WO2024144413A1 - Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration - Google Patents
Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration Download PDFInfo
- Publication number
- WO2024144413A1 WO2024144413A1 PCT/RU2022/000396 RU2022000396W WO2024144413A1 WO 2024144413 A1 WO2024144413 A1 WO 2024144413A1 RU 2022000396 W RU2022000396 W RU 2022000396W WO 2024144413 A1 WO2024144413 A1 WO 2024144413A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- composition according
- rizatriptan
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 9
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims abstract description 8
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 29
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004789 rizatriptan benzoate Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 18
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical group [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- -1 quaternary ammonium salt compound Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 2
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229940103177 maxalt Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940014206 metered dose nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004887 air purification Methods 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 description 1
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000008214 highly purified water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Definitions
- migraine without aura MB A
- MA migraine with aura
- rizatriptan is used orally as an antimigraine drug.
- Commercially available forms of rizatriptan are tablets containing 5 mg or 10 mg of rizatriptan.
- the minimum therapeutic dose of rizatriptan administered orally is 5 mg.
- rizatriptan undergoes first-pass metabolism in the liver, resulting in an average absolute oral bioavailability of approximately 45% 3 (Label, 1998).
- gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are common complications during migraine attacks, and food intake delays the time to reach maximum blood concentrations by approximately 1 hour. Given these circumstances, it is necessary to develop alternative routes of administration of rizatriptan.
- nasal gels are not a common dosage form, and therefore dosing devices for them are practically not produced.
- nasal gels may have disadvantages, such as delayed release of the active substance from the gel matrix.
- emulsion particles it is possible to achieve both faster and slower release, however, the disadvantage of emulsion forms is their lower rheological stability compared to solutions, as well as the risk of uneven distribution of the active substance in the volume.
- the concentration of the organic cosolvent in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.5 mg/ml to about 800.0 mg/ml, preferably from 0.5 mg/ml to 400.0 mg/ml , most preferably from 0.5 mg/ml to 50.0 mg/ml.
- the concentration of the antimicrobial preservative included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of about 0.01 mg/ml to about 2.0 mg/ml, preferably in the range of about 0.05 mg/ml to approximately 1.2 mg/ml.
- the buffering agents included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration to stabilize the pH in the range of 4.0 to 7.0 are selected from acetic acid, citric acid, succinic acid, sodium acetate, sodium citrate, phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydroxide or their solvates, hydrates or other salts, and where these buffering agents are used in combination.
- the concentration of buffering agents included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml.
- liquid pharmaceutical composition for nasal administration further comprises a thickening agent with or without mucoadhesive properties.
- the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from cellulose or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, polyvinylpyrrolidone or derivatives thereof, acrylic acid derivatives, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers.
- the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from one or more than from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, cellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof.
- the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is hydroxyethylcellulose.
- the concentration of the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml.
- the pharmaceutically acceptable salt of rizatriptan is rizatriptan benzoate.
- liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine.
- liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine with aura.
- liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine without aura.
- the treatment is relief or management of headaches associated with migraine attacks.
- the liquid pharmaceutical composition for nasal administration further comprises an osmolarity-regulating agent.
- the osmolarity adjusting agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from inorganic salts or polyols.
- the osmolarity-regulating agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from inorganic salts such as sodium chloride or sodium sulfate.
- the osmolarity adjusting agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from polyols such as glycerol, mannitol, sorbitol, maltitol, dextrose or sucrose.
- the concentration of the osmolarity-regulating agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 100.0 mg/ml.
- the invention also relates to a dosage form containing the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration.
- the dosage form containing the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration is a metered-dose nasal spray.
- the present invention also relates to the use of the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration for the relief or management of headaches associated with migraine attacks with or without aura.
- the present invention also relates to the use of the above-described dosage form for relieving or stopping headaches during migraine attacks with or without aura.
- the present invention also relates to a method of treating migraine with or without aura, comprising nasally administering an effective amount of the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration.
- Figure 1 is a graph of rizatriptan plasma concentration versus time showing the change in plasma rizatriptan concentration versus time for the nasal compositions of Formulations No. 15 and No. 16 of the present invention and for the oral composition prepared from oral tablets. Maxalt®.
- the present inventors have identified a need to provide a liquid pharmaceutical composition containing a triptan for nasal administration, which can be used for the manufacture of dosage forms for nasal administration, and which can be used in patients to relieve or control headaches associated with migraine attacks with or without aura.
- compositions must be physically and chemically stable, contain a therapeutic concentration of the active ingredient in a small volume (from 1 mg to 5 mg in 100 ⁇ l), ensure an even faster achievement of rizatriptan Cmax in the blood plasma and, as a result, an even faster onset of analgesic effect, as well as a more uniform flow of rizatriptan into the blood plasma from the nasal cavity.
- the combination of excipients includes a pharmaceutically acceptable carrier, buffering agents, a solubilizer and an organic co-solvent, where the composition contains hydroxypropyl beta-cyclodextrin (2-hydroxypropyl) as a solubilizer -P-cyclodextrin) or monoethyl ether Both diethylene glycol and the composition contains propylene glycol as an organic co-solvent.
- the composition contains buffering agents.
- the specified pH of the composition minimizes irritation of the nasal cavity.
- buffering agents acetic acid, citric acid, succinic acid, sodium acetate, sodium citrate, phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydroxide or their solvates, hydrates or other salts used in combination can be used.
- the concentration of the organic co-solvent is in the range from about 0.5 mg/ml to about 800.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 700.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 600.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 500.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 400.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 300.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 200.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 150.0 mg/ ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 100.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 50.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 45 .0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 40.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/m/l to
- an antimicrobial preservative from nasal formulations can be achieved by observing the following (or a combination): aseptic production, terminal sterilization of the product, the use of so-called preservative-free systems (PFS), i.e. dosing devices, where the formulations can be packaged without preservatives, and dosing devices, which must also be manufactured and packaged either aseptically or using sterilization, and must also ensure that microorganisms do not enter the product after it is first opened, e.g. use of a membrane filter or silver components in the design of the dosing device.
- PFS preservative-free systems
- PFS dosing devices may include dosing devices from AptarGroup, which produces a range of innovative dosing devices that provide excellent microbiological protection and stability for sensitive formulations using purely mechanical means 12 (AptarGroup).
- AptarGroup a filter is used in the design
- URSATEC's 3K®-system dosing devices use an airless dispensing system for liquid pharmaceutical formulations and provide triple protection against microbiological contamination, which includes bacteriostatic packaging surfaces, a microbiological sealed shut-off valve and an air purification filter 13 (URSATEC).
- a thickener to the composition provides a narrower spray angle when exiting the nozzle of the dispensing device, which allows for more precise targeting of the spray to the upper (including olfactory) region of the nasal cavity, which facilitates delivery of the drug from the nose directly to the brain.
- the thickener is selected from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, cellulose, including microcrystalline cellulose, or pharmaceutically acceptable salts thereof. These thickeners can be used in combination.
- compositions of the present invention without a thickener are prepared as follows.
- rizatriptan benzoate is added to the technological container with the resulting solution.
- the resulting mixture is stirred (in the laboratory process at a speed of 600 rpm) when heated to 35 °C until the component is completely dissolved.
- Propylene glycol and an antimicrobial preservative are sequentially added to the resulting solution.
- the solution is kept with constant stirring with a stirrer for at least 25 minutes.
- rizatriptan benzoate is added to the technological container with the resulting solution.
- the resulting mixture is stirred (in the laboratory process at a speed of 600 rpm) when heated to 35 °C until the component is completely dissolved.
- Propylene glycol and an antimicrobial preservative are sequentially added to the resulting solution.
- the solution is kept with constant stirring with a stirrer for 25 minutes.
- liquid compositions of the present invention for nasal administration provide sufficient bioavailability, as well as an even faster achievement of Cmax of rizatriptan in blood plasma than oral tablets, which means a faster onset of therapeutic effect.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The present invention relates to medicine and consists in a liquid pharmaceutical composition for nasal administration which is in the form of a solution and contains, as an active ingredient, rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative, and a pharmaceutically acceptable carrier, buffer agents, a solubilizer and an organic co-solvent, the composition being characterized in that it contains hydroxypropyl beta-cyclodextrin or diethylene glycol monoethyl ether as the solubilizer and propylene glycol as the organic cosolvent. The invention further relates to a use of said composition for alleviating or ameliorating headache in the case of migraine attacks. The invention still further relates to a dosage form containing said composition and to a method for treating migraine which includes nasally administering said composition. The composition provides for adequate bioavailability of rizatriptan and the uniform entry thereof into the blood plasma from the nasal cavity, resulting in effective and more rapid alleviation or amelioration of headaches in the case of migraine.
Description
ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ РИЗАТРИПТАН ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NASAL ADMINISTRATION CONTAINING RIZATRIPTAN FIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к медицине и неврологии. Объектами изобретения являются композиции для назального введения агониста серотониновых 5 НТ 1 -рецепторов ризатриптана и их применение для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени. The present invention relates to medicine and neurology. The objects of the invention are compositions for nasal administration of the serotonin 5 HT 1 receptor agonist rizatriptan and their use for relieving or stopping headaches during migraine attacks.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ BACKGROUND OF THE INVENTION
Мигрень — первичная форма головной боли (ГБ), проявляющаяся приступами пульсирующей односторонней ГБ, продолжительностью 4 — 72 ч, которая сопровождается повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой. Взрослые женщины болеют в 2,5 — 3,0 раза чаще, чем мужчины. Мигрень относится к первичным (доброкачественным) цефалгиям, которые не связаны с органическим поражением головного мозга, мозговых сосудов, других структур, расположенных в области головы и шеи, и системными заболеваниями1 (Азимова Ю.Э. и др.). Migraine is the primary form of headache (HT), manifested by attacks of pulsating unilateral headache, lasting 4–72 hours, which is accompanied by increased sensitivity to light, sound, nausea and/or vomiting. Adult women get sick 2.5 - 3.0 times more often than men. Migraine refers to primary (benign) cephalgia, which is not associated with organic damage to the brain, cerebral vessels, other structures located in the head and neck area, and systemic diseases 1 (Azimova Yu.E. et al.).
Выделяют две основные формы мигрени: мигрень без ауры (Мб А), наиболее частая (до 80% случаев), и мигрень с аурой (МА) (до 20% случаев). Основным клиническим проявлением Мб А является приступ ГБ; при МА болевой фазе приступа предшествует стадия ауры1 (Азимова Ю.Э. и др.). There are two main forms of migraine: migraine without aura (MB A), the most common (up to 80% of cases), and migraine with aura (MA) (up to 20% of cases). The main clinical manifestation of MB A is an attack of headache; in MA, the pain phase of the attack is preceded by stage 1 aura (Azimova Yu.E. et al.).
В лечении мигрени используются купирование приступов ГБ и профилактическое лечение. Купирование приступов ГБ предназначено для остановки или предотвращения прогрессирования головной боли или купирования уже начавшейся головной боли. Профилактическое лечение, которое проводится даже при отсутствии головной боли, направлено на снижение частоты и тяжести приступа мигрени. Treatment of migraine involves relief of headache attacks and preventive treatment. Relief of headache attacks is intended to stop or prevent the progression of headaches or relieve headaches that have already begun. Preventive treatment, which is carried out even in the absence of headaches, is aimed at reducing the frequency and severity of migraine attacks.
При купировании ГБ рекомендуются селективные агонисты серотониновых 5НТ1в/ю-рецепторов (триптаны), такие как суматриптан, элетриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан. When relieving hypertension, selective agonists of serotonin 5HT1b/ω receptors (triptans), such as sumatriptan, eletriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, are recommended.
