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；双环芳基例如为萘基；多环芳基例如为菲基、蒽基、薁基。
术语“杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳 基)。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“杂环基”是指非芳香杂环，其包括饱和杂环或不饱和杂环(含不饱和键)，不具有完全共轭的π-电子体系，可分为无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系。其中一个或者多个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环可以包括单杂环(具有一个环)或双杂环(具有两个桥合的环)或多杂环(具有两个以上桥合的环)；也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3-约10个、3-约8个、4-8个、4-7个、5-约8个或5-约6个成环原子。杂环基的非限制性实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂螺[3.3]庚基等。
术语“卤代”或“卤素”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基、炔基、烷氧基等)的其中至少一个氢原子被替换成卤素(如氟、氯、溴、碘或其组合)。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素替换两个或多个氢(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素替换两个或多个氢(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。
术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
术语“烷基酰基”是指烷基与-CO-相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。例如，术语“C1-6烷基酰基”指C1-6烷基与-CO-相连而构成的基团。再例如，术语“C1-4烷基酰基”指C1-4烷基与-CO-相连而构成的基团。
术语“烷基磺酰基”是指烷基与-SO2-相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。例如，术语“C1-6烷基磺酰基”指C1-6烷基与-SO2-相连而构成的基团。再例如，术语“C1-4烷基磺酰基”指C1-4烷基与-SO2-相连而构成的基团。
术语“杂芳基酰基”是指杂芳基与-CO-相连而构成的基团。例如，术语“C5～20杂芳基磺酰基”指C5～20杂芳基与-CO-相连而构成的基团。“杂芳基”以及“C5～20杂芳基”的定义如上。
术语“单环”、“单环基团”或者“单环环系”是指一个环(例如，环烷基，环烯基，环 炔基，芳基和/或杂环基)的结构。术语“多环基”、“多环基团”或者“多环环系”是指两个或多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，其中两个相邻环共有一个、两个或多个环原子，例如，所述多环可以是“稠合环”、“螺环”或者桥连环结构。
术语“多环碳环”包括双环碳环以及更多个环以上的碳环。术语“双环碳环”是指包含两个环的芳香族或非芳香族环，其中环中每个原子是碳，其中两个环共有一个、两个或多个环原子。例如，所述环是“稠合环”或者“螺环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥连”环，例如C5-C12桥连碳环，包括但不限于二环[2.2.2]辛烷基，二环[1.1.1]戊烷基，二环[3.2.1]辛烷基，二环[2.1.1]己烷基。所述双环碳环中的每个环可以被上述取代基取代，所述取代基例如卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。术语“C5-C12双环碳环”是指该双环碳环的环上碳原子数为5-12个，不包括其取代基上的碳原子，可以包括C5-C12螺环碳环、C5-C12稠合碳环或者C5-C12桥连碳环。
术语“元”是指构成环的骨架原子的个数。例如吡啶是六元环，吡咯是五元环。
在本申请中，各基团可以具有如下的定义：
氢可表示为-H，也可以替换为氘、氚等同位素。
卤素可包括氟、氯、溴、碘。
C1～8烷基可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基等。
氘代C1～8烷基、氚代C1～8烷基可以表示该C1～8烷基上的一个或多个甚至全部的氢原子替换为氘、氚等同位素。
C1～8烷氧基可表示为-OC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义；例如，C1～8烷氧基可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
C1～8卤代烷基可表示为C1～8烷基中的任意个数的氢原子被卤素取代后的基团，其中的C1～8烷基、卤素包括的基团如前定义；例如，C1～8卤代烷基可包括-CF3等。
C3～8环烷基可表示为非芳香的饱和碳环，包括单碳环(具有一个环)及双碳环(具有两个环)，例如，C3～8环烷基可包括等。
C3～8环烷基C1～8烷基可表示为带有C3～8环烷基的C1～8烷基，其中C3～8环烷基以及C1～8烷基的定义如上所述，例如C3～8环烷基C1～8烷基可包括环丙基甲基、环丁基甲基、环己基乙基等。
C3～8杂环基可表示为C3～8环烷基中的任意个数的环原子被O、S、N、P、Si等杂原子取代后所得的基团，其中的C3～8环烷基包括的基团如前定义。例如，C3～8杂环基可包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂螺[3.3]庚基等。
C6～20芳基可包括单环芳基、双环芳基或更多环芳基，例如，可包括苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、薁基等。
C5～20杂芳基可表示含有任意个数的O、S、N、P、Si等杂原子作为环原子所得的不饱和基团。例如，C5～20杂芳基可包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
羟基可表示为-OH。
巯基可表示为-SH。
羧基可表示为-COOH。
酯基可表示为-COOR’，R’可为C1～8烷基，例如C1～8烷基取代的酯基可表示为-COOC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
酰基可表示为-COR’，R’可为C1～8烷基，例如C1～8烷基取代的酰基可表示为-COC1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
氨基可表示为-NH2、-NHR’或-N(R’)2，R’可为C1～8烷基，例如C1～8烷基取代的氨基可表示为-NHC1～8烷基或-N(C1～8烷基)2，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
酰胺基可表示为-CO氨基，其中的氨基如前定义。
磺酰基可表示为-S(O)2R’，R’可为C1～8烷基，例如C1～8烷基取代的磺酰基可表示为-S(O)2C1～8烷基，其中的C1～8烷基包括的基团如前定义。
氰基可表示为-CN。
氧代可表示为(＝O)。
硫代可表示为(＝S)。
前述定义中，当碳原子数变化时，上述定义仅根据碳原子数变化而变化，不影响基团种类的定义；例如，“C1～5烷基”可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等前述“C1～8烷基”定义中符合碳原子数为1-5的所有基团。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。除特别指示外，本公开中的盐可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“溶剂化物”是指本公开中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。本公开中的一个或 多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中(有机溶剂或水或它们的混合溶剂)，降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物(水合物)的溶剂(水)的存在。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的本公开化合物。
术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本公开化合物。例如本公开的化合物中的同位素可包括H,C,N,O,P,F,S等元素的各种同位素,如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F和36S。
术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指本公开化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本公开的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。可通过常规操作或在体内，按可分解为母体化合物的修饰方式，修饰存在于化合物中的官能团，制备前药。各种前药形式是本领域熟知的。参见，在T.Higuchi和V.Stella所著的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association和在Pergamon Press中提供了有关前药的讨论。Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H."Design and Application of Prodrugs"in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本公开化合物含有不对称或手性中心、双键等结构，因此，本公开的化合物可能包括光学异构体、几何异构体、互变异构体、阻转异构体等多种异构体形式，这些异构体及其单 一异构体、外消旋体等等都包括在本公开的范围之内。例如，对于光学异构体而言，可以通过手性拆分、手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。例如，可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。再例如，还可通过色谱柱进行分离。
本文的“药物组合物”可按药剂领域中熟知的方式制备，并可通过多种途径给予或施用它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。本文的药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
本文的药物组合物可按单位剂型配制，每一剂量可含约0.1～1000mg，通常约5～1000mg活性成分，更通常约100～500mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人患者和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物载体混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。
术语“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语还可包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物或化合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物或化合物。
术语“获得必要的治疗效果的计量”或“治疗有效量”是指施用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。实际给予的化合物、药物组合物或药剂的量通常由医师根据相关情况决定，包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际化合物；患者个体的年龄、重量和反应；患者症状的严重程度等。
本公开化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)、给药途径等。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本公开化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。
术语“施用”是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。
术语“IC50”是指在测量这样的效应的分析中获得最大效应的50％抑制。
“特应性皮炎”是指一种涉及慢性炎症的皮肤病状，并且特应性皮炎的症状包含发红、发痒皮疹。特应性皮炎可能存在于身体任何部位的皮肤上，但常见于手、脚、上胸部以及肘部或膝盖弯曲处。特应性皮炎的另外的症状可能包含小凸起肿块或增厚的鳞状皮肤。
