WO2024181570A1

WO2024181570A1 - 抗ｃｄ１３８抗体を含む抗体薬物複合体

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Publication number: WO2024181570A1
Application number: PCT/JP2024/007871
Authority: WO
Inventors: 千穂子吉村; 亜希子長田; 篤平野
Original assignee: 大鵬薬品工業株式会社
Priority date: 2023-03-02
Filing date: 2024-03-01
Publication date: 2024-09-06
Also published as: TW202502388A

Abstract

ＣＤ１３８に特異的に結合して優れた抗腫瘍効果を奏する抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を提供する。　特定のアミノ酸配列を有する抗ＣＤ１３８抗体にリンカーを介してモノメチルアウリスタチンＥを結合させた抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

Description

抗ＣＤ１３８抗体を含む抗体薬物複合体

　本発明は、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体にリンカーを介して薬物を結合させた抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、および当該抗体薬物複合体に使用されうる抗体に関する。

　癌細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）は、癌細胞に選択的に薬物を送達できるので、癌細胞内に薬物を蓄積させ、癌細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献１～３）。ＡＤＣとして例えば、抗ＣＤ３３抗体にカリチアマイシンを結合させたＭｙｌｏｔａｒｇ（登録商標：ゲムツズマブオゾガマイシン）が急性骨髄性白血病の治療薬として認可されている。また、抗ＣＤ３０抗体にモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）を結合させたＡｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標：ブレンツキシマブベドチン）がホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫の治療薬として認可されている（非特許文献４）、これまでに認可されたＡＤＣの標的は、いずれも癌細胞の表面に標的分子が数多く発現していることが知られている。

　ＣＤ１３８は、細胞外マトリックスの受容体として機能し、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞ほか、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、非ホジキンリンパ腫等の組織においても発現していることが報告されている（非特許文献５、６）。また、近年ＣＤ１３８の有するダイナミクス（ＣＤ１３８の内在化とリサイクリング）が注目されている（非特許文献７）。この性質は、ＡＤＣの標的として積極的な細胞内取り込みに寄与しうる可能性があり、ＡＤＣ標的として好適である。

　ＣＤ１３８を標的としたＡＤＣとしては、キメラＩｇＧ４抗体ｎＢＴ０６２のリジン残基に対しＳＰＤＢリンカーを介しＭａｙｔａｎｓｉｎｅアナログＤＭ４を結合させたＢＴ０６２（Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ　ｒａｖａｔａｎｓｉｎｅ）がある(特許文献１)。ＢＴ０６２は多発性骨髄腫細胞の表面に発現するＣＤ１３８に結合し、高い細胞障害活性および抗腫瘍効果を示す（非特許文献８）。ＢＴ０６２は臨床試験に進んだものの、その効果は限定的であり、開発は中断されている。また、ＢＴ０６２の臨床試験においては、比較的早い血中からの消失、ＤＭ４由来と思われる眼毒性、患者血中での抗抗体の発現が報告されている（非特許文献９）。

　また、一般的に、免疫原性のリスクは完全ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、異種抗体（マウス抗体等）の順に大きくなるところ、ＢＴ０６２の抗体部分としてはキメラ抗体が利用されており、免疫原性のリスクが懸念される。

　なお、ｎＢＴ０６２をクラスチェンジしたキメラＩｇＧ１抗体が知られているが（特許文献２）、マスクしたインターフェロンを結合させた融合タンパク質としての利用であり、ＡＤＣの抗体部分としては利用されていない。

　臨床ニーズを充足しうる新たな抗体薬物複合体の創製においては、抗体およびリンカー、ペイロードを種々検討し組み合わせる必要がある。しかしながら、抗体配列のわずかな違いによっても物性の変化が生じ、抗体そのものの凝集や、リンカー・ペイロードの反応性の変化、ＡＤＣの凝集、安定性の低下が生じうる。そのため、どの抗体にも適合する万能なリンカー・ペイロードといったものは存在せず、抗体配列ごとにスクリーニングし、適した組合せを見出す必要があるため、医薬品として有用な抗体薬物複合体を見出すことは当業者にとって容易ではないというのが、当該技術分野における技術常識である。ＡＤＣとして認可に至ったもので採択されたペイロードとしては、ＭＭＡＥ、Ｄｘｄ、ＤＭ１などが挙げられるが、これらをＣＤ１３８抗体に結合させたＡＤＣはこれまでに全く知られていない。

　以上より、様々な腫瘍において高発現を示すＣＤ１３８発現がんに対する治療薬の必要性が認識されており、その細胞表面への発現と内在化能からＡＤＣ標的として有望と考えられているものの、これまでのところ上記懸念を克服したＡＤＣは知られていない。

国際公開第２００９／０８０８３０号国際公開第２０２０／２１４６９０号

Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．　（２０１０）　２１，　５－１３．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　（２０１０）　１４，　５２９－５３７．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ．　Ｂｉｏｌ．　Ｔｈｅｒ．　（２００４）　４，　１４４５－１４５２．Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　（２０１２）　３０，　６３１－６３７．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ　（２０１５）　６（３０）：２８６９３－２８７１５Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　２０２２　Ｊｕｌ　１；３２３（１）：Ｃ２９－Ｃ４５．Ｎａｔｕｒｅ　（２０１９）　５６８（７７５２）：４１０－４１４Ｊ　Ｈｅｍａｔｏｌ　Ｏｎｃｏｌ　（２０１７）１１：１０（１）：１３Ｃｌｉｎ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ　Ｍｙｅｌｏｍａ　Ｌｅｕｋ．　（２０１９）　１９（６）：３７２－３８０

　本発明が解決すべき課題は、ＣＤ１３８を発現する癌細胞に特異的に結合し、優れた抗腫瘍効果を奏する抗体薬物複合体を提供することにある。さらに、本発明が解決すべき課題は、抗腫瘍剤として有用な抗体薬物結合体に抗体部分として適した抗体を提供することにある。

　本発明をなした発明者は種々の検討によって、抗体の定常領域をＩｇＧ１化させた上でＣＤ１３８への特異的結合を維持したヒト化抗体配列を見出し、さらにリンカー・ペイロードを種々組み合わせることで、溶液中で凝集を示さず、優れた血漿中安定性を示し高い抗腫瘍効果を示す抗体薬物複合体を見出し、発明を完成させるに至った。本発明に係るＡＤＣは、抗体配列のＩｇＧ１化およびヒト化により、生体内でより安定かつ免疫原性の低減が期待される。また、ＡＤＣとしての優れた血漿中安定性は、血液中における薬物乖離による毒性発現のリスクを低減しうる。また、抗体の変性や凝集は薬効の低下や予期せぬ副作用の発生につながる可能性があるが、本発明に係るＡＤＣは熱をかけた際にも変性や凝集などを起こしにくく、医薬品として優れた安定性を有する。

　本発明は以下の特徴をもつ。
〔１〕下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ　（１）
［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、リンカーであり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～１２である。］

〔２〕Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、上記〔１〕に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。

〔３〕Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、上記〔１〕又は〔２〕に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。

〔４〕Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）である、上記〔１〕～〔３〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔５〕Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥである、上記〔１〕～〔４〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔６〕ｐが、１～８である、上記〔１〕～〔５〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔７〕Ａｂが、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐが、１～８である、上記〔１〕～〔６〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔８〕Ａｂが、配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐが、１～８である、上記〔１〕～〔７〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔９〕上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、及び担体を含有する医薬組成物。

〔１０〕上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含有する抗腫瘍剤。

〔１１〕ＣＤ１３８が発現している癌を治療するための上記〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。

