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WO2024190894A1 - 排尿障害改善剤 - Google Patents

排尿障害改善剤 Download PDF

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Publication number
WO2024190894A1
WO2024190894A1 PCT/JP2024/010168 JP2024010168W WO2024190894A1 WO 2024190894 A1 WO2024190894 A1 WO 2024190894A1 JP 2024010168 W JP2024010168 W JP 2024010168W WO 2024190894 A1 WO2024190894 A1 WO 2024190894A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acotiamide
bladder
salt
administration
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2024/010168
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孝則 大久保
智治 宮川
顕司 長濱
Original Assignee
ゼリア新薬工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ゼリア新薬工業株式会社 filed Critical ゼリア新薬工業株式会社
Publication of WO2024190894A1 publication Critical patent/WO2024190894A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical agent that improves urination disorders caused by underactive bladder, etc.
  • Urinary disorders are broadly divided into urinary storage disorder and urinary excretion disorder.
  • Urinary storage disorder is a disorder of the function of storing urine, and includes frequent urination and urinary incontinence (urge urinary incontinence, stress urinary incontinence, etc.).
  • urinary excretion disorder is a disorder when urinating, and includes difficulty in voiding, residual urine, and urinary retention.
  • the onset mechanisms of both disorders are classified as neurogenic and non-neurogenic, but they can be considered as functional abnormalities such as excessive or incomplete contraction of the bladder smooth muscle (detrusor smooth muscle).
  • overactive bladder OAB
  • ICS International Continence Society
  • UAB underactive bladder
  • Cholesteric agonists (muscarinic receptor agonists and cholinesterase inhibitors) are used to treat urinary disorders caused by underactive and overactive bladder, because the expression of muscarinic M3 receptors in bladder smooth muscle decreases with age, causing a decrease in the amount of acetylcholine secreted.
  • cholinergic agonists are known to enhance detrusor contractions and improve urinary function by acting directly or indirectly on the muscarinic M3 receptors in bladder smooth muscle. If cholinergic agonists are ineffective or if the doctor determines that the use of cholinergic agonists is not appropriate, intermittent self-catheterization or catheter placement is used for management.
  • Acotiamide has the chemical name N-[2-[Bis(1-methylethyl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]thiazole-4-carboxamide and the molecular formula C 21 H 30 N 4 O 5 S.
  • Acotiamide is known to improve gastrointestinal motility disorders by significantly enhancing gastrointestinal motility (Patent Document 1), and its hydrochloride hydrate (Acofide) is commercially available as a therapeutic drug for functional dyspepsia.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 the effect of acotiamide on underactive bladder model rats was only examined at a dose that showed an effect of improving gastrointestinal motility (maximum 100 mg/kg, subcutaneous administration), and the efficacy and tolerability of administration of a dose much higher than this dose was not examined.
  • cholinergic agonists are generally known to have cholinergic side effects such as diarrhea, abdominal pain, and sweating, and may cause cholinergic crisis as a serious side effect, so caution is required when using them.
  • Cholinergic crisis refers to the sudden deterioration of acetylcholine excess state accompanied by dyspnea that occurs during administration of cholinesterase (ChE) inhibitors, and refers to a state requiring artificial respiration. Therefore, there is a demand for the development of an agent for improving dysuria that has a sufficient effect of improving dysuria and can be administered for a long period of time.
  • acotiamide or a salt thereof which was not sufficiently effective when used in combination with an ⁇ 1 receptor blocker as described above, showed excellent effects in improving dysuria when administered alone orally in high doses, did not cause any serious side effects, and could be administered for a long period of time, thus completing the present invention.
  • the present invention provides the following inventions [1] to [16].
  • An agent for improving urinary disorders comprising acotiamide or a salt thereof as an active ingredient, characterized in that acotiamide or a salt thereof is orally administered to an adult at a dose of 200 mg to 300 mg, or 600 mg to 900 mg per day.
  • the agent for improving dysuria according to [1] which is administered to a patient selected from patients with underactive bladder and patients with underactive bladder who also have overactive bladder.
  • [6] The use according to [5], wherein the subject of administration is a patient selected from an underactive bladder patient and an underactive bladder patient who also has an overactive bladder.
  • Acotiamide or a salt thereof which is orally administered to adults at a dose of 200 mg to 300 mg, or at a dose of 600 mg to 900 mg per day, for the purpose of improving urinary disorders.
  • Acotiamide or a salt thereof according to [9] or [10] which is orally administered two to three times a day.
  • Acotiamide or a salt thereof according to any one of [9] to [11], for use in patients with underactive bladder.
  • a method for improving dysuria comprising orally administering 200 mg to 300 mg of acotiamide or a salt thereof to an adult at a dose of 600 mg to 900 mg per day.
  • the subject of administration is a patient selected from an underactive bladder patient and an underactive bladder patient who also has overactive bladder.
  • acotiamide or a salt thereof is orally administered two to three times per day.
  • the method described in [13], wherein the subject of administration is a patient with underactive bladder.
  • acotiamide or its salt When acotiamide or its salt is orally administered to adults at a dose of 200 mg to 300 mg at a time, or 600 mg to 900 mg per day, urination disorders in patients with underactive bladder and/or overactive bladder are significantly improved, no serious side effects occur, and long-term administration is also possible.
  • FIG. 1 shows an overview of the lower urinary tract innervation.
  • 4 shows the lower urinary tract nerve response upon administration of acotiamide.
  • the results of bladder contraction pressure during micturition in Example 1 are shown (0 to 90 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (30 to 200 mg/kg), and the distigmine administration group (0.01 to 0.1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in bladder contraction pressure during micturition (voiding amplitude index, %) (average value and standard error for 4 to 5 cases in each group).
  • the results of maximum voiding pressure in Example 1 are shown (0-90 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (30-200 mg/kg), and the distigmine administration group (0.01-0.1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in maximum voiding pressure (maximum voiding pressure index, %) (average value and standard error for 4-5 cases in each group).
  • the results of urinary flow rate in Example 1 are shown.
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (30-200 mg/kg), and the distigmine administration group (0.1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the maximum urinary flow rate (g/s) (average value and standard error for six cases in each group).
  • Example 1 The results of bladder compliance in Example 1 are shown (0-90 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (30-200 mg/kg), and the distigmine administration group (0.01-0.1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in bladder compliance (bladder compliance index, %) (average value and standard error for 4-5 cases in each group).
  • the dotted line indicates the lower limit of the rate of change in bladder compliance (average value) for the normal animal group in this study.
  • the figure shows the results of leak point pressure in Example 3.
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (30-300 mg/kg), the distigmine administration group (0.1 mg/kg), and the bethanechol administration group (3 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change (%) in leak point pressure (average value and standard error for 6-7 cases in each group).