“慢性荨麻疹”(荨麻疹)是一种常见的皮疹，其由多种因素触发，包含某些食物、药物和压力。症状可能包含皮肤表面上的发痒、凸起、发红或皮肤色肿痕。鉴于肥大细胞在慢性特发性荨麻疹中的作用，MrgprX2在肥大细胞激活中起关键作用。抗细菌宿主防御肽、神经肽、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和一些FDA批准的肽能药物激活人MrgprX2。MrgprX2区别于其它GPCR的独特特征包含它们在质膜和细胞内位点上的存在以及它们在MC中的选择性表达。此外，MrgprX2的小分子抑制剂可能有益于治疗MC依赖性过敏和炎性病症，例如目前通过靶向肥大细胞活性的IgE轴来治疗的慢性荨麻疹，而且靶向MRGPRX2可能确实是IgE非依赖性和耐药性慢性荨麻疹的一种治疗选择。
“过敏性休克”是对身体已对其高度敏感的抗原的一种极端的、经常危及生命的过 敏反应。经由MrgprB2的肥大细胞的激活因其IgE非依赖性肥大细胞激活和非组胺能瘙痒而受到关注。肥大细胞特异性MrgprB2是肥大细胞脱颗粒和相关非组胺能瘙痒的关键。
“哮喘”是指人的气道发炎、变窄和肿胀，并产生过多粘液，从而导致呼吸困难的一种病状。肥大细胞(MC)也会在平滑肌、T细胞和白细胞附近消退，其是作为哮喘的现象特性的气道高反应性和炎症的重要效应子细胞。即使在健康状态下仅存在少量转录物，MrgprX2转录物的水平在表征为从MCT到MCTC的表型转换的重度哮喘中也会增加。与MCT相比，重度哮喘中的肥大细胞MCTC群正在表达MrgprX2。鉴于激活MrgprX2的重度哮喘患者的肺部的SP水平增加，用小分子拮抗剂的治疗将有益于重度哮喘患者。当免疫系统对过敏原的反应导致哮喘症状时，这种类型的哮喘也被称为过敏性哮喘。
A、第一化合物
本申请涉及式I结构的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
A1环选自芳环或杂芳环；
R3各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
R4选自取代有0-3个R0的C1-6烷基，取代有0-3个R0的C1-6烷氧基，取代有0-3个R0的C2-6烯基，取代有0-3个R0的C2-6炔基，取代有0-3个R0的C3-6环烷基，取代有0-3个R0的C5-10多环碳环，取代有0-3个R0的芳基，取代有0-3个R0的杂芳基，或取代有0-3个R0的杂环基；
R0各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12， -NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
m为0，1，2，3或4。
本公开发明人发现，本公开的上述联氨类化合物具有良好的MRGPRX2抑制活性，可以作为MRGPRX2拮抗剂使用。
根据取代的酰胺基团在哌啶环上位置不同，本公开第一化合物可以具有如下I-1或I-2的结构式
其中，R1、R2、R3、R4、A1环和m定义如前。
在第一化合物的一种实施方式中，A1环可以为C6-10芳环，例如苯环或者萘环。
在第一化合物的一种实施方式中，A1环可以为5-10元杂芳环。特别是，A1环可以选自以下结构式之一：

在第一化合物的一种实施方式中，A1环可以选自以下结构式之一：
以上A1环中表示该A1环与NR2连接的位置，其上还可以取代有m个R3。
在第一化合物的一种实施方式中，R3各自独立地可以为卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6卤代烷基；
m为1，2或3。
在第一化合物的一种实施方式中，A1环为
m为2；
一个R3为Cl，另一个R3为CF3。优选地，Cl位于喹啉-4-基的6位，CF3位于喹啉-4-基的2位。
在第一化合物的一种实施方式中，R1和R2均可以为氢。
在第一化合物的一种实施方式中，R4为取代有0-3个R0的C1-6烷基，例如异丙基；
或者，R4为取代有0-3个R0的C3-6环烷基，例如环丙基或环丁基；
或者，R4为取代有0-3个R0的C5-10多环碳环；
或者，R4为取代有0-3个R0的杂环基；
其中，R0各自独立地为卤素，或者C1-6烷基。
在第一化合物的一种实施方式中，R4为以下基团之一：
其中，n为0，1或2；
Rq各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基， C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0或1个R00的芳基，取代有0或1个R00的杂芳基或取代有0或1个R00的杂环基；
R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，或-NR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基。
以上R4中表示该R4与羰基(C＝O)连接的位置。
在第一化合物的一种实施方式中，所述第一化合物可以具有I-3的结构式
其中，R31和R32各自独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
R4选自取代有0-3个R0的芳基，取代有0-3个R0的杂芳基，或取代有0-3个R0的杂环基；
R0各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11， -C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
R00各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R31为C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，例如-CF3；
R32为卤素，例如Cl或者F，特别是Cl。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，
R4为
其中，R42为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
R41为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
特别地，在以上R4的实施方式中，R42为氢，R41为C1-3烷基例如甲基，或者C1-3卤代烷基例如二氟甲基或者三氟乙基。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R4为
其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为C原子或N原子，且X1、X2、X3和X4不全为N原子；
R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-N(R50)2、-NHS(O2)R50或-P(O)(R50)2，
R50各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R4为其中，R61为氰基、卤素(例如F)，C1-3烷氧基(例如甲氧基)、NHC(O)R50或-P(O)(R50)2，R50各自独立地为C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)；
或者，R4为其中，R65为氰基、NHC(O)R50或-NHS(O2)R50，R50各自独立地为C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；
或者，R4为其中，R63为氢、卤素、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
或者，R4为其中，R62为C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
或者，R4为其中，R64为C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
或者，R4为其中R66为氢、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
或者，R4为其中R67和R68各自独立地为氢、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R4为其中，R65为-S(O2)NR11R12，其中，R11和R12各自独立地选自氢或者C1-6烷基(例如甲基或者乙基)。特别地，R11和R12之一为氢，另一个为C1-6烷基(例如甲基或者乙基)。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R4为
其中，X3为N或CH，R65为氢或C1-3烷基(例如甲基)。
在第一化合物具有I-3的结构式的一种实施方式中，R4为或者
B、第二化合物
本公开还涉及式II结构的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
其中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
A1环选自芳环或杂芳环；
R3各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
A2环选自芳环或杂芳环；
R20各自独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12， -NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
R21和R22各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，或C3-6环烷基；或者，R21与A2环上的一个R20一起形成5-6元杂环；
R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
m为0，1，2，3或4；
t为0，1，2，或3。
该第二化合物具有氨基环己环结构，且带有磷酰基团(-P(＝O)R21R22)。本公开的发明人发现，通过修饰磷酰基团，该第二化合物具有良好的MRGPRX2抑制活性，可以作为MRGPRX2拮抗剂使用。
根据取代的酰胺基团在环己环上位置不同，本公开第二化合物可以具有如下II-1或II-2的结构式：

其中，R1、R2、R3、R20、R21、R22、A1环、A2环、t和m定义如上。
在第二化合物的一种实施方式中，A1环为C6-10芳环，例如苯环或者萘环；或者，A1环为5-10元杂芳环。
在第二化合物的一种实施方式中，A1环选自以下结构式之一：
优选地，A1环选自以下结构式之一：

以上A1环中表示该A1环与NR2连接的位置，其上还可以取代有m个R3。
在第二化合物的一种实施方式中，R3各自独立地为卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6卤代烷基；
m为1，2或3。
在第二化合物的一种实施方式中，R1和R2均为氢。
在第二化合物的一种实施方式中，A2环为C6-10芳环，例如苯环或者萘环；
或者，A2环为5-6元杂芳环；
优选地，A2环选自
以上A2环中表示该A2环与酰胺(N(＝O)R1)上的N连接的位置。
在第二化合物的一种实施方式中，R21和R22各自独立地选自C1-3烷基，例如甲基。
在第二化合物的一种实施方式中，R20各自独立地选自氢，卤素，或C1-3烷基；
t为0或1。
在第二化合物的一种实施方式中，所述第二化合物具有II-3的结构式
其中，R41和R42各自独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
R20各自独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
R21和R22各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基或者C1-6烷氨基；或者，R21与A2环上的R20一起形成5-6元杂环；
A2环选自
在第二化合物具有II-3的结构式的一种实施方式中，R41为C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，例如-CF3；
R42为卤素，例如Cl或者F。
在第二化合物具有II-3的结构式的一种实施方式中，A2环为
R21和R22各自独立地为甲基。
在第二化合物具有II-3的结构式的一种实施方式中，R21和R22各自独立地选自C1-6烷基例如甲基或者乙基，特别是甲基。
在一种实施方式中，本公开的化合物(包括第一化合物和第二化合物)选自以下之一：








组合物与应用
本申请提供一种药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
如本申请所证实的，本申请的上述化合物具有良好的抑制MRGPRX2活性，因此本申请的上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及本申请的药物组合物可以作为抑制MRGPRX2活性的药物来使用，能够制备用于抑制MRGPRX2活性的药物。本申请因此涉及申请的上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及本申请的药物组合物在制备用于抑制MRGPRX2活性的药物中的用途。