〔１２〕他の抗腫瘍剤と併用して投与されるように用いられる上記〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。

〔１３〕胃癌、膵癌、大腸癌、肺癌、乳癌又は尿路上皮癌を治療するための上記〔１０〕に記載の抗腫瘍剤。

〔１４〕以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体。
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。

〔１５〕以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、上記〔１４〕に記載の抗体。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。

〔１６〕以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、上記〔１４〕又は〔１５〕に記載の抗体。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。

〔１７〕上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。

〔１８〕癌の治療のための、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。

〔１９〕癌の治療で使用するための、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔２０〕抗腫瘍剤の製造のための、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。

〔２１〕上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び他の抗腫瘍剤を対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。

〔２２〕他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、癌の治療のための上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。

〔２３〕他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、癌の治療で使用するための上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔２４〕他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、抗腫瘍剤の製造のための、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。

〔２５〕安定な物性を有する、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

〔２６〕変性中点温度Ｔ_ｍ２が８０℃以上且つ凝集開始温度Ｔ_ａｇｇ２６６が７０℃以上である、上記〔１〕～〔８〕のいずれかひとつに記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。

　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2023-032088号の開示内容を包含する。

　本発明の抗体薬物結合体（ＡＤＣ）は、その優れた結合能力によりＣＤ１３８を発現する癌細胞に特異的に結合し細胞内に内在化されることにより、優れた抗腫瘍効果を発揮する。また、本発明のＡＤＣは優れた血漿中安定性を奏するため、血液中で薬物が乖離して毒性を示す可能性が低い。

　また、本発明の抗体は、ＣＤ１３８に対して優れた結合能力を有する抗体であり、ＣＤ１３８の検出等の試薬として有用であるだけでなく、ＡＤＣの抗体部分として有用である。

　また、本発明の抗体及びＡＤＣは凝集性が低く、医薬品及びその原料として有用である。

抗体１及び抗体３～９のＡｓＰＣ－１細胞に対する細胞結合性を示す図である。抗ＣＤ１３８抗体を用いて取得したＡＤＣについて、抗体と結合した薬物リンカーの組み合わせを示す図である（ＡＤＣ１～ＡＤＣ５）。抗ＣＤ１３８抗体を用いて取得したＡＤＣについて、抗体と結合した薬物リンカーの組み合わせを示す図である（ＡＤＣ６～ＡＤＣ１０、図２－１の続き）。抗ＣＤ１３８抗体を用いて取得したＡＤＣについて、抗体と結合した薬物リンカーの組み合わせを示す図である（ＡＤＣ１１～ＡＤＣ１４、図２－２の続き）。抗体１のＣａｐａｎ－１細胞に対する細胞結合性（図３Ａ）とＪｕｒｋａｔ細胞（図３Ｂ）に対する非結合性を示す図である。ＡＤＣ２および３の抗腫瘍効果　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）を示す図である。図４Ａは、腫瘍体積の経時的変化を示し、図４Ｂは体重の経時的変化を示す。ＡＤＣ３および１２～１４の抗腫瘍効果　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）を示す図である。図４Ａは、腫瘍体積の経時的変化を示し、図４Ｂは体重の経時的変化を示す。配列番号１～７の配列を示す図である。配列番号８～１２の配列を示す図である。配列番号１３～１７の配列を示す図である。配列番号１８～２２の配列を示す図である。配列番号２３～２５の配列を示す図である。配列番号２６～２８の配列を示す図である。配列番号２９及び３０の配列を示す図である。配列番号３１及び３２の配列を示す図である。配列番号３３～３５の配列を示す図である。配列番号３６～３８の配列を示す図である。配列番号３９及び４０の配列を示す図である。配列番号４１～４３の配列を示す図である。配列番号４４～４６の配列を示す図である。配列番号４７及び４８の配列を示す図である。配列番号４９及び５０の配列を示す図である。

　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明は、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体及び抗腫瘍活性を有する該抗体と薬物の複合体（ＡＤＣ：　Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を提供する。

＜抗体＞
　本発明は、ＣＤ１３８に対して特異的に結合する抗体を提供する。

　本発明の抗体は、ＣＤ１３８における特定のエピトープ配列（ＬＰＥＶ）（配列番号５０）に対して高い結合能力で結合するという特徴を有していることから、ＣＤ１３８に対する検出、診断又は単離等のための試薬として有用である。また、その結合能力に基づく腫瘍組織選択性から、抗腫瘍活性を有する抗体薬物複合体（ＡＤＣ）における抗体部分として有用である。

　本発明における「ＣＤ１３８」とは、特に明記しない限り、ヒトＣＤ１３８タンパク質である。ヒトＣＤ１３８タンパク質としては、配列番号４９で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質の他に、さらに１又は数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加され、当該タンパク質と同等の生物活性を有するタンパク質も含まれる。

　本発明の抗体として、以下に記載される抗体３～抗体６、抗体１０～抗体１２が挙げられる。

　本明細書における抗体２は、上記の通り、定常領域がヒトＩｇＧ４である公知のキメラ抗体である（以下、「ｎＢＴ０６２」とも称する。）。一般的に抗原性リスクの低減を図るため、キメラ抗体等をヒト化する試みが行われているが、その際に抗原に対する結合能力の低減・消失が起こりうることが知られている。後述する実施例の通り、実際に抗体７～９は、抗体１と比べてＣＤ１３８に対する結合能力の低下が見られた。そこで、本発明の発明者ら、結合能力を向上する種々の取り組みを行ったところ、抗体の可変領域中のアミノ酸配列に一定の変異を加えた抗体３～６において、抗体７～９と比べてＣＤ１３８に対する結合能力の向上が得られることを見出した。抗体４と抗体７、抗体５と抗体８、抗体６と抗体９は、それぞれ重鎖は共通しており、軽鎖についても可変領域中のアミノ酸が１個違うだけである。つまり、可変領域中のアミノ酸１個の違いによりＣＤ１３８に対する結合能力の向上が生じたことになる。

　本発明の抗体は、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合するであって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体、又は、
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　特に好ましくは、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体である。

　本発明の抗体は、上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる重鎖及び軽鎖を含む抗体だけではなく、本発明の抗体としての能力を有する限り、重鎖及び軽鎖にそれぞれにおいて、上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ重鎖及び軽鎖の少なくともいずれか一方において可変領域以外の部分のアミノ酸配列（定常領域）に一定の変異を有する抗体を含む。

　また、重鎖可変領域は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、一定の変異を有し、抗体の重鎖可変領域の活性、すなわちＣＤ１３８への結合活性を有するタンパク質からなる重鎖可変領域も含む。軽鎖可変領域は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域だけではなく、該アミノ酸配列中ＣＤＲ以外の部分のアミノ酸配列において、一定の変異を有し、抗体の軽鎖可変領域の活性、すなわちＣＤ１３８への結合活性を有するタンパク質からなる軽鎖可変流域も含む。

　ここで一定の変異とは、重鎖及び軽鎖の少なくともいずれか一方において可変領域以外の部分のアミノ酸配列に、１若しくは数個、例えば、１～１０個、好ましくは１～５個、さらに好ましくは１若しくは２個、さらに好ましくは１個のアミノ酸が欠失、置換、付加するような変異を含む。

　また、上記の本発明の抗体としての能力としては、ＣＤ１３８への特異的な結合能力が挙げられ、好ましくはヒトＣＤ１３８への特異的な結合能力であり、より好ましくはヒトＣＤ１３８におけるエピトープ配列（ＬＰＥＶ）に特異的に結合する能力である。