  • the results of bladder contraction pressure during micturition in Example 4 are shown (0 to 30 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (0.1 to 10 mg/kg), and the distigmine administration group (1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in bladder contraction pressure during micturition (voiding amplitude index, %) (average value and standard error for 8 cases in each group).
  • the results of maximum voiding contraction pressure in Example 4 are shown (0 to 30 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (0.1 to 10 mg/kg), and the distigmine administration group (1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in maximum voiding contraction pressure (voiding amplitude index, %) (average value and standard error for 8 cases in each group).
  • the results of urinary flow rate (maximum urinary flow rate) in Example 4 are shown (0 to 30 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (0.1 to 10 mg/kg), and the distigmine administration group (1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in maximum urinary flow rate (maximum flow index, %) (average value and standard error for 8 cases in each group).
  • the results of urinary flow rate (average urinary flow rate) in Example 4 are shown (0 to 30 minutes after administration).
  • the bar graphs show, from the left, the values for the normal group (Normal), the acotiamide administration group (0.1 to 10 mg/kg), and the distigmine administration group (1 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in the average urinary flow rate (average flow index, %) (average value and standard error for 8 cases in each group).
  • 1 shows the results of detrusor contraction pressure in Example 5. Traces of detrusor contraction pressure are shown for the sham operation group, pelvic nerve injury group, acotiamide administration group (30 to 200 mg/kg), and distigmine administration group (0.1 mg/kg) (30 to 60 minutes after drug administration). 1 shows the results of bladder M3 receptor expression level (protein) in Example 6. The results of micturition interval in Example 7 are shown.
  • the bar graphs show, from the left, the values for the vehicle administration group, the acotiamide administration group (100 and 200 mg/kg), the distigmine administration group (0.1 mg/kg), and the mirabegron administration group (3 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in micturition interval (intercontraction interval, %) (average value and standard error for 6 to 7 cases in each group). The results of the frequency of NVC in Example 7 are shown.
  • the bar graphs show, from the left, the values for the vehicle-administered group, the acotiamide-administered group (200 mg/kg), and the distigmine-administered group (0.1 mg/kg) (in combination with mirabegron 3 mg/kg).
  • the vertical axis shows the rate of change in NVC (non-voiding contraction, %) (average value and standard error for 7 cases in each group).
  • the present invention relates to an agent for improving dysuria, which comprises acotiamide or a salt thereof as an active ingredient.
  • a preferred embodiment of the agent for improving dysuria of the present invention is characterized in that acotiamide or a salt thereof is orally administered to an adult in a single dose of 200 mg to 300 mg, or in a daily dose of 600 mg to 900 mg.
  • acotiamide has the chemical name N-[2-[Bis(1-methylethyl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]thiazole-4-carboxamide.
  • Acotiamide is known to improve gastrointestinal motility disorders by significantly enhancing gastrointestinal motility (Patent Document 1), and its hydrochloride hydrate (Acofide) is commercially available as a therapeutic drug for functional dyspepsia.
  • the efficacy and effects of functional dyspepsia treatment drugs containing acotiamide are postprandial bloating, upper abdominal bloating, and early satiety associated with functional dyspepsia, and the dosage and administration method for adults is to orally administer 100 mg of acotiamide hydrochloride hydrate three times a day before meals.
  • the active ingredient of the agent for improving urination disorder of the present invention includes acotiamide or its salt.
  • the salt of acotiamide includes acid addition salts, specifically, for example, acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide, etc., or acid addition salts with organic acids such as acetate, oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, etc.
  • acotiamide hydrochloride is more preferred.
  • various solvates such as hydrates of acotiamide or its salts.
  • Acotiamide hydrochloride hydrate is more preferred.
  • acotiamide or a salt thereof does not affect the micturition interval or the frequency of NVC in an overactive bladder model has not been reported previously and was unexpected. Furthermore, it was found that existing cholinergic agonists reduce bladder compliance and induce cholinergic crisis at doses near the onset of their pharmacological effects, whereas acotiamide or a salt thereof does not affect bladder compliance and does not induce cholinergic crisis at doses near the onset of their pharmacological effects.
  • the dosage of acotiamide or a salt thereof corresponds to 200 mg to 300 mg orally administered to an adult at a time, or 600 mg to 900 mg per day.
  • the agent for improving dysuria containing acotiamide or a salt thereof of the present invention as an active ingredient is preferably used so that 200 mg to 300 mg of acotiamide or a salt thereof is orally administered to an adult at a rate of 600 mg to 900 mg per day. Also, it is more preferable that acotiamide or a salt thereof is orally administered two to three times a day.
  • a pilot study was conducted on patients with underactive bladder using an ⁇ 1 receptor blocker in combination with acotiamide (100 mg orally administered three times a day for two weeks), but the results showed that a sufficient reduction in residual urine volume was not achieved.
  • Non-Patent Document 4 the efficacy and tolerability of high-dose administration that far exceeds the dose that shows an effect of improving gastrointestinal motility was not examined. In light of these facts, the effect of the urination therapeutic agent of the present invention was completely unexpected.
  • the urination disorders to which the urination disorder treatment agent of the present invention is applicable include underactive bladder in combination with the above-mentioned underactive bladder and overactive bladder. Therefore, it includes urination disorders caused by underactive bladder, urination disorders caused by overactive bladder, and urination disorders caused by underactive bladder and overactive bladder. Specific symptoms include frequent urination, nocturia, urinary incontinence (urge urinary incontinence, stress urinary incontinence, etc.), difficulty in urination, residual urine, urinary retention, etc.
  • acotiamide or a salt thereof is effective when used alone or in combination with a drug having a urethral relaxant effect at different times or simultaneously.
  • drugs having a urethral relaxant effect that can be used in combination include urapidil, tamsulosin, naftopidil, silodosin, terazosin, and prazosin.
  • the micturition improving agent of the present invention provides a safe and effective non-invasive treatment compared to existing cholinergic agonists, thereby preventing transition to invasive treatments such as intermittent self-catheterization and catheter placement (if acotiamide increases muscarinic M3 receptors, it is expected that micturition function can be improved without relying on drugs). Furthermore, the micturition improving agent of the present invention enables treatment of micturition disorder without worsening overactive bladder symptoms in patients with underactive bladder who also have overactive bladder (see Figures 1 and 2).
  • the agent for improving urinary disorders of the present invention is preferably prepared as a composition for oral administration by mixing acotiamide or a salt thereof with a pharma- ceutically acceptable carrier.
  • a composition for oral administration acotiamide or a salt thereof can be prepared as a tablet, powder, granule, or capsule by appropriately using acotiamide or a salt thereof with suitable additives such as excipients such as lactose, mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc., binders such as cellulose derivatives, gum arabic, gelatin, etc., disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose, and lubricants such as talc, magnesium stearate, etc.