Ризатриптан быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает более короткого Тшах, чем другие триптаны2 (Lainez, 16, 2006). Кроме
того, ризатриптан имеет благоприятный профиль переносимости и большую приверженность пациентов по сравнению с другими триптанами2 (Lainez, 2006). Rizatriptan is absorbed more quickly from the gastrointestinal tract and has a shorter Tmax than other triptans 2 (Lainez, 16, 2006). Except In addition, rizatriptan has a favorable tolerability profile and greater patient adherence compared to other triptans 2 (Lainez, 2006).
Ризатриптан относится к соединению следующей формулы
и представляет собой М,Н-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н- индол-3 -ил] этанамин . Rizatriptan refers to the compound with the following formula and is M,H-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethanamine.
Благодаря стимулирующему действию на 5HTIB/ID рецепторы, ризатриптан оказывает противомигренозное действие. Ризатриптан суживает расширенные во время приступа мигрени внутричерепные сосуды, угнетает высвобождение нейропептидов, снижает передачу возбуждения в тригеминальной системе и применяется для купирования приступа мигрени с аурой или без нее. Due to its stimulating effect on 5HTIB/ID receptors, rizatriptan has an anti-migraine effect. Rizatriptan constricts intracranial vessels dilated during a migraine attack, inhibits the release of neuropeptides, reduces the transmission of excitation in the trigeminal system and is used to relieve a migraine attack with or without aura.
На сегодняшний день, в качестве противомигренозного средства ризатриптан применяется в пероральной форме. Коммерчески доступные формы ризатриптана представляют собой таблетки, содержащие 5 мг или 10 мг ризатриптана. Минимальная терапевтическая доза ризатриптана, применяемого в пероральной форме, 5мг. При пероральном введении ризатриптан подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, в связи с чем средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет около 45%3 (Label, 1998). Кроме того, во время приступов мигрени частыми осложнениями являются желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, также прием пищи задерживает время достижения максимальной концентрации в крови примерно на 1 час. Учитывая данные обстоятельства, необходимым является разработка альтернативных путей введения ризатриптана. Today, rizatriptan is used orally as an antimigraine drug. Commercially available forms of rizatriptan are tablets containing 5 mg or 10 mg of rizatriptan. The minimum therapeutic dose of rizatriptan administered orally is 5 mg. When administered orally, rizatriptan undergoes first-pass metabolism in the liver, resulting in an average absolute oral bioavailability of approximately 45% 3 (Label, 1998). In addition, gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are common complications during migraine attacks, and food intake delays the time to reach maximum blood concentrations by approximately 1 hour. Given these circumstances, it is necessary to develop alternative routes of administration of rizatriptan.
Назальная доставка лекарственных средств является перспективным методом системного введения терапевтических агентов и обладает рядом преимуществ: отсутствие эффекта первого прохождения через печень и связанная с этим благоприятная степень переносимости, лекарственное средство не разрушается ферментами и агрессивной средой желудочно-кишечного тракта,
удобство и простота применения, а также быстрая абсорбция и быстрое начало развития терапевтического эффекта. Nasal delivery of drugs is a promising method of systemic administration of therapeutic agents and has a number of advantages: the absence of a first-pass effect through the liver and the associated favorable degree of tolerability, the drug is not destroyed by enzymes and the aggressive environment of the gastrointestinal tract, convenience and ease of use, as well as rapid absorption and rapid onset of development of the therapeutic effect.
Кроме того, интраназальная доставка предлагает неинвазивный и удобный метод обхода гематоэнцефалического барьера и доставки терапевтических средств непосредственно в мозг4 (Misra, A., Kher, G.). In addition, intranasal delivery offers a non-invasive and convenient method to bypass the blood-brain barrier and deliver therapeutics directly to the brain 4 (Misra, A., Kher, G.).
Известно, что для эффективного использования преимуществ интраназального введения объем препарата должен быть менее 500 мкл, а предпочтительно 200 мкл или менее5 (Ashish Chokshi Ravi at al., 2019). It is known that to effectively reap the benefits of intranasal administration, the volume of the drug should be less than 500 µl and preferably 200 µl or less than 5 (Ashish Chokshi Ravi at al., 2019).
Ранее были описаны назальное введение и назальные формы ризатриптана. Известно, что относительная биодоступность назального препарата ризатриптана, представляющего собой водный раствор ризатриптана бензоата с концентрацией 25 мг/мл, по сравнению с пероральным составом составляла 96%+/-1б%6 (Chen J. Et al.). Назальный спрей ризатриптана обеспечивает более быстрое всасывание по сравнению с пероральным введением, что может быть особенно полезным для тех пациентов, у которых возникают желудочно-кишечные расстройства во время приступа мигрени или у которых возникают трудности с проглатыванием таблетки6 (Chen J. Et al.). Результаты исследований in vivo показывают, что концентрация ризатриптана бензоата в головном мозге после интраназального введения была значительно выше во все моменты времени по сравнению с внутривенным введением раствора ризатриптана бензоата, что может быть связано с прямым переносом лекарственного средства в головной мозг7 (Anjita Singh). Nasal administration and nasal formulations of rizatriptan have been previously described. It is known that the relative bioavailability of the nasal preparation of rizatriptan, which is an aqueous solution of rizatriptan benzoate with a concentration of 25 mg/ml, compared with the oral formulation was 96% +/- 16% 6 (Chen J. Et al.). Rizatriptan nasal spray provides faster absorption compared to oral administration, which may be especially beneficial for those patients who experience gastrointestinal distress during a migraine attack or who have difficulty swallowing the tablet 6 (Chen J. Et al.) . Results from in vivo studies indicate that brain concentrations of rizatriptan benzoate following intranasal administration were significantly higher at all time points compared with intravenous rizatriptan benzoate solution, which may be due to direct drug transfer to the brain 7 (Anjita Singh).
Известны назальные гелевые и эмульсионные лекарственные формы, содержащие ризатриптана бензоат, для назального введения8, 9’ 10, 11 (8Kempwade Amolkumar et al.; 9Agarwal P. et al.; 10Sharma N. et al.; "R. S. Bhanushali et al.). Nasal gel and emulsion dosage forms containing rizatriptan benzoate are known for nasal administration 8, 9 ' 10, 11 ( 8 Kempwade Amolkumar et al.; 9 Agarwal P. et al.; 10 Sharma N. et al.; "RS Bhanushali et al. al.).
Однако, назальные гели не являются распространенной лекарственной формой, в связи с чем дозирующие устройства для них практически не выпускаются. Кроме того, назальные гели могут иметь недостатки, например, замедленное высвобождение действующего вещества из гелевой матрицы. В эмульсионных частицах возможно достигать как более быстрого, так и замедленного высвобождения, однако недостатком эмульсионных форм является
их меньшая реологическая стабильность, в сравнении с растворами, а также риск неравномерного распределения действующего вещества в объеме. However, nasal gels are not a common dosage form, and therefore dosing devices for them are practically not produced. In addition, nasal gels may have disadvantages, such as delayed release of the active substance from the gel matrix. In emulsion particles it is possible to achieve both faster and slower release, however, the disadvantage of emulsion forms is their lower rheological stability compared to solutions, as well as the risk of uneven distribution of the active substance in the volume.
В статье Ashish Chokshi Ravi, Vaishya Rachana Inavolu, Thrimoorthy Potta, Intranasal spray formulation containing rizatriptan benzoate for the treatment of migraine// International Journal of Pharmaceutics, Volume 571, 25 November 2019, 1187025 (Ashish Chokshi Ravi et al.) описаны жидкие составы для назального введения, содержащие ризатриптан. Составы в качестве носителя содержат воду. Для улучшения растворимости ризатриптана бензоата в воде были использованы двойные и тройные системы сорастворителей: этанол/вода, полиэтиленгликоль/вода, пропиленгликоль/этанол или пропиленгликоль/вода (двойные системы сорастворителей) и пропил енгликоль/полиэтиленгликоль/во да или этанол/пропиленгликоль/вода (тройные системы сорастворителей). Было показано, что состав, содержащий в качестве сорастворителя этанол, демонстрирует лучшие результаты - состав может быстро проникать через слизистую оболочку носа, обеспечивая более высокую экспозицию ризатриптана и более быстрое достижение. Авторами этой статьи был сделан вывод, что интраназальная доставка ризатриптана в составе, содержащем 20% этанола, представляет собой перспективный подход для обеспечения более быстрого начала действия и высокой биодоступности по сравнению с пероральным введением. The article Ashish Chokshi Ravi, Vaishya Rachana Inavolu, Thrimoorthy Potta, Intranasal spray formulation containing rizatriptan benzoate for the treatment of migraine // International Journal of Pharmaceutics, Volume 571, 25 November 2019, 118702 5 (Ashish Chokshi Ravi et al.) describes liquid formulations for nasal administration containing rizatriptan. The compositions contain water as a carrier. To improve the solubility of rizatriptan benzoate in water, double and ternary cosolvent systems were used: ethanol/water, polyethylene glycol/water, propylene glycol/ethanol or propylene glycol/water (double cosolvent systems) and propylene glycol/polyethylene glycol/water or ethanol/propylene glycol/water ( ternary cosolvent systems). A formulation containing ethanol as a co-solvent has been shown to exhibit better results - the formulation can rapidly penetrate the nasal mucosa, providing higher rizatriptan exposure and faster onset. The authors of this article concluded that intranasal delivery of rizatriptan in a formulation containing 20% ethanol represents a promising approach to provide faster onset of action and high bioavailability compared with oral administration.
На графике, представленном в данном документе, который демонстрирует концентрацию ризатриптана в плазме крови в зависимости от времени, показано, что самое быстрое достижение максимальной концентрации обеспечивает композиция #1, содержащая в качестве сорастворителя этанол, однако, как следует из пиковой формы графика, высвобождение ризатриптана в плазму крови из композиции #1 является неравномерным, неконтролируемым. The graph presented herein, which shows the plasma concentration of rizatriptan as a function of time, shows that formulation #1, containing ethanol as a co-solvent, achieved the fastest peak concentration, however, as indicated by the peak shape of the graph, the release of rizatriptan into the blood plasma from composition #1 is uneven and uncontrolled.
Кроме того, специалистам в данной области известно, что этанол обладает подсушивающим действием на слизистые, и композиции, не содержащие этанол, будут более предпочтительными для назального введения. In addition, those skilled in the art are aware that ethanol has a drying effect on mucous membranes, and ethanol-free compositions will be preferred for nasal administration.
Целью заявляемого изобретения является создание композиции ризатриптана для назального введения, которая представляет собой раствор, не содержит этанол, и которая обеспечивает достаточную биодоступность и
равномерное высвобождение ризатриптана, быстрое начало обезболивающего действия, которая при этом является физически и химически стабильной и обеспечивает введение в 100 мкл количества ризатриптана, необходимого для достижения эффекта, эквивалентного применению терапевтической пероральной дозы ризатриптана 5 мг или 10 мг, что в целом проявляется в повышении эффективности купирования головной боли при приступе мигрени. The purpose of the claimed invention is to create a composition of rizatriptan for nasal administration, which is a solution, does not contain ethanol, and which provides sufficient bioavailability and uniform release of rizatriptan, rapid onset of analgesic action, which is physically and chemically stable and provides the amount of rizatriptan required to achieve an effect equivalent to the use of a therapeutic oral dose of rizatriptan of 5 mg or 10 mg in 100 μl, which generally results in increased effectiveness relief of headache during a migraine attack.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение предлагает жидкие фармацевтические композиции ризатриптана, которые можно использовать для изготовления лекарственных форм для назального введения, и которые применяются у пациентов для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без нее. The present invention provides liquid pharmaceutical compositions of rizatriptan that can be used for the manufacture of dosage forms for nasal administration and that are used in patients to relieve or control headaches associated with migraine attacks with or without aura.