同样的，本申请还涉及本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及本申请药物组合物在制备用于治疗受治疗者的MRGPRX2介导的病症的药物中的用途。
同样的，本申请还涉及一种用于治疗炎性病症的方法，包括向有需要的受治疗者给药治疗有效量的本申请上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，或者药物组合物。
在本申请中，MRGPRX2介导的病症可以为炎性病症，例如皮肤病症。在一种实施方式中，炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应；特别是，荨麻疹，哮喘。
为使本公开的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本公开的示例性实施例的技术方案。
实施例1：N-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
5.00g(24.9mmol,1.0eq)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于12.5mL乙酸和7.5mL水的混合溶液中，降温至0℃。滴加3.44g(49.9mmol,2.0eq)亚硝酸钠的5mL水溶液，保持温度低于0℃。反应体系自然升至室温并搅拌1.5小时，经TLC确认原料反应完全，向其中添加饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干得白色固体(5.60g,收率＝98％)。
LC-MS:(M+H-100)+；m/z＝130.14；
步骤B:(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1.00g(4.45mmol,1.0eq)(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和1.45g(22.2mmol,5.0eq)锌粉溶于6.0mL甲醇中，降温至-10℃。滴加6.0mL冰醋酸，-10℃搅拌0.5小时。反应体系自然升至室温并搅拌过夜，经TLC确认原料反应完，抽滤，减压蒸干。向其中添加20mL水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用二氯甲烷萃取多次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干，得黄色油状物(1.20g，粗品)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝216.20；
步骤C:(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
60.0mg(476μmol,1.0eq)1-甲基吡唑-4-甲酸溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，再将190mg(500μmol,1.05eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和123.0mg(952μmol,2.0eq)N,N-二异丙基乙胺加至该反应体系，室温下搅拌反应1分钟后再将102mg(476μmol,1.0eq)(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯加至该反应体系，然后继续搅拌反应1小时。经LC-MS结果确认原料反应完全，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，粗品经制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％ B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得淡黄色固体(47.0mg,收率＝36％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝324.23；
步骤D:N-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐
47.0mg(145μmol,1.0eq)(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在1mL无水四氢呋喃中，再将363μL(1.45mmol,10.0eq)盐酸1,4-二氧六环溶液(4M)加至该反应体系，在氮气保护条件下常温搅拌18小时。经LC-MS结果确认原料反应完全，将反应液直接减压浓缩得淡黄色固体(37.8mg,收率＝100％)。
LC-MS:(M+Na)+；m/z＝246.1；
步骤E:N-(3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
30.0mg(116μmol,1.0eq)N-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺盐酸盐溶解在1mL N,N-二甲基甲酰胺中，再将46.1mg(173μmol,1.5eq)4,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉和31.9mg(231μmol,2.0eq)碳酸钾加至该反应体系，氮气保护下在100℃搅拌反应4小时。经LC-MS确认原料反应完全，降温到室温，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得白色固体(8.40mg,收率＝16％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝453.13；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.75(s,1H),6.68(s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.95(s,3H),3.35-3.12(m,3H),3.10-2.67(m,2H),2.13-1.87(m,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.77,68.08.
实施例2：N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
100mg(376μmol,1.0eq)4,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉溶于5mL 1,4-二氧六环中，加入97.1mg(451μmol,1.2eq)(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入245mg(752μmol,2.0eq)碳酸铯、34.4mg(38.0μmol,0.1eq)三(二亚苄基丙酮)二钯和35.8mg(75.0μmol,0.2eq)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，110℃搅拌3小时。经LC-MS确认有产物生成，加入5mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，经制备TLC纯化，得黄色固体(45.0mg，收率＝21％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝445.15；
步骤B:N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺三盐酸盐
95.0mg(214μmol,1.0eq)(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加2.2mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌8小时，经TLC确认原料反应完，减压蒸干，得淡黄色油状液体(93.0mg)。
步骤C:N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
31.0mg(246μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.09mL N,N-二异丙基乙胺和117mg(307μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入93.0mg(205μmol,1.0eq)N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺三盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，减压蒸干，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(31.0mg，两步收率＝32％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝452.87；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.36(s,1H),6.49(brs,1H),6.05(s,1H),4.48-4.46(s,1H),3.95(s,3H),3.19-2.79(m,4H),2.11-1.75(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.93.
实施例3：(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
步骤A：3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酸甲酯
将200mg(1.32mmol,1.0eq)3-氨基苯甲酸甲酯，188mg(1.32mmol,1.0eq)丙-2-磺酰氯，209mg(2.64mmol,2.0eq)吡啶，5mL二氯甲烷加入100mL反应瓶，氮气保护下，反应液在45℃反应14小时。经LC-MS确认原料完全反应。反应液加入20mL水，反应液使用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色固体(300mg,收率＝88％)。
LC-MS:(M-H)-；m/z＝255.97；
步骤B：3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酸
将300mg(1.16mmol,1.0eq)3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酸甲酯，146mg(3.49mmol,3.0eq)一水合氢氧化锂，2mL水，2mL甲醇，6mL四氢呋喃加入100mL反应瓶，氮气保护下，反应液在室温反应14小时。经LC-MS确认原料完全反应。反应液浓缩至大部分溶剂旋出，加入水(20mL)，使用1M的稀盐酸调pH至5-6，使用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，得到黄色固体粗品(270mg,收率＝95％)。
LC-MS:(M-H)-；m/z＝241.98；
步骤C：(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酰胺
将42.0mg(174μmol,1.2eq)3-((1-甲基乙基)磺酰胺基)苯甲酸，82.0mg(218μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，72.0μL(435μmol,3.0eq)N,N-二异丙基乙胺，5mL四氢呋喃加入100mL反应瓶，氮气保护下，反应液在室温搅拌10分钟，之后称量50.0mg(145μmol,1.0eq)(R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺溶于2mL四氢呋喃，缓慢加入至反应液，室温搅拌1小时。经LC-MS确认原料完全反应。加入水(20mL)，使用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩。粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体纯品(21.0mg,收率＝25％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝570.18；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),9.05(s,1H),8.41(m,2H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.70-7.49(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.28(s,1H),4.12-4.07(m,1H),3.25-3.16(m,2H),3.04(d,J＝9.6Hz,1H),2.60(t,J＝10.3Hz,2H),1.94-1.64(m,3H),1.49-1.33(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.68.