  • these solid preparations can be made into enteric preparations by using coating bases such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymers.
  • Example 1 (Bladder test in normal rats) Cystometry (detrusor contraction pressure) and measurement of urinary flow rate
  • Cystometry (detrusor contraction pressure measurement)
  • a polyethylene catheter (PE50) for measuring intravesical pressure was inserted and left in the bladder of male rats (strain: Crl:CD (SD), 8 weeks old, Jackson Laboratory Japan Co., Ltd.).
  • the catheter left in the bladder was connected to a pressure transducer (Nihon Kohden Corporation) to measure intravesical pressure. Changes in intravesical pressure were recorded by injecting physiological saline into the bladder using an infusion pump and using a polygraph system (RMT-1000, Nihon Kohden Corporation) and an analysis system (Lab Chart Pro, ADInstruments).
  • acotiamide increased the bladder contraction pressure during micturition and the maximum micturition pressure, and also increased the urinary flow rate.
  • the effect of acotiamide on the bladder contraction pressure during micturition was extremely strong in the 200 mg/kg group compared to the 30 and 100 mg/kg groups.
  • distigmine increased the bladder contraction pressure during micturition and the maximum micturition pressure, but decreased the urinary flow rate.
  • acotiamide increases detrusor contraction pressure and shows a strong effect at the maximum dose (200 mg/kg), but unlike distigmine, it does not affect bladder compliance and is considered to increase urinary flow rate.
  • acotiamide does not cause cholinergic crisis even when administered at the maximum dose (200 mg/kg), and unlike distigmine, it is well tolerated.
  • Example 2 (Tolerability Confirmation Test) Examination of the occurrence of cholinergic crisis (rats) Distigmine (0.1, 0.2, 0.3, and 0.4 mg/kg) or acotiamide (200 and 300 mg/kg) was administered subcutaneously (5 mL/kg) to female rats (strain: Crl:CD (SD), Jackson Laboratory Japan, Inc.) under urethane anesthesia, and the presence or absence of cholinergic crisis was observed up to 120 minutes after administration. Administration of distigmine led to cholinergic crisis (hypersecretion, respiratory abnormalities), with one of three cases dying in the 0.2 mg/kg group, five of six in the 0.3 mg/kg group, and all cases (3 of three) in the 0.4 mg/kg group dying.
  • cholinergic crisis hypersecretion, respiratory abnormalities
  • Acotiamide did not induce cholinergic crisis at any dose, and no deaths were observed. From the above results, distigmine induced cholinergic crisis at doses close to the pharmacological efficacy dose, and its tolerability was significantly reduced. On the other hand, acotiamide was well tolerated even at high doses, including the dose (200 mg/kg) at which a strong pharmacological effect was exerted, and therefore acotiamide was considered to have a low potential for cholinergic crisis.
  • Example 3 (Urethral test using normal rats) Measurement of LPP (Urethral Pressure) Using female rats (strain: Crl:CD (SD), 9 weeks old, Jackson Laboratory Japan Co., Ltd.), the spinal cord (Th8 vertebra) was cut under isoflurane anesthesia, the ureter was ligated and excised, and then a catheter (Becton Dickinson: PE-90, PE-50) was inserted and fixed at the bladder top to prepare a measurement animal. Physiological saline was injected from the catheter, and the maximum intravesical pressure (leak point pressure (LPP)) when leaking from the external urethral opening was recorded by PowerLab (ADInstruments).
  • LPP leak point pressure
  • Example 4 (Urinary bladder test using normal guinea pigs) Cystometry (detrusor contraction pressure) and urine flow rate measurement
  • a polyethylene catheter (Becton Dickinson: PE50) was inserted and fixed in the bladder of a guinea pig (male, lineage: Slc: Hartley, 7 weeks old, Japan SLC Co., Ltd.).
  • the catheter placed in the bladder was connected to a pressure transducer to measure the intravesical pressure.
  • the intravesical pressure was measured by injecting physiological saline into the bladder using an infusion pump and recording it on PowerLab (ADInstruments).
  • the urine flow rate was measured by placing a digital balance under the cage, receiving the urinary excretion in a container on the balance in a cumulative manner, and recording the weight change on PowerLab (ADInstruments).
  • Distigmine (1 mg/kg), acotiamide (0.1 to 10 mg/kg) or vehicle was intravenously administered (1 mL/kg) to measure the changes in detrusor contraction pressure and urinary flow rate for 30 minutes.
  • Distigmine increased the bladder contraction pressure during micturition and the maximum micturition pressure, but decreased the urinary flow rate (maximum urinary flow rate and average urinary flow rate).
  • Acotiamide increased the bladder contraction pressure during micturition and the maximum micturition pressure, and also showed an increasing effect on the urinary flow rate at the same dose (detrusor contraction pressure: Figures 8 and 9, urinary flow rate: Figures 10 and 11). These results suggest that distigmine increases detrusor contraction pressure but decreases urinary flow rate, whereas acotiamide increases detrusor contraction pressure but, unlike distigmine, increases urinary flow rate.
  • Example 5 Urinary dysfunction [underactive bladder] bladder test using model rats) Measurement of cystometry (detrusor contraction pressure)
  • Female rats (strain: Crl:CD (SD), 8 weeks old, Jackson Laboratory Japan, Inc.) were subjected to pelvic nerve injury surgery under isoflurane anesthesia to prepare pelvic nerve injured rats (pelvic nerve crush [PNC] rats). Two to four weeks after surgery, cystometry was performed while the rats were awake.
  • a polyethylene catheter (PE50) for measuring intravesical pressure was inserted and left in the bladder. The catheter left in the bladder was connected to a pressure transducer (Nihon Kohden Corporation) to measure intravesical pressure.
  • acotiamide The effect of acotiamide on the detrusor contraction pressure was extremely strong in the 200 mg/kg administration group compared to the 30 and 100 mg/kg administration groups.
  • drug tolerability acotiamide was well tolerated up to the highest dose, whereas distigmine caused cholinergic crisis (hypersecretion, respiratory abnormalities, convulsions [clonic/tonic convulsions]) at the highest dose (0.3 mg/kg).
  • Example 6 (Receptor Expression (Normal Rat)) (Gene and protein expression analysis) Distigmine (0.1 mg/kg), acotiamide (100 mg/kg) or vehicle was administered subcutaneously twice a day for 2 weeks (5 mL/kg/administration) to normal rats (male, strain: Crl:CD (SD), 8 weeks old, Jackson Laboratory Japan Co., Ltd.), and the bladders were collected.
  • the expression level of M3 receptor in the collected bladders was examined by gene quantification analysis by real-time PCR (Chrm3) and protein expression analysis by Western blotting (CHRM3).