　なお、ＣＤ１３８への結合能力の有無は公知の手法で測定できる。

　このような、上記の配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列として、上記配列番号で示されるアミノ酸配列中可変領域以外の部分のアミノ酸配列と、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ　Ｌｏｃａｌ　Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ　Ｓｅａｒｃｈ　Ｔｏｏｌ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（米国国立生物学情報センターの基本ローカルアラインメント検索ツール））等（例えば、デフォルトすなわち初期設定のパラメータ）を用いて計算したときに、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９１％、さらに好ましくは少なくとも９２％、さらに好ましくは少なくとも９３％、さらに好ましくは少なくとも９４％、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９６％、さらに好ましくは少なくとも９７％、さらに好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも９９％の配列同一性を有しているものが挙げられる。

　このような、上記配列番号で示されるアミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を有するタンパク質は上記配列番号で示されるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同一である。

　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。

　特に好ましくは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。

　また、好適な本発明の抗体は、以下の（１）～（６）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（１）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号３６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４０で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（４）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（５）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（６）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。

　より好ましくは、以下の（４）～（６）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（４）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（５）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（６）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。

　より好ましくは、以下の（１）又は（４）である、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（１）配列番号３２で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（４）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　特に好ましくは、以下の（４）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体である。
　（４）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。

　本明細書における抗体１～抗体１２の配列情報は表１のとおりである。

　本発明の抗体の形態は、上記の配列番号で示される可変領域を含む重鎖と軽鎖を有し抗原に結合できる分子であれば特に制限されず、例えば、免疫グロブリンのほか、完全抗体が有する機能の全部又は一部を有するその抗原結合性断片又は誘導体（Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2フラグメント、一本鎖抗体フラグメント（ｓｃＦｖ）、可変領域（Ｆｖ）、ｄＦ（ａｂ’）２を還元条件下で処理した抗体の可変領域の一価の断片であるＦａｂ’ｉａｂｏｄｙ）等や二重特異性抗体等）も含みうる。

　本発明の抗体はヒト化抗体であり、その定常領域はヒトＩｇＧ１である。

　本発明の抗体は、種々の公知の方法を用いて作製することができ、作製方法は特に限定されるものではない。かかる公知の手法としては、ハイブリドーマ法やファージディスプレイ法等が挙げられる。

　本発明の抗体は、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の組換え手段によって改変することができる。例えば、抗体の定常領域中の少なくとも１つのアミノ酸を、異なる残基で置換することができる。このような変化は、望ましくない活性、例えば、補体依存性細胞傷害性を低減するためになされる。

　本発明の抗体は、リコンビナント抗体として作製することができる。すなわち抗体の各領域をコードするＤＮＡ（重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖定常領域及び軽鎖定常領域をコードするＤＮＡ）を発現ベクターに挿入し、該発現ベクターを用いた宿主細胞を形質転換し、該細胞を培養して産生することができる。この際、各領域をコードするＤＮＡを連結したＤＮＡをプロモーター、ポリアデニル化シグナル、エンハンサー等のエレメントを機能的に連結して用いてもよい。機能的に連結とは、各エレメントが機能するように連結するこという。各領域をベクターに挿入するＤＮＡには宿主細胞からの抗体の分泌を促進するシグナルペプチドが存在していてもよい。抗体産生後にシグナルペプチドを除去することにより、成熟タンパク質を得ることができる。発現ベクターとしては、公知のプラスミドやファージ等を用いることができる。宿主細胞として、大腸菌や枯草菌などの原核細胞、酵母や動物細胞などの真核細胞を用いることができる。この中でも、抗体に糖鎖が結合する真核細胞を用いることが好ましい。動物細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＨＥＫ２９３細胞等を好適に用いることができる。発現ベクターは、エレクトロポレーション法、ＤＥＡＥ－デキストラントランスフェクション法、リン酸カルシウム沈殿法等により宿主細胞に導入し、宿主細胞を形質転換すればよい。産生抗体は、各種クロマトグラフィーを利用する方法等の公知の方法で精製すればよい。なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体の重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており、本発明には重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失した抗体も含まれる。

　本発明の抗体の各領域をコードするＤＮＡとしては、本発明の抗体の各領域を発現できるものであればよく、表１に記載の配列番号により示されるヌクレオチドからなるＤＮＡが例示できる。

＜抗体薬物複合体（ＡＤＣ）＞
　本発明は、下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ　（１）
［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、リンカーであり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～１２である。］　

　本発明のＡＤＣにおけるＡｂは、好ましくは前記の抗体である。

　本発明のＡＤＣにおけるＬは、抗体と薬物をつなぐリンカーであり、血中において薬剤を放出せずに、癌細胞においてプロテアーゼにより切断されて薬剤を放出するリンカーであれば、その構造は問わない。そのようなリンカーとしては、システイン結合型のジペプチドリンカーが挙げられ、好ましくは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）である。ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢは、ＡＤＣにおけるリンカーとして公知である。

　本発明のＡＤＣにおけるＤは、モノメチルアウリスタチン（ＭＭＡ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）である。モノメチルアウリスタチンには、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｅ）、モノメチルアウリスタチンＤ（ＭＭＡＤ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｄ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ：ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ　ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ　Ｆ）等が含まれるが、この中でも、モノメチルアウリスタチンＥ、モノメチルアウリスタチンＦが好ましく、モノメチルアウリスタチンＥが特に好ましい。モノメチルアウリスタチンは公知の化合物であり、抗腫瘍活性を示すことが知られている。

　また、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥやＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦは、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社などから購入することができる。

　本発明のＡＤＣは周知の製法により製造できる。例えば、ＡＤＣにおいて、薬物はリンカーを介して抗体に結合され、リンカーは抗体のアミノ基やシステイン残基を介して抗体に結合され、具体的にはシステインのスルフヒドリル基とマレイミドのマイケル付加反応、ジスルフィド結合形成反応を介しての結合形成、リジンアミノ基へのカルボン酸との縮合によるアミド結合形成等により結合される。上記の一般式１のｐは１分子の抗体に結合させ得る薬物の分子数を示し。該分子数をＤＡＲ（Ｄｒｕｇ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｒａｔｉｏ）と呼ぶ。ＤＡＲは疎水クロマトグラフィーなど公知の手段により測定するできる（Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ．　２０１３；１０４５：２７５－８３．　ｄｏｉ：　１０．１００７／９７８－１－６２７０３－５４１－５＿１７．）。

　本発明のＡＤＣにおけるｐは、１～１２から選ばれ、好ましくは１～８であり、より好ましくは２～８であり、より好ましくは３～８であり、より好ましくは４～８であり、より好ましくは５～８であり、より好ましくは６～８であり、より好ましくは７～８であり、特に好ましくは８である。また、別の好適な実施形態としては好ましくは２～８であり、より好ましくは２～６であり、より好ましくは３～５であり、特に好ましくは４である。

　なお、本発明の抗体薬物複合体においては、１分子の抗体に結合している薬剤の分子数が単一である抗体薬物複合体であっても、１分子の抗体に結合している薬剤の分子数が多様である抗体薬物複合体の集合であってもよい。後者の場合、ｐは１分子の抗体に結合している薬物の分子数の平均値である。

　また、好適な本発明のＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、リンカーであり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～１２である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～１２である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥ又はモノメチルアウリスタチンＦであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣは、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－p－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ：ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　別の好適なＡＤＣとしては、一般式１中、Ａｂが、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　また、好適な本発明のＡＤＣは、下記式で表されるＡＤＣであり、