实施例4：(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酰胺
步骤A:4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酸乙酯
1.00g(5.16mmol,1.0eq)4-乙氧羰基苯硼酸溶解在50mL乙腈中，再将0.80g(10.3mmol,2.0eq)2,2-二氟乙胺、0.20g(1.03mmol,0.2eq)一水合醋酸铜、1.60g(15.5mmol,3.0eq)三乙胺和2.0g分子筛加至该反应体系，空气氛围下在80℃搅拌反应18小时。经LC-MS结果确认原料反应完全，降温到室温，垫硅藻土层抽滤，取滤液减压蒸干，加 入10％氨水30mL和乙酸乙酯20mL，振荡并静置后分得有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～1:10)纯化得到黄色固体(576mg,收率＝49％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝230.1；
步骤B:4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酸
526mg(2.29mmol,1.0eq)4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酸乙酯溶解在9mL甲醇中，再将289mg(6.88mmol,3.0eq)一水合氢氧化锂的水溶液(4.5mL)加至该反应体系，氮气保护下在室温搅拌反应18小时。经LC-MS结果确认原料反应完全，减压蒸去甲醇，然后抽滤，用2M盐酸将滤液调节到pH＝3，待固体析出后抽滤，将滤饼真空干燥后得到淡黄色固体(516mg,收率＝90％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝202.1；
步骤C:(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酰胺
24.5mg(122μmol,1.05eq)4-((2,2-二氟乙基)氨基)苯甲酸溶解在0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再将46.3mg(122μmol,1.05eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和30.0mg(232μmol,2.0eq)N,N-二异丙基乙胺加至该反应体系，室温下搅拌反应1分钟后再将40.0mg(116μmol,1.0eq)(R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺加至该反应体系，然后继续搅拌反应30分钟。经LC-MS结果确认原料反应完全，加入水10mL和乙酸乙酯10mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯10mL萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得淡黄色固体(13.4mg,收率＝22％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝527.95；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.42(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.77(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(s,1H),6.69-6.67(m,2H),6.48- 6.45(m,1H),6.10(tt,J＝55.9,3.5Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.34-3.02(m,2H),2.82-2.55(m,2H),2.02-1.78(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.48-1.31(m,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.68,-121.38.
实施例5：(S)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(S)-(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
5.00g(24.9mmol,1.0eq)(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于12.5mL乙酸和7.5mL水的混合溶液中，降温至0℃。滴加3.44g(49.9mmol,2.0eq)亚硝酸钠的5.0mL水溶液，保持温度低于0℃。反应体系自然升至室温并搅拌1.5小时，经TLC确认原料反应完全，向其中添加饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干得白色固体(6.20g，粗品)。
LC-MS:(M+H-100)+；m/z＝130.06；
步骤B:(S)-(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1.00g(4.02mmol,1.0eq)(S)-(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和1.32g(20.1mmol,5.0eq)锌粉溶于30.0mL甲醇中，降温至-10℃。滴加11.0mL冰醋酸，-10℃搅拌0.5小时。反应体系自然升至室温并搅拌过夜，经TLC确认原料反应完，抽滤之后减压蒸干。向其中添加20mL水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用二氯甲烷(20mL)萃取多次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干，得棕色油状物(1.40g,粗品)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝216.18；
步骤C:(S)-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
100mg(376μmol,1.0eq)4,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉溶于5.0mL 1,4-二氧六环中，加 入97.1mg(451μmol,1.2eq)(S)-(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入72.2mg(1.50mmol,2.0eq)叔丁醇钠、34.4mg(75.0μmol,0.1eq)三(二亚苄基丙酮)二钯和35.8mg(150μmol,0.2eq)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，抽真空换氮气三次之后110℃搅拌2.0小时。经LC-MS确认有产物生成，加入5mL水，然后用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干。经通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)纯化得黄色固体(65.0mg,收率＝36％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝445.17；
步骤D:(S)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺盐酸盐
65.0mg(146μmol,1.0eq)(S)-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加1.5mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌7.0小时，经TLC确认原料反应完，减压蒸干，得白色固体(140mg，粗品)。
步骤E:(S)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
22.1mg(175μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.05mL N,N-二异丙基乙胺和83.4mg(219μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5.0mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入140mg(146μmol,1.0eq)(S)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入水3mL和乙酸乙酯5mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％ B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(15.0mg,两步收率＝22％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝453.14；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.98-7.91(m,2H),7.84(s,1H),7.79-7.77(m,1H),7.26(s,1H),4.06-4.04(m,1H),3.84(s,3H),3.16-3.02(m,2H),2.70-2.54(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.75-1.65(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.69.
实施例6：(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(R)-(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
5.00g(24.9mmol,1.0eq)(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯溶于12.5mL乙酸和7.5mL水的混合溶液中，降温至0℃。滴加3.44g(49.9mmol,2.0eq)亚硝酸钠的5.0mL水溶液，保持温度低于0℃。反应体系自然升至室温并搅拌1.5小时，经TLC确认原料反应完全，向其中添加饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干得白色固体(6.70g，粗品)。
LC-MS:(M+H-100)+；m/z＝130.07；
步骤B:(R)-(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
1.00g(3.71mmol,1.0eq)(R)-(1-亚硝基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯和1.21g(18.6mmol,5.0eq)锌粉溶于30.0mL甲醇中，降温至-10℃。滴加10.0mL冰醋酸，-10℃搅拌0.5小时。反应体系自然升至室温并搅拌过夜，经TLC确认原料反应完，抽滤之后减压蒸干。向其中添加20mL水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用二氯甲烷(20mL)萃取多次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干，得棕色油状物(1.30g，粗品)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝216.18；
步骤C:(R)-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
200mg(752μmol,1.0eq)4,6-二氯-2-(三氟甲基)喹啉溶于5.0mL 1,4-二氧六环中，加入194mg(902μmol,1.2eq)(R)-(1-氨基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入144mg(1.50mmol,2.0eq)叔丁醇钠、68.8mg(75.0μmol,0.1eq)三(二亚苄基丙酮)二钯和71.7mg(150μmol,0.2eq)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，110℃搅拌2小时。经LC-MS确认有产物生成，加入10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取3次，无水硫酸钠干燥，抽 滤之后减压蒸干。经过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)纯化得黄色固体(113mg,收率＝33％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝445.18；
步骤D:(R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺盐酸盐
113mg(254μmol,1.0eq)(R)-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加2.5mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌7小时，经TLC确认原料反应完，减压蒸干，得白色固体(220mg，粗品)。
步骤E:(R)-N-(1-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
38.6mg(306μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.08mL N,N-二异丙基乙胺和145mg(383μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5.0mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入220mg(254μmol,1.0eq.)(R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)哌啶-1,3-二胺盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入水3mL和乙酸乙酯5mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％ B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(45.0mg，两步收率＝39％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝453.11；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.98-7.93(m,2H),7.84(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.26(s,1H),4.12-3.98(m,1H),3.84(s,3H),3.18-2.99(m,2H),2.81-2.55(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.75-1.65(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.69.