  • the results of the bladder M3 receptor expression level (gene) are shown in Table 1.
  • the results of the bladder M3 receptor expression level (protein) are shown in Figure 13. Repeated administration of distigmine reduced the expression level of bladder M3 receptors, whereas repeated administration of acotiamide did not reduce the expression level of bladder M3 receptors.
  • Example 7 Frequency of non-voiding contraction (NVC) during micturition interval and urine collection period
  • Female rats strain: Crl:CD (SD), 6 weeks old, Jackson Laboratory Japan Co., Ltd.
  • isoflurane to perform bladder outlet obstruction surgery to prepare rats with partial bladder outlet obstruction (BOO).
  • cystometry was performed in the awake state.
  • a polyethylene catheter Becton Dickinson: PE50 for measuring intravesical pressure was inserted and left in the bladder.
  • the catheter left in the bladder was connected to a pressure transducer (Nihon Kohden Co., Ltd.) to measure intravesical pressure. Changes in intravesical pressure were recorded by injecting saline into the bladder using a syringe pump and recording the changes in intravesical pressure using PowerLab (ADInstruments).
  • ADInstruments PowerLab
  • ⁇ 3 agonist mirabegron (3 mg/kg, intravenous administration [1 mL/kg]) was administered in combination with distigmine (0.1 mg/kg) or acotiamide (200 mg/kg) (subcutaneous administration [5 mL/kg]) to measure the frequency of NVC.
  • distigmine 0.1 mg/kg
  • acotiamide 200 mg/kg
  • subcutaneous administration [5 mL/kg]
  • the NVC frequency was increased in the distigmine combined group compared to the ⁇ 3 agonist alone group.
  • the NVC frequency in the acotiamide combined group was similar to that in the ⁇ 3 agonist alone group, unlike the distigmine combined group ( Figure 15).
  • Example 8 Male or female patients with symptoms of underactive bladder are administered 600-900 mg of acotiamide or placebo daily for 12 weeks. As long as the usage method or dosage is not changed during the clinical trial, patients may be administered ⁇ 1 blockers, drugs for treating benign prostatic hyperplasia, diuretics, drugs with anticholinergic effects, or herbal medicines for improving urinary symptoms at the same time or at different times as acotiamide.

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Abstract

本発明の課題は、十分な排尿障害改善効果を有し、長期投与可能な排尿障害改善剤を開発することにある。　本発明は、アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、アコチアミド又はその塩を有効成分として含有する排尿障害改善剤に関する。

Description

排尿障害改善剤
　本発明は、低活動膀胱などによる排尿障害を改善する医薬剤に関する。
　排尿障害は、蓄尿機能障害と尿排出機能障害に大別される。蓄尿機能障害は、尿を貯める機能の障害であり、頻尿と尿失禁（切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁など）が含まれる。一方、尿排出機能障害は尿を出すときの障害で、排尿緒困難、残尿、尿閉などが挙げられる。いずれの発症機序も、神経因性と非神経因性に分類されるが、膀胱平滑筋（排尿平滑筋）の過剰収縮又は不完全収縮といった機能異常と捉えることができる。
　蓄尿機能障害のなかで、「尿意切迫感を主症状とし、通常、頻尿・夜間頻尿を伴い、場合によっては切迫性尿失禁をきたす症候群」は、２００２年の国際禁制学会（ＩＣＳ）で、過活動膀胱（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ：ＯＡＢ）と定義された。一方、低活動膀胱（ｕｎｄｅｒａｃｔｉｖｅ　ｂｌａｄｄｅｒ：ＵＡＢ）とは「排尿時における膀胱収縮が不完全となり、排尿困難などの症状が出現したもの」で、排尿筋低活動を示唆する症状症候群である。
　低活動膀胱及び過活動膀胱による排尿障害の治療には、加齢により膀胱平滑筋のムスカリンＭ３受容体の発現量が低下し、アセチルコリン分泌量が低下するため、コリン作動薬（ムスカリン受容体作動薬やコリンエステラーゼ阻害薬）が使用されている。すなわち、コリン作動薬は、膀胱平滑筋のムスカリンＭ３受容体に直接又は間接的に作用することで排尿筋収縮を増強し排尿機能改善効果を示すことが知られている。コリン作動薬で効果が見られない場合又はコリン作動薬の使用が適切でないと医師が判断した場合、間欠自己導尿やカテーテル留置による管理が行われる。
　アコチアミド（ａｃｏｔｉａｍｉｄｅ）は、化学名Ｎ－［２－［Ｂｉｓ（１－ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］－２－［（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｔｈｉａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、分子式Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓである。アコチアミドは消化管運動を顕著に亢進することにより消化管運動障害を改善することが知られており（特許文献１）、その塩酸塩水和物（アコファイド）が機能性ディスペプシア治療薬として市販されている。
　また、低活動膀胱患者に対してα１受容体遮断薬にアコチアミド（１００ｍｇを１日３回、２週間経口投与）を併用してパイロット試験を行った結果、投与後の残尿量の平均値は、下部尿路症状診療ガイドラインで専門的治療を要するとされる１００ｍＬを下回らなかった（非特許文献１～３）。なお、低活動膀胱モデルラットに対するアコチアミドの効果は、消化管運動改善作用を示す用量（最大１００ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）でのみ実施され、当該用量を大きく上回る高用量投与による有効性及び忍容性は検討されなかった（非特許文献４）。
国際公開第１９９６／３６６１９号明細書
Ｒｅｓ．Ｒｅｐ．Ｕｒｏｌ．２０１５；７：８１－８３ Ｒｅｓ．Ｒｅｐ．Ｕｒｏｌ．２０１７；９：１４１－１４３ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．２０１９；２６（８）：８４８－８４９ 日本排尿機能学会誌．２０２２；３３（１）：２２４
　しかしながら、従来のコリン作動薬治療では、十分な排尿改善効果は得られず、長期投与により排尿改善効果が減弱する、膀胱コンプライアンスの低下により膀胱の蓄尿能が低下する、過活動膀胱を併存する排尿障害患者では過活動膀胱症状が悪化する可能性があるなどの問題がある。また、コリン作動薬は、一般に、下痢、腹痛、発汗などのコリン作動性の副作用が知られているうえ、重大な副作用としてコリン作動性クリーゼが発現する場合があり、使用には注意が必要とされている。コリン作動性クリーゼとは、コリンエステラーゼ （ＣｈＥ）阻害薬投与中に起こる呼吸困難を伴うアセチルコリン過剰状態の急激な悪化とされ，人工呼吸を要する状態を指す。