Предложенные композиции являются физически и химически стабильными, содержат терапевтическую концентрацию ризатриптана в малом объеме, обеспечивают достаточную биодоступность и равномерное поступление ризатриптана в плазму крови из носовой полости, еще более быстрое достижение Стах ризатриптана в плазме крови и, как следствие, еще более быстрое начало обезболивающего действия. The proposed compositions are physically and chemically stable, contain a therapeutic concentration of rizatriptan in a small volume, provide sufficient bioavailability and uniform delivery of rizatriptan into the blood plasma from the nasal cavity, an even faster achievement of the Cmax of rizatriptan in the blood plasma and, as a result, an even faster onset of analgesic effect .
Описанные в настоящем документе композиции подходят для изготовления лекарственных форм в виде дозированного спрея. The compositions described herein are suitable for the manufacture of dosage forms in the form of a metered spray.
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляющей собой раствор и содержащей в качестве активного ингредиента ризатриптан или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый носитель, буферные агенты, солюбилизатор и органический сорастворитель, отличающейся тем, что в качестве солюбилизатора композиция содержит гидроксипропил бета- циклодекстрин (2-гидроксипропил- Р-циклодекстрин) или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, и в качестве органического сорастворителя композиция содержит пропиленгликоль.
В одном из вариантов, концентрация ризатриптана в жидкой фармацевтической композиции для назального введения составляет от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл. The present invention relates to a liquid pharmaceutical composition for nasal administration, which is a solution and contains as an active ingredient rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative, and a pharmaceutically acceptable carrier, buffering agents, a solubilizer and an organic co-solvent, characterized in that the composition contains hydroxypropyl beta-cyclodextrin (2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin) or diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the composition contains propylene glycol as an organic co-solvent. In one embodiment, the concentration of rizatriptan in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is from about 5.0 mg/ml to about 100.0 mg/ml.
В одном из вариантов, концентрация органического сорастворителя в жидкой фармацевтической композиции для назального введения находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 800,0 мг/мл, предпочтительно от 0,5 мг/мл до 400,0 мг/мл, наиболее предпочтительно от 0,5 мг/мл до 50,0 мг/мл. In one embodiment, the concentration of the organic cosolvent in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.5 mg/ml to about 800.0 mg/ml, preferably from 0.5 mg/ml to 400.0 mg/ml , most preferably from 0.5 mg/ml to 50.0 mg/ml.
В одном из вариантов, концентрация солюбилизатора в жидкой фармацевтической композиции для назального введения находится в диапазоне от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл. In one embodiment, the concentration of solubilizer in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 2.0 mg/ml to about 100.0 mg/ml.
В другом из вариантов жидкая фармацевтическая композиция для назального введения дополнительно содержит противомикробный консервант. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration further contains an antimicrobial preservative.
В одном из вариантов, противомикробный консервант, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, выбирают из соединений четвертичных аммонийных солей, сорбиновой кислоты, глицерина, бензилового спирта, хлорбутанола, фенилэтанола, бензойной кислоты или их солей, или их производных. In one embodiment, the antimicrobial preservative included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from quaternary ammonium salts, sorbic acid, glycerol, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenylethanol, benzoic acid or salts thereof, or derivatives thereof.
В одном из вариантов, противомикробный консервант, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляет собой соединение четвертичной аммонийной соли. In one embodiment, the antimicrobial preservative included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is a quaternary ammonium salt compound.
В одном из вариантов, противомикробный консервант, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляет собой бензалкония хлорид. In one embodiment, the antimicrobial preservative included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is benzalkonium chloride.
В одном из вариантов, концентрация противомикробного консерванта, входящего в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 1,2 мг/мл. In one embodiment, the concentration of the antimicrobial preservative included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of about 0.01 mg/ml to about 2.0 mg/ml, preferably in the range of about 0.05 mg/ml to approximately 1.2 mg/ml.
В одном из вариантов, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения имеет pH в диапазоне от 4,0 до 7,0.
В другом варианте, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения имеет pH в диапазоне от 4,0 до 6,5. In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration has a pH in the range of 4.0 to 7.0. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration has a pH in the range of 4.0 to 6.5.
В другом варианте, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения имеет pH в диапазоне от 5,0 до 6,0. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration has a pH in the range of 5.0 to 6.0.
В одном из вариантов, носитель, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляет собой воду. In one embodiment, the carrier included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is water.
В одном из вариантов, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения содержит буферные агенты для стабилизации pH в диапазоне от 4,0 до 7,0. In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration contains buffering agents to stabilize the pH in the range of 4.0 to 7.0.
В одном из вариантов, входящие в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, буферные агенты для стабилизации pH в диапазоне от 4,0 до 7,0 выбирают из уксусной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, ацетата натрия, цитрата натрия, фосфорной кислоты, фосфата натрия, гидроксида натрия или их сольватов, гидратов или других солей, и где указанные буферные агенты используются в комбинации. In one embodiment, the buffering agents included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration to stabilize the pH in the range of 4.0 to 7.0 are selected from acetic acid, citric acid, succinic acid, sodium acetate, sodium citrate, phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydroxide or their solvates, hydrates or other salts, and where these buffering agents are used in combination.
В одном из вариантов, входящая в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения комбинация буферных агентов содержит по меньшей мере одну многоосновную органическую кислоту. In one embodiment, the combination of buffering agents included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration contains at least one polybasic organic acid.
В одном из вариантов, концентрация буферных агентов, входящих в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл. In one embodiment, the concentration of buffering agents included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml.
В другом варианте, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения дополнительно содержит загуститель с мукоадгезивными свойствами или без них. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration further comprises a thickening agent with or without mucoadhesive properties.
В одном из вариантов, загуститель, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, выбирают из целлюлозы или ее производных, или их фармацевтически приемлемых солей, поливинилпирролидона или его производных, производных акриловой кислоты, блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена. In one embodiment, the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from cellulose or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, polyvinylpyrrolidone or derivatives thereof, acrylic acid derivatives, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers.
В одном из вариантов, загуститель, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, выбирают из одного или
более из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, целлюлозы и их фармацевтически приемлемых солей. In one embodiment, the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from one or more than from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, cellulose and pharmaceutically acceptable salts thereof.
В одном из вариантов, загуститель, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу. In one embodiment, the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is hydroxyethylcellulose.
В одном из вариантов, загуститель, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, представляет собой комбинацию загустителей. In one embodiment, the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is a combination of thickeners.
В одном из вариантов, концентрация загустителя, входящего в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл. In one embodiment, the concentration of the thickener included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml.
В одном из вариантов, вязкость жидкой фармацевтической композиции для назального введения не превышает 20 мПа- с. In one embodiment, the viscosity of the liquid pharmaceutical composition for nasal administration does not exceed 20 mPas.
В одном из вариантов, фармацевтически приемлемая соль ризатриптана представляет собой ризатриптана бензоат. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of rizatriptan is rizatriptan benzoate.
В одном из вариантов, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения применяется для лечения мигрени. In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine.
В другом варианте, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения применяется для лечения мигрени с аурой. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine with aura.
В другом варианте, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения применяется для лечения мигрени без ауры. In another embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is used for the treatment of migraine without aura.
В одном из вариантов, лечение представляет собой облегчение или купирование головной боли при приступах мигрени. In one embodiment, the treatment is relief or management of headaches associated with migraine attacks.
В одном из вариантов, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения дополнительно содержит агент, регулирующий осмолярность. In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration further comprises an osmolarity-regulating agent.
В одном из вариантов, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения агент, регулирующий осмолярность, выбирают из неорганических солей или полиолов. In one embodiment, the osmolarity adjusting agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from inorganic salts or polyols.
В другом варианте, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения агент, регулирующий осмолярность,
выбирают из неорганических солей, таких как хлорид натрия или сульфат натрия.In another embodiment, the osmolarity-regulating agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from inorganic salts such as sodium chloride or sodium sulfate.
В другом варианте, входящий в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения агент, регулирующий осмолярность, выбирают из полиолов, таких как глицерин, маннит, сорбит, мальтит, декстроза или сахароза. In another embodiment, the osmolarity adjusting agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is selected from polyols such as glycerol, mannitol, sorbitol, maltitol, dextrose or sucrose.
В другом варианте, концентрация входящего в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения агента, регулирующего осмолярность, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл. In another embodiment, the concentration of the osmolarity-regulating agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 100.0 mg/ml.
Изобретение также относится к лекарственной форме, содержащей вышеописанную жидкую фармацевтическую композицию для назального введения. The invention also relates to a dosage form containing the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration.
В одном из вариантов, лекарственная форма, содержащая вышеописанную жидкую фармацевтическую композицию для назального введения, представляет собой дозированный назальный спрей. In one embodiment, the dosage form containing the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration is a metered-dose nasal spray.
Настоящее изобретение также относится к применению вышеописанной жидкой фармацевтической композиции для назального введения для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без ауры. The present invention also relates to the use of the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration for the relief or management of headaches associated with migraine attacks with or without aura.
Настоящее изобретение также относится к применению вышеописанной лекарственной формы для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без ауры. The present invention also relates to the use of the above-described dosage form for relieving or stopping headaches during migraine attacks with or without aura.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения мигрени с аурой или без нее, включающему назальное введение эффективного количества вышеописанной жидкой фармацевтической композиции для назального введения. The present invention also relates to a method of treating migraine with or without aura, comprising nasally administering an effective amount of the above-described liquid pharmaceutical composition for nasal administration.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Фиг.1 - представляет собой график зависимости концентрации ризатриптана в плазме крови в зависимости от времени, демонстрирующий изменение концентрации ризатриптана в плазме крови в зависимости от времени для назальных композиций составов №15 и №16 настоящего изобретения и для пероральной композиции, полученной на основе пероральных таблеток Maxalt®. Figure 1 is a graph of rizatriptan plasma concentration versus time showing the change in plasma rizatriptan concentration versus time for the nasal compositions of Formulations No. 15 and No. 16 of the present invention and for the oral composition prepared from oral tablets. Maxalt®.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Признаки и преимущества настоящего изобретения станут более понятны специалистам в данной области техники после прочтения подробного описания. Следует понимать, что некоторые признаки изобретения, которые описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены для образования единого варианта осуществления. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут быть объединены с признаками другого варианта, чтобы образовать их подкомбинации. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The features and advantages of the present invention will become more apparent to those skilled in the art upon reading the detailed description. It should be understood that certain features of the invention that are described above and below in the context of individual embodiments may also be combined to form a single embodiment. Conversely, various features of the invention, which for brevity are described in the context of one embodiment, may be combined with features of another embodiment to form subcombinations thereof.
Авторами настоящего изобретения была выявлена необходимость создания жидкой фармацевтической композиции, содержащей триптан, для назального введения, которую можно использовать для изготовления лекарственных форм для назального введения, и которая может применяться у пациентов для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без нее. The present inventors have identified a need to provide a liquid pharmaceutical composition containing a triptan for nasal administration, which can be used for the manufacture of dosage forms for nasal administration, and which can be used in patients to relieve or control headaches associated with migraine attacks with or without aura.
Композиции должны быть физически и химически стабильными, содержать терапевтическую концентрацию активного ингредиента в малом объеме (от 1 мг до 5 мг в 100 мкл), обеспечивать еще более быстрое достижение Стах ризатриптана в плазме крови и, как следствие, еще более быстрое начало обезболивающего действия, а также более равномерное поступление ризатриптана в плазму крови из носовой полости. The compositions must be physically and chemically stable, contain a therapeutic concentration of the active ingredient in a small volume (from 1 mg to 5 mg in 100 μl), ensure an even faster achievement of rizatriptan Cmax in the blood plasma and, as a result, an even faster onset of analgesic effect, as well as a more uniform flow of rizatriptan into the blood plasma from the nasal cavity.
Проведя литературный обзор, авторы изобретения выбрали в качестве активного ингредиента композиции ризатриптан как наиболее эффективное и имеющее благоприятный профиль переносимости лекарственное средство. After conducting a literature review, the authors of the invention chose rizatriptan as the active ingredient of the composition as the most effective drug with a favorable tolerability profile.