实施例7：N-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(1-亚硝基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
5.00g(24.9mmol,1.0eq)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯溶于12.5mL乙酸和7.5mL水的混合溶液中，降温至0℃。滴加3.44g(49.9mmol,2.0eq)亚硝酸钠的5.0mL水溶液，保持温度低于0℃。反应体系自然升至室温并搅拌1.5小时，经TLC确认原料反应完全，向其中添加饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干得白色固体(5.70g，粗品)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝230.19；
步骤B:(1-氨基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
1.00g(4.36mmol,1.0eq)(1-亚硝基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯和1.43g(21.8mmol,5.0eq)锌粉溶于30.0mL甲醇中，降温至-10℃。滴加12.0mL冰醋酸，-10℃搅拌0.5小时。反应体系自然升至室温并搅拌过夜，经TLC确认原料反应完，抽滤之后减压蒸干。向其中添加20mL水，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用二氯甲烷(20mL)萃取多次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干，得黄色油状物(1.80g，粗品)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝216.20；
步骤C:(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
220mg(880μmol,1.0eq)4-溴-2-(三氟甲基)苄腈溶于10.0mL 1,4-二氧六环中，加入227mg(1.05mmol,1.2eq)(1-氨基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入573mg(1.76mmol,2.0eq)碳酸铯、80.6mg(88.0μmol,0.1eq)三(二亚苄基丙酮)二钯和83.9mg(176μmol,0.2eq)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，110℃搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干。经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)纯化得淡黄色固体(250mg，收率＝74％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝385.14；
步骤D:4-(4-氨基哌啶-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐
250mg(650μmol,1.0eq)(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加6.5mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌3小时，经TLC确认原料反应完，减压蒸干，得淡黄色固体(210mg，粗品)。
步骤E:N-(1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
98.4mg(780μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.21mL N,N-二异丙基乙胺和370mg(975μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5.0mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入220mg(650μmol,1.0eq)4-(4-氨基哌啶-1-基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入水3mL和乙酸乙酯5mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(65.0mg，两步收率＝25％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝393.14；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.99(s,1H),3.84(s,3H),3.81-3.71(m,1H),2.98-2.96(m,2H),2.58-2.55(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.69 -1.66(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.48.
实施例8：1-甲基-N-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
120mg(531μmol,1.0eq)4-溴-2-(三氟甲基)吡啶溶于5.0mL 1,4-二氧六环中，加入137mg(637μmol,1.2eq)(1-氨基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入346mg(1.06mmol, 2.0eq)碳酸铯、48.6mg(53.0μmol,0.1eq)三(二亚苄基丙酮)二钯和50.6mg(106μmol,0.2eq)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯，110℃搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干。经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)纯化得淡黄色固体(151mg，收率＝79％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝361.18；
步骤B:N1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1,4-二胺盐酸盐
151mg(419μmol,1.0eq)(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加4.2mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌3小时，经TLC确认原料反应完，减压蒸干，得淡黄色固体(212mg，粗品)。
步骤C:1-甲基-N-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
63.3mg(502μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.14mL N,N-二异丙基乙胺和238mg(628μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5.0mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入212mg(419μmol,1.0eq)N1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)哌啶-1,4-二胺盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入水3mL和乙酸乙酯5mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(56.0mg，两步收率＝36％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝369.15；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.20(d,J＝5.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.06(s,1H),6.83(s,1H),3.84(s,3H),3.80-3.73(m,1H),2.98-3.95(m,2H),2.58-2.55(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.72-1.64(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.99.
实施例9：1-甲基-N-(1-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氨基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤A:5-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
2.00g(11.6mmol,1.0eq)6-溴吡啶-2-胺和4.41g(23.1mmol,2.0eq)(1-氨基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于30mL乙醇中，加热回流过夜。经LC-MS确认有产物生成，减压蒸干，乙醇(5.0mL打浆，抽滤之后减压蒸干得白色固体(3.05g，收率＝99％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝264.98,266.98；
步骤B:(1-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
500mg(1.89mmol,1.0eq)5-溴-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶溶于10mL 1,4-二氧六环中，加入528mg(2.45mmol,1.3eq)(1-氨基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，接着加入1.23g(3.77mmol,2.0eq)碳酸铯、42.0mg(189μmol,0.1eq)醋酸钯和117mg(189μmol,0.1eq)1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，100℃搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入10mL水，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，抽滤之后减压蒸干得粗品。粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(60.0mg，收率＝7.9％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝400.25；
步骤C:N1-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌啶-1,4-二胺盐酸盐
60.0mg(150μmol,1.0eq)(1-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶于10mL二氯甲烷中，滴加1.31mL盐酸/1,4-二氧六环溶液(4.0mol/L)，40℃搅拌3小时，经LC-MS确认原料反应完，减压蒸干，得白色固体(73mg，粗品)。
步骤D:1-甲基-N-(1-((2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氨基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
22.7mg(180μmol,1.2eq)1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸、0.05mL N,N-二异丙基乙胺和85.5mg(225μmol,1.5eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5.0mL无水四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时。加入73.0mg(150μmol,1.0eq)N1-(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)哌啶-1,4-二胺盐酸盐，室温搅拌1小时。经LC-MS确认有产物生成，加入水3mL和乙酸乙酯5mL，分得有机相，水相用乙酸乙酯(5mL)萃取两次，合并有机相，有机相经过盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品，粗品通过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(29.0mg，两步收率＝47％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝408.16；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.41(dd,J＝8.9,7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.75(m,1H),3.15-3.12(m,2H),2.72(t,J＝10.9Hz,2H),1.92-1.89(m,2H),1.76-1.67(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.40.
参考上文描述的实施例2～9的方法制备表1中的实施例，通过替换所需的不同起始底物或中间体制备得到。
表1：实施例10-87














实施例88：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-4-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
步骤A：4-(二甲基磷酰基)苯甲酸甲酯
将500mg(2.18mmol,1.0eq)3-溴苯甲酸甲酯，204mg(2.61mmol,1.2eq)二甲基氧化膦，1.39g(6.54mmol,3.0eq)磷酸钾，151mg(262μmol,0.12eq)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，99.0mg(109μmol,0.05eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，10mL 1,4-二氧六环加入到反 应瓶中，氮气置换三次，氮气保护下，反应体系在100℃搅拌12小时。经LC-MS结果确认有目标产物生成，降温之后向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色油状产物(300mg，收率＝60％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝227.13；
步骤B：4-(二甲基磷酰基)苯甲酸
将280mg(1.23mmol,1.0eq)3-(二甲基磷酰基)苯甲酸甲酯，5mL 4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，5mL纯化水加入反应瓶，100℃搅拌过夜。经LC-MS确认原料反应完全，降温之后向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色油状产物(180mg，收率＝73％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝199.07；
步骤C：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-4-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
将27.0mg(136μmol,1.0eq)4-(二甲基磷酰基)苯甲酸，68.0mg(164μmol,1.2eq)(1S,3R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己烷-1,3-二胺，62.0mg(164μmol,1.2eq)N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲，105mg(818μmol,1.2eq)N,N-二异丙基乙胺，5mL四氢呋喃加入25mL反应瓶，氮气置换三次，反应液在室温搅拌2小时。经LC-MS确认原料完全反应。向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％ B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(27.0mg，收率＝37％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝524.07；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.98-7.82(m,5H),7.75(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.10-4.03(m,1H),3.99-3.84(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.89-1.82(m, 2H),1.69(s,3H),1.65(s,3H),1.61-1.49(m,2H),1.46-1.29(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.45.
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ32.50.