　従って、十分な排尿障害改善効果を有し、長期投与可能な排尿障害改善剤の開発が望まれている。
　本発明者は、前記課題を解決するべく種々検討した結果、全く意外にも、前記のようにα１受容体遮断薬と併用したにもかかわらず十分な効果が得られなかったアコチアミド又はその塩を、単独で、高用量経口投与したところ、優れた排尿障害改善作用を示し、かつ重篤な副作用も生じず、長期投与も可能であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１６］を提供するものである。
［１］アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、アコチアミド又はその塩を有効成分として含有する排尿障害改善剤。
［２］投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である［１］記載の排尿障害改善剤。
［３］アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である［１］又は［２］記載の排尿障害改善剤。
［４］投与対象が、低活動膀胱患者である［１］～［３］のいずれかに記載の排尿障害改善剤。
［５］アコチアミド又はその塩の排尿障害改善剤製造のための使用であって、アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、使用。
［６］投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である［５］記載の使用。
［７］アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である［５］記載の使用。
［８］投与対象が、低活動膀胱患者である［５］～［７］のいずれかに記載の使用。
［９］排尿障害を改善するために、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられる、アコチアミド又はその塩。
［１０］投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である［９］記載のアコチアミド又はその塩。
［１１］１日あたりの経口投与回数が２回～３回である［９］又は［１０］記載のアコチアミド又はその塩。
［１２］投与対象が、低活動膀胱患者である［９］～［１１］のいずれかに記載のアコチアミド又はその塩。
［１３］アコチアミド又はその塩を、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、排尿障害の改善方法。
［１４］投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である［１３］記載の方法。
［１５］アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である［１３］記載の方法。
［１６］投与対象が、低活動膀胱患者である［１３］記載の方法。
　アコチアミド又はその塩を、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与すれば、低活動膀胱患者及び／又は過活動膀胱患者の排尿障害が顕著に改善され、かつ重篤な副作用も生じず、長期投与も可能である。
下部尿路神経支配の概要を示す図である。 アコチアミド投与時の下部尿路神経反応を示す。 実施例１の排尿時膀胱収縮圧の結果を示す（投与後０～９０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（３０～２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、排尿時膀胱収縮圧の変化率（ｖｏｉｄｉｎｇ　ａｍｐｌｉｔｕｄｅ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群４～５例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例１の排尿時最大収縮圧の結果を示す（投与後０～９０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（３０～２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、排尿時最大収縮圧の変化率（ｍａｘｉｍｕｍ　ｖｏｉｄｉｎｇ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群４～５例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例１の尿流速度の結果を示す。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（３０～２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、最大尿流率（ｍａｘｉｍｕｍ　ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ、ｇ／ｓ）（各群６例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例１の膀胱コンプライアンスの結果を示す（投与後０～９０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（３０～２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．０１～０．１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は膀胱コンプライアンスの変化率（ｂｌａｄｄｅｒ　ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群４～５例の平均値及び標準誤差）を示す。点線は、本検討の正常動物群の膀胱コンプライアンス変化率（平均値）の下限値を示す。 実施例３の漏出時圧の結果を示す。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（３０～３００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）、ベタネコール投与群（３ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、漏出時圧の変化率（％）（各群６～７例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例４の排尿時膀胱収縮圧の結果を示す（投与後０～３０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、排尿時膀胱収縮圧の変化率（ｖｏｉｄｉｎｇ　ａｍｐｌｉｔｕｄｅ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群８例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例４の排尿時最大収縮圧の結果を示す（投与後０～３０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、排尿時最大収縮圧の変化率（ｖｏｉｄｉｎｇ　ａｍｐｌｉｔｕｄｅ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群８例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例４の尿流速度（最大尿流率）の結果を示す（投与後０～３０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、最大尿流率の変化率（ｍａｘｉｍｕｍ　ｆｌｏｗ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群８例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例４の尿流速度（平均尿流率）の結果を示す（投与後０～３０分）。図中、棒グラフは左から正常群（Ｎｏｒｍａｌ）、アコチアミド投与群（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、平均尿流率の変化率（ａｖｅｒａｇｅ　ｆｌｏｗ　ｉｎｄｅｘ、％）（各群８例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例５の排尿筋収縮圧の結果を示す。偽手術群、骨盤神経損傷群、アコチアミド投与群（３０～２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）の排尿筋収縮圧のトレースをそれぞれ示す（薬物投与後３０～６０分）。 実施例６の膀胱Ｍ３受容体発現量（タンパク質）の結果を示す。 実施例７の排尿間隔の結果を示す。図中、棒グラフは左から媒体投与群、アコチアミド投与群（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）、ミラベグロン投与群（３ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す。縦軸は、排尿間隔の変化率（ｉｎｔｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ　ｉｎｔｅｒｖａｌ、％）（各群６～７例の平均値及び標準誤差）を示す。 実施例７のＮＶＣの頻度の結果を示す。図中、棒グラフは左から媒体投与群、アコチアミド投与群（２００ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン投与群（０．１ｍｇ／ｋｇ）の値をそれぞれ示す（ミラベグロン３ｍｇ／ｋｇとの併用下）。縦軸は、ＮＶＣの変化率（ｎｏｎ－ｖｏｉｄｉｎｇ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ、％）（各群７例の平均値及び標準誤差）を示す。