［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～８である。］

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、１～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、３～８である、ＡＤＣである。

　さらに好ましくは、
　式中、Ａｂは、以下の（１）で示されたＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　ｐは、３～５である、ＡＤＣである。

　以下に、本発明の好適なＡＤＣで用いたリンカー－薬物の構造及びリンカーの構造を示す。なお、リンカーの図において、破線部を介して左側で抗体に結合し、右側で薬物に結合している。

ＡＤＣ３、８～１４、１６、１７（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ）

ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ

ＭＭＡＥ

ＡＤＣ４（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ）

ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ

ＭＭＡＦ

　本発明のＡＤＣ及び抗体は、後述する実施例のとおり安定な物性を有する。物性評価は変性や凝集のしやすさ等に関する種々の指標により評価できるが、例えば、ＵＮｃｌｅ（ＵＮＣＨＡＩＮＥＤ　ＬＡＢＳ株式会社製）を用いて変性中点温度Ｔ_ｍ２、凝集開始温度Ｔ_ａｇｇ２６６、粒度分布などを求めて評価することできる。本発明のＡＤＣとして、好ましくは、安定な物性を有するＡＤＣであり、より好ましくは、変性中点温度Ｔ_ｍ２が８０℃以上又は凝集開始温度Ｔ_ａｇｇ２６６が７０℃以上であるＡＤＣであり、特に好ましくは、変性中点温度Ｔ_ｍ２が８０℃以上又は凝集開始温度Ｔ_ａｇｇ２６６が７０℃以上であるＡＤＣである。

　なお、本発明のＡＤＣ及び抗体は、薬学的に許容される塩の形態をも含むものである。ここで薬学的に許容される塩としては、特に限定するものではないが、無機酸塩、有機酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機アミン塩等が挙げられる。

　また、本発明のＡＤＣ及び抗体が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も包含される。

＜抗腫瘍剤＞
　本発明は、上記ＡＤＣを有効成分として含む抗腫瘍剤も包含する。

　本発明の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が抗腫瘍効果を発揮する癌は、ＣＤ１３８を発現している癌であれば特に制限を受けない。具体的には、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、胃癌、膵癌、大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、胆嚢癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、中皮腫、腎細胞癌、尿路上皮癌、前立腺癌、皮膚癌、骨・軟部腫瘍、横紋筋肉腫、脳腫瘍、悪性神経鞘腫、神経内分泌腫瘍、甲状腺癌が挙げられる。好ましくは、固形癌であり、より好ましくは、胃癌、膵癌、大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、口腔癌、喉頭癌、食道癌、尿路上皮癌であり、特に好ましくは、胃癌、膵癌、大腸癌、肺癌、乳癌又は尿路上皮癌である。

　本発明のＡＤＣは上記の癌細胞中に取り込まれ内在化し、治療効果を発揮する。

　本発明のＡＤＣを含む抗腫瘍剤の投与形態は限定されず、経口投与、非経口投与等により投与することができる。非経口投与として、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等が挙げられる。さらに、経粘膜投与（例えば舌下又は口腔投与）、経皮投与、直腸投与により投与してもよい。投与は全身投与でも癌組織への局所投与でもいい。製剤の投与形態としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の経口製剤は、ブドウ糖、ショ糖、乳糖、マンニトールなどの賦形剤；デンプン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；ポリビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤；脂肪酸エステルなどの界面活性剤；グリセリンなどの可塑剤などを添加剤として用いて製造することができる。注射剤は、水、ショ糖、ソルビトール、キシロース、トレハロース、果糖などの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトール、などの糖アルコール；リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、グルタミン酸緩衝液などの緩衝液；脂肪酸エステルなどの界面活性剤などを添加剤として用いることができる。

　治療を必要としている患者へのＡＤＣの投与量は、投与する患者の年齢、性別、重篤度等により変動し、担当医師が決めることができる。例えば、ＡＤＣを１回あたり０．０５～１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～２ｍｇ／ｋｇ体重で投与すればよい。また、ＭＭＡＥ等の薬物当量で、１回当たり０．００１ｎＭ～１０００ｎＭ、好ましくは０．００１ｎＭ～１００ｎＭ投与してもよい。

　投与量は１回だけでもよいが、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の回数に分割して投与してもよい。この場合、１日から数年にわたって、適切な間隔で投与すればよい。

　本発明のＡＤＣを有効成分として含む抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤や他の療法と併用することもできる。本発明において、「併用」とは、２種以上の有効成分を組み合わせて使用することであり、医薬品の添付文書における用法用量、投与レジメンなどに記載されていることから判断できる。そのため、併用は、１つの投与レジメンの一部として投与される有効成分の使用とも言える。そのため、２種以上の有効成分を患者に投与する際に、有効成分ごとに別個の投与形態を用いてもよいし、一部又は全ての有効成分を１つの投与形態に調製して投与してもよい。また、有効成分ごとに別個の投与形態を用いる場合、２剤の共働による有益な効果を奏する限り、各有効成分は同時に又は任意の順序で逐次投与できる。逐次投与の際の２剤の投与間隔についても２剤の共働による有益な効果を奏する限り適宜設定できる。

　他の療法として、例えば、外科手術、放射線治療等が挙げられる。

　他の抗腫瘍剤としては、本発明のＡＤＣを除く、癌の治療のために用いられる薬剤であれば特に制限は無く、低分子であっても、抗体等の生物製剤であってもよい。具体的には、例えば、化学療法剤（アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管作動薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ製剤、抗腫瘍性抗生物質など）、分子標的薬（チロシンキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤など）、ホルモン剤、免疫チェックポイント阻害剤などが挙げられる。

　次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１：組み換えＤＮＡ方法を用いたＣＤ１３８モノクローナル抗体（ｍＡＢ）の作製］
　表２に記載の抗体１～１２をコードする重鎖及び軽鎖遺伝子からｃＤＮＡ構築物を作製した。重鎖及び軽鎖をコードするｃＤＮＡ構築物の各々をｐｃＤＮＡ３ブラスミド（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）に組込み、それぞれのクローンにおける組合せでＨＥＫ２９３細胞に導入して重鎖及び軽鎖を強制発現させた。培養上清を０．２２μｍフィルターで濾過した後、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ａ精製、ゲル濾過精製を実施して、抗ＣＤ１３８抗体を取得した。

［実施例２：抗ＣＤ１３８抗体の癌細胞への結合］
　ヒト膵臓癌細胞株ＡｓＰＣ－１（大日本住友製薬株式会社）をＰＢＳで洗浄後、ＣｅｌｌＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）で回収した。細胞数を測定し、５×１０^５　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌとなるよう９６　ｗｅｌｌプレートに回収した。ａｕｔｏＭＡＣＳ　Ｒｕｎｎｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ－ＭＡＣＳ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて実施例１で取得した抗ＣＤ１３８抗体及びＨｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｉｓｏｔｙｐｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を最終０．００１～１００ μｇ／ｍＬとなるよう希釈し、ＡｓＰＣ－１細胞に添加、４℃で３０分静置した。抗ＣＤ１３８抗体及びＨｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｉｓｏｔｙｐｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　７．４）で細胞を洗浄し、ａｕｔｏＭＡＣＳ　Ｒｕｎｎｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ－ＭＡＣＳ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒに溶解したａｎｔｉｂｏｄｙ　ｇｏａｔ－ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｆｃ－ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を添加した。２次抗体反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　７．４）で細胞を洗浄し、ＡＰＣのシグナル（ＭＦＩ：Ｍｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（平均蛍光強度））をフローサイトメーター（ＣｙｔｏＦＬＥＸ　Ｓ、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いて検出した。結果、評価した抗体１及び抗体３～９のＡｓＰＣ－１細胞に対する細胞結合性が確認された（図１）。また、抗体７～９のＡｓＰＣ－１細胞に対する細胞結合性は、抗体１よりも劣ることが示された。