实施例89：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-6-(二甲基磷酰基)烟酰胺
步骤A:6-(二甲基磷酰基)烟酸乙酯
将100mg(0.44mmol,1.0eq)6-溴烟酸乙酯溶解在5mL 1,4-二氧六环中，再加入185mg(0.87mmol,2.0eq)磷酸钾，30.2mg(0.05mmol,0.12eq)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和19.9mg(0.02mmol,0.05eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，加完氮气置换三次，最后把50.9mg(0.65mmol,1.5eq)的二甲基氧化膦的1mL 1,4-二氧六环溶液用注射器注入到体系中，加完升温到110℃搅拌18小时。LC-MS确认原料反应完，有目标产物生成，加入10mL水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩干，所得残余物经柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到浅黄色固体6-(二甲基磷酰基)烟酸乙酯(60.0mg,收率＝60％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝228.11；
步骤B:6-(二甲基磷酰基)烟酸
50mL史莱克管内加入60.0mg(0.26mmol,1.0eq)6-(二甲基磷酰基)烟酸乙酯，2mL水和10mL的4M的盐酸的1,4-二氧六环溶液，氮气保护下将反应升温至80℃反应18h。经LC-MS确认原料反应完全，直接减压蒸干得到目标化合物6-(二甲基磷酰基)烟酸的粗品(50.0mg，收率＝94％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝200.25；
步骤C:N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-6-(二甲基磷酰基) 烟酰胺
将50.0mg(0.25mmol,1.0eq)6-(二甲基磷酰基)烟酸、115mg(0.30mmol,1.2eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和97.3mg(0.75mmol,3.0eq)N,N-二异丙基乙胺溶解在8mL无水四氢呋喃中，氮气置换三次后在常温搅拌10分钟，然后将115mg(0.28mmol,1.1eq)(1S,3R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己烷-1,3-二胺加入到该反应中，继续常温搅拌2小时。LC-MS监测原料反应完全，加入20mL水，然后用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩得粗品，粗品经制备色谱(流动相A：0.1％三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)纯化，冻干得N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-6-(二甲基磷酰基)烟酰胺(43.0mg,收率＝33％)为白色固体。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝525.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.35-8.31(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.10-4.06(m,1H),3.94-3.91(m,1H),2.22-2.19(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.86-1.83(m,1H),1.70-1.67(m,6H),1.59-1.50(m,2H),1.44-1.29(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.45.
实施例90：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-3-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
步骤A：3-(二甲基磷酰基)苯甲酸甲酯
将500mg(2.32mmol,1.0eq)3-溴苯甲酸甲酯，217mg(2.79mmol,1.2eq)二甲基氧化膦，1.48g(6.97mmol,3.0eq)磷酸钾，161mg(279μmol,0.12eq)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基 氧杂蒽，106mg(116μmol,0.05eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，10mL 1,4-二氧六环，加入到反应瓶中，氮气置换三次，氮气保护下，反应体系在100℃搅拌12h。经LC-MS结果确认有目标产物生成，随后向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色油状产物(280mg,收率＝56％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝213.03；
步骤B：3-(二甲基磷酰基)苯甲酸
将280mg(1.32mmol,1.0eq)3-(二甲基磷酰基)苯甲酸甲酯，5mL 4M盐酸的1,4-二氧六环溶液，5mL纯化水加入反应瓶，100℃搅拌过夜。经LC-MS确认原料反应完全，随后向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色油状产物(150mg，收率＝57％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝199.13；
步骤C：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-3-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
将27.0mg(136μmol,1.0eq)3-(二甲基磷酰基)苯甲酸，68.0mg(164μmol,1.2eq)(1S,3R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己烷-1,3-二胺，62.0mg(164μmol,1.2eq)N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲，105mg(818μmol,1.2eq)N,N-二异丙基乙胺，5mL四氢呋喃加入25mL反应瓶，氮气置换三次，反应液在室温搅拌2小时。经LC-MS确认原料完全反应。随后向反应体系加入20mL水，使用20mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％ B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(30.0mg,收率＝42％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝524.06；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),8.20(dt,J＝11.9,1.6Hz,1H),8.00(dq,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.75(dd,J＝9.0, 2.2Hz,1H),7.61(td,J＝7.7,2.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),4.14-4.02(m,1H),3.95-3.87(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.02-1.80(m,3H),1.70-1.67(m,6H),1.58-1.55(m,2H),1.41-1.35(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.46.
31P NMR(162MHz,DMSO-d6)δ32.68.
实施例91：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺
将55.0mg(0.28mmol,1.0eq)2-(二甲基磷酰基)异烟酸、126mg(0.33mmol,1.2eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和107mg(0.83mmol,3.0eq)N,N-二异丙基乙胺溶解在8mL无水四氢呋喃中，置换氮气三次后在常温搅拌10分钟，然后将127mg(0.30mmol,1.1eq)(1S,3R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己烷-1,3-二胺加入到该反应中，继续常温搅拌2小时。LC-MS监测原料反应完全，加入20mL水，然后用40mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，有机相经减压浓缩得粗品，粗品经制备色谱(流动相A：0.1％三氟乙酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)纯化，冻干得N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基磷酰基)异烟酰胺(41.0mg,收率＝28％)为白色固体。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝525.08；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.89(m,2H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.75(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.12-4.08(m,1H),3.97-3.91(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.00-1.83(m,3H),1.70-1.67(m,6H),1.61-1.51(m,2H),1.42-1.33(m,2H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-66.46.
实施例92：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
步骤A：2-(二甲基磷酰基)苄腈
将1.00g(5.49mmol,1.0eq)2-溴苯乙腈，471mg(6.04mmol,1.2eq)二甲基氧化膦，1.28g(6.97mmol,1.2eq)磷酸钾，190mg(330μmol,0.06eq)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，150mg(165μmol,0.03eq)三(二亚苄基丙酮)二钯，10mL 1,4-二氧六环加入到反应瓶中，氮气置换三次，氮气保护下，反应体系在100℃搅拌12小时。经LC-MS结果确认有目标产物生成，随后将反应体系加入20mL水，使用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化得到黄色油状产物(280mg,收率＝58％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝180.04；
步骤B：2-(二甲基磷酰基)苯甲酸
将100mg(0.56mmol,1.eq)2-(二甲基磷酰基)苄腈和187mg(5.96mmol,6.0eq)氢氧化钾加入到25mL史莱克管内，然后加入水1mL，升温到90℃搅拌反应4小时。经LC-MS确认原料反应完全，向体系中加入20mL水，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤之后浓缩得到淡黄色固体产物(56.0mg,收率＝51％)。
LC-MS:(M-H)+；m/z＝196.96；
步骤C：N-((1R,3S)-3-((6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)环己基)-2-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
25mL反应瓶中，将30.0mg(0.15mmol,1.0eq)2-(二甲基磷酰基)苯甲酸和76.0mg(0.18mmol,1.2eq)2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶解在5mL四氢呋喃中，氮气保护下加入130mg(0.90mmol,6.0eq)N,N-二异丙基乙胺，常温搅拌10分钟，再将62.4mg(0.18mmol,1.2eq)(1S,3R)-N1-(6-氯-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)环己烷-1,3-二胺加入到反应体系中，反应液在室温搅拌2小时。经LC-MS确认原料完全反应。反应液浓缩干，粗品通经过制备色谱纯化(流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；梯度：30％-70％B，55分钟；流量：70mL/min)，冻干得到白色固体(16.0mg,收率＝20％)。
LC-MS:(M+H)+；m/z＝524.13；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.01(m,2H),7.95-7.90(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.61(m,3H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(s,1H),4.22-4.14(m,1H),3.78-3.75(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.23-2.16(m,2H),2.06-2.02(m,4H),2.00-1.96(m,3H),1.68-1.54(m,2H),1.48-1.28(m,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-75.96.
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ44.71.