Кроме того, в результате проведенных исследований авторами настоящего изобретения было установлено, что требуемые эффекты достигаются за счет определенного сочетания вспомогательных веществ. В соответствии с полученными результатами последовательно была осуществлена разработка комбинации вспомогательных веществ композиции, и как результат этой работы - комбинация вспомогательных веществ включает фармацевтически приемлемый носитель, буферные агенты, солюбилизатор и органический сорастворитель, где в качестве солюбилизатора композиция содержит гидроксипропил бета- циклодекстрин (2-гидроксипропил-Р-циклодекстрин) или моноэтиловый эфир
И диэтиленгликоля, и в качестве органического сорастворителя композиция содержит пропиленгликоль. In addition, as a result of research conducted by the authors of the present invention, it was found that the required effects are achieved through a certain combination of excipients. In accordance with the results obtained, the development of a combination of excipients of the composition was sequentially carried out, and as a result of this work, the combination of excipients includes a pharmaceutically acceptable carrier, buffering agents, a solubilizer and an organic co-solvent, where the composition contains hydroxypropyl beta-cyclodextrin (2-hydroxypropyl) as a solubilizer -P-cyclodextrin) or monoethyl ether Both diethylene glycol and the composition contains propylene glycol as an organic co-solvent.
В результате разработки была получена жидкая фармацевтическая композиция для назального введения, представляющая собой раствор и содержащая в качестве активного ингредиента ризатриптан или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый носитель, буферные агенты, солюбилизатор и органический сорастворитель, отличающаяся тем, что в качестве солюбилизатора композиция содержит гидроксипропил бета- циклодекстрин или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, и в качестве органического сорастворителя композиция содержит пропиленгликоль. As a result of the development, a liquid pharmaceutical composition for nasal administration was obtained, which is a solution and contains as an active ingredient rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative, and a pharmaceutically acceptable carrier, buffering agents, a solubilizer and an organic co-solvent, characterized in that the composition contains hydroxypropyl beta-cyclodextrin or diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the composition contains propylene glycol as an organic co-solvent.
В настоящем изобретении ризатриптан содержится в композиции в эффективном количестве и может быть использован как в виде свободного основания, так и в виде его фармацевтически приемлемых солей, его сольватов, а также любых его фармацевтически приемлемых производных. В одном из вариантов изобретения, ризатриптан может быть использован в виде фармацевтически приемлемой соли ризатриптана, например, такой как ризатриптана бензоат. In the present invention, rizatriptan is contained in the composition in an effective amount and can be used either in the form of the free base or in the form of pharmaceutically acceptable salts thereof, solvates thereof, as well as any pharmaceutically acceptable derivatives thereof. In one embodiment, rizatriptan can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt of rizatriptan, such as rizatriptan benzoate.
Согласно изобретению, концентрация ризатриптана или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата, или его фармацевтически приемлемого производного находится в диапазоне от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 5,5 мг/мл до приблизительно 95,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 6,0 мг/мл до приблизительно 90,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 6,5 мг/мл до приблизительно 85,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 7,0 мг/мл до приблизительно 80,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 7,5 мг/мл до приблизительно 75,0 мг/мл. According to the invention, the concentration of rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is in the range of from about 5.0 mg/ml to about 100.0 mg/ml, preferably from about 5.5 mg/ml to about 95.0 mg/ml, preferably from about 6.0 mg/ml to about 90.0 mg/ml, preferably from about 6.5 mg/ml to about 85.0 mg/ml, preferably from about 7.0 mg /ml to about 80.0 mg/ml, preferably from about 7.5 mg/ml to about 75.0 mg/ml.
Термин «приблизительно» здесь и далее употребляется для обозначения отклонения, составляющего +/- 10% от указанного значения, в соответствующих случаях.
Композиция настоящего изобретения должна иметь pH в диапазоне от 4,0 до 7,0. Предпочтительно, композиция должна иметь pH в диапазоне от 4,0 до 6,5, более предпочтительно от 5,0 до 6,0. The term “approximately” is used hereinafter to mean a deviation of +/- 10% from the specified value, where appropriate. The composition of the present invention should have a pH in the range of 4.0 to 7.0. Preferably, the composition should have a pH in the range of 4.0 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.0.
Носителем в настоящей композиции может быть вода, предпочтительно, вода очищенная или высокоочищенная. The carrier in the present composition may be water, preferably purified or highly purified water.
Для обеспечения и стабилизации pH композиции в диапазоне от 4,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,5, более предпочтительно от 5,0 до 6,0, композиция содержит буферные агенты. Указанный pH состава минимизирует раздражение назальной полости. В качестве буферных агентов могут быть использованы уксусная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, ацетат натрия, цитрат натрия, фосфорная кислота, фосфат натрия, гидроксид натрия или их сольваты, их гидраты или другие соли, используемые в комбинации. To maintain and stabilize the pH of the composition in the range of 4.0 to 7.0, preferably 4.0 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.0, the composition contains buffering agents. The specified pH of the composition minimizes irritation of the nasal cavity. As buffering agents, acetic acid, citric acid, succinic acid, sodium acetate, sodium citrate, phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydroxide or their solvates, hydrates or other salts used in combination can be used.
Отмечается, что присутствие в буферной системе многоосновных кислот, например, лимонной кислоты, может способствовать лучшей растворимости, а, следовательно, и большей биодоступности фармацевтических ингредиентов, обладающих ограниченной растворимостью. Поэтому в одном из предпочтительных вариантов комбинация буферных агентов содержит по меньшей мере одну многоосновную органическую кислоту. Например, в качестве комбинированных буферных агентов могут быть использованы комбинация уксусной кислоты и ацетата натрия, комбинация моногидрата лимонной кислоты и цитрата натрия или комбинация гидроксида натрия и лимонной кислоты. It is noted that the presence of polybasic acids, for example, citric acid, in the buffer system can contribute to better solubility, and, consequently, greater bioavailability of pharmaceutical ingredients with limited solubility. Therefore, in one preferred embodiment, the combination of buffering agents contains at least one polybasic organic acid. For example, a combination of acetic acid and sodium acetate, a combination of citric acid monohydrate and sodium citrate, or a combination of sodium hydroxide and citric acid can be used as combination buffering agents.
Согласно изобретению, концентрация буферных агентов находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 9,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 8,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 7,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 6,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 3,0 мг/мл.
Уникальная комбинация солюбилизатора и органического сорастворителя, где солюбилизатор выбирают из гидроксипропил бета-циклодекстрина (2- гидроксипропил- p-циклодекстрина) или моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и органический сорастворитель выбирают из пропиленгликоля, обеспечивает преимущества композиции для назального введения настоящего изобретения. According to the invention, the concentration of buffering agents is in the range from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.05 mg/ml to about 9.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.1 mg/ml to about 8.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.1 mg/ml to about 7.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.1 mg/ml to about 6 .0 mg/ml, preferably in the range from about 0.1 mg/ml to about 5.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.1 mg/ml to about 4.0 mg/ml, preferably in the range from approximately 0.1 mg/ml to approximately 3.0 mg/ml. The unique combination of solubilizer and organic cosolvent, where the solubilizer is selected from hydroxypropyl beta-cyclodextrin (2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin) or diethylene glycol monoethyl ether, and the organic cosolvent is selected from propylene glycol, provides the advantages of the nasal composition of the present invention.
Согласно изобретению, концентрация солюбилизатора находится в диапазоне от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 95,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 90,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 85,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 80,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 75,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 70,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 65,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 60,0 мг/мл. According to the invention, the solubilizer concentration is in the range from about 2.0 mg/ml to about 100.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 95.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg /ml to about 90.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 85.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 80.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 75.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 70.0 mg/ml, preferably from about 2.0 mg/ml to about 65.0 mg/ml , preferably from about 2.0 mg/ml to about 60.0 mg/ml.
Согласно изобретению, концентрация органического сорастворителя находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 800,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 700,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 600,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 500,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 400,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 300,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 200,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 150,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 50,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 45,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 40,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 35,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 30,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 1,0 мг/мл до приблизительно 30,0 мг/мл.
В дополнение к или вместо стерилизации композиции настоящего изобретения могут содержать фармацевтически приемлемый консервант для минимизации возможности микробного загрязнения. В качестве противомикробного консерванта могут быть использованы соединения четвертичных аммониевых солей, сорбиновая кислота, глицерин, бензиловый спирт, хлорбутанол, фенилэтанол, бензойная кислота или их соли, или их производные. According to the invention, the concentration of the organic co-solvent is in the range from about 0.5 mg/ml to about 800.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 700.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 600.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 500.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 400.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 300.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 200.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 150.0 mg/ ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 100.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 50.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 45 .0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 40.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml to about 35.0 mg/ml, preferably from about 0.5 mg/ml ml to about 30.0 mg/ml, preferably from about 1.0 mg/ml to about 30.0 mg/ml. In addition to or instead of sterilization, the compositions of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable preservative to minimize the possibility of microbial contamination. Compounds of quaternary ammonium salts, sorbic acid, glycerin, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenylethanol, benzoic acid or their salts, or their derivatives can be used as an antimicrobial preservative.
Согласно изобретению, композиции включают противомикробный консервант в концентрации от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл, еще более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 1,2 мг/мл. According to the invention, the compositions include an antimicrobial preservative at a concentration of from about 0.01 mg/ml to about 2.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.05 mg/ml to about 2.0 mg/ml, even more preferably in ranging from about 0.05 mg/ml to about 1.2 mg/ml.
В одном из предпочтительных вариантов используют соединения четвертичных аммониевых солей, например, такие как бензалкония хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид, диметилдодецилбензиламмония хлорид, предпочтительно бензалкония хлорид. In one preferred embodiment, quaternary ammonium salt compounds are used, such as benzalkonium chloride, dodecyldimethylbenzylammonium chloride, dimethyldodecylbenzylammonium chloride, preferably benzalkonium chloride.
Исключение антимикробного консерванта из композиций назальных форм может быть осуществлено при соблюдении следующего (или комбинации): асептическое производство, терминальная стерилизация продукта, использование так называемых preservative-free систем (PFS), т.е. дозирующих устройств, где составы могут быть упакованы без консервантов, и дозирующих устройств, которые также должны быть произведены и упакованы либо в асептических условиях, либо с применением стерилизации, а также должны обеспечивать препятствия для проникновения микроорганизмов в продукт после его первого вскрытия, например, путем использования в конструкции дозирующего устройства мембранного фильтра или серебряных компонентов. Например, в качестве PFS дозирующих устройств могут быть использованы дозирующие устройства компании AptarGroup, которая выпускает целый ряд инновационных дозирующих устройств, которые обеспечивает превосходную микробиологическую защиту и стабильность для чувствительных составов с использованием чисто механических средств12 (AptarGroup). Например, в качестве устройств, где в конструкции используется фильтр, могут быть использованы
дозирующие устройства 3K®-system компании URSATEC, использующие безвоздушную систему дозирования жидких фармацевтических составов, и обеспечивающие тройную защиту от микробиологического загрязнения, которая включает бактериостатические поверхности упаковки, микробиологический герметичный запорный клапан и фильтр очистки воздуха13 (URSATEC). The exclusion of an antimicrobial preservative from nasal formulations can be achieved by observing the following (or a combination): aseptic production, terminal sterilization of the product, the use of so-called preservative-free systems (PFS), i.e. dosing devices, where the formulations can be packaged without preservatives, and dosing devices, which must also be manufactured and packaged either aseptically or using sterilization, and must also ensure that microorganisms do not enter the product after it is first opened, e.g. use of a membrane filter or silver components in the design of the dosing device. For example, PFS dosing devices may include dosing devices from AptarGroup, which produces a range of innovative dosing devices that provide excellent microbiological protection and stability for sensitive formulations using purely mechanical means 12 (AptarGroup). For example, devices where a filter is used in the design can be used URSATEC's 3K®-system dosing devices use an airless dispensing system for liquid pharmaceutical formulations and provide triple protection against microbiological contamination, which includes bacteriostatic packaging surfaces, a microbiological sealed shut-off valve and an air purification filter 13 (URSATEC).