　本発明は、アコチアミド又はその塩を有効成分として含有する排尿障害改善剤である。
　本発明の排尿障害改善剤の好ましい一態様は、アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする。
　アコチアミドは、前述のように、化学名Ｎ－［２－［Ｂｉｓ（１－ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｅｔｈｙｌ］－２－［（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－４，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｔｈｉａｚｏｌｅ－４－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅである。アコチアミドは消化管運動を顕著に亢進することにより消化管運動障害を改善することが知られており（特許文献１）、その塩酸塩水和物（アコファイド）が機能性ディスペプシア治療薬として市販されている。
　より具体的には、アコチアミドを含有する機能性ディスペプシア治療薬の効能・効果は、機能性ディスペプシアにおける食後膨満感、上腹部膨満感、早期満腹感であり、その用法・用量は、成人にアコチアミド塩酸塩水和物として１回１００ｍｇを１日３回、食前に経口投与することとなっている。
　本発明の排尿障害改善剤の有効成分としては、アコチアミド又はその塩が挙げられる。アコチアミドの塩としては、酸付加塩が挙げられ、具体的には、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、あるいは酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。このうち、アコチアミド塩酸塩がより好ましい。またアコチアミド又はその塩の水和物等の各種の溶媒和物も含まれる。アコチアミド塩酸塩水和物がさらに好ましい。これらのアコチアミド又はその塩は、例えば前記特許文献１記載の方法によって製造することができる。
　アコチアミド又はその塩について、消化管運動改善作用を示す用量を大きく上回る高用量の投与により、排尿筋収縮圧、尿流速度、尿道内圧について検討したところ、アコチアミド又はその塩は、既存のコリン作動薬と異なり、排尿筋収縮作用を示す用量で尿道内圧に影響を及ぼさないことを見出した。
　また、膀胱平滑筋のＭ３受容体発現量に対するアコチアミド又はその塩の効果を検証した結果、既存のコリン作動薬は反復投与により膀胱のＭ３受容体発現量を減少させるのに対し、アコチアミド又はその塩は反復投与による膀胱のＭ３受容体発現量を減少させないことを見出した。アコチアミド又はその塩の反復投与が膀胱のＭ３受容体発現量を減少させないことは既報にはなく、予想できないものであった。
　排尿間隔及び蓄尿期の非排尿収縮（ｎｏｎ－ｖｏｉｄｉｎｇ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ、ＮＶＣ）の頻度に対するアコチアミド又はその塩の効果を検証した結果、過活動膀胱を呈する部分的膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）ラットにおいて、既存のコリン作動薬は排尿間隔を短縮させ蓄尿期のＮＶＣの頻度を増加させるのに対し、アコチアミド又はその塩は排尿間隔及びＮＶＣの頻度に影響を及ぼさないことを見出した。アコチアミド又はその塩が過活動膀胱モデルの排尿間隔やＮＶＣの頻度に影響しないことは既報にはなく、予想できないものであった。
　さらに、既存のコリン作動薬は薬理作用の発現用量付近で膀胱コンプライアンスを低下させ、コリン作動性クリーゼを発現するのに対し、アコチアミド又はその塩は薬理作用の発現用量付近で膀胱コンプライアンスには影響を及ぼさず、コリン作動性クリーゼを発現しないことを見出した。
　ここで、これらのアコチアミド又はその塩の投与量は、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与される量に相当する。
　従って、本発明のアコチアミド又はその塩を有効成分として含有する排尿障害改善剤は、アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることが好ましい。
　また、アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数は２回～３回であるのがより好ましい。
　前記の非特許文献１～３に記載のように、低活動膀胱患者に対してα１受容体遮断薬にアコチアミド（１００ｍｇを１日３回、２週間経口投与）を併用してパイロット試験を行った結果、十分な残尿量の減少が得られなかったこと、ならびに非特許文献４に記載のように、消化管運動改善作用を示す用量を大きく上回る高用量投与による有効性及び忍容性は検討されなかったことを考慮すると、本発明の排尿治療剤の効果は全く予想できないものであった。
　本発明の排尿障害治療剤の適応対象となる排尿障害には、前記の低活動膀胱及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱が含まれる。従って、低活動膀胱による排尿障害、過活動膀胱による排尿障害、低活動膀胱及び過活動膀胱による排尿障害のいずれも含まれる。具体的な症状としては、頻尿、夜間頻尿、尿失禁（切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁など）、排尿困難、残尿、尿閉などが挙げられる。
　アコチアミド又はその塩は、前記のように単独使用、また、尿道弛緩作用のある薬剤と異時又は同時に併用することで有効性を示す。ここで、併用可能な尿道弛緩作用のある薬剤としては、ウラピジル、タムスロシン、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、プラゾシンが挙げられる。
　また、本発明の排尿改善剤は、既存のコリン作動薬と比較して安全で有効な非侵襲的治療を提供することで、間欠自己導尿やカテーテル留置のような侵襲的治療への移行を予防する（アコチアミドでムスカリンＭ３受容体が増えるのであれば、薬剤に頼らない排尿機能改善も見込める）。さらに、本発明の排尿改善剤は、過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者の過活動膀胱症状を悪化させることなく、排尿障害の治療を可能とする（図１及び図２参照）。
　本発明の排尿障害改善剤は、アコチアミド又はその塩に製薬上許容される担体を配合して、経口投与用組成物とすることが好ましい。経口投与用組成物としては、アコチアミド又はその塩を適当な添加剤例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤などを適宜使用することにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１（正常ラットを用いた膀胱の試験）
　シストメトリー（排尿筋収縮圧）及び尿流速度の測定
（１）シストメトリー（排尿筋収縮圧測定）
　雄性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）の膀胱に膀胱内圧測定用のポリエチレンカテーテル（ＰＥ５０）を挿入及び留置処置した。膀胱内に留置したカテーテルを圧トランスデューサ（日本光電工業株式会社）に接続して膀胱内圧を測定した。膀胱内圧の変化は、インフュージョンポンプを用いて生理食塩液を膀胱内に注入し、ポリグラフシステム（ＲＭＴ－１０００、日本光電工業株式会社）及び解析システム（Ｌａｂ　Ｃｈａｒｔ　Ｐｒｏ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に記録した。ジスチグミン（０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（３～２００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ）した際の排尿筋収縮圧の変化を９０分間測定した。
（２）ウロフロメトリー（尿流速度測定）
　雄性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）に対し、ジスチグミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（３０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ）した際の尿流速度の変化を１２時間測定した。尿流速度の変化は、排尿測定ケージ下にデジタル天秤を設置して天秤上の容器に累積的に排泄尿を受け、その重量変化をＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により記録した。
（３）結果