参考上文描述的实施例88～92的方法制备表2中的实施例，通过替换所需的不同起始底物或中间体制备得到。
表2：实施例93～116



本公开化合物抑制率活性测试
细胞信息
1.本研究采用了稳定表达MRGPRX2受体的CHO细胞系，与不同浓度的测试化合物孵育，通过HTRF IP1试剂盒测定化合物对MRGPRX2受体的抑制情况。2.MRGPRX2稳定表达的CHO细胞系在含有10％胎牛血清及0.2mg/mL Hygromycin B的F-12培养基 中培养，培养温度为37℃，二氧化碳浓度为5％。3.细胞传代：除去旧培养基并用PBS洗一次，然后加入1mLTrypLETMExpress溶液，37℃孵育2分钟左右。当细胞从皿底脱离，加入约5mL 37℃预热的完全培养基。将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离。将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rpm离心5分钟。4.为维持细胞的生理活性，实验细胞融合度控制在80％左右。5.细胞传代、复苏及冻存均按常规方法进行。
化合物对MRGPRX2受体抑制活性的测定
1.按照试剂盒说明书配制1×Stimulation Buffer待用。2.利用DMSO将阳性化合物及待测化合物进行梯度稀释10个浓度，然后用1×Stimulation Buffer将化合物稀释至10×，振荡混匀备用。3.经细胞计数后接种于384-well板中，接种密度为20000cells/well/9.1μL。4.取1.4μL步骤3中稀释好的10×化合物加入到相应实验孔中(化合物为10×，10个浓度，2个重复)，其中PC孔加入1.4μL 10×首浓度阳性化合物，VC孔加入1.4μL 10×DMSO buffer(1％)，离心后放置于37℃孵育10分钟。5.用1×Stimulation Buffer配制1μM Cortistatin-14溶液，取3.5μL加入各实验孔中，离心后放置于37℃孵育60分钟。6.用Lysis&Detection Buffer将d2-IP1和Anti-IP1-Cryptate稀释至工作浓度。7.孵育完成后，加入3μL d2-IP1至所有实验孔中。8.然后加入3μL Anti-IP1-Cryptate至所有实验孔中，离心后于室温静置1小时。9.孵育完成后，利用酶标仪检测波长330nm激发下，665nm和620nm读值。
使用上述分析过程测试制备的各化合物，获得的结果示于表3。对于选定的实施例，活性范围表示如下：“A”表示拮抗剂活性<100nM；“B”表示100至500nM之间的拮抗剂活性；“C”表示501至1000nM之间；“D”表示1001至2500nM之间的活性；“E”表示2500nM以上的活性，“NE”表示未检测。
表3：本公开化合物对MRGPRX2受体抑制活性(IC50)

EP400是WO2022067094A1专利中报道的实施例4-400化合物，作为阳性参照分子，其结构如下：
结论：本公开实施例2、实施例3、实施例6、实施例29、实施例32和实施例34等多个化合物相比阳性对照化合物EP400显示出更强的MRGPRX2受体抑制活性。
人肝微粒体中CYP的抑制作用评价试验
将150μL肝微粒体溶液/孔和2μL 1mM抑制剂溶液/孔添加到96孔板中，混合。在37℃水浴中预孵育10分钟。预孵育期结束后，向样品中加入50μL NADPH/底物工作溶液并混合，开始反应。在37℃下孵育P450酶。向样品中加入200μL停止溶液以猝灭反应，混合。将反应混合物在4℃下以4000rpm离心20分钟。在离心的同时，用300μL/孔50％乙腈加载一个新的96孔板，然后转移150μL/孔上清液，混合，转移到生物 分析服务公司进行LC-MS/MS分析。
表4：对人肝微粒体中CYP450的抑制作用分析结果IC50(μM)
CYP450抑制试验结果显示实施例6对P450的各个亚型(2C9除外)的抑制作用均大于10μM，相对干净，而EP400均小于10μM(3A4(睾酮)除外)，由此推断出，在同等条件下对CYP450抑制的影响，本实施例化合物优于阳性对照化合物EP400。
平衡透析法测试血浆蛋白结合
1.浸泡透析膜(水:60分钟，20％乙醇:20分钟，透析缓冲液:20分钟)。2.将试验化合物在二甲基亚砜(工作溶液)中稀释至200μM。3.在37℃水浴中解冻血浆，在3220g下离心血浆10分钟，以清除血块。4.将上清液转移到新管中，并在37℃水浴中预热10分钟。5.按照制造商指南组装HTD透析设备。6.向597μL血浆中添加3μL 200μM试验化合物，以1000rpm的转速旋转2分钟。7.将50μL加标血浆转移至96孔板，然后添加50μL透析缓冲液和200μL甲醇，以IS*作为T0样品。8.将120μL加标血浆和120μL透析缓冲液一式两份加入HTD透析装置的腔室。9.用透气盖盖住透析设备，并在37℃(100rpm，5％CO2)下培养透析设备和剩余的加标血浆6小时。10.将50μL透析后样品从透析缓冲液和血浆室转移到分离的96孔板中，然后添加50μL空白血浆或透析缓冲液以及200μL甲醇，IS*作为B和P样品。11.将50μL剩余加标血浆(如步骤9所述)转移至96孔板，然后添加50μL透析缓冲液和200μL甲醇，IS*作为T6样品。12.在3220g下离心样品板40分钟。13.将100μL上清液转移到含有适当体积水的分析板上，用于LC-MS/MS。14.数据分析。
表5:血浆蛋白结合测试结果
血浆蛋白结合试验结果显示EP400的血浆蛋白结合率高达99.52％，当两种药物联合应用时会占领结合部位，会使其他药物不能得到充分的结合，以致其他药物的游离部分增多，药效增强，常具有一定的危险性，不利于联合用药，而本发明专利实施例6血浆 结合率低于EP400，在联合用药风险上低于EP400。
手动膜片钳技术检测hERG通道电流的影响试验
通过重力给药系统分别作用于细胞空白对照，3μM浓度的实施例6和EP400，全细胞记录稳定表达hERG通道的HEK-293细胞系尾电流并用SutterPatch软件采集和分析数据。每一个细胞在不含化合物的细胞外液中检测到的电流作为自己的对照组，并对数据进行归一化处理计算每一个浓度对应的抑制率。
表6:对hERG通道电流的影响测试结果
对hERG通道抑制率试验结果显示，同浓度下本发明专利实施例6对hERG通道电流的影响小，抑制率更低且优于EP400。
热力学溶解度测定
1.在三个单独的1.5mL玻璃瓶中各称出约1.0mg化合物(一个小瓶用于制备标准溶液，另两个小瓶用于测量溶解度，一式两份)。2.将适当体积(约1000μL)的测定缓冲液添加到每小瓶溶解度样品中，最终浓度为1mg/mL。3.将聚四氟乙烯封装的不锈钢棒搅拌器放入每个小瓶中，然后使用模塑的PTDE/SIL硅胶塞密封小瓶。4.将溶解性样品板转移到Thermomixer Comfort摇板器中，转速1100rpm，温度25℃，持续24小时。5.使用真空歧管将溶解板样品转移到过滤板中。6.使用真空歧管将溶解板样品转移到过滤板中。7.将10μL过滤后的样品和10μL二甲基亚砜转移到具有IS*的980μL甲醇中，用甲醇：水(1:1)进一步稀释10倍，作为LC-MS/MS分析的过滤样品。8.对于标准样品，加入二甲基亚砜至终浓度为1.0mg/mL。在1100rpm、25℃下振荡5分钟。9.将10μL的1mg/mL二甲基亚砜样品和10μL测定缓冲液转移到具有IS*的980μL甲醇中，然后用甲醇：水(1:1)稀释10倍，作为LC-MS/MS分析的标准样品。
表7:热力学溶解度测定
热力学溶解度测定结果显示，同条件下本发明专利实施例6的溶解度优于EP400。
药代动力学实验
将雄性SD大鼠分组，每组3只，分别口服单次灌胃给予实施例化合物(10mg/kg)，静脉注射实施例化合物(2mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。口服组给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采血，静脉注射组注射后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后采取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4000rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC-MS/MS分析。
表8:大鼠灌胃给予10mg/kg不同化合物后的药代动力学参数
表9:大鼠静脉给予2mg/kg化合物后的药代动力学参数
药代动力学实验结果显示本发明的实施例化合物具有优异的药代动力学性能，生物利用度高达80％。
以上结合了优选的实施方式对本申请进行了说明，不过这些实施方式仅是范例性的，仅起到说明性的作用。在此基础上，可以对本申请进行多种替换和改进，这些均落入本申请的保护范围内。

Claims (40)

  1. 式I结构的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
    A1环选自芳环或杂芳环；
    R3各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
    R4选自取代有0-3个R0的C1-6烷基，取代有0-3个R0的C1-6烷氧基，取代有0-3个R0的C2-6烯基，取代有0-3个R0的C2-6炔基，取代有0-3个R0的C3-6环烷基，取代有0-3个R0的C5-10多环碳环，取代有0-3个R0的芳基，取代有0-3个R0的杂芳基，或取代有0-3个R0的杂环基；
    R0各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
    R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
    R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6 烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    m为0，1，2，3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述化合物具有I-1或I-2的结构式
    其中，R1、R2、R3、R4、A1环和m定义如权利要求1。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，A1环为C6-10芳环，例如苯环或者萘环。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环为5-10元杂芳环。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环选自以下结构式之一：
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、 活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环选自以下结构式之一：
  7. 根据权利要求5所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R3各自独立地为卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6卤代烷基；
    m为1，2或3。
  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环为
    m为2；
    一个R3为Cl，另一个R3为CF3。
  9. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R1和R2均为氢。
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为取代有0-3个R0的C1-6烷基，例如异丙基；
    或者，R4为取代有0-3个R0的C3-6环烷基，例如环丙基或环丁基；
    或者，R4为取代有0-3个R0的C5-10多环碳环；
    或者，R4为取代有0-3个R0的杂环基；
    其中，R0各自独立地为卤素，或者C1-6烷基。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为以下基团之一：

    其中，n为0，1或2；
    Rq各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0或1个R00的芳基，取代有0或1个R00的杂芳基或取代有0或1个R00的杂环基；