Для того чтобы фармацевтическая композиция при введении в носовые ходы не стекала с поверхности слизистой в композицию может быть добавлен фармацевтически приемлемый загуститель. Чтобы более эффективно удержать фармацевтическую композицию на поверхности слизистой, загуститель может быть выбран из загустителей с мукоадгезивными свойствами или без них. Загуститель обеспечивает повышение вязкости композиции и способствует еще большему увеличению эффективности действия композиции. Вязкость заявляемой композиции при этом не должна превышать 20 мПа- с. Кроме того, добавление загустителя в композицию обеспечивает более узкий угол распыления спрея при выходе из сопла дозирующего устройства, что обеспечивает более точное нацеливание спрея на верхнюю (включая обонятельную) область носовой полости, что способствует доставке лекарственного средства из носа непосредственно в мозг. To ensure that the pharmaceutical composition, when administered into the nasal passages, does not drain from the surface of the mucous membrane, a pharmaceutically acceptable thickener can be added to the composition. To more effectively retain the pharmaceutical composition on the mucosal surface, the thickener may be selected from thickeners with or without mucoadhesive properties. The thickener increases the viscosity of the composition and further increases the effectiveness of the composition. The viscosity of the claimed composition should not exceed 20 mPa-s. In addition, the addition of a thickener to the composition provides a narrower spray angle when exiting the nozzle of the dispensing device, which allows for more precise targeting of the spray to the upper (including olfactory) region of the nasal cavity, which facilitates delivery of the drug from the nose directly to the brain.
Согласно изобретению, загуститель может быть выбран из целлюлозы или ее производных, или их фармацевтически приемлемых солей, поливинилпирролидона или его производных, производных акриловой кислоты или блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена. According to the invention, the thickener can be selected from cellulose or its derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, polyvinylpyrrolidone or its derivatives, acrylic acid derivatives or polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers.
В одном из вариантов, загуститель выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, целлюлозы, включая микрокристаллическую целлюлозу, или их фармацевтически приемлемых солей. Указанные загустители могут быть использованы в комбинации. In one embodiment, the thickener is selected from the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, cellulose, including microcrystalline cellulose, or pharmaceutically acceptable salts thereof. These thickeners can be used in combination.
Согласно изобретению концентрация загустителя в композиции составляет от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 9,5 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 9,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 8,5 мг/мл, предпочтительно от
приблизительно 0,1 до приблизительно 8,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 7,5 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 7,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6,5 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 6,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,5 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5,0 мг/мл. According to the invention, the concentration of thickener in the composition is from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml, preferably from about 0.05 to about 9.5 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 9.0 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 8.5 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 8.0 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 7.5 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 7.0 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 7.0 mg/ml about 6.5 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 6.0 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 5.5 mg/ml, preferably from about 0.1 to about 5.0 mg /ml.
Для обеспечения еще большей биодоступности ризатриптана целесообразно корректировать осмолярность композиции настоящего изобретения. В одном из вариантов, жидкая фармацевтическая композиция для назального введения дополнительно содержит агент, регулирующий осмолярность, который выбирают из неорганических солей или полиолов. Неорганические соли в качестве агента регулирующего осмолярность могут быть выбраны из хлорида натрия или сульфата натрия. Полиолы в качестве агента, регулирующего осмолярность, могут быть выбраны из глицерина, маннита, сорбита, мальтита, декстрозы или сахарозы. To ensure even greater bioavailability of rizatriptan, it is advisable to adjust the osmolarity of the composition of the present invention. In one embodiment, the liquid pharmaceutical composition for nasal administration further comprises an osmolarity adjusting agent selected from inorganic salts or polyols. The inorganic salts as the osmolarity adjusting agent may be selected from sodium chloride or sodium sulfate. The polyols as osmolarity adjusting agent may be selected from glycerol, mannitol, sorbitol, maltitol, dextrose or sucrose.
Согласно изобретению, концентрация регулирующего осмолярность агента, входящего в состав жидкой фармацевтической композиции для назального введения, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 95,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 90,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 85,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 80,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 75,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 70,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 65,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 45,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 40,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 35,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 30,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до
приблизительно 25,0 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 20,0 мг/мл. According to the invention, the concentration of the osmolarity-regulating agent included in the liquid pharmaceutical composition for nasal administration is in the range of from about 0.01 mg/ml to about 100.0 mg/ml, preferably from about 0.05 mg/ml to about 95 .0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 90.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 85.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ ml to about 80.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 75.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 70.0 mg/ml, preferably from about 0 .1 mg/ml to about 65.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 50.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 45.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 40.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 35.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 30.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 25.0 mg/ml, preferably from about 0.1 mg/ml to about 20.0 mg/ml.
Растворимость ризатриптана бензоата в воде составляет приблизительно 40-50 мг/мл, но при использовании подобранной комбинации вспомогательных веществ, а именно при использовании в композиции уникальной комбинации солюбилизатора и органического сорастворителя, где солюбилизатор выбирают из гидроксипропил бета-циклодекстрина (2-гидроксипропил- 0-циклодекстрина) или моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и органический сорастворитель выбирают из пропиленгликоля, растворимость ризатриптана бензоата в водном растворе может достичь 72,5 мг/мл и более. Предполагается, что продукт с указанными выше свойствами имеет еще более быстрое начало действия и, следовательно, более быстрое облегчение симптомов мигрени по сравнению с пероральной формой того же соединения и другими назальными триптанами. The solubility of rizatriptan benzoate in water is approximately 40-50 mg/ml, but when using a selected combination of excipients, namely when using in the composition a unique combination of solubilizer and organic co-solvent, where the solubilizer is selected from hydroxypropyl beta-cyclodextrin (2-hydroxypropyl-0- cyclodextrin) or diethylene glycol monoethyl ether, and the organic co-solvent is selected from propylene glycol, the solubility of rizatriptan benzoate in an aqueous solution can reach 72.5 mg/ml or more. A product with the above properties is expected to have an even faster onset of action and therefore faster relief of migraine symptoms compared to the oral form of the same compound and other nasal triptans.
Композиции изобретения физически и химически стабильные, содержат терапевтическую концентрацию активного ингредиента в малом объеме (от 1 мг до 5 мг в 100 мкл), обеспечивают еще более быстрое достижение Стах ризатриптана в плазме крови и, как следствие, еще более быстрое начало обезболивающего действия, а также обеспечивают более равномерное поступление ризатриптана в плазму крови из носовой полости. Достижение высокой Стах может служит стимулом для снижения дозы активного ингредиента в композиции и соответственно уменьшения количества побочных эффектов и их выраженности. The compositions of the invention are physically and chemically stable, contain a therapeutic concentration of the active ingredient in a small volume (from 1 mg to 5 mg in 100 μl), provide an even faster achievement of rizatriptan Cmax in the blood plasma and, as a consequence, an even faster onset of analgesic effect, and also ensure a more uniform flow of rizatriptan into the blood plasma from the nasal cavity. Achieving a high Cmax can serve as an incentive to reduce the dose of the active ingredient in the composition and, accordingly, reduce the number of side effects and their severity.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ IMPLEMENTATION OF THE INVENTION
Основные этапы способа приготовления композиции, не содержащей загуститель The main stages of the method for preparing a composition that does not contain a thickener
Фармацевтические композиции настоящего изобретения без загустителя получают следующим образом. The pharmaceutical compositions of the present invention without a thickener are prepared as follows.
Для получения жидкой композиции ризатриптана бензоата в технологическую емкость вносят рассчитанные навески буферных агентов и очищенной воды. Полученную смесь перемешивают с помощью мешалки (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) до полного растворения компонентов. В технологическую емкость с полученным раствором вносят 2-
гидроксипропил-0-циклодекстрин или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Раствор выдерживают при постоянном перемешивании на мешалке до полного растворения компонента. To obtain a liquid composition of rizatriptan benzoate, calculated portions of buffer agents and purified water are added to the technological container. The resulting mixture is stirred using a stirrer (in the laboratory process - at a speed of 600 rpm) until the components are completely dissolved. Add 2- hydroxypropyl-0-cyclodextrin or diethylene glycol monoethyl ether. The solution is kept with constant stirring on a stirrer until the component is completely dissolved.
Далее в технологическую емкость с полученным раствором вносят ризатриптана бензоат. Полученную смесь перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) при нагреве до 35 °C до полного растворения компонента. В полученный раствор последовательно вносят пропиленгликоль и антимикробный консервант. Раствор выдерживают при постоянном перемешивании мешалкой не менее 25 минут. Next, rizatriptan benzoate is added to the technological container with the resulting solution. The resulting mixture is stirred (in the laboratory process at a speed of 600 rpm) when heated to 35 °C until the component is completely dissolved. Propylene glycol and an antimicrobial preservative are sequentially added to the resulting solution. The solution is kept with constant stirring with a stirrer for at least 25 minutes.
Полученный раствор остужают при постоянном перемешивании на магнитной мешалке до комнатной температуры (20-25 °C), доводят очищенной водой до финального объема. Полученный раствор ризатриптана бензоата нефильтрованного с конечной концентрацией перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) в течение 15 минут. The resulting solution is cooled with constant stirring on a magnetic stirrer to room temperature (20-25 °C), and brought to the final volume with purified water. The resulting solution of unfiltered rizatriptan benzoate with a final concentration is stirred (in a laboratory process at a speed of 600 rpm) for 15 minutes.
Полученный раствор ризатриптана бензоата фильтруют через целлюлозный фильтр (или другой фильтр, не удерживающий компоненты состава). Фильтрованный раствор передается на стадию розлива и укупорки. The resulting solution of rizatriptan benzoate is filtered through a cellulose filter (or another filter that does not retain the components of the composition). The filtered solution is transferred to the bottling and capping stage.
В случае получения композиции, не содержащей консервант, возможно применение также процессов терминальной стерилизации, при этом метод должен обеспечить отсутствие разрушения состава как во время процесса стерилизации, так и на период хранения. In the case of obtaining a composition that does not contain a preservative, it is also possible to use terminal sterilization processes, and the method should ensure that the composition does not deteriorate both during the sterilization process and during storage.
Основные этапы способа приготовления композиции, содержащей загуститель The main stages of the method for preparing a composition containing a thickener
Фармацевтические композиции настоящего изобретения, содержащие загуститель, получают следующим образом. The pharmaceutical compositions of the present invention containing a thickener are prepared as follows.
Для получения жидкой композиции ризатриптана бензоата в технологическую емкость вносят щелочной компонент буферной системы и очищенную воду. Полученную смесь перемешивают с помощью мешалки (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) до полного растворения компонентов. В технологическую емкость с полученным раствором вносят загуститель. Раствор перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) в течение 30 минут после полного растворения компонента. В
технологическую емкость с полученным раствором вносят кислотный компонент буферной системы. Раствор перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) до полного растворения компонента. В технологическую емкость с полученным раствором вносят 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрин или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Раствор выдерживают при постоянном перемешивании мешалкой в течение 25 минут. To obtain a liquid composition of rizatriptan benzoate, an alkaline component of the buffer system and purified water are added to the processing container. The resulting mixture is stirred using a stirrer (in the laboratory process - at a speed of 600 rpm) until the components are completely dissolved. A thickener is added to the technological container with the resulting solution. The solution is stirred (in the laboratory process - at a speed of 600 rpm) for 30 minutes after the component has completely dissolved. IN The acid component of the buffer system is added to the technological container with the resulting solution. The solution is stirred (in the laboratory process - at a speed of 600 rpm) until the component is completely dissolved. 2-hydroxypropyl-P-cyclodextrin or diethylene glycol monoethyl ether is added to the technological container with the resulting solution. The solution is kept with constant stirring with a stirrer for 25 minutes.