　図３、４及び５に示すように、アコチアミドは排尿時膀胱収縮圧及び排尿時最大収縮圧を上昇させ、尿流速度の上昇作用も示した。アコチアミドの排尿時膀胱収縮圧に対する作用は、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ投与群と比較し、２００ｍｇ／ｋｇ投与群では極めて強力であった。一方、ジスチグミンは排尿時膀胱収縮圧及び排尿時最大収縮圧を上昇させたが、尿流速度は低下した。さらに、ジスチグミンは膀胱コンプライアンスを著しく低下させたのに対して、アコチアミドは排尿筋収縮圧を大きく上昇させる投与量（２００ｍｇ／ｋｇ）であっても膀胱コンプライアンスには影響を及ぼさなかった（図６）。なお、シストメトリー試験での薬物の忍容性について、アコチアミドは最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）まで良好であったが、ジスチグミンの最高用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）ではコリン作動性クリーゼ（分泌過多、呼吸異常、痙攣（間代性/ 強直性痙攣））が発現し、忍容性は著しく低下した。
　以上の結果から、ジスチグミンは排尿筋収縮圧を上昇させる反面、膀胱コンプライアンスを低下させ、尿流速度の上昇作用を示さないと考えられる。また、薬理作用の発現用量付近でコリン作動性クリーゼを発現し、忍容性は不良であった。一方、アコチアミドは排尿筋収縮圧を上昇させ、最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）では強力な作用を示したが、ジスチグミンとは異なり、膀胱コンプライアンスには影響を及ぼさず、尿流速度上昇作用を示すと考えられる。また、アコチアミドは最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）の投与時にもコリン作動性クリーゼは引き起こさず、ジスチグミンとは異なり、忍容性も良好であった。
実施例２（忍容性確認試験）
　コリン作動性クリーゼの発現検討（ラット）
　雌性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）に対し、ウレタン麻酔下にジスチグミン（０．１、０．２、０．３及び０．４ｍｇ／ｋｇ）又はアコチアミド（２００及び３００ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し（５ｍＬ／ｋｇ）、投与後１２０分までコリン作動性クリーゼの発現の有無を観察した。
　ジスチグミンの投与に伴ってコリン作動性クリーゼ（分泌過多、呼吸異常）が発現し、０．２ｍｇ／ｋｇ投与群では３例中１例、０．３ｍｇ／ｋｇ投与群では６例中５例、０．４ｍｇ／ｋｇ投与群では全例（３例中３例）が死亡した。
　アコチアミドはいずれの投与量においてもコリン作動性クリーゼは発現せず、死亡例も認められなかった。
　以上の結果から、ジスチグミンは薬効発現用量付近でコリン作動性クリーゼを発現し、忍容性が著しく低下した。一方、アコチアミドは、強力な薬理作用を発現する用量（２００ｍｇ／ｋｇ）を含む高用量の投与時にも忍容性は良好であったことから、アコチアミドのコリン作動性クリーゼの発現ポテンシャルは低いと考えられた。
実施例３（正常ラットを用いた尿道の試験）
　ＬＰＰ（尿道内圧）の測定
　雌性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、９週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）を用い、イソフルラン麻酔下に脊髄（Ｔｈ８椎骨）を切断し、尿管を結紮切除した後、膀胱頂部にカテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ：ＰＥ－９０、ＰＥ－５０）を挿入固定し、測定用動物を作製した。カテーテルから生理食塩液を注入し、外尿道口から漏れ出た際の最大膀胱内圧（漏出時圧（Ｌｅａｋ　Ｐｏｉｎｔ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＬＰＰ））をＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により記録した。ジスチグミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、ベタネコール（３ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（３０～３００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ）した際の漏出時圧の変化を測定した。
　アコチアミド及びジスチグミンは漏出時圧を変化させず、尿道内圧には影響を及ぼさなかった（図７）。一方、ベタネコールは漏出時圧の上昇を示し、尿道内圧を上昇させた。
実施例４（正常モルモットを用いた膀胱の試験）
　シストメトリー（排尿筋収縮圧）及び尿流速度の測定
　モルモット（雄性、系統：Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、７週齢、日本エスエルシー株式会社）の膀胱にポリエチレンカテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ：ＰＥ５０）を挿入固定した。膀胱内に留置したカテーテルを圧トランスデューサに接続して膀胱内圧を測定した。膀胱内圧は、インフュージョンポンプを用いて生理食塩液を膀胱内に注入し、ＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に記録した。尿流速度は、ケージ下にデジタル天秤を設置して天秤上の容器に累積的に排泄尿を受け、その重量変化をＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に記録した。ジスチグミン（１ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ）した際の排尿筋収縮圧及び尿流速度の変化を３０分間測定した。
　ジスチグミンは排尿時膀胱収縮圧及び排尿時最大収縮圧を上昇させたが、尿流速度（最大尿流率及び平均尿流率）は低下した。アコチアミドは、排尿時膀胱収縮圧及び排尿時最大収縮圧を上昇させ、同用量で尿流速度の上昇作用も示した（排尿筋収縮圧；図８、図９、尿流速度；図１０、図１１）。
　以上の結果から、ジスチグミンは排尿筋収縮圧を上昇させるものの、尿流速度の低下作用を示すと考えられる。一方、アコチアミドは排尿筋収縮圧を上昇させるが、ジスチグミンとは異なり、尿流速度上昇作用を示すと考えられる。
実施例５（排尿障害［低活動膀胱］ モデルラットを用いた膀胱の試験）
　シストメトリー（排尿筋収縮圧）の測定
　雌性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）に対してイソフルラン麻酔下に骨盤神経損傷術を施し、骨盤神経損傷ラット（ｐｅｌｖｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｃｒｕｓｈ［ＰＮＣ］ラット）を作製した。手術２～４週間後に、覚醒下にシストメトリーを実施した。膀胱に膀胱内圧測定用のポリエチレンカテーテル（ＰＥ５０）を挿入及び留置処置した。膀胱内に留置したカテーテルを圧トランスデューサ（日本光電工業株式会社）に接続して膀胱内圧を測定した。膀胱内圧の変化は、インフュージョンポンプを用いて生理食塩液を膀胱内に注入し、ポリグラフシステム（ＲＭＴ－１０００、日本光電工業株式会社）（ＲＭＴ－１０００ＭＧ、株式会社ミユキ技研）及び解析システム（Ｌａｂ　Ｃｈａｒｔ　Ｐｒｏ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に記録した。
　ＰＮＣラットに対し、ジスチグミン（０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（３～２００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ）した際の排尿筋収縮圧の変化を６０分間測定した。
　アコチアミド及びジスチグミンは排尿筋収縮圧を上昇させた（図１２）。アコチアミドの排尿筋収縮圧に対する作用は、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ投与群と比較し、２００ｍｇ／ｋｇ投与群では極めて強力であった。
　薬物の忍容性について、アコチアミドは最高用量まで良好であったが、ジスチグミンの最高用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）ではコリン作動性クリーゼ（分泌過多、呼吸異常、痙攣 [間代性/ 強直性痙攣]）が発現した。
　以上の結果から、低活動膀胱モデルにおいて、ジスチグミンは排尿筋収縮圧を上昇させたが、薬理作用の発現用量付近でコリン作動性クリーゼを発現した。一方、アコチアミドは排尿筋収縮圧を上昇させるが、ジスチグミンとは異なりコリン作動性クリーゼは引き起こさなかった。
実施例６（受容体発現（正常ラット））
（遺伝子及びタンパク質発現解析）
　正常ラット（雄性、系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、８週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）に対し、ジスチグミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（１００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を１日２回、２週間皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ／回）し、膀胱を採取した。採取した膀胱のＭ３受容体発現量は、リアルタイムＰＣＲによる遺伝子定量解析（Ｃｈｒｍ３）及びウエスタンブロッティングによるタンパク質発現解析（ＣＨＲＭ３）により検討した。