［実施例３：抗体の抗原性リスク予測］
　抗体１の可変領域のアミノ酸配列、および抗体１０の可変領域のアミノ酸配列を基に、抗体の抗原性リスクをＩｎ　ｓｉｌｉｃｏ　Ｅｐｉｂａｓｅ　ｐｒｏｆｉｌｅ（Ｌｏｎｚａ）で予測した。その結果、抗体１と比して、抗体１０の抗原性リスクは低いことが示された。

［実施例４：抗ＣＤ１３８抗体の抗体薬物複合体化］
　本発明のＡＤＣは、後述する方法により、付加する薬物リンカーと、アミノ基、スルフヒドリル基を有する抗体を反応させることで作製できる。抗ＣＤ１３８抗体を用いて取得したＡＤＣについて、抗体と結合した薬物リンカーの組み合わせを図２－１、２－２および２－３に示す。製造したＡＤＣは、以下の共通操作によって濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、ＡＤＣの同定を行うことができる。

共通操作Ａ：抗体又はＡＤＣ溶液の濃縮
　Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ（１００，０００　ＭＷＣＯ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏ．）の容器内に抗体又はＡＤＣ溶液を入れ、遠心機（ｈｉｍａｃ　ＣＦ５ＲＥ，ＨＩＴＡＣＨＩ）を用いた遠心操作（２０００Ｇ～１５０００Ｇで５～２０分間遠心）にて、抗体又はＡＤＣ溶液を濃縮した。

共通操作Ｂ：抗体の濃度測定
　ＵＶ測定器（Ｎａｎｏｄｒｏｐ　８０００，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。

共通操作Ｃ：抗体／ＡＤＣのバッファー交換及び精製
　Ｚｅｂａ（商標）　Ｓｐｉｎ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎ（７Ｋ　ＭＷＣＯ　～　４０Ｋ　ＭＷＣＯ，　Ｃａｔ．　８９８９０，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、メーカー規定の方法に従い、Ｄ－ＰＢＳ　（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ　Ｉｎｃ．）にて平衡化させた。抗体／ＡＤＣ溶液をのせた後、メーカー規定の量のＤ－ＰＢＳで溶出させ、共通操作Ｂにより濃度を測定した。

共通操作Ｄ：ＡＤＣにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定
　薬物抗体比についてＮａｔｉｖｅ　ｓｉｚｅ－ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＳＥＣ－ＭＳ）又はＨｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｗｉｔｈ　ＵＶ　Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（ＨＩＶ－ＵＶ）による解析を行った。

　ＳＥＣ－ＭＳ解析では抗体に薬物リンカーが結合したことによる質量変化をもとに薬物抗体比を測定することが可能である。２ｍｇ／ｍＬ　のＡＤＣをＡｃｑｕｉｔｙ　ＬＣ　Ｘｅｖｏ　Ｇ２－Ｓ　Ｑ　Ｔｏｆ　ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に注入し、イソクラティック溶離（１００ｍＭ　酢酸アンモニウム水溶液、または１００ｍＭ　酢酸アンモニウム水溶液／イソプロパノール（９／１）、２０ｍｉｎ）によりカラムからＡＤＣを溶離させた。得られたデータはＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて解析した。カラムにはＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　ＢＥＨ　ＳＥＣ　Ｃｏｌｕｍｎ，　２００Å，　１．７μｍ，　４．６ｍｍ　Ｘ　１５０ｍｍ　（Ｗａｔｅｒｓ）を使用し、流速は０．１～０．３ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度は２５℃で測定を実施した。

　また、ＨＩＣ－ＵＶ解析は、以下のとおり実施した。試料をＤ－ＰＢＳ（－）で１ｍｇ／ｍＬに希釈した。この液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めた。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ　ＨＩＣ　４．６　×　１００　ｍｍ，３．５μｍ　（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸Ｎａ塩緩衝液（ｐＨ７．０）
移動相Ｂ：５０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸Ｎａ塩緩衝液（ｐＨ７．０）中に２Ｍの硫酸アンモニウム
移動相Ｃ：２－プロパノール
移動相の送液：移動相Ａ、移動相Ｂ及び移動相Ｃの混合比を表３のように変えて濃度勾配制御した。

流量：毎分０．５ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後から注入後３１分まで
試薬・試液
・５０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸Ｎａ塩緩衝液（ｐＨ７．０）
　リン酸３．４２５ｍＬを水９８０ｍＬに加え、５ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨを用いてｐＨ７．０に調整した。
・５０ｍｍｏｌ／Ｌ　リン酸Ｎａ塩緩衝液（ｐＨ７．０）中に２Ｍの硫酸アンモニウム
　硫酸アンモニウム１３２．１４ｇに５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸Ｎａ塩緩衝液（ｐＨ７．０）５００ｍＬを加えて溶かした。
・０．０２％（Ｗ／Ｖ）ＴＷＥＥＮ２０
　ＴＷＥＥＮ２０　０．２ｇに水１００ｍＬを加えて溶かした。この液１０ｍＬをとり、水９０ｍＬと混ぜた。

［製造例１：抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）］
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体１を２ｍｇ含む溶液に対し、ＳＭＣＣ－ＤＭ１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して９．６当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡ（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）を添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）を得た。

工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体１（ＡＤＣ１）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄにより下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が検出されないことを確認した。
　抗体濃度：１．９４ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：１．５

［製造例２：抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）］
工程１：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　実施例１にて作製した抗体２を６５ｍｇ含む溶液に対し、ＳＰＤＢ－ＤＭ４（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）を１０ｍＭ含むＤＭＳＯ溶液を抗体一分子に対して１６当量となるよう室温で加え、最終１０％となるようＤＭＡを添加した。ローテーターを用いて室温で２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）を得た。

工程２：精製及び特性評価
　工程１で得られた抗体薬物複合体２（ＡＤＣ２）を含有する溶液を、共通操作Ｃにより精製、濃度測定を行い、共通操作Ｄ－２により下記の特性値を得た。製造物について動的光散乱法により凝集体が含まれることを確認した。
　抗体濃度：５．６６ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：２．７

［製造例３～１４：抗体薬物複合体３～１４（ＡＤＣ３～１４）］
工程１：抗体の還元
　実施例１にて作製した抗体１、３～６、１０～１２を含む溶液に対し、５ｍＭ　ＴＣＥＰ水溶液（抗体一分子に対して２０当量）を加え、３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元させた。

工程２：抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション
　工程１で得られた溶液へＤＭＳＯで１０ｍＭとなるよう溶解したＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＦ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘｄ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、ＭＣ－ＧＧＦＧ－Ｄｘ８９５１（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、ＭＣ－ＶＡ－ＰＢＤ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）のいずれかを抗体一分子に対して９．６当量を室温で加え、ローテーターを用いて２４時間攪拌し、薬物リンカーを抗体へ結合させ、図２－１、図２－２および図２－３の抗体薬物複合体３～１４（ＡＤＣ３～１４）を得た。

工程３：精製及び特性評価
　工程２で得られた抗体薬物複合体３～１４（ＡＤＣ３～１４）を含有する溶液を、共通操作Ａ、Ｃにより精製、濃縮、濃度測定を行い、共通操作Ｄにより表４に示す特性値を得た。また、製造物について動的光散乱法により凝集体の有無を確認し表４に示す結果を得た。

［実施例５：ＡＤＣのＥｘ　ｖｉｖｏ血漿中安定性評価］
　実施例４で作製したＡＤＣ１～６及びＡＤＣ８～１４について、マウス及びヒトの血漿中安定性を評価した。
工程１：血漿中インキュベーション
　ヒト及びＢＡＬＢ／ｃマウス血漿（抗凝固剤：Ｈｅｐａｒｉｎ　Ｎａ）に１．０又は０．５　ｍｇ／ｍＬに調整した各ＡＤＣを最終濃度２０又は１０μｇ／ｍＬとなるよう添加して、４８時間インキュベーションした。

工程２：前処理
・薬剤としてＭＭＡＥ又はＭＭＡＦを有するＡＤＣの場合、インキュベーション試料をｅｔｈａｎｏｌにより除タンパクし、ＡＤＣからの遊離薬剤を抽出した。
・薬剤としてＤｘｄ又はＤｘ８９５１を有するＡＤＣの場合、インキュベーション試料をａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　（９／１，　ｖ／ｖ）により除タンパクし、この遊離薬剤の抽出液を１％ぎ酸で２倍希釈して１時間インキュベーションした。
・リンカー・薬剤としてＳＭＣＣ－ＤＭ１を有するＡＤＣの場合、インキュベーション試料をＴＣＥＰにより還元処理した後、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　（９／１，　ｖ／ｖ）を用いて除タンパクし、ＡＤＣから遊離したＤＭ１を抽出した。
・リンカー・薬剤としてＳＰＤＢ－ＤＭ４を有するＡＤＣの場合、インキュベーション試料をＭｏｎｏＳｐｉｎＰｒｏＡカラム（ジーエルサイエンス社製）に通し、ＡＤＣを抽出した。ＡＤＣの抽出液をＴＣＥＰにより還元処理してＡＤＣに結合していたＤＭ４を脱離させた。脱離液をａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｍｅｔｈａｎｏｌ　（９／１，　ｖ／ｖ）を用いて除タンパクし、ＤＭ４を抽出した。

工程３：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定
工程２のとおり前処理した試料溶液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定し、次式によりｐａｙｌｏａｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　（％）を求めた。
ＳＰＤＢ－ＤＭ４を有するＡＤＣ以外の場合：

ＳＰＤＢ－ＤＭ４を有するＡＤＣの場合：

　結果、ＡＤＣ３、５、６、８～１４について、マウス及びヒトの血漿中でのｐａｙｌｏａｄ　ｒｅｌｅａｓｅが５％未満となり、安定であることがわかった（表５）。

［実施例６：ＡＤＣにより媒介される細胞傷害性］
　ヒト膵臓癌細胞株Ｃａｐａｎ－１（ＨＳＲＲＢ）をＰＢＳで洗浄後、Ｃｅｌｌ　Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｓｉｇｍａ）で回収した。ヒトＴ細胞性白血病Ｊｕｒｋａｔ（ＪＣＲＢ）。細胞数を測定し、１×１０^６　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌとなるよう９６　ｗｅｌｌプレートに回収した。ａｕｔｏＭＡＣＳ　Ｒｕｎｎｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ－ＭＡＣＳ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて実施例１で取得した抗体１及びＨｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｉｓｏｔｙｐｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を最終１５μｇ／ｍＬとなるよう希釈し、Ｃａｐａｎ－１およびＪｕｒｋａｔに添加、室温で３０分静置した。抗体反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　７．４）で細胞を洗浄し、ａｕｔｏＭＡＣＳ　Ｒｕｎｎｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ－ＭＡＣＳ　Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒに溶解したａｎｔｉｂｏｄｙ　ｇｏａｔ－ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ　ＩｇＧ　Ｆｃ－ＡＰＣ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）を添加した。２次抗体反応後、ＰＢＳ（ｐＨ　７．４）で細胞を洗浄し、ＡＰＣのシグナル（ＭＦＩ：Ｍｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（平均蛍光強度））をフローサイトメーター（ＣｙｔｏＦＬＥＸ　Ｓ、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いて検出した。結果、抗体１のＣａｐａｎ－１細胞に対する細胞結合性とＪｕｒｋａｔ細胞に対する非結合性が確認された（図３）。

　実施例４に示した手順を用いてＡＤＣ１～１４を作製し、膵癌細胞株Ｃａｐａｎ－１およびヒトＴ細胞性白血病Ｊｕｒｋａｔに対する細胞傷害性をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙ　（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により評価した。９６ウェルプレートに各細胞を１０００　ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＡＤＣを添加、３７℃で５日間培養した。５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙを添加した。相対発光量はＥｎＳｐｉｒｅ　Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定し、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ社）を用いてデータを分析、各癌細胞株についてＩＣ_５０を決定した（表６）。結果、抗体１が結合したＣａｐａｎ－１細胞に対して、ＡＤＣ２、３、４、７～１４は細胞傷害性を示した。一方で、抗体１と結合しなかったＪｕｒｋａｔ細胞に対して、ＡＤＣ２及び７は細胞傷害性を示した。これは抗原非依存的な作用によって細胞傷害性を示したものと考えられた。以上から、ＡＤＣ３、４、８～１４において抗原依存的な作用と抗腫瘍剤としての有用性が示唆された。

［実施例７：ＡＤＣの抗腫瘍効果　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）］
　膵癌（Ｃａｐａｎ－１）の細胞株を用いて担癌動物モデルを作製した。まず、細胞を準備し、ヌードマウスの右側胸部に皮下接種した（１×１０^７個／１００μｌ）。接種した腫瘍体積が１００～３００ｍｍ^３程度となった時点で、ヌードマウスを対照群（ＰＢＳ投与）、及び試験群にランダム配分し、前記ＡＤＣ２を１．２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇもしくは２０ｍｇ／ｋｇの量で、ＡＤＣ３を２０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内注射した。投与頻度としては毎週投与を採用した。腫瘍の大きさは毎週２回ずつ測定し、腫瘍の大きさは次の式で計算した。：
　腫瘍の大きさ（ｍｍ^３）＝（長軸×短軸^２）／２

　図４に示されるように、投与開始後７日から、対照群に比べＡＤＣ３の投与群において腫瘍の成長が抑制され、更に腫瘍が縮小していることを確認した。また、ＡＤＣ３の投与群では体重減少等認められなかった。一方で、ＡＤＣ２投与群においては２０ｍｇ／ｋｇ投与で腫瘍の成長が抑制されたものの、１．２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇでは抗腫瘍効果が認められなかった。また、ＡＤＣ２の投与群では用量依存的な体重減少を認めた。この結果は、本発明ＡＤＣの組み合わせが、先行技術のひとつであるＢＴ０６２（ＡＤＣ２）の抗体・リンカー・ペイロードの組み合わせと比して、顕著な腫瘍増殖抑制効果を示すものであり、抗腫瘍効果と毒性のバランスに優れたものであることを示すものである。

［実施例８：ＡＤＣの抗腫瘍効果　（ｉｎ　ｖｉｖｏ）］
　膵癌（Ｃａｐａｎ－１）の細胞株を用いて担癌動物モデルを作製した。まず、細胞を準備し、ヌードマウスの右側胸部に皮下接種した（１×１０^７個／１００μｌ）。接種した腫瘍体積が１００～２００ｍｍ^３程度となった時点で、ヌードマウスを対照群（ＰＢＳ投与）、及び試験群にランダム配分し、前記ＡＤＣ３、１２、１３、１４を１ｍｇ／ｋｇの量で静脈内注射した。投与頻度としては毎週投与を採用した。腫瘍の大きさは毎週２回ずつ測定し、腫瘍の大きさは次の式で計算した：
　腫瘍の大きさ（ｍｍ^３）＝（長軸×短軸^２）／２

　図５に示されるように、試験開始後７日から、対照群に比べ全てのＡＤＣ投与群において腫瘍の成長が抑制していることを確認した。また、すべてのＡＤＣ投与群において体重減少は認められなかった。これらの結果は、本発明ＡＤＣ３、１２、１３、１４の組み合わせにおいては、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける抗腫瘍効果が同等であることを示すものである。

［製造例１５：抗体薬物複合体１５（ＡＤＣ１５）］
　特許文献１に記載の製法に従い、抗体として実施例１にて作製した抗体２を、リンカー及びペイロードとしてＳＰＤＢ－ＤＭ４を用いてＡＤＣを調整した。
　抗体濃度：２．７１ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：３．３９（ＳＥＣ－ＭＳ分析：ＤＡＲ０（４．４２％）、ＤＡＲ１（１１．３９％）、ＤＡＲ２（１５．９７％）、ＤＡＲ３（２０．６２％）、ＤＡＲ４（２０．２０％）、ＤＡＲ５（１５．７８％）、ＤＡＲ６（８．３１％）、ＤＡＲ７（２．６５％）、ＤＡＲ８（０．６７％））

［製造例１６：抗体薬物複合体１６（ＡＤＣ１６）］
　実施例１にて作製した抗体１０（１２．０２ｍｇ／ｍＬ、３２．０ｍＬ）の溶液のｐＨを４．０に調整した５０ｍＭ　リン酸緩衝液（３０．２ｍＬ）を加えて希釈した。室温で攪拌下、０．８５％　Ｈ_３ＰＯ_４水溶液（６．９４４ｍＬ）を加えた。このとき、溶液のｐＨは４．４１であった。室温で攪拌下、抗体溶液にＴＣＥＰ・ＨＣｌの５ｍＭ　Ｄ－ＰＢＳ（－）溶液（１．７８２８ｍＬ）を添加し、反応液を３７℃で２時間攪拌した。ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液（１．７８２８ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌後、反応液にｐＨ７　Ｄ－ＰＢＳ（－）（７２．７ｍＬ）を加えて、室温でさらに１時間攪拌した。さらに、ＴＣＥＰ・ＨＣｌの５ｍＭ　Ｄ－ＰＢＳ（－）溶液（２．００６４ｍＬ）を添加した。反応液を３７℃で１．５時間攪拌した後、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液（０．８９１４ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。

　得られた反応液をＭｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社　Ｓｔｅｒｉｃｕｐ－ＨＶ　Ｓｔｅｒｉｌｅ　Ｖａｃｕｕｍ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（０．４５μｍ、ＰＶＤＦ）を用いて濾過した。得られた濾液をＭｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社　Ｐｅｌｌｉｃｏｎ　ＸＬ５０　ｗｉｔｈ　Ｕｌｔｒａｃｅｌ（３０ｋＤａ、０．００５ｍ^２）を使用して限外濾過法により、低分子不純物の除去を行った。得られた精製処理後の溶液をＭｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社の　Ｍｉｌｌｅｘ　ＧＶ　Ｓｙｒｉｎｇｅ　ｆｉｌｔｅｒ　ｕｎｉｔ（０．２２μｍ、Φ３３ｍｍ）を用いて濾過し、ＡＤＣ１６をＤ－ＰＢＳ（－）溶液として得た。
　抗体濃度：７．９１ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：３．７８（ＨＩＣ－ＵＶ分析（ａｒｅａ％＠２２０ｎｍ）：ＤＡＲ０（６．８５％）、ＤＡＲ２（２７．１１％）、ＤＡＲ３（２．４７％）、ＤＡＲ４（３７．５９％）、ＤＡＲ５（２．６１％）、ＤＡＲ６（１７．０４％）、ＤＡＲ８（６．３１％））

［製造例１７：抗体薬物複合体１７（ＡＤＣ１７）］
　実施例１にて作製した抗体１０（１２．０２ｍｇ／ｍＬ、５．０ｍＬ）をＤ－ＰＢＳ（－）　（２．０ｍＬ）を加えて希釈した。室温で攪拌下、抗体溶液にＴＣＥＰ・ＨＣｌの５ｍＭ　Ｄ－ＰＢＳ（－）溶液（８１２．１８μＬ）を添加し、反応液を３７℃で１時間攪拌した。その後、ＭＣ－ＶＣ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥの１０ｍＭ　ＤＭＳＯ溶液（４２２．３４μＬ）を加えて、室温でさらに１時間攪拌した。

　ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＺｅｂａ　Ｓｐｉｎ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎ（４０Ｋ　ＭＷＣＯ、１０ｍＬ、６本）を使用して、ゲル濾過を行うことにより、反応液から低分子不純物の除去をおこなった。得られたカラム溶出液を合一し、Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＡｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ－１５（１０Ｋ　ＭＷＣＯ）を使用して、約６ｍＬまで濃縮した。濃縮液をＺｅｂａ　Ｓｐｉｎ　Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ　Ｃｏｌｕｍｎを使用して再精製した。得られたカラム溶出液を合一し、Ｍｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社のＭｉｌｌｅｘ　ＧＶ　Ｓｙｒｉｎｇｅ　ｆｉｌｔｅｒ　ｕｎｉｔ　（０．２２μｍ、Φ３３ｍｍ）で濾過し、ＡＤＣ１７をＤ－ＰＢＳ（－）溶液として得た。
　抗体濃度：５．６１ｍｇ／ｍＬ、抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．９１（ＨＩＣ－ＵＶ分析（ａｒｅａ％＠２２０ｎｍ）：ＤＡＲ６（３．３０％）、ＤＡＲ８（９６．３４％））

［実施例９：ＡＤＣにより媒介される細胞傷害性］
　膵癌細胞株ＢｘＰＣ－３およびヒトＴ細胞性白血病Ｊｕｒｋａｔに対するＡＤＣ１５、１６及び１７の細胞傷害性をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）により評価した。３８４ウェルプレートにＢｘＰＣ－３細胞を３５０ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ、Ｊｕｒｋａｔ細胞を１５０ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＡＤＣ１６及び１７をそれぞれ添加、３７℃で５日間培養した。５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ　ｃｅｌｌ　ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　ａｓｓａｙを添加した。相対発光量はＥｎＳｐｉｒｅ　Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いて測定し、４　Ｐａｒａｍｅｔｅｒ　Ｌｏｇｉｓｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌを用いてデータを分析、各癌細胞株についてＩＣ５０を決定した。結果を表７に示す。ＡＤＣ１６及び１７はいずれもＣＤ１３８陽性であるＢｘＰＣ－３細胞に対して細胞傷害性を示した一方で、ＣＤ１３８陰性であるＪｕｒｋａｔ細胞に対しては細胞傷害性を示さなかった。これはＡＤＣ１６及び１７のいずれもが抗原依存的な作用によって細胞傷害性を示したものと考えられた。ＡＤＣ１６とＡＤＣ１７は抗体、リンカー及びペイロードは共通であり、１分子の抗体に結合している薬物の個数のみが異なるが（ＡＤＣ１６：３．７８、ＡＤＣ１７：７．９１）、その細胞傷害性における抗原依存的な作用は維持されていると考えられた。

［実施例１０：ＡＤＣの安定性評価］
　ＡＤＣ１５の濃度は約２．７１ｍｇ／ｍＬになるように、ＡＤＣ１６を濃度が７．９１ｍｇ／ｍＬになるように、ＡＤＣ１７を５．６１ｍｇ／ｍＬになるようにリン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ＰＢＳ　ｐＨ７．４）で調製したものを用いた。これらの各種抗体溶液について、タンパク質物性評価装置であるＵＮｃｌｅ（ＵＮＣＨＡＩＮＥＤ　ＬＡＢＳ株式会社製）を用いて変性中点温度、凝集開始温度、粒度分布を求めた。具体的には、変性中点温度および凝集開始温度の測定では、各種抗体を２５℃から９５℃まで１分毎に１℃昇温させて蛍光スペクトル測定と静的光散乱測定を経時的に同時に行った。蛍光スペクトル測定の結果から、抗体が変性すると抗体内在アミノ酸の蛍光スペクトルのピーク重心がシフトする現象を利用し、ピーク重心のシフトの中点温度、すなわち変性中点温度を求めた（ｎ＝３）。また、静的光散乱測定の結果から、凝集すると散乱強度が強くなることを利用し、２６６ｎｍの散乱光の強くなり始める温度、すなわち凝集開始温度を求めた（ｎ＝３）。

　また、リン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　ＰＢＳ　ｐＨ７．４）で調製したＡＤＣ１５（２．７１ｍｇ／ｍＬ）、ＡＤＣ１６（７．９１ｍｇ／ｍＬ）、ＡＤＣ１７（５．６１ｍｇ／ｍＬ）、を用いて５０℃４８時間の保存条件で動的光散乱測定により３０分ごとに経時的に分子サイズを測定し、平均分子サイズ初期値と４８時間値の差を求め、凝集性の性質を評価した（ｎ＝３）。

　結果を表８に示す。

　ＡＤＣ１６及びＡＤＣ１７は、特許文献１記載のＡＤＣ１５と比較して変性中点温度及び凝集開始温度が高いことが明らかになった。変性中点温度及び凝集開始温度は長期的な保存安定性と関係することが知られており、上記結果は本発明ＡＤＣの安定性の高さを示すものである。

　また、実際に５０℃４８時間の条件で保存した結果、ＡＤＣ１６及びＡＤＣ１７は特許文献１記載のＡＤＣ１５と比較して平均分子サイズの増加が小さく、本発明ＡＤＣの凝集性の低さが示された。

　なお、抗体のみを用いて同様の試験を行ったところ、上記結果と同様に抗体１０～抗体１２は抗体１及び抗体２よりも優れた安定性を示した。

　以上から、本発明の抗体及びＡＤＣは熱をかけた際にも優れた安定性を示すものであり、医薬品又はその原料として有用である。

配列番号１：抗体１から抗体１２の重鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号２：抗体１から抗体１２の重鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号３：抗体１から抗体１２の重鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号４：抗体１から抗体１２の軽鎖のＣＤＲ１のアミノ酸配列
配列番号５：抗体１から抗体１２の軽鎖のＣＤＲ２のアミノ酸配列
配列番号６：抗体１から抗体１２の軽鎖のＣＤＲ３のアミノ酸配列
配列番号７：抗体１の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号８：抗体１の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号９：抗体１および抗体２の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１０：抗体１および抗体２の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号１１：抗体２の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１２：抗体２の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号１３：抗体３および抗体１０の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１４：抗体３および抗体１０の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号１５：抗体３から抗体６および抗体１０から抗体１２の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１６：抗体３から抗体６および抗体１０から抗体１２の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号１７：抗体４、抗体７および抗体１１の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１８：抗体４、抗体７および抗体１１の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号１９：抗体５と抗体８の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２０：抗体５と抗体８の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２１：抗体６、抗体９および抗体１２の重鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２２：抗体６、抗体９および抗体１２の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２３：抗体７から抗体９の軽鎖の可変領域をコードするｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号２４：抗体７から抗体９の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号２５：抗体１の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号２６：抗体１の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２７：抗体１と抗体２の軽鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号２８：抗体１と抗体２の軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号２９：抗体２の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号３０：抗体２の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号３１：抗体３の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号３２：抗体３の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号３３：抗体３から抗体６および抗体１０から抗体１２の軽鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号３４：抗体３から抗体６および抗体１０から抗体１２の軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号３５：抗体４と抗体７の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号３６：抗体４と抗体７の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号３７：抗体５と抗体８の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号３８：抗体５と抗体８の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号３９：抗体６と抗体９の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号４０：抗体６と抗体９の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４１：抗体７から抗体９の軽鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号４２：抗体７から抗体９の軽鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４３：抗体１０の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号４４：抗体１０の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４５：抗体１１の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号４６：抗体１１の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４７：抗体１２の重鎖の全長ヌクレオチド配列
配列番号４８：抗体１２の重鎖の全長アミノ酸配列
配列番号４９：ヒトＣＤ１３８タンパク質のアミノ酸配列
配列番号５０：ＣＤ１３８における特定のエピトープ配列
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims

　下記一般式１で表される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　　Ａｂ－（Ｌ－Ｄ）ｐ　（１）
［式中、Ａｂは、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体であり、
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　Ｌは、リンカーであり、
　Ｄは、モノメチルアウリスタチンであり、
　ｐは、１～１２である。］　
　Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、請求項１に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　Ａｂが、以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、請求項１又は２に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）：
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）である、請求項１～３のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥである、請求項１～４のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　ｐが、１～８である、請求項１～５のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　Ａｂが、配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐが、１～８である、請求項１～６のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　Ａｂが、配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体であり、
　Ｌが、６－マレイミドカプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ）であり、
　Ｄが、モノメチルアウリスタチンＥであり、
　ｐが、１～８である、請求項１～７のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　請求項１～８のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、及び担体を含有する医薬組成物。
　請求項１～８のいずれか１項記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含有する抗腫瘍剤。
　ＣＤ１３８が発現している癌を治療するための請求項１０記載の抗腫瘍剤。
　他の抗腫瘍剤と併用して投与されるように用いられる請求項１０記載の抗腫瘍剤。
胃癌、膵癌、大腸癌、肺癌、乳癌又は尿路上皮癌を治療するための請求項１０記載の抗腫瘍剤。
　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、ＣＤ１３８に特異的に結合する抗体であって、その抗体の定常領域がヒトＩｇＧ１である抗体。
　（１）配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む重鎖、及び配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含む軽鎖、を含む抗体。
　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、請求項１４記載の抗体。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１４で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号１８で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４６で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体、又は、
　配列番号２２で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号４８で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する重鎖、及び
　配列番号１６で示されるアミノ酸配列からなる可変領域を含み、且つ配列番号３４で示されるアミノ酸配列と少なくとも９８％の配列同一性を有する軽鎖、
　を含み、且つＣＤ１３８への特異的な結合能力を有する抗体。
　以下の（１）～（３）からなる群から選ばれるいずれか１つである、請求項１４又は１５に記載の抗体。
　（１）配列番号４４で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（２）配列番号４６で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　（３）配列番号４８で示されるアミノ酸配列からなる重鎖、及び配列番号３４で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、を含む抗体。
　請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。
　癌の治療のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。
　癌の治療で使用するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。
　請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）及び他の抗腫瘍剤を対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。
　他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、癌の治療のための請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。
　他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、癌の治療で使用するための請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）。
　他の抗腫瘍剤を併用して投与されるように用いられる、抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用。