Далее в технологическую емкость с полученным раствором вносят ризатриптана бензоат. Полученную смесь перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) при нагреве до 35 °C до полного растворения компонента. В полученный раствор последовательно вносят пропиленгликоль и антимикробный консервант. Раствор выдерживают при постоянном перемешивании мешалкой в течение 25 минут. Next, rizatriptan benzoate is added to the technological container with the resulting solution. The resulting mixture is stirred (in the laboratory process at a speed of 600 rpm) when heated to 35 °C until the component is completely dissolved. Propylene glycol and an antimicrobial preservative are sequentially added to the resulting solution. The solution is kept with constant stirring with a stirrer for 25 minutes.
Полученный раствор остужают при постоянном перемешивании на магнитной мешалке до комнатной температуры (20-25 °C), доводят очищенной водой до финального объема. Полученный раствор ризатриптана бензоата нефильтрованного с конечной концентрацией перемешивают (в лабораторном процессе - со скоростью 600 об/мин) в течение 15 минут. The resulting solution is cooled with constant stirring on a magnetic stirrer to room temperature (20-25 °C), and brought to the final volume with purified water. The resulting solution of unfiltered rizatriptan benzoate with a final concentration is stirred (in a laboratory process at a speed of 600 rpm) for 15 minutes.
Полученный раствор ризатриптана бензоата фильтруют через целлюлозный фильтр (или другой фильтр, не удерживающий компоненты состава). Фильтрованный раствор передается на стадию розлива и укупорки. The resulting solution of rizatriptan benzoate is filtered through a cellulose filter (or another filter that does not retain the components of the composition). The filtered solution is transferred to the bottling and capping stage.
В случае получения раствора, не содержащего консервант, возможно применение также процессов терминальной стерилизации, при этом метод должен обеспечить отсутствие разрушения состава как во время процесса стерилизации, так и на период хранения. In the case of obtaining a solution that does not contain a preservative, it is also possible to use terminal sterilization processes, and the method should ensure that the composition does not deteriorate both during the sterilization process and during storage.
На стадии разлива и укупорки, фармацевтическую композицию загружают в дозирующие устройства или флаконы с дозирующими устройствами с тем, чтобы получить готовую лекарственную форму, содержащую композицию настоящего изобретения в виде дозированного назального спрея. В качестве неограничивающих примеров следующие дозирующие устройства могут быть использованы для укупорки композиции настоящего изобретения: дозирующие устройства компании Aptar, использующие классические насосные системы14 (aptar classic pump), а также использующие насосную систему CPS15 (aptar cps
pump), которая помимо PFS системы, не требует ре-прайминга (повторной прокачки после длительного перерыва в применении) и препятствует кристаллизации состава в дозирующем устройстве. Дозирующие устройства могут быть многодозовыми, а также поскольку препараты от мигрени зачастую продаются по 1-2 таблетке (дозы), ввиду того, что применяются они при приступах мигрени, периодичность которых бывает не очень частой, то для укупорки жидкой фармацевтической композиции настоящего изобретения могут использоваться, например, однодозовые (UDS) или двудозовые (BDS) дозирующие назальные устройства компании Aptar16 (UDS/BDS), а также однодозовые дозирующие назальные устройства компании Nemera17 (UniSpray). At the filling and capping stage, the pharmaceutical composition is loaded into dosing devices or bottles with dosing devices so as to obtain a finished dosage form containing the composition of the present invention in the form of a metered-dose nasal spray. By way of non-limiting examples, the following dispensing devices can be used to cap the composition of the present invention: Aptar dispensing devices using the classic pump systems 14 (aptar classic pump), and also using the CPS pump system 15 (aptar cps pump), which, in addition to the PFS system, does not require re-priming (re-pumping after a long break in use) and prevents crystallization of the composition in the dosing device. Dosing devices can be multi-dose, and since migraine drugs are often sold in 1-2 tablets (doses), due to the fact that they are used for migraine attacks, the frequency of which is not very frequent, the liquid pharmaceutical composition of the present invention can be used for sealing , such as Aptar 's single-dose (UDS) or double-dose (BDS) nasal dispensing devices (UDS/BDS), as well as Nemera's single - dose nasal dispensing devices (UniSpray).
В качестве неограничивающего примера выполнения фармацевтической композиции для назального применения согласно изобретению, предлагается следующий состав композиции: As a non-limiting example of the implementation of a pharmaceutical composition for nasal use according to the invention, the following composition is proposed:
Таблица 1 Композиция А
Table 1 Composition A
В качестве следующего варианта предлагается следующий состав композиции, содержащей загуститель: As a further option, the following composition containing a thickener is proposed:
Таблица 2 table 2
Композиция Б
Composition B
Частные варианты выполнения фармацевтической композиции составов 1- 6 представлены в таблицах 3 и 4, массовые концентрации приведены в мг/мл:
Particular embodiments of the pharmaceutical composition of compositions 1-6 are presented in tables 3 and 4, mass concentrations are given in mg/ml:
Таблица 3
Table 3
Таблица 4
Table 4
Для экспериментального подтверждения улучшения фармакокинетических характеристик ризатриптана было проведено перекрестное сравнительное исследование биодоступности ризатриптана у шести самцов новозеландских белых кроликов возраста 3-6 месяцев и весом 2-3 кг после назального и перорального введения. To experimentally confirm the improvement in the pharmacokinetic characteristics of rizatriptan, a cross-over comparative study of the bioavailability of rizatriptan was conducted in six male New Zealand white rabbits aged 3-6 months and weighing 2-3 kg after nasal and oral administration.
Целью данного исследования являлось изучение фармакокинетики ризатриптана у кроликов после назального (тестовое) и перорального (эталонное) введения и сравнение их биодоступности. Составы исследуемых назальных композиций соответствуют составамThe purpose of this study was to study the pharmacokinetics of rizatriptan in rabbits after nasal (test) and oral (reference) administration and compare their bioavailability. The compositions of the studied nasal compositions correspond to the compositions
№15 и №16, приведенным в Таблице 4. No. 15 and No. 16 shown in Table 4.
Пероральная форма: рекомендуемым носителем является 0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) в воде, прошедшей очистку на установке Milli-Q. Животные содержались в следующих условиях окружающей среды: температура: 20°С ± 3°С; относительная влажность: 30 - 70%; цикл свет/темнота (фотопериод): 12-часовой цикл света и 12-часовой цикл темноты; смена свежего воздуха: не менее 12 смен свежего НЕРА-фильтрованного воздуха в час; стандартный коммерчески доступный корм для кроликов предоставлялся для
кормления без ограничений; свежая питьевая вода, прошедшая обработку через систему обратного осмоса, предоставлялась всем кроликам без ограничений. Oral form: The recommended carrier is 0.5% hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) in Milli-Q purified water. The animals were kept under the following environmental conditions: temperature: 20°C ± 3°C; relative humidity: 30 - 70%; light/dark cycle (photoperiod): 12-hour light/12-hour dark cycle; fresh air changes: at least 12 changes of fresh HEPA-filtered air per hour; standard commercially available rabbit food was provided for feeding without restrictions; fresh drinking water, treated through a reverse osmosis system, was provided to all rabbits without restrictions.
При назальном и пероральном введении перед введением дозы все животные голодали в течение 8-10 часов в течение ночи и кормление возобновлялось через 4 часа после введения дозы. Контрольные и тестируемые образцы композиций вводили в дозе 2 мг/кролик. For nasal and oral administration, all animals were fasted overnight for 8-10 hours before dosing and feeding was resumed 4 hours after dosing. Control and test samples of the compositions were administered at a dose of 2 mg/rabbit.
Назальное введение: Перед введением дозы каждого кролика анестезировали 2% изофлураном для облегчения назального введения. 2% изофлуран в кислороде вводили в виде ингаляций через носовой конус в течение 2 минут или в течении времени, достаточного для достижения обезболивающего эффекта. Назальное дозирование осуществлялось с использованием индивидуального катетера, композиция закапывалась непосредственно на обонятельную мембрану носа. Nasal Administration: Prior to dosing, each rabbit was anesthetized with 2% isoflurane to facilitate nasal administration. 2% isoflurane in oxygen was administered by inhalation through a nose cone over 2 minutes or for a time sufficient to achieve an analgesic effect. Nasal dosing was carried out using a personal catheter, the composition was instilled directly onto the olfactory membrane of the nose.
Пероральное введение: две таблетки Maxalt® по 10 мг растирали в ступке пестиком до образования порошка. К порошку добавляли небольшую аликвоту (2 мл) перорального носителя и перемешивали пестиком. Постепенно добавляли оставшиеся 18 мл носителя и перемешивали до получения однородной гомогенной суспензии. 2 мл (2 мг) этой суспензии вводили каждому кролику перорально через желудочный зонд. После введения дозы животное возвращали в клетку. Oral administration: two Maxalt® 10 mg tablets were ground in a mortar and pestle to form a powder. A small aliquot (2 ml) of oral vehicle was added to the powder and mixed with a pestle. The remaining 18 ml of vehicle was gradually added and mixed until a smooth, homogeneous suspension was obtained. 2 ml (2 mg) of this suspension was administered to each rabbit orally via gavage. After the dose was administered, the animal was returned to its cage.
В общей сложности 14 образцов крови, приблизительно по 0,5 мл каждый, собирали у каждого кролика через краевую ушную вену в предварительно помеченные пробирки Эппендорфа, содержащие КгЭДТА (20 мкл/мл, 200 мМ). Образцы крови собирали для контрольных и тестируемых образцов следующим образом: перед введением дозы, через 5, 15, 30, 45 минут и затем через 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов после введения дозы. Все запланированные пробы собирали из краевой ушной вены в предварительно маркированные пробирки. Образец крови перед введением дозы собирали за день до введения лекарственного средства. A total of 14 blood samples, approximately 0.5 ml each, were collected from each rabbit through the marginal ear vein into pre-labeled Eppendorf tubes containing KgEDTA (20 μl/ml, 200 mM). Blood samples were collected for control and test samples as follows: pre-dose, 5, 15, 30, 45 minutes and then 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 and 12 hours post-dose . All planned samples were collected from the marginal auricular vein into pre-labeled tubes. A predose blood sample was collected the day before drug administration.
До центрифугирования собранные образцы крови хранили на влажном льду. Образцы крови центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 мин при охлаждении (2-4°С) в течение 30 мин сбора для отделения плазмы. Образцы
плазмы собирали двумя аликвотами и сначала переносили при -20°С в прохладных условиях, а затем замораживали до -70°С. Before centrifugation, collected blood samples were stored on wet ice. Blood samples were centrifuged at 4000 rpm for 10 min with cooling (2–4°C) during 30 min of collection to separate plasma. Samples plasma was collected in two aliquots and first transferred to -20°C under cool conditions and then frozen to -70°C.
Все образцы кроличьей плазмы анализировали с использованием подходящего для исследования метода жидкостной хроматографии с масс- спектрометрией или метода масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС). All rabbit plasma samples were analyzed using an appropriate liquid chromatography-mass spectrometry or mass spectrometry (LC-MS/MS) method.
Результаты исследования представлены на Фиг.1 и в Таблице 5.
The results of the study are presented in Figure 1 and Table 5.