    R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，或-NR11R12；
    R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基。
  12. 根据权利要求2所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述化合物具有I-3的结构式
    其中，R31和R32各自独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    R4选自取代有0-3个R0的芳基，取代有0-3个R0的杂芳基，或取代有0-3个R0的杂环基；
    R0各自独立地选自羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
    R00各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
    R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    R13和R14各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基。
  13. 根据权利要求12所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R31为C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，例如-CF3；
    R32为卤素，例如Cl或者F。
  14. 根据权利要求12所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为
    其中，R42为氢、卤素、C1-3烷基或C1-3卤代烷基；
    R41为C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
  15. 根据权利要求14所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，R42为氢，R41为C1-3烷 基例如甲基，或者C1-3卤代烷基例如二氟甲基或者三氟乙基。
  16. 根据权利要求12所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为
    其中，X1、X2、X3和X4各自独立地为C原子或N原子，且X1、X2、X3和X4不全为N原子；
    R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-N(R50)2、-NHS(O2)R50或-P(O)(R50)2，
    R50各自独立地为氢、C1-3烷基或C1-3卤代烷基。
  17. 根据权利要求16所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为其中，R61为氰基、卤素(例如F)，C1-3烷氧基(例如甲氧基)、NHC(O)R50或-P(O)(R50)2，R50各自独立地为C1-3烷基(例如甲基、乙基或丙基)；
    或者，R4为其中，R65为氰基、-NHC(O)R50或-NHS(O2)R50，R50各自独立地为C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；
    或者，R4为其中，R63为氢、卤素、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
    或者，R4为其中，R62为C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
    或者，R4为其中，R64为C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
    或者，R4为其中R66为氢、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2；
    或者，R4为其中R67和R68各自独立地为氢、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或-NH2。
  18. 根据权利要求12所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为其中，R65为-S(O2)NR11R12，
    其中，R11和R12各自独立地选自氢或者C1-6烷基(例如甲基或者乙基)。
  19. 根据权利要求12所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为
    其中，X3为N或CH，R65为氢或C1-3烷基(例如甲基)。
  20. 根据权利要求19所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R4为或者
  21. 式II结构的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，
    其中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
    A1环选自芳环或杂芳环；
    R3各自独立地选自氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，芳基，杂芳基，或杂环基；
    A2环选自芳环或杂芳环；
    R20各自独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
    R21和R22各自独立地选自C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，或C3-6环烷基；或者，R21与A2环上的一个R20一起形成5-6元杂环；
    R00各自独立地选自羟基，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，或-NR11R12；
    R11和R12各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    m为0，1，2，3或4；
    t为0，1，2，或3。
  22. 根据权利要求21所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述化合物具有II-1或II-2的结构式
    其中，R1、R2、R3、R20、R21、R22、A1环、A2环、t和m定义如权利要求19。
  23. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环为C6-10芳环，例如苯环或者萘环；
    或者，A1环为5-10元杂芳环。
  24. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A1环选自以下结构式之一：
    优选地，A1环选自以下结构式之一：
  25. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R3各自独立地为卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或C1-6卤代烷基；
    m为1，2或3。
  26. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R1和R2均为氢。
  27. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A2环为C6-10芳环，例如苯环或者萘环；
    或者，A2环为5-6元杂芳环；
    优选地，A2环选自
  28. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R21和R22各自独立地选自C1-3烷基，例如甲基。
  29. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R20各自独立地选自氢，卤素，或C1-3烷基；
    t为0或1。
  30. 根据权利要求21或22所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述化合物具有II-3的结构式
    其中，R41和R42各自独立地选自卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，C1-6卤代烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，或C3-6环烷基；
    R20各自独立地选自氢，羟基，氰基，卤素，胍基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，-NR11R12，-NR11C(O)R12，-NR11C(O)OR12，-NR11C(O)NR11R12，-NR11S(O2)R12，-NR11S(O2)NR11R12，-OC(O)R11，-OC(O)NR11R12，-S(O2)NR11R12，-S(O2)R11，-NR11S(O)R12，-B(OR11)(OR12)，-P(O)R13R14，-C(O)R11，-C(O)OR11，-C(O)NR11R12，取代有0-3个R00的芳基，取代有0-3个R00的杂芳基或取代有0-3个R00的杂环基；
    R21和R22各自独立地选自C1-6烷基，C1-6烷氧基或者C1-6烷氨基；或者，R21与A2环上的R20一起形成5-6元杂环；
    A2环选自
  31. 根据权利要求30所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    R41为C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，例如-CF3；
    R42为卤素，例如Cl或者F。
  32. 根据权利要求30所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    A2环为
    R21和R22各自独立地为甲基。
  33. 根据权利要求1或21所述的化合物或其或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂 化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，其中，
    所述化合物选自以下之一：









  34. 一种药物组合物，其包含权利要求1-33中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。
  35. 权利要求1-33中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及权利要求34所述的药物组合物在制备用于抑制MRGPRX2活性的药物中的用途。
  36. 权利要求1-33中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗受治疗者的MRGPRX2介导的病症的药物中的用途。
  37. 根据权利要求36所述的用途，其中，所述病症为炎性病症，例如皮肤病症。
  38. 根据权利要求37所述的用途，其中，炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、 过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应；特别是，荨麻疹，哮喘。
  39. 一种用于治疗炎性病症的方法，包括向有需要的受治疗者给药治疗有效量的权利要求1-33中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化合物、水合物、活性代谢物、同位素标记物或药学上可接受的盐，以及权利要求34所述的药物组合物。
  40. 根据权利要求39的方法，其中，炎性病症是特应性皮炎(例如，亚洲特应性皮炎、欧洲特应性皮炎)、荨麻疹、由小分子触发的假性过敏反应，例如类过敏药物反应、过敏性休克、红斑痤疮、哮喘、系统性瘙痒，例如胆汁淤积性或尿毒症性瘙痒、由系统性疾病触发的慢性瘙痒或药物不良反应；特别是，荨麻疹，哮喘。
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