　膀胱Ｍ３受容体発現量（遺伝子）の結果を表１に示す。また、膀胱Ｍ３受容体発現量（タンパク質）の結果を図１３に示す。
　ジスチグミンの反復投与により、膀胱Ｍ３受容体の発現量が減少した。一方、アコチアミドの反復投与により、膀胱Ｍ３受容体の発現量は減少しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例７（部分的ＢＯＯモデルラットを用いた膀胱の試験）
　排尿間隔・蓄尿期の非排尿収縮（ｎｏｎ－ｖｏｉｄｉｎｇ　ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ、ＮＶＣ）の頻度
　雌性ラット（系統：Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）、６週齢、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン株式会社）に対してイソフルラン麻酔下に膀胱出口部閉塞術を施し、部分的膀胱出口部閉塞（ＢＯＯ）ラットを作製した。偽手術群では部分的ＢＯＯ以外は同様に施術した。手術６週間後に、覚醒下にシストメトリーを実施した。膀胱に膀胱内圧測定用のポリエチレンカテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ：ＰＥ５０）を挿入及び留置処置した。膀胱内に留置したカテーテルを圧トランスデューサ（日本光電工業株式会社）に接続して膀胱内圧を測定した。膀胱内圧の変化は、シリンジポンプを用いて生理食塩液を膀胱内に注入し、ＰｏｗｅｒＬａｂ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によりに記録した。
（部分的ＢＯＯラットを用いた薬効検討）
（１）排尿間隔に対する単剤の効果
　ジスチグミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）、アコチアミド（１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を皮下投与（５ｍＬ／ｋｇ）、又はアドレナリンβ３受容体作動薬（β３作動薬　ミラベグロン、過活動膀胱治療薬）（３ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し（１ｍＬ／ｋｇ）、排尿間隔を最大２時間測定した。
（２）β３作動薬との併用
　β３作動薬ミラベグロン（３ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与［１ｍＬ／ｋｇ］）と、ジスチグミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）又はアコチアミド（２００ｍｇ／ｋｇ）を併用投与（皮下投与［５ｍＬ／ｋｇ］）し、ＮＶＣの頻度を測定した。
　部分的ＢＯＯラット（手術６週間後）では偽手術ラットと比較して蓄尿期におけるＮＶＣの頻度は増加しており、過活動膀胱を呈していた。
　部分的ＢＯＯラットにおける単剤の効果について、ジスチグミンは排尿間隔を著しく短縮させたが、アコチアミド及びβ３作動薬は排尿間隔には影響を及ぼさなかった（図１４）。
　部分的ＢＯＯラットにおけるβ３作動薬との併用効果について、ジスチグミン併用群ではβ３作動薬単独投与群と比較してＮＶＣ頻度は増加した。アコチアミド併用群のＮＶＣ頻度は、ジスチグミン併用群とは異なり、β３作動薬単独投与群と同程度であった（図１５）。
　以上の結果から、過活動膀胱を呈する部分的ＢＯＯラットにおいて、ジスチグミンは排尿間隔を短縮し、β３作動薬併用下であっても蓄尿期のＮＶＣの頻度を増加させるのに対し、アコチアミドは排尿間隔やＮＶＣの頻度に影響を及ぼさないことが示された。
実施例８（臨床試験）
　低活動膀胱の症状を有する男性または女性患者に対して、アコチアミド１日６００～９００ｍｇまたはプラセボを１２週間投与する。
　臨床試験実施中に用法または用量を変更しなければ、アコチアミドと同時または異時に、α１遮断薬、前立腺肥大症治療薬、利尿薬、抗コリン作用を有する薬剤、排尿症状の改善を目的として投与する漢方薬を投与していても良い。
　臨床試験実施中に、本剤の有効性に関する項目として、一般的に低活動膀胱患者の症状を測定するために使用される国際前立腺症状スコア、尿流測定パラメータ（排尿量、排尿時間、最大尿流量、平均尿流量）、残尿量、排尿効率、排尿日誌で記録するパラメータ（排尿時刻、尿量、尿意切迫感の有無、尿勢低下の有無、排尿遅延の有無、腹圧排尿の有無）を調査する。
　臨床試験実施中に、本剤の安全性に関する項目として、臨床検査（血液学的検査、血液生化学検査、尿一般検査）、バイタルサイン、１２誘導心電図検査、有害事象の発現、を調査する。
 

Claims (16)

  1. 　アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、アコチアミド又はその塩を有効成分として含有する排尿障害改善剤。
  2. 　投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である請求項１記載の排尿障害改善剤。
  3. 　アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である請求項１記載の排尿障害改善剤。
  4. 　投与対象が、低活動膀胱患者である請求項１記載の排尿障害改善剤。
  5. 　アコチアミド又はその塩の排尿障害改善剤製造のための使用であって、アコチアミド又はその塩が、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、使用。
  6. 　投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である請求項５記載の使用。
  7. 　アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である請求項５記載の使用。
  8. 　投与対象が、低活動膀胱患者である請求項５記載の使用。
  9. 　排尿障害を改善するために、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられる、アコチアミド又はその塩。
  10. 　投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である請求項９記載のアコチアミド又はその塩。
  11. 　１日あたりの経口投与回数が２回～３回である請求項９又は１０記載のアコチアミド又はその塩。
  12. 　投与対象が、低活動膀胱患者である請求項９～１１のいずれか１項記載のアコチアミド又はその塩。
  13. 　アコチアミド又はその塩を、成人に対して１回２００ｍｇ～３００ｍｇを１日６００ｍｇ～９００ｍｇ経口投与されるように用いられることを特徴とする、排尿障害の改善方法。
  14. 　投与対象が、低活動膀胱患者及び過活動膀胱を併存する低活動膀胱患者から選ばれる患者である請求項１３記載の方法。
  15. 　アコチアミド又はその塩の１日あたりの経口投与回数が２回～３回である請求項１３記載の方法。
  16. 　投与対象が、低活動膀胱患者である請求項１３記載の方法。
     
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036619A1 (fr) * 1995-05-18 1996-11-21 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminothiazole, medicament contenant ces derives et produit intermediaire obtenu durant la production des composes

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Title
SUGIMOTO KOICHI, AKIYAMA TAKAHIRO, SHIMIZU NOBUTAKA, MATSUMURA NAOKI, HAYASHI TAIJI, NISHIOKA TSUKASA, UEMURA HIROTSUGU: "A pilot study of acotiamide hydrochloride hydrate in patients with detrusor underactivity", RESEARCH AND REPORTS IN UROLOGY 2014, 8 May 2015 (2015-05-08), pages 81, XP093209319, ISSN: 2253-2447, DOI: 10.2147/RRU.S83309 *
高岡栄一郎ほか, 神経因性低活動膀胱モデル動物に対するアコチアミドの治療効果に関する検討, 日本排尿機能学会誌, 2022, vol. 33, no. 1, p. 224, O3-8, ISSN 1347-6513, in particular, sections "Purpose", "Method", "Results", "Conclusion", (TAKAOKA, Eiichiro et al. Journal of Japanese Continence Society.), non-official translation (Study on therapeutic effect of acotiamide on animal models of neurogenic underactive bladder) *

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