Таблица 5
Table 5
*SD - стандартное отклонение *SD - standard deviation
**CV% - коэффициент вариации
**CV% - coefficient of variation
Результаты исследования демонстрируют, что такой фармакокинетический показатель как время (Ттах) для достижения пика концентрации активного вещества в плазме (Стах) обоих композиций №15 и №16 при интраназальном введении намного меньше, чем для перорально вводимого ризатриптана. Фармакокинетические показатели площадь под кривой (AUC), характеризующая суммарную концентрацию лекарственного средства в плазме крови в течение всего времени наблюдения, и Стах обеих назальных композиций также значительно выше, чем у Maxalt®. Следовательно, обе назальные композиции обеспечивают более быстрое наступление терапевтического эффекта, что является несомненным преимуществом назальной композиции настоящего изобретения; достижение достаточно высокой Стах может стать стимулом для снижения дозы активного ингредиента в композиции и соответственно уменьшения количества побочных эффектов и их выраженности. The results of the study demonstrate that such a pharmacokinetic indicator as the time (Tmax) to reach the peak concentration of the active substance in plasma (Cmax) of both compositions No. 15 and No. 16 when administered intranasally is much less than for orally administered rizatriptan. Pharmacokinetic parameters, area under the curve (AUC), which characterizes the total concentration of the drug in the blood plasma during the entire observation period, and Cmax of both nasal compositions are also significantly higher than that of Maxalt®. Consequently, both nasal compositions provide a faster onset of the therapeutic effect, which is an undoubted advantage of the nasal composition of the present invention; achieving a sufficiently high Cmax can become an incentive to reduce the dose of the active ingredient in the composition and, accordingly, reduce the number of side effects and their severity.
На Фиг.1 продемонстрирован плавный график зависимости концентрации действующего вещества в плазме крови от времени, что говорит о равномерном высвобождении ризатриптана из композиций при его введении в носовую полость. Figure 1 shows a smooth graph of the concentration of the active substance in the blood plasma versus time, which indicates the uniform release of rizatriptan from the compositions when administered into the nasal cavity.
Таким образом, в исследовании было установлено, что жидкие композиции настоящего изобретения для назального введения обеспечивают достаточную биодоступность, а также еще более быстрое достижение Стах ризатриптана в плазме крови, чем пероральные таблетки, что означает более быстрое наступление терапевтического эффекта. Thus, the study found that the liquid compositions of the present invention for nasal administration provide sufficient bioavailability, as well as an even faster achievement of Cmax of rizatriptan in blood plasma than oral tablets, which means a faster onset of therapeutic effect.
Преимущества фармацевтической композиции настоящего изобретения являются поводом для создания коммерчески доступной лекарственной формы для назального введения ризатриптана, что также является возможностью расширить ассортимент эффективных средств для назального применения для лечения мигрени. The advantages of the pharmaceutical composition of the present invention provide a reason for the development of a commercially available dosage form for nasal administration of rizatriptan, which also provides an opportunity to expand the range of effective nasal agents for the treatment of migraine.
В тексте настоящего описания приводятся ссылки на различные публикации. Содержание этих публикаций включено в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте для более полного описания уровня техники, к которому относится настоящее изобретение.
ССЫЛКИ (REFERENCES) Throughout this specification, references are made to various publications. The contents of these publications are incorporated herein by reference in their entirety to more fully describe the prior art to which the present invention relates. REFERENCES
1. Азимова Ю.Э., Амелин А.В., Алферова В. В., Артеменко А.Р., Ахмадеева Л.Р., Головачева В. А., Данилов А.Б., Екушева Е.В., Исагулян Э.Д., Корешкина М.И., Курушина О. В., Латышева Н.В., Лебедева Е.Р., Наприенко М.В., Осипова В.В., Павлов Н.А., Парфенов В.А., Рачин А.П., Сергеев А.В., Скоробогатых К.В., Табеева Г.Р., Филатова Е.Г. Клинические рекомендации «Мигрень». Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022;122(1-3):4-36. Azimova YE, Amelin AV, Alferova VV, Artemenko AR, Akhmadeeva LR, Golovacheva VA, Danilov AB, Ekusheva EV, Isagulyan ED, Koreshkina MI, Kurushina OV, Latysheva NV, Lebedeva ER, Naprienko MV, Osipova VV, Pavlov NA, Parfenov VA, Rachin AP, Sergeev AV, Skorobogatykh KV, Tabeeva GR, Filatova EG. Clinical guidelines "Migraine". Zhumal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(l-3):4-36. (In Russ.).https://doi.org/l 0.17116/jneyro20221220134 1. Azimova Yu.E., Amelin A.V., Alferova V.V., Artemenko A.R., Akhmadeeva L.R., Golovacheva V.A., Danilov A.B., Ekusheva E.V., Isagulyan E.D., Koreshkina M.I., Kurushina O.V., Latysheva N.V., Lebedeva E.R., Naprienko M.V., Osipova V.V., Pavlov N.A., Parfenov V. A.A., Rachin A.P., Sergeev A.V., Skorobogatikh K.V., Tabeeva G.R., Filatova E.G. Clinical guidelines "Migraine". Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakov. 2022;122(1-3):4-36. Azimova YE, Amelin AV, Alferova VV, Artemenko AR, Akhmadeeva LR, Golovacheva VA, Danilov AB, Ekusheva EV, Isagulyan ED, Koreshkina MI, Kurushina OV, Latysheva NV, Lebedeva ER, Naprienko MV, Osipova VV, Pavlov NA, Parfenov VA , Rachin AP, Sergeev AV, Skorobogatykh KV, Tabeeva GR, Filatova EG. Clinical guidelines "Migraine". Zhumal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2022;122(l-3):4-36. (In Russ.).https://doi.org/l 0.17116/jneyro20221220134
2. Lainez, M.J.A., 2006. Rizatriptan in the treatment of migraine. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2, 247-59 2. Lainez, M.J.A., 2006. Rizatriptan in the treatment of migraine. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2, 247-59
3. Инструкция (Label) 1998. Maxalt - mlt ®. Drugs@FDA 1-14 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDru gXsl. cfm?setid=007b4644-e0e7- 4863-9ae3-fe09676b3f5f&type=display 3. Instructions (Label) 1998. Maxalt - mlt ®. Drugs@FDA 1-14 https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDru gXsl. cfm?setid=007b4644-e0e7- 4863-9ae3-fe09676b3f5f&type=display
4. Misra, A., Kher, G., 2012. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 2355-79. https://doi.org/10.2174/138920112803341752 4. Misra, A., Kher, G., 2012. Drug delivery systems from nose to brain. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 2355-79. https://doi.org/10.2174/138920112803341752
5. Ashish Chokshi Ravi, Vaishya Rachana Inavolu, Thrimoorthy Potta, Intranasal spray formulation containing rizatriptan benzoate for the treatment of migraine // International Journal of Pharmaceutics, Volume 571, 25 November 2019, 118702 5. Ashish Chokshi Ravi, Vaishya Rachana Inavolu, Thrimoorthy Potta, Intranasal spray formulation containing rizatriptan benzoate for the treatment of migraine // International Journal of Pharmaceutics, Volume 571, 25 November 2019, 118702
6. Chen J, Jiang XG, Jiang WM, Gao XL, Mei N., Intranasal absorption of rizatriptan— in vivo pharmacokinetics and bioavailability study in humans// Pharmazie. 2005 Jan; 60(l):39-41.PMID: 15702515 Clinical Trial 6. Chen J, Jiang XG, Jiang WM, Gao XL, Mei N., Intranasal absorption of rizatriptan—in vivo pharmacokinetics and bioavailability study in humans // Pharmazie. 2005 Jan; 60(l):39-41.PMID: 15702515 Clinical Trial
7. Singh, A.; Ubrane, R.; Prasad, P.; Ramteke, S. Preparation and characterization of rizatriptan benzoate loaded solid lipid nanoparticles for brain targeting. Mater. Today Proc. 2015, 2, 4521^1543.
8. Kempwade Amolkumar, Taranalli Ashok, Formulation and evaluation of thermoreversible, mucoadhesive in situ intranasal gel of rizatriptan benzoate // Journal of Sol-Gel Science and Technology, 2014 T. 72 № 1., C. 43-48 7. Singh, A.; Ubrane, R.; Prasad, P.; Ramteke, S. Preparation and characterization of rizatriptan benzoate loaded solid lipid nanoparticles for brain targeting. Mater. Today Proc. 2015, 2, 4521^1543. 8. Kempwade Amolkumar, Taranalli Ashok, Formulation and evaluation of thermoreversible, mucoadhesive in situ intranasal gel of rizatriptan benzoate // Journal of Sol-Gel Science and Technology, 2014 T. 72 No. 1., pp. 43-48
9. Agarwal P. et al. Formulation and evaluation of in-situ nasal gel of rizatriptan benzoate by using mucoadhesive polymers //Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2017 9. Agarwal P. et al. Formulation and evaluation of in-situ nasal gel of rizatriptan benzoate by using mucoadhesive polymers // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2017
10. Sharma N, Kulkami GT and Sharma A: Development of Abelmoschus esculentus (Okra)-Based Mucoadhesive Gel for Nasal Delivery of Rizatriptan Benzoate. Tropical Journal of Pharmaceutical Research 2013; 12(2): 149-153 10. Sharma N, Kulkami GT and Sharma A: Development of Abelmoschus esculentus (Okra)-Based Mucoadhesive Gel for Nasal Delivery of Rizatriptan Benzoate. Tropical Journal of Pharmaceutical Research 2013; 12(2): 149-153
11. R. S. Bhanushali, M. M.gatnel, R.V. Gaikwad2, A. N. Bajaj*, and M. A. Morde Nanoemulsion based intranasal delivery of antimigraine drugs for nose to brain targeting 11. R. S. Bhanushali, M. M.gatnel, R. V. Gaikwad2, A. N. Bajaj*, and M. A. Morde Nanoemulsion based intranasal delivery of antimigraine drugs for nose to brain targeting
12. AptarGroup https://www.aptar.com/pharmaceutical/technologies/preservative-free/ 12. AptarGroup https://www.aptar.com/pharmaceutical/technologies/preservative-free/
13. URSATEC https://www.ursatec.com/en/dosa e-svstems/3k-system 13. URSATEC https://www.ursatec.com/en/dosa e-svstems/3k-system
14. Aptar classic pump https://www.aptar.com/wp- content/uploads/2020/07/pds classic.pdf 14. Aptar classic pump https://www.aptar.com/wp- content/uploads/2020/07/pds classic.pdf
15. Aptar cps pump https ://www.aptar.com/wp- content/uploads/2020/07/Brochure-CPS-Nasal-spray-pump.pdf 15. Aptar cps pump https://www.aptar.com/wp- content/uploads/2020/07/Brochure-CPS-Nasal-spray-pump.pdf
16. UDS/BDS https://www.aptar.com/wp-content/uploads/2020/Q7/Brochure- Nasal-spray-device-with-Uni-dose-and-Bi-dose.pdf 16. UDS/BDS https://www.aptar.com/wp-content/uploads/2020/Q7/Brochure-Nasal-spray-device-with-Uni-dose-and-Bi-dose.pdf
17. UniSpray https://www.nemera.net/products/ear-nose-throat/unispray/
17. UniSpray https://www.nemera.net/products/ear-nose-throat/unispray/
Claims
1. Жидкая фармацевтическая композиция для назального введения, представляющая собой раствор и содержащая в качестве активного ингредиента ризатриптан или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват, или фармацевтически приемлемое производное, и фармацевтически приемлемый носитель, буферные агенты, солюбилизатор и органический сорастворитель, отличающаяся тем, что в качестве солюбилизатора композиция содержит 2- гидроксипропил бета-циклодекстрин или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, и в качестве органического сорастворителя композиция содержит пропиленгликоль. 1. A liquid pharmaceutical composition for nasal administration, which is a solution and contains as an active ingredient rizatriptan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative, and a pharmaceutically acceptable carrier, buffering agents, a solubilizer and an organic co-solvent, characterized in that that the composition contains 2-hydroxypropyl beta-cyclodextrin or diethylene glycol monoethyl ether as a solubilizer, and the composition contains propylene glycol as an organic co-solvent.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация ризатриптана составляет от приблизительно 5,0 мг/мл до приблизительно 100,0 мг/мл. 2. The liquid pharmaceutical composition of claim 1, wherein the concentration of rizatriptan is from about 5.0 mg/ml to about 100.0 mg/ml.
3. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-2, где концентрация органического сорастворителя находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мг/мл до приблизительно 800,0 мг/мл, предпочтительно от 0,5 мг/мл до 400,0 мг/мл, наиболее предпочтительно от 1,0 мг/мл до 30,0 мг/мл. 3. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-2, where the concentration of the organic co-solvent is in the range from about 0.5 mg/ml to about 800.0 mg/ml, preferably from 0.5 mg/ml to 400 .0 mg/ml, most preferably from 1.0 mg/ml to 30.0 mg/ml.
4. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-3, где концентрация солюбилизатора находится в диапазоне от приблизительно 2,0 мг/мл до приблизительно 60,0 мг/мл. 4. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-3, where the concentration of the solubilizer is in the range from about 2.0 mg/ml to about 60.0 mg/ml.
5. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-4, где композиция дополнительно содержит противомикробный консервант. 5. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-4, where the composition additionally contains an antimicrobial preservative.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.5, где противомикробный консервант выбирают из соединений четвертичных аммонийных солей, сорбиновой кислоты, глицерина, бензилового спирта, хлорбутанола, фенилэтанола, бензойной кислоты или их солей, или их производных. 6. Liquid pharmaceutical composition according to claim 5, where the antimicrobial preservative is selected from compounds of quaternary ammonium salts, sorbic acid, glycerin, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenylethanol, benzoic acid or salts thereof, or derivatives thereof.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.6, где противомикробный консервант представляет собой соединение четвертичной аммонийной соли. 7. Liquid pharmaceutical composition according to claim 6, where the antimicrobial preservative is a quaternary ammonium salt compound.
8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, где противомикробный консервант представляет собой бензалкония хлорид. 8. Liquid pharmaceutical composition according to claim 7, where the antimicrobial preservative is benzalkonium chloride.
9. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.5-8, где концентрация противомикробного консерванта находится в диапазоне от
приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 2,0 мг/мл, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 1 ,2 мг/мл. 9. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 5-8, where the concentration of the antimicrobial preservative is in the range from about 0.01 mg/ml to about 2.0 mg/ml, preferably in the range from about 0.05 mg/ml to about 1.2 mg/ml.
10. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1 -9, имеющая pH в диапазоне от 4,0 до 7,0. 10. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9, having a pH in the range from 4.0 to 7.0.
11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.10, имеющая pH в диапазоне от 4,0 до 6,5. 11. Liquid pharmaceutical composition according to claim 10, having a pH in the range from 4.0 to 6.5.
12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.10, имеющая pH в диапазоне от 5,0 до 6,0. 12. Liquid pharmaceutical composition according to claim 10, having a pH in the range from 5.0 to 6.0.
13. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-12, где носитель представляет собой воду. 13. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, where the carrier is water.
14. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-13, где буферные агенты выбирают из уксусной кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, ацетата натрия, цитрата натрия, фосфорной кислоты, фосфата натрия, гидроксида натрия или их сольватов, гидратов или других солей, где указанные буферные агенты используются в комбинации. 14. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 13, where the buffering agents are selected from acetic acid, citric acid, succinic acid, sodium acetate, sodium citrate, phosphoric acid, sodium phosphate, sodium hydroxide or their solvates, hydrates or other salts, where these buffering agents are used in combination.
15. Жидкая фармацевтическая композиция по п.14, где комбинация буферных агентов содержит по меньшей мере одну многоосновную органическую кислоту. 15. The liquid pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the combination of buffering agents contains at least one polybasic organic acid.
16. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-15, где концентрация буферных агентов находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10,0 мг/мл. 16. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, where the concentration of buffering agents is in the range from about 0.01 mg/ml to about 10.0 mg/ml.
17. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-16, где композиция дополнительно содержит загуститель с мукоадгезивными свойствами или без них. 17. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-16, where the composition additionally contains a thickener with or without mucoadhesive properties.
18. Жидкая фармацевтическая композиция по п.17, где загуститель выбирают из целлюлозы или ее производных, или их фармацевтически приемлемых солей, поливинилпирролидона или его производных, производных акриловой кислоты, блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилена. 18. The liquid pharmaceutical composition according to claim 17, where the thickener is selected from cellulose or its derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof, polyvinylpyrrolidone or its derivatives, acrylic acid derivatives, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers.
19. Жидкая фармацевтическая композиция по п.18, где загуститель выбирают из одного или более из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, целлюлозы и их фармацевтически приемлемых солей.
19. The liquid pharmaceutical composition according to claim 18, wherein the thickener is selected from one or more of the group consisting of hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, cellulose, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
20. Жидкая фармацевтическая композиция по п.18 или п.19, где загуститель представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу. 20. Liquid pharmaceutical composition according to claim 18 or claim 19, where the thickener is hydroxyethylcellulose.
21. Жидкая фармацевтическая композиция по п.19, где загуститель представляет собой комбинацию загустителей. 21. The liquid pharmaceutical composition according to claim 19, wherein the thickener is a combination of thickeners.
22. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.17-21, где концентрация загустителя находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5,0 мг/мл. 22. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 17-21, where the concentration of the thickener is in the range from about 0.1 mg/ml to about 5.0 mg/ml.
23. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.17-22, где вязкость композиции не превышает 20 мПа- с. 23. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 17-22, where the viscosity of the composition does not exceed 20 mPa-s.
24. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-23, где фармацевтически приемлемая соль ризатриптана представляет собой ризатриптана бензоат. 24. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 23, where the pharmaceutically acceptable salt of rizatriptan is rizatriptan benzoate.
25. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-24, для применения в лечении мигрени. 25. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-24, for use in the treatment of migraine.
26. Жидкая фармацевтическая композиция по п.25, для применения в лечении мигрени с аурой. 26. Liquid pharmaceutical composition according to claim 25, for use in the treatment of migraine with aura.
27. Жидкая фармацевтическая композиция по п.25, для применения в лечении мигрени без ауры. 27. Liquid pharmaceutical composition according to claim 25, for use in the treatment of migraine without aura.
28. Жидкая фармацевтическая композиция по п.26 или п.27, где лечение представляет собой облегчение или купирование головной боли при приступах мигрени. 28. The liquid pharmaceutical composition according to claim 26 or claim 27, where the treatment is relief or relief of headache during migraine attacks.
29. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.1-28, где композиция дополнительно содержит агент, регулирующий осмолярность. 29. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 28, where the composition further contains an osmolarity-regulating agent.
30. Жидкая фармацевтическая композиция по п.29, где агент, регулирующий осмолярность, выбирают из неорганических солей или полиолов. 30. The liquid pharmaceutical composition according to claim 29, wherein the osmolarity adjusting agent is selected from inorganic salts or polyols.
31. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.29-30, где агент, регулирующий осмолярность, выбирают из неорганических солей, таких как хлорид натрия или сульфат натрия. 31. Liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 29-30, where the osmolarity adjusting agent is selected from inorganic salts such as sodium chloride or sodium sulfate.
32. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.29-30, где агент, регулирующий осмолярность, выбирают из полиолов, таких как глицерин, маннит, сорбит, мальтит, декстроза или сахароза.
32. The liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 29 to 30, wherein the osmolarity adjusting agent is selected from polyols such as glycerol, mannitol, sorbitol, maltitol, dextrose or sucrose.
33. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из п.п.29-32, где концентрация агента, регулирующего осмолярность, находится в диапазоне от приблизительно 0, 1 мг/мл до приблизительно 20,0 мг/мл. 33. The liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 29 to 32, wherein the concentration of the osmolarity adjusting agent is in the range from about 0.1 mg/ml to about 20.0 mg/ml.
34. Лекарственная форма, содержащая жидкую фармацевтическую композицию по любому из п.п.1-33. 34. Dosage form containing a liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1-33.
35. Лекарственная форма по п.34, представляющая собой дозированный назальный спрей. 35. The dosage form according to claim 34, which is a dosed nasal spray.
36. Применение жидкой фармацевтической композиции по любому из п.п. 1-33 для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без ауры. 36. Use of a liquid pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-33 for the relief or management of headaches during migraine attacks with or without aura.
37. Применение лекарственной формы по любому из п.п.34-35 для облегчения или купирования головной боли при приступах мигрени с аурой или без ауры. 37. Use of a dosage form according to any of paragraphs 34-35 for the relief or relief of headaches during migraine attacks with or without aura.
38. Способ лечения мигрени с аурой или без нее, включающий назальное введение эффективного количества жидкой фармацевтической композиции по любому из п.п.1-33.
38. A method for treating migraine with or without aura, comprising nasal administration of an effective amount of a liquid pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 33.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/000396 WO2024144413A1 (en) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/000396 WO2024144413A1 (en) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2024144413A1 true WO2024144413A1 (en) | 2024-07-04 |
Family
ID=91718589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/000396 WO2024144413A1 (en) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2024144413A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2259418A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Farmarc Nederland B.V. | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
| RU2130022C1 (en) * | 1992-06-05 | 1999-05-10 | Мерк Шарп энд Дом Лимитед | N,n-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazole-1-yl-methyl)-1h-indole-3-yl]-ethylamine sulfate salt (2:1) and its pharmaceutically acceptable hydrates, methods of its preparing, a pharmaceutical composition on its base, a method of its preparing and a drug |
-
2022
- 2022-12-28 WO PCT/RU2022/000396 patent/WO2024144413A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2130022C1 (en) * | 1992-06-05 | 1999-05-10 | Мерк Шарп энд Дом Лимитед | N,n-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazole-1-yl-methyl)-1h-indole-3-yl]-ethylamine sulfate salt (2:1) and its pharmaceutically acceptable hydrates, methods of its preparing, a pharmaceutical composition on its base, a method of its preparing and a drug |
| CA2259418A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Farmarc Nederland B.V. | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BARAKAT SARA S., NASR MAHA, AHMED RANIA F., BADAWY SABRY S., MANSOUR SAMAR: "Intranasally administered in situ gelling nanocomposite system of dimenhydrinate: preparation, characterization and pharmacodynamic applicability in chemotherapy induced emesis model", SCIENTIFIC REPORTS, NATURE PUBLISHING GROUP, US, vol. 7, no. 1, 30 August 2017 (2017-08-30), US , pages 9910, XP093194896, ISSN: 2045-2322, DOI: 10.1038/s41598-017-10032-7 * |
| KEDIK, S. A. ET AL.: "Tsiklodekstriny i ikh primenenie v farmatsevticheskoy promyshlennosti (obzor) = Cyclodextrins and their application ini the pharmaceutical industry (review) ", DRUG DEVELOPMENT & REGISTRATION = RAZRABOTKA I REGISTRACIÂ LEKARSTVENNYH SREDSTV, vol. 16, no. 3, 1 January 2016 (2016-01-01), pages 68 - 75, XP009557756, ISSN: 2305-2066 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12090139B2 (en) | Formulations comprising triptan compounds | |
| US11806429B2 (en) | Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them | |
| US20070248548A1 (en) | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods | |
| WO2014024193A1 (en) | Compositions and methods for rapid transmucosal delivery of pharmaceutical ingredients | |
| TWI645852B (en) | Bioadhesive compositions for intranasal administration of granisetron | |
| JP4152118B2 (en) | Composition for nasal spraying containing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one as an active ingredient | |
| CA2981615A1 (en) | Sildenafil sublingual spray formulations | |
| US11337962B2 (en) | Formulations comprising triptan compounds | |
| WO2024144413A1 (en) | Rizatriptan-containing liquid pharmaceutical composition for nasal administration | |
| US20230330079A1 (en) | Orally-disintegrating film comprising naratriptan | |
| JP5845183B2 (en) | Formulation containing triptan compound | |
| TW201330849A (en) | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of melatonin | |
| RU2710372C2 (en) | Compositions containing triptane compounds | |
| TW201330851A (en) | Therapeutic compositions for intranasal administration of zolpidem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22970289